Елена Вовк

Неалкогольная жировая болезнь печени: руководство для практических врачей

В оформлении обложки использована иллюстрация:

Golden Faraon / Shutterstock.com

Рецензия

Основная задача книг серии «Библиотека амбулаторного терапевта» — привлечь внимание врачей к заболеваниям, которые не только часто встречаются на приеме у терапевта в поликлинике, но и приводят к ранней инвалидизации и преждевременной смертности. К таким социально значимым заболеваниям относится весь спектр проблем, связанных с ожирением и его негативным влиянием на здоровье, а также прогноз больных с сердечно-сосудистой патологией. Среди таких патологий особое место занимает неалкогольная болезнь печени, которая рассматривается сегодня как наиболее ранний маркер развития метаболического синдрома, атерогенеза и сахарного диабета 2 типа у пациентов с избыточной массой тела.

Раннее выявление неалкогольной болезни печени и настойчивая коррекция ассоциированных кардиометаболических рисков в свете первичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний относятся сегодня к презумпции терапевта поликлиники и врача общей практики. Освещению различных аспектов формирования неалкогольной болезни печени, ее ранней диагностики и лечения в рамках терапевтической практики и посвящена эта очень нужная и своевременная книга.

Издание отражает накопленный опыт кафедры терапии, клинической фармакологии и скорой медицинской помощи МГМСУ им. А.И. Евдокимова (зав. кафедрой — профессор Вёрткин А.Л.), который обобщила автор книги — эксперт в лечении заболеваний органов пищеварения у больных терапевтического профиля.

Убежден, что книга поможет практикующему врачу в выявлении и последующем эффективном ведении пациентов с неалкогольной болезнью печени и метаболическим синдромом.

Президент Российского

научного общества терапевтов,

академик РАН

Мартынов А.И.

Список сокращении

ССЗ — сердечно-сосудистые заболевания

СД 2 типа — сахарный диабет 2 типа

MC — метаболический синдром

ЛПВП — липопротеиды высокой плотности

НАЖБП — неалкогольная жировая болезнь печени

НАСГ — неалкогольный стеатогепатит

ТГ — триглицериды

ЛПОНП — липопротеиды очень низкой плотности

ЛППП — липопротеиды промежуточной плотности

ЛПНП — липопротеиды низкой плотности

ФХ — фосфатидилхолин

ПНЖК — полиненасыщенные жирные кислоты

УДХК — урсодезоксихолевая кислота

ЭФЛ — эссенциальные фосфолипиды

ОЖК — обетихолевая желчная кислота

Глава 1

Ожирение как социальная и медицинская проблема

Анализ глобальных тенденций в эпидемиологии социально-значимых заболеваний, проведенный Всемирной организацией здравоохранения, продемонстрировал, что в первой половине XXI века заболевания сердца и сосудов (ССЗ) во всех индустриальных странах останутся причиной более 50 % летальных исходов. Заболеваемость и смертность от ССЗ будут возрастать пропорционально росту частоты встречаемости ожирения и его осложнений, причем преимущественно в странах с так называемой развивающейся экономикой (рис. 1).

Рис. 1. Прогноз заболеваемости и смертности от ССЗ до 2030 года (WHO: The Atlas of Heart Disease and Stroke.mht)

Ведущей причиной ожирения по-прежнему останется стойкое увеличение калорийности питания, стабильно превышающее расход энергии у большинства пациентов с избыточным весом. Так, средняя калорийность рациона граждан индустриальных стран к 2015 году достигла 3440, а развивающихся — 2850 ккал/сут, что и привело к соответствующему росту числа больных с ожирением и его осложнениями: сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ) и сахарным диабетом 2 типа (СД 2 типа). Общеизвестно, что в любом возрасте ожирение ограничивает физическую дееспособность и социальную успешность современного человека, становится причиной раннего развития ССЗ и опосредованных экономических затрат. Однако в практике медицины однозначно расценивать всех имеющих избыточный вес как пациентов с высоким риском ССЗ невозможно: осложнения развиваются при различной тяжести ожирения, в разном возрасте и с вариабельным набором клинических симптомов. Задача становится намного яснее, если выделить пациентов с так называемым метаболически неблагоприятным ожирением. Доказано, что только метаболически неблагоприятное ожирение, или метаболический синдром (MC), является независимым предиктором смертности от ССЗ (рис. 2).

Рис. 2. Смертность от ССЗ у пациентов с метаболическим синдромом (модицифицировано по Lakka Н.М. et al., 2002)

МЕТАБОЛИЧЕСКИЙ СИНДРОМ, синдром X — комплекс метаболических и гемодинамических нарушений, основным клиническим проявлением которого является резистентность к инсулину с гиперинсулинемией, снижением толерантности к углеводам и возможным развитием СД 2 типа, дислипидемией с триглицеридемией, снижением липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), нарушением гемостаза (склонность к тромбообразованию), артериальной гипертонией, а также висцеральным ожирением (ВОЗ, 1998). MC значительно увеличивает риск сердечно-сосудистой и онкологической патологии, а также желчно- и мочекаменной болезни. С начала XXI века частота встречаемости MC растет эпидемически, однако вариьирует в разных странах мира. MC диагностируют у 10,6 % населения Китая и 24 % населения в США (Мамедов М.Н., Оганов Р.Г., 2004).

ИСТОРИЯ появления метаболического синдрома тесно связана с историей отечественной терапии и берет свое начало с 1922 года, когда Г.Ф. Ланг впервые отметил у некоторых больных ожирением высокую частоту артериальной гипертензии, нарушения углеводного обмена и подагры. В 30-е годы под термином «артритический диатез» М.П. Кончалвский объединил избыточную массу тела, подагру, склонность к заболеваниям сердечно-сосудистой системы и бронхиальную астму. В работах А.Л. Мясникова в середине прошлого столетия было показано, что у таких больных рано развиваются атеросклероз и быстро прогрессирует ишемическая болезнь сердца. В последующем круг нарушений, сопутствующих ожирению, постепенно расширялся, и в 1965 г. для этого синдрома Avogaro было предложено название «полиметаболический синдром». В 1966 г. J. Camus под термином «метаболический синдром» объединил сахарный диабет, гипертриглицеридемию, подагру.

В 1988 г. G.M. Reaven предложил термин «метаболический синдром Х», которым обозначил сочетание инсулинорезистентности, гиперинсулинемии, нарушений толератности к глюкозе, дислипопротеинемии, гипертриглицеридемии и артериальной гипертензии (Reaven G.M., 1987). Как «смертельный квартет» в 1989 г. N.M. Kaplan охарактеризовал сочетание абдоминального ожирения, нарушенной толератности к глюкозе, артериальной гипертензии и гипертриглицеридемии. В 1991 г. Мarkolf Hanefeld предложил термин, применяющийся в настоящее время, — «метаболический синдром».

Критерии MC (Международная Федерация диабета, IDF, 2005):

✓ Центральное ожирение. Окружность талии: мужчины > 94 см; женщины > 80 см;

✓ Триглицериды > 1,7 ммоль/л (150 мг/дл);

✓ ХС ЛПВП: мужчины < 1,0 ммоль/л (40 мг/дл); женщины < 1,3 ммоль/л (50 мг/дл);

✓ АД > 130/85 мм рт. ст.;

✓ Гликемия > 5,6 ммоль/л (100 мг/дл) или диагностированный ранее СД 2 типа.

По разным данным у 75–93 % пациентов с MC развивается жировая инфильтрация печени, которую сегодня уже не расценивают как доброкачественную дисплазию — «жировой гепатоз» [1, 2]. Сегодня жировая инфильтрация печени при ожирении — это неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП).

В научных исследованиях доказано, что НАЖБП:

✓ ранний клинический маркер или печеночная манифестация MC, а возможно и одна из причин его развития;

✓ самостоятельный предиктор ССЗ и СД 2 типа:

✓ обладает потенциалом к прогрессированию и является предиктором фиброза / цирроза и рака печени.

НАЖБП связана с увеличением смертности от ССЗ, цирроза и рака печени, рака других локализаций, сопряжена с ранним развитием деменции и бесплодием вследствие синдрома поликистозных яичников [7, 8]. НАЖБП получил коды в МКБ X. Стандарты медицинской практики в отношении НАЖБП также значительно изменились в направлении междисциплинарных подходов к диагностике и лечению. НАЖБП включен в профессиональные стандарты как патология, требующая активного скрининга, целенаправленной диагностики в группах риска, разработки индивидуализированного лечения, прежде всего, в рамках компетенции терапевта или врача общей практики.

Глава 2

НАЖБП — печеночная манифестация метаболического синдрома

Научное развитие проблема НАЖБП получила в 90-х годах XX века, после того как в клинических исследованиях были получены данные о ее широкой и гендер-зависимой распространенности, а неалкогольный стеатогепатит был описан как нозология с собственным высоким риском развития ССЗ и прогрессирования патологии печени.

В широком понимании НАЖБП — полиэтиологическое заболевание. Помимо ожирения и СД 2 типа, важнейшими причинами отложения жира в печени являются хроническая алкогольная интоксикация и некоторые другие токсические воздействия на печень. Например, тяжелые формы стеатоза печени могут развиться на фоне лечения амиодароном, глюкокортикоидами, верапамилом, нифедипином, аспирином, изониазидом, рифампицином, тетрациклином. К внутриклеточной жировой инфильтрации приводит хроническая гипоксия гепатоцитов, вирусный гепатит С, стойкий дисбаланс пищевого рациона с дефицитом витамина С и витаминов группы В, метионина, холина и других липотропных веществ, в частности — фосфа-тидилхолина и незаменимых жирных кислот (табл. 1).

НАЖБП включает три клинико-морфологические формы:

✓ стеатоз печени — К76.0 — избыточное (более 5 % от веса паренхимы) содержание нейтрального жира триглицеридов в паренхиме печени. Согласно современным данным, выделяют изолированный стеатоз и стеатоз с начальным воспалением, при котором имеет место баллонная дистрофия гепатоцитов, но еще нет характерной для гепатита клеточной инфильтрации;

✓ неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) — К75.8 — стеатоз с развитием хронического диффузного воспаления с некрозом, воспалительной инфильтрацией парензимы и началом формирования фиброза;

✓ фиброз 1–4 стадий/цирроз печени — К 74.6 — фиброз печени на фоне стеатоза и хронического некротического воспаления в паренхиме [8,11,12,13].

Таблица 1

Этиология НАЖБП [9,10]

НАЖБП стала самым распространенным хроническим заболеванием печени в индустриальных странах мира [1]. Согласно последним эпидемиологическим данным, в «странах запада» НАЖБП встречается у 20–30 %, а в Азии — в пределах 5-18 % взрослого населения (рис. 3) [2]. Распространенность НАЖБП и морбидного ожирения неуклонно увеличивается у городских детей и подростков. За последние 20 лет среди детей в возрасте 6-11 лет частота встречаемости НАЖБП и морбидного ожирения увеличилась с 7 до 13 %, а среди подростков 12–19 лет с 5 до 14 % (ВОЗ, 2006).

Рис. 3. Распространенность НАЖБП в мире [2]

У пациентов с выраженным ожирением и MC распространенность не только НАЖБП, но и частота НАСГ значительно выше. НАСГ встречается во всех возрастных группах и у пациентов обоего пола. Однако 60–75 % пациентов с НАСГ — женщины в возрасте 40–50 лет. Ранее считалось, что НАСГ встречается не менее чем у 1–2 % «здоровых» непьющих людей с нормальным весом и у 30–40 % людей, страдающих ожирением. Согласно данным аутопсий, распространенность НАСГ значительно больше. При аутопсии умерших с СД 2 типа и пациентов с морбидным ожирением НАЖБП выявляют в 70–93 %, НАСГ — в 18,5-26 %, а цирроз печени в 9-10 % случаев [3].

В зависимости от этиологии, возраста, расы и национальности НАСГ встречается у 5–8 % взрослых или у 12–40 % пациентов с НАЖБП. В США частота встречаемости НАЖБП у взрослых среднего возраста достигает 46 %, из них НАСГ диагностируют у 30 % пациентов и чаще — у «испаноговорящего» населения. У 15–20 % пациентов с НАСГ развивается фиброз печени различной тяжести, который существенно увеличивает риск гепатоцеллюлярного рака печени (до 15 % всех случаев рака печени выявляют у пациентов с НАЖБП) [6, 7, 8] (рис. 4).

Рис. 4. Соотношение клинико-морфологических форм НАЖБП (модифицировано из Bhatia L.5. et al., 2007) [7]

Согласно последним данным, у взрослых частота встречаемости НАЖБП при СД 2 типа колеблется в пределах 50–75 %, а у пациентов с диабетом и ИМТ >30 варьирует в пределах 70–90 % [3, 15]. При морбидном ожирении НАСГ диагностируют у 18–26 %, фиброз печени у 20–37 %, а цирроз у 10 % больных [4, 8, 11–15]. У пациентов с СД 2 типа доля НАСГ составляет 56–69 %, а фиброз печени формируется у 37–50 % [3]. Доля НАСГ среди всех форм НАЖБП с каждым годом увеличивается [4].

По данным российских исследований, в 2007–2008 годах (DIREG 1) у амбулаторных пациентов около 80 % случаев НАЖБП составлял стеатоз печени, 17 % — НАСГ, 3 % — стеатофиброз/цирроз печени. В 2013–2014 годах (DIREG 2), одновременно с ростом общей распространенности НАЖБП, частота стеатогепатита среди всех форм НАЖБП увеличилась до 24 % [5] (рис. 5).

Рис. 5. Динамика частоты встречаемости НАЖБП у амбулаторного населения Росии [5]

Характерно, что стеатоз печени и НАСГ на фоне ожирения и СД 2 типа чаще выявляют у относительно молодых пациентов (рис. 6) и с увеличением возраста частота встречаемости НАЖБП снижается [16].

Рис. 6. Соотношение частоты встречаемости НАЖБП в зависимости от возраста [16]

Ранее считалось, что НАЖБП в целом чаще развивается у мужчин [17]. К настоящему времени установлено, что НАЖБП формируется у мужчин в относительно более раннем возрасте. Однако понимание демографических предикторов НАЖБП радикально изменилось, поскольку в абсолютном исчислении большинство пациентов с НАЖБП — женщины в перименопаузе или более молодые женщины с синдромом поликистозных яичников или дисфункцией яичников другой этиологии (рис. 7).

Рис. 7. Предикторы развития НАЖБП у женщин (модифицировано по BallestriS étal., 2017) [18]

Так или иначе дефицит эстрогенов и его метаболические последствия гендерно «сближает» пациентов с НАЖБП и в амбулаторной практике формирует «целевую» группу пациентов из менопаузальных женщин [18].

Среди других эпидемиологических предикторов НАЖБП выделяют семейную предрасположенность к гипертонии, ожирению и нарушению липидного обмена. С прогрессированием НАСГ связывают полигенную предрасположенность к развитию инсулинорезистентности. В ее развитии участвуют мутации генов субстрата инсулинового рецептора (СИР-1), гликогенсинтетазы, гормончувствительной липазы, b_3-адренорецепторов, фактора некроза опухолей-α (ФНО-а), разобщающего протеина (UCP-1), а также молекулярные дефекты белков, передающих сигналы инсулина (увеличение экспрессии Rad-белка и UPC-1 ингибитора тирозинкиназы инсулинового рецептора в мышечной ткани, снижение мембранной концентрации и активности внутриклеточных транспортеров глюкозы GLUT-4 в мышечной ткани). С высоким риском НАЖБП и риском гепато-целлюлярного рака ассоциированы мутации PNPLA3-I148M и NCAN rs 2228603 [19]. Однако доля «наследственных» случаев НАЖБП по данным генетических исследований последних двух десятилетий колеблется около 10 %, что закономерно требует обратить внимание исследователей на фенотипические механизмы развития заболевания, в частности, на последствия взаимодействия генома с окружающей средой и рационом питания, расовые различия, факторы, влияющие на развитие хронического воспаления [19]. Отдельного внимания заслуживает диагностика НАЖБП у пациентов, не злоупотребляющих алкоголем, но употребляющих спиртные напитки в «безопасных» дозах. Очевидно, что сочетание алкогольной и неалкогольной этиологии жировой инфильтрации широко распространено в медицинской практике. С одной стороны, доказано, что сочетание метаболической и алкогольной этиологии взаимно отягощает жировую инфильтрацию печени и ассоциировано с более высоким риском прогрессирования патологии печени и всех системных проявлений [23]. В этой связи понятна необходимость исключать из категории НАЖБП пациентов, хронически злоупотребляющих алкоголем, так как алкогольная болезнь печени сопряжена с высоким независимым риском прогрессирования, общим негативным прогнозом и отсутствием терапевтической перспективы вплоть до достижения прекращения алкоголизации. С другой стороны, заключение о «безопасном» или «небезопасном» употреблении спиртного основывается на добровольном сообщении пациента и до момента появления соматогенных эквивалентов алкогольной поливисцероатии никак не может быть проверено клинически (табл. 2).

Таблица 2

Ориентировочная оценка «опасного» для здоровья употребления спиртных напитков [24]

Считается, что соматические эквиваленты злоупотребления алкоголем (алкогольная поливисцеропатия) развиваются при хронической алкогольной интоксикации — регулярном (> 5 дней в неделю) употреблении спиртных напитков в дозах, превышающих безопасные. Размер безопасной дозы определен усредненно, на основании данных научных исследований (табл. 2).

По-видимому, в каждом конкретном случае представление о наличии у пациента хронической алкогольной интоксикации должно быть обосновано в соответствии с международными стандартами: на результатах теста AUDIT, сетки LE-GO и др.

Таким образом, в общей практике НАЖБП диагностируют при выявлении жировой инфильтрации и по совокупным клинико-лабораторным данным в том случае, если пациент:

1) не злоупотребляет алкоголем;

2) не принимает лекарственных препаратов, которые могут стать причиной вторичного стеатоза;

3) не имеет наследственных заболеваний, приводящих к микро- или макровезикулярному стеатозу печени.

Глава 3

Печень и метаболизм липидов

Понимание патогенеза НАЖБП невозможно без рассмотрения роли печени в нормальном системном метаболизме липидов. Печень — главный регулятор метаболизма липидов.

Печень играет основную роль в межуточном жировом обмене, цель которого — биотрансформация нейтрального жира триглицеридов (ТГ) в свободные жирные кислоты (СЖК) — основной энергетический субстрат для скелетной мускулатуры, мозга, кардиомиоцитов (рис. 8). В этих тканях окисление жирных кислот происходит в митохондриях клеток, где они расщепляются путем β-окисления с образованием большого количества АТФ и ацетилкоэнзима-А, который далее окисляется в цикле Кребса до углекислого газа и воды.

Рис. 8. Метаболизм жиров в организме

В норме печень не участвует в хранении жиров, поэтому жировая инфильтрация не является результатом простого депонирования избыточного жира. Эндогенные СЖК в ткани поступают из крови, куда попадают из жировой клетчатки, а экзогенные (пищевые) поступают из тонкой кишки, где образуются в процессе эмульгирования съеденного жира желчью и его последующего липолиза панкреатической липазой до СЖК, ди- и моноглицеридов. Из тонкой кишки в кровь ТГ, СЖК вместе с моно- и диглицеридами и эфирами холестерина активно транспортируются в составе хиломикронов. Свободный холестерин из тонкой кишки транспортируется в кровь в связи с апопротеином А1 в форме ЛПВП. ЛПВП являются основной транспортной формой доставки холестерина из тканей в плазму. По окончании физической нагрузки или после еды в гепатоцитах из СЖК вновь образуются ТГ, которые связываются с эфирами холестерина и апопротеином Е, опять поступают в кровь уже в составе липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП). ЛПОНП содержат < 7 % холестерина и < 13 % эфиров холестерина с жирными кислотами и транспортируются в бурую жировую ткань — преимущественно в подкожную жировую клетчатку как универсальный и наиболее калорийный энергетический субстрат.

В капиллярах липопротеинлипаза отщепляет от ЛПОНП большую часть ТГ и образуются ремнантные частицы или липопротеиды промежуточной плотности (ЛППП). Значительную часть ЛППП непосредственно после образования захватывает печень, где они подвергаются дальнейшему метаболизму. Циркулирующие в крови ЛППП в капиллярах подвергаются дальнейшему гидролизу липопротеинлипазой, после чего в них остается не более 10 % ТГ и отщепляется апопротеин Е — образуются липопротеиды низкой плотности (ЛПНП) (рис. 9).

Рис. 9. Схема метаболизма триглицеридов в печени

Относительно стабильные ЛПНП содержат более 50 % холестерина: > 40 % в виде эфиров холестерина и жирных кислот и > 10 % в виде свободного холестерина в нехимической связи с фосфолипидами. Таким образом, синтез транспортных липопротеидов в гепатоцитах — ЛПОНП, ЛППП, ЛПНП и ЛПВП — ключевой этап липидного обмена, без которого невозможен транспорт три-, ди- и моноглицеридов, а также эфиров холестерина между тканями, плазмой и печенью (рис. 10, 11).

Рис. 10. Триглицерид-богатые ЛП

Кроме того, при активном липидном обмене и употреблении в пищу жиров в печени и плазме также увеличивается синтез и содержание фосфолипидов и желчных кислот. ЛПНП являются основной формой транспорта холестерина в плазме крови. В форме ЛПНП холестерин захватывается гепатоцитами или некоторыми другими клетками (например, нейронами) и утилизируется в процессе синтеза биологически активных веществ: прежде всего, стероидных гормонов и витаминов, желчных кислот.

Рис. 11. Строение ЛПНП (по Brown MS, Goldstein JL. Nobel lecture, 9 December, 1985).

ЛПНП — частица сферической формы, ядро которой содержит около 1500 молекул эфиров холестерина с жирными кислотами, окруженных оболочкой из 800 молекул фосфолипидов, 500 молекул свободного холестерина и 1 молекулой апопротеина В-100

Глава 4

Печень и обмен холестерина

Эволюционная роль холестерина заключается в том, что он служит каркасом клеточных мембран человека. Все цитоплазматические мембраны и мембраны органелл клеток млекопитающих и человека в основном состоят из фосфолипидов, гликолипидов и холестерина. Фосфолипиды являются пластичной, жидкой и фунциональной частью мембран, взаимодействуют с включенными в мембрану ферментами и рецепторами (рис. 12). Холестерин образует каркас клеточной мембраны, занимая свободное пространство между нерастворимыми в воде хвостами фосфолипидов и не позволят им изгибаться. Мембраны с низким содержанием холестерина — более гибкие и функционально активные, с высоким содержанием холестерина — более жесткие и инертные. Свободный (не этерифицированный и не связанный с липопротеидами) холестерин может свободно проникать в клеточные мембраны и образовывать эфиры с жирными кислотами, входящими в состав фосфолипидов, нарушая их функциональное состояние. Именно образование этого резервного компартмента холестерина, как и дефицит эссенциальных фосфолипидов, приводит к снижению вязкости и текучести, «старению» клеточных мембран и коррелирует с выраженностью атеросклероза. Таким образом, борьба с излишками холестерина в тканях и циркуляцией свободного холестерина в плазме для человека является эволюционной задачей, которую здоровый и молодой организм успешно решает путем его этерификации, включения в ЛПВП и транспортировки в печень для утилизации.

Рис. 12. Виртуальная модель цитоплазматической мембраны клетки человека

Рис. 13. Формула холестерина. Холестерин обеспечивает стабильность клеточных мембран в широком интервале температур. Он необходим для выработки витамина D, стероидных и половых гормонов, а также для деятельности синапсов головного мозга и иммунной системы, включая защиту от рака

В 1769 году Пулетье де ла Саль из желчных камней получил плотное белое вещество («жировоск»), обладавшее свойствами жиров. В 1815 году Мишель Шеврёль также выделил это соединение и назвал его холестерином («холе» — желчь, «стерин» — жирный). Однако формулу и химические свойства холестерина установил Антуан Франсуа де Фуркруа. Холестерин и фосфолипиды (98 % их — фосфатидилхолин) составляют липидный комплекс желчи.

В сухом остатке желчи фосфатидилхолин (ФХ) составляет 22 %, а ХС — 4 %. В сутки через каналикулярную мембрану гепатоцита путем активного транспорта переносчиком фосфолипидфлиппазой (MDR3) или в составе фосфолипиднохолестериновых пузырьков и мицелл переносится 1,8–8,2 г ФХ. В кишечнике ФХ желчи расщепляется до лизофосфолипидов и реабсорбируется. Основная функция ФХ заключается в солюбилизации практически нерастворимого в воде ХС путем формирования ядра устойчивых простых (ФХ + холестерин, диаметр до 3 нм) или смешанных мицелл (ФХ + холестерин + желчные кислоты, диаметр 3–6 нм), а также везикул (ФХ + холестерин + желчные кислоты, диаметр 25-130 нм).

Рис. 14. Растворимость холестерина в желчи

Потребность в холестерине в организме и печени зависит от активности человека — настройки симпато-адреналовой системы — человеку холестерин жизненно необходим для синтеза прогестерона, стероидных и половых гормонов, деятельности синапсов головного мозга, выработки витамина D. При стрессе и длительном напряжении в организме печень синтезирует много холестерина, который не весь расходуется на синтетические процессы и остается в виде эфиров в цитоплазме гепатоцита. Кроме того, длительное физическое и нервно-психическое напряжение может создать избыток холестерина в тканях преимущественно в форме ЛПНП. Высокое содержание (> 2 %) холестерина в пище также увеличивает фракцию ЛПНП и ЛПВП. При высоком содержании холестерина в пище синтез эндогенного холестерина в печени и других тканях ингибируется по механизму обратной связи.

В норме утилизация избытка холестерина касается только ЛПНП. Захват печенью циркулирующих в плазме ЛПНП — процесс активного транспорта через синусоидальную мембрану гепатоцита. После захвата ЛПНП скавендер-рецепторами гепатоцита они транспортируются в лизосомы, где из них высвобождается свободный холестерин, который используется для синтеза желчных кислот, стероидных гормонов и нейтральных стероидов или секретируется в желчь. Активная экскреция в желчь является основным физиологическим способом выведения избытков холестерина у человека (рис. 15). В сутки у человека образуется 500-1000 мл желчи. При относительно постоянном дебите желчи из организма человека в норме выводится до 1 г продуктов метаболизма холестерина в сутки.

Рис. 15. Транспорт основных метаболитов в печени (по Marschall HU, Einarsson С, 2007)

Приблизительно половина этого количества экскретируется с фекалиями после превращения в желчные кислоты, оставшаяся часть представляет собой нейтральные стероиды. Холестерин секретируется в желчь активно, в желчные канальцы его переносит специальный насос ABCG5/8 (25). Поскольку холестерин не растворим в воде, его удержание в жидкой фракции желчи прямо зависит от концентрации эмульгирующих его желчных кислот и эссенциальных фосфолипидов — преимущественно ФХ, который обеспечивает его растворимость путем образования мицелл. При недостатке желчных кислот образуются более крупные частицы — везикулы, состоящие из лецитина и холестерина. При недостатке ФХ происходит кристаллизация холестерина и образуется желчный камень. Дефицит ФХ в желчи возникает при низком поступлении эссенциальных фосфолипидов или основной функциональной части — незаменимых полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК) в рационе питания. Относительный дефицит эссенциальных фосфолипидов также создается при их высоком потреблении гепатоцитами или другими тканями организма в печени при хронических воспалительных заболеваниях или интоксикациях, в частности, при хронической алкогольной интоксикации. Секреция в желчь холестерина, желчных кислот и ФХ — это энерго- и взаимозависимый, сложный процесс, который может нарушаться при первичном токсическом и аутоиммунном поражении гепатоцитов и холангиоцитов, а также лекарственном или инфекционном холестазе. Увеличение содержания холестерина в желчи форсирует синтез и секрецию в желчь эссенциальных фосфолипидов и базовых желчных кислот, без которых в желчи невозможно поддержание холестерина в растворимой форме и последовательно приводит к увеличению содержания всех этих веществ в тонкой кишке, крови воротной вены и фекалиях.

Рис. 16. Схема энтерогепатической циркуляции желчных кислот

В процессе пассажа химуса по ЖКТ на всем протяжении кишечника всасывается до 90 % «съеденного» холестерина и реабсорбируется около 98 % желчных кислот и около 50 % холестерина, экскретированного с желчью. Оставшееся количество под действием микрофлоры толстой кишки превращается в стеролы, либо выводится с фекалиями, потому что связано с плохо растворимыми желчными кислотами (например, с литохолевой). Энтерогепатическая циркуляция желчных кислот протекает настолько эффективно, что суточная потеря желчных кислот с фекалиями составляет не более 500-1000 мг. Для восполнения потери первичные желчные кислоты — у человека холевая и хенодезоксихолевая кислоты — посредством фермента 7α-гидроксилазы (СУР7А1) постоянно синтезируются из холестерина в эндоплазматическом ретикулуме гепатоцитов, конъюгируются с глицином или таурином и активно секретируются в желчные канальцы (рис. 15). При помощи CYP7a в гепатоцитах из холестерина ежедневно синтезируются около 500 мг новых желчных кислот взамен тех, что были выведены с фекалиями (около 5 % общего пула). Этот метаболический путь является основным не только для синтеза желчных кислот, но и для утилизации избытков холестерина, поскольку приводит к утилизации около 80 % холестерина, циркулирующего в плазме (рис. 17).

Вторичные и третичные желчные кислоты: дезоксихолевая, литохолевая (около 1 % от общего пула желчных кислот) и урсодезоксихо-левая (< 3 % от общего пула желчных кислот) кислоты (УДХК) образуются из первичных желчных кислот под действием бактерий в толстой кишке и также частично реабсорбируются. Этот процесс тонко регулируется по механизму обратной связи — желчные кислоты синтезируются в гепатоците в точном соответствии с их потерей с фекалиями в энтерогепатической циркуляции. Интересно, что синтез желчных кислот более активно протекает в гепатоцитах III зоны печеночной дольки. Напротив, желчные кислоты, реабсорбируемые из кишечника и плазмы, концентрируются в гепатоцитах перипортальной зоны [36].

При увеличении потребности в синтезе нового холестерина в гепатоците активируется ген, кодирующий активность ключевого фермента ГМГ-КоА-редуктазы (рис. 17). Синтез первичных желчных кислот резко уменьшается. Это приводит к уменьшению секреции желчных кислот в желчь и снижению растворимости холестерина в желчи, притом что его концентрация в желчи увеличивается. В общем смысле этот механизм всегда сопутствует прогрессирующему атерогенезу, пожилому возрасту и терапии статинами. Таким образом, неудивительно, что у европейцев с сердечно-сосудистой патологией частота ЖКБ в 1,5 раза превышает среднюю во взрослой популяции, а в возрасте старше 71 года ЖКБ болеют около 14,3 % населения Европы и чаще — мужчины с ССЗ [36]. У представителей некоторых рас и этнических групп возможно также генетически детерминированное увеличение активности ГМГ-КоА-редуктазы: например, известна зависимость частоты ЖКБ от степени экспрессии американо-индейского гена. Накопление холестерина в гепатоцитах также может происходить при DOWN-регуляции CYP7a/

Рис. 17. Регуляция секреции холестерина и желчных кислот у здоровых людей (А) и пациентов с ожирением и желчнокаменной болезнью (Б) [36]

Установлено, что активность CYP7a увеличивается при уровне холестерина в рационе более 2 %, и происходит это посредством активации ядерных рецепторов LXR, регулирующих экспрессию гена, кодирующего активность этого фермента. Напротив, активная реабсорбция желчных кислот из кишечника тормозит CYP7a и синтез желчных кислот по механизму отрицательной обратной связи и приводит к накоплению холестерина в гепатоцитах. Цель этого тонкого механизма — защита гепатоцитов и холангиоцитов от избыточного накопления желчных кислот, обладающих токсичным детергентным действием.

На первый взгляд, это плохо и тоже должно увеличивать литогенность желчи вследствие снижения секреции желчных кислот. Однако in vivo так не происходит. Изучение молекулярных механизмов ауторегуляции синтеза желчных кислот недавно привело к более тонкому пониманию ключевого регулирующего влияния желчных кислот на метаболизм холестерина, триглицеридов и самих себя. В 1999 году две независимые группы исследователей: в Японии — Makishima М. и соавторы и в Великобритании — Parks D.J. и соавторы почти одновременно опубликовали результаты исследований, впервые показавших, что соли желчных кислот являются прямыми активаторами ядерных рецепторов FXRa (NR1H4), которые регулируют экспрессию генов, участвующих в секреции, транспорте и метаболизме первичных желчных кислот, холестерина и триглицеридов как в гепатоцитах, так и в плазме. Посредством активации FXR желчными кислотами, поступающими из энтерогепатической циркуляции, и происходит подавление синтеза новых желчных кислот в цитозоле гепатоцита (рис. 18).

Активация FXR предотвращает накопление ТГ и ЛПОНП в печени, висцеральной клетчатке и плазме. При этом в печени действительно накапливается холестерин, который в данный момент «не нужен» для синтеза желчных кислот. Однако одновременно стимуляция FXR активирует экскрецию не этерифицированного холестерина в желчь при помощи переносчика ABCG5/8 [60]. Стимуляция FXR также увеличивает скорость захвата желчных кислот из плазмы посредством переносчиков ОАТР (SLC21) и NTCP (SLC10A1) и активирует экскрецию солей желчных кислот в первичные желчные канальцы переносчиком BSEP (АВСВ11). Одновременно стимуляция FXR активирует переносчик MDR3, секретирующий в желчь ФХ.

Рис. 18. Ядерный фарнесоид Х-рецептор (FXR) и его роль в патогенезе НАСГ

Рис. 19. Эндокринная функция желчных кислот (модифицировано по S.M. Нouten, М. Watanabe, J. Auwerx, 2006)

Интегрально-активная энтерогепатическая циркуляция обеспечивает включение многокомпонентного механизма защиты гепатоцитов от токсичности желчных кислот при одновременном уменьшении сатурации холестерина в желчи и снижении риска образования желчных камней [60]. Позднее было установлено, что эндогенные желчные кислоты также являются сигнальными молекулами для синергичных FXR рецепторов TGR5 к G-протеину, которые находятся в тонкой кишке и опосредуют секрецию инкретинов. Стимуляция TGR5 желчными кислотами активирует активность щитовидной железы и энергообмен посредством увеличения секреции глюкагонподобных пептидов, которые препятствуют инсулинорезистентности [61]. В эксперименте на мышах оказалось, что добавление холевой кислоты к высококалорийному рациону позволяет предотвратить ожирение и развитие инсулинорезистентности путем увеличения липолиза в бурой жировой клетчатке. Таким образом, высокая реабсорбция желчных кислот при активной физиологической энтерогепатической циркуляции — как это происходит после приема холегенной и богатой жирами пищи — приводит к уменьшению синтеза желчи и накоплению в гепатоците ЛПНП, при одновременном уменьшении содержания ТГ и ЛПВП. Напротив, уменьшение всасывания желчных кислот (например, при голодании, применении секвестрантов, диарее любого происхождения) является сигналом к увеличению синтеза желчных кислот, для чего гепатоцит активно накапливает ТГ, ЛПОНП и ЛПВП. Другими словами, сбалансированный рацион питания, содержащий пищевые жиры и холеретики, служит надежной профилактикой образования желчных камней и развития жировой инфильтрации печени с дислипидемией и инсулинорезистентностью [60, 61].

Глава 5

Нарушение обмена липидов при ожирении

Принципиальное значение уменьшения количества и нарушения функционального состояния ЛПНП-рецепторов гепатоцитов для развития атерогенной дислипидемии доказано Brown M.S., Goldstein J.L., которые за исследования в области регуляции метаболизма холестерина в 1985 году получили Нобелевскую премию (рис. 20). Захват циркулирующих в плазме ЛПНП и ЛППП генетически детерминирован и становится «слабым» звеном в механизме мобилизации излишков холестерина из плазмы. При хронической перегрузке рациона жирами и холестерином, а также в случаях генетических дефектов рецепторы к ЛПНП на синусоидальной мембране гепатоцита блокируются, и их количество уменьшается по механизму обратной связи. Афинность рецепторов к ЛПНП также уменьшается при длительной активации симпатической нервной системы и старении — оба состояния, как уже говорилось, всегда сопровождаются повышеннием потребности в холестерине и его производных.

Рис. 20. Механизм контроля продукции и утилизации ЛПНП и ЛППП из плазмы при помощи печеночных ЛПНП-рецепторов (по Brown M.S., Goldstein J.L., Nobel lecture, 9 December, 1985)

Гепатоцит теряет способность к захвату ЛПНП, и поступление в него «готового» холестерина резко снижается. В этих условиях гепатоцит начинает накапливать ТГ и СЖК для синтеза нового холестерина и обеспечения потребностей организма в гормонах и других его производных — развивается жировая инфильтрация печени и одновременно перегрузка систем утилизации дополнительно синтезированного холестерина. При этом уже накопленный в составе ЛПНП холестерин остается во внепеченочном и внетканевом компартменте и начинает избыточно накапливаться в клеточных мембранах, соединительной ткани, эндотелии артерий.

Установлено, что при ожирении, особенно в пожилом возрасте, желчь всегда пересыщена холестерином: увеличение массы жира на 1 кг приводит к приросту суточной экскреции холестерина приблизительно на 20 мг. Полагают также, что увеличению литогенности желчи способствуют и два дополнительных фактора:

1) недостаточная секреция ФХ, вследствие чего образуются дефектные перенасыщенные холестерином везикулы, из которых легко образуются кристаллы холестерина;

2) нарушение синтеза первичных желчных кислот из холестерина и изменение пропорции первичных/вторичных желчных кислот в сторону увеличения пула дезоксихолевой кислоты.

Как известно, в действительности факторов, способных увеличить литогенность желчи, значительно больше. Но, так или иначе, в Европе частота ЖКБ у больных с ССЗ в 1,5 раза превышает частоту ЖКБ в нестратифицированной популяции (26). Предполагают, что у пациентов с инсулинорезистентностью и СД 2 типа эндокринная функция желчных кислот может быть нарушена изначально. Тонкие механизмы этих нарушений пока не установлены. Очевидно одно: у пациентов с СД 2 типа и MC частота встречаемости существенно выше, чем у больных с простым экзогенно-конституциональным ожирением. Так, в США среди больных с ожирением частота ЖКБ составляет 20 %, а в Мексике — 60 % [36]. Действительно, в странах с эпидемическим ростом заболеваемости СД 2 типа и ЖКБ присутствуют не только общие социально-экономические предикторы атерогенеза, но и близкие особенности экологической обстановки и структуры питания, способствующие НАЖБП и холелитиазу. Так, в десятку мировых лидеров не только по абсолютному числу жителей, страдающих СД 2 типа, но и по ежегодному приросту больных ЖКБ, за исключением постиндустриальных, но обладающих существенной неоднородностью населения США, Японии и Италии, входят преимущественно страны с развивающейся экономикой: Индия, Китай, Индонезия, Пакистан, Россия, Бразилия, Бангладеш (ВОЗ, 2006). Общие для этих стран:

1) «средний» уровень доходов населения;

2) недавно начавшийся процесс активной урбанизации и необходимость для еще недавно сельского населения в течение жизни 1–2 поколений адаптироваться к высокой стрессовости жизни в мегаполисе;

3) урбанистический литогенный и атерогенный рационы питания приводят к срыву генетически детерминированных механизмов активной экскреции холестерина и поддержания его растворимости в желчи [36].

Универсальными признаками «литогенного» рациона современных горожан можно считать нарастающие в течение последних 2000 лет диспропорции в рационе:

✓ обилие продуктов с высоким содержанием рафинированных углеводов, насыщенных и жареных транс-жиров;

✓ дефицит продуктов, содержащих ПНЖК и антиоксиданты;

✓ недостаточное количество природных холеретиков и балластной (неперевариваемой) растительной клетчатки (рис. 21).

Среди факторов городской жизни существует еще один триггер НАЖБП — экологическое загрязнение, прежде всего органическими соединениями тяжелых металлов и диоксинами (ВОЗ, 2006). Например, в таком мегаполисе, как Москва, по данным Мосэкомониторинга, 100 % жителей живут в условиях «высокого и очень высокого» загрязнения воздуха: в 1 кубометре содержится 6–7 мг диоксида азота, диоксида серы, формальдегида и органических соединений хлора, ртути и свинца, мышьяка и т. д. (Авалиани С., Ревич Б., 2009).

Рис. 21. Динамика структуры жиров в рационе человека в течение 10 тысяч лет (модифицировано по Simopoulos А.Р., 2000) [74]

Попадая внутрь организма с воздухом и водой, диоксины или органические соединения свинца из автовыхлопа включаются в энтерогепатическую циркуляцию и накапливаются в наружных клеточных мембранах и органеллах клеток, разрушая их ПНЖК и нарушая функциональное состояние мембран. В печени органические соли свинца нарушают синтез гема и снижают активность микросомальных оксидаз-ферментов I фазы метаболизма ксенобиотиков: С-редуктазы и CYP450, в частности, СУР 1А2 и ЗА4, находящихся в эндоплазматическом ретикулуме гепатоцитов и ответственных за окисление субстратов из окружающей среды, а также СУР2А6, 2С19, 2D6, 2Е6, 2D6, участвующих в окислении около 30 лекарств. Посредством блокады митохондриальной феррохелатазы свинец вызывает митохондриальную цитопатию и снижение уровня метаболической активности гепатоцита по всем направлениям [36].

Органические соли свинца также прямо нарушают детоксикацию желчных кислот и продуктов перекисного окисления липидов, поскольку они истощают гепатоцит по содержанию глутатионпероксидазы и сульфотрансферазы — ферментов II фазы метаболизма ксенобиотиков. Однако важнейшим механизмом, реализующим особую роль соединений свинца в развитии НАЖБП и ЖКБ, служит его универсальная способность избирательно накапливать в печени холестерин и липиды, вызывая, таким образом, формирование НАСГ и билиарной недостаточности (рис. 22).

Рис. 22. Влияние свинца на синтез холестерина в печени (модифицировано по A Mudipalli, 2007)

Последствия хронической экологической интоксикации особенно опасны для пациентов групп риска:

✓ злоупотребляющих алкоголем;

✓ людей, работающих во вредных условиях;

✓ больных с MC и СД 2 типа;

✓ длительно принимающих гепатотоксичную лекарственную терапию (туберкулостатики, НПВП, фибраты, кетоконазол, пероральные контрацептивы);

✓ беременных женщин.

Таким образом, в печени сосредоточены метаболические и эндокринные механизмы, тонко регулирующие содержание ТГ, СЖК и холестерина в соответствии с:

1) потребностями в энергии (температурой окружающей среды, физической нагрузкой, активностью щитовидной железы);

2) потребностью в синтезе биологически активных веществ.

Так, большая, но ограниченная во времени физическая или другая стрессорная нагрузка приводит к активации липолиза в жировой ткани и росту концентрации СЖК, увеличению синтеза холестерина и его производных — прогестерона, минерало- и глюкокортикоидных гормонов, половых стероидов, а также фосфолипидов и желчных кислот, увеличению содержания в крови ЛПОНП, ЛПНП и ЛПВП. По окончании нагрузки избыточные липиды утилизируются или выводятся из организма. Нормальный физиологический процесс утилизации липидов и холестерина в плазме крови нарушается и приводит к стойкой гиперлипидемии, только если:

1) вследствие хронического стресса или возрастной инволюции активация симпатической нервной системы и потребность в увеличении содержания холестерина становится постоянной:

2) нарушается механизм выведения избытков холестерина.

У пациентов с МС, НАЖБП и СД 2 типа развивается специфический вариант высоко атерогенной дислипидемии, который образно назвают «липидный квартет»: ↑ титров ТГ, ЛПОНП, ЛППП и ЛПНП, ↓ титров ЛПВП — фенотип II b (рис. 23).

У пациентов с MC, НАЖБП и СД 2 типа развивается специфический вариант высоко атерогенной дислипидемии, который образно называют «липидный квартет»: ф титров ТГ, ЛПОНП, ЛППП и ЛПНП, ф титров ЛПВП — фенотип II b (рис. 23).

Ранее считалось, что высокие титры ЛПОНП и ЛППП не являются высоко атерогенными, поскольку эти липопротеиды содержат холестерин, который не может быть прямо мобилизован в сыворотку крови, не доступен для тканей и, следовательно, не может инфильтрировать интиму артерий или клеточные стенки. Согласно современным представлениям, роль ТГ, ЛПОНП в атерогенезе является важнейшей: из ЛПОНП образуются ЛППП, которые:

1) служат основным субстратом для образования высокоатерогенных ЛПНП;

2) будучи мелкими и жесткими частицами, способны инициировать локусы повреждения эндотелия артерий, в которых позднее образуются атеросклеротические бляшки.

Рис. 23. Классификация гиперлипидемий (ВОЗ, 2009)

Терапия статинами, ингибирующими конечный этап синтеза холестерина, остается единственным эффективным методом снижения уровня ЛПНП и является «золотым стандартом» лечения атерогенной дислипидемии. Во множестве рандомизированных исследований показана высокая эффективность статинов в отношении уменьшения концентраций ЛПНП и снижения частоты коронарных событий и внезапной коронарной смерти (на 25–40 %). Терапия статинами показана всем больным с высоким фатальным риском по шкале SCORE уровнями ЛПНП > 2,5 ммоль/л для риска > 5 %, уровнем ЛПНП > 3,0 для риска < 5 %. Однако терапия статинами практически не влияет на уровень ЛПОНП и триглицеридов и, кроме того, в 5-10 % случаев сопровождается развитием диспепсии и преходящими нарушениями печеночных проб, а в 0,5 % случаев — миопатией и развитием рабдомиолиза, риск которых увеличивается при назначении в комбинациях с фибратами и ниацином. У пациентов с НАЖБП, получающих статины, также повышен риск неблагоприятного лекарственного взаимодействия при одновременном лечении амиодароном, клопидогрелем, глюкокортикоидами и другими широко применяемыми лекарственными средствами.

Блокаторы всасывания холестерина. Относительно недавно в медицинской практике появились препараты, уменьшающие реабсорцию холестерина из тонкой кишки, в частности — эзетимиб. Препарат блокирует белок-транспортер, переносящий холестерин с поверхности слизистой оболочки тонкой кишки в энтероциты. В рандомизированных исследованиях было показано, что назначение эзетимиба одновременно со статинами (розувастатином) является более эффективным в отношении снижения риска коронарной смерти и смерти от всех причин, чем монотерапия статинами. Кроме того, назначение эзетимиба в комбинации позволяет уменьшить дозы статинов, что улучшает общий профиль безопасности лечения гиперхолестринемии. Препарат также обладает низким потенциалом неблагоприятного лекарственного взаимодействия с фибратами, дигоксином, варфарином и оральными контрацептивами. Исследования, в которых изучается влияние эзетимиба на общую смертность и канцерогенез еще проводятся. На сегодняшний день единственным существенным препятствием к длительной терапии эзетимибом является стоимость лечения.

Однако у пациентов с MC и НАЖБП существует проблема низкой эффективности или иногда рефрактерное™ к лекарственной монотерапии статинами. Трудности лечения этого «липидного квартета» обусловлены тем, что традциционная терапия статинами не позволяет успешно контролировать все компоненты дислипидемии — титры ТГ и ЛПОНП — и это нивелирует гиполипидемический эффект в целом. В течение последних десятилетий для коррекции гипертриглицеридемии применяют несколько классов препаратов.

Фибраты (клофибрат, безафибрат, гемифиброзил, ципрофибрат, фенофибрат) являются агонистами PPAR — ядерных рецепторов-пролифераторов пироксисом: органелл гепатоцитов и адипоцитов, в которых происходит окисление жирных кислот. Фибраты стимулируют резервный путь липолиза посредством активации липопротеинлипаз печени и крови и ингибирования синтеза жирных кислот в печени и жировой ткани. Этот путь окисления в норме является «запасным» и включается при диете, богатой жирами. Согласно результатам крупных рандомизированных исследований Helsinki Heart Study (HHS) и VA-HIT study (Veterans Affairs High-density lipoprotein cholesterol Intervention Trial) длительная терапия фибратами, в частности гемифиброзилом, приводит к значимому уменьшению частоты коронарных событий. Через 18 лет после лечения гемифиброзилом риск смерти от ИБС у пациентов HHS был на 23 % ниже, чем в контрольной группе. В исследовании VA-HIT, включавшем около 30 % больных с сахарным диабетом, трехлетняя терапия гемифиброзилом при вторичной профилактике привела к уменьшению частоты коронарных осложнений на 22 % и снижению уровня триглицеридов на 31 %. В этом исследовании снижение риска коронарной смерти (на 71 %) и смерти от всех причин (на 33 %) было наиболее впечатляющим именно у больных с выраженным ожирением и гипертриглицеридемией. Другие фибраты в исследованиях BIP (Bezafibrate Infarction Prevention) и FIELD (Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes) также продемонстрировали способность на 30–50 % снижать уровень ТГ плазмы и на 10 % — уровень ЛПНП, на 10–20 % увеличивая содержание ЛПВП, демонстрируя наибольшую эффективность именно у пациентов с метаболическим синдромом и сахарным диабетом. Однако на фоне лечения фибратами у больных развиваются нежелательные побочные эффекты лечения: у 10–15 % больных развиваются боли в животе, метеоризм, диарея, кожный зуд и сыпь, нарушение печеночных проб. У людей, принимающих клофибрат, в два раза чаще развивается желчнокаменная болезнь. Помимо образования желчных камней, другим существенным следствием побочного действия клофибрата является развитие миозита, риск которого резко возрастает при одновременном лечении статинами. Клофибрат усиливает эффект непрямых антикоагулянтов и у больных диабетом, получающих сульфанилированные производные мочевины, может стать причиной гипогликемии.

Никотиновая кислота (ниацин) проявляет гиполипидемическое действие при приеме более 3 г в сутки. Как и фибраты, ниацин уменьшает содержание ЛПОНП, ТГ и холестерина. Механизм действия ниацина связан с блокированием катаболизма ароА-1 и блокадой в печени ключевого фермента синтеза триглицеридов — DGAT2, что приводит к уменьшению образования ЛПОНП. Ниацин также уменьшает липолиз в жировой ткани. Терапия ниацином в дозе 3–5 г в сутки обеспечивает снижение ЛПНП на 10–20 %, триглицеридов — на 20–40 %, а повышение ЛПВП на 15–30 %. Эффективность ниацина в отношении снижения ЛПОНП, ТГ и повышения ЛПВП была показана еще в стартовавшем в 1966 году масштабном исследовании CDP (Coronary Drug Project). У больных, получавших ниацин для вторичной профилактики ИБС через 6 и через 15 лет, частота коронарных событий и коронарной смерти оставалась на 11 % ниже, чем в контрольной трупе. Ниацин применялся бы значительно шире, если бы не побочные эффекты: резкое расширение сосудов кожи лица и верхней части тела с чувством жара, которое приводит к низкой комплаентности больных и которое нельзя полностью устранить приемом лекарственных форм с медленным рассасыванием. Кроме того, длительная терапия большими дозами ниацина не может быть рекомендована пациентам с НАЖБП, поскольку у 10–15 % больных приводит к декомпенсации СД 2 типа, подагры и нарушению печеночноклеточной функции.

Секвестранты желчных кислот. Как уже говорилось, уменьшение реабсорбции желчных кислот приводит к такому же изменению содержания ЛПНП, которого можно добиться назначением статинов. Впервые это было установлено у больных с синдромом мальабсорбции и нарушением функции тонкой кишки после операций, выключающих из пищеварения повздошную кишку. В 80-х годах в клиническую практику был выпущен первый представитель нового класса препаратов — секвестрантов желчных кислот — холестирамин. Эти препараты (как и колестипол и колесевелам) способны на 40 % уменьшать всасывание желчных кислот и на 15–26 % снижать уровень ЛПНП. Широкое применение этих препаратов, к сожалению, ограничено рядом нежелательных побочных эффектов, среди которых лидируют тяжелые запоры, развитие дефицита жирорастворимых витаминов, приводящее к остепорозу и сухости кожи. Побочные эффекты приводят к низкой комплаентности больных, но также важно другое: секвестранты не уменьшают, а увеличивают гипертриглицеридемию при жировой болезни печени. Кишечно-печеночную циркуляцию можно резко ограничить и хирургическим способом — путем выключения из пищеварения подвздошной кишки — места преимущественной реабсорбции желчных кислот. В современной практике, этот метод вытесняет применение секвестрантов желчных кислот и становится все более популярным у пациентов с НАЖБП и морбидным ожирением, прибегающим к барометрической хирургии для уменьшения веса. Однако, как и терапия секвестрантами, выключение повздошной кишки приводит к 18–28 % приросту содержания триглицеридов и ЛПОНП в печени и плазме.

Основные желчные кислоты. Расшифровка механизма регуляции синтеза желчных кислот позволила установить, что наиболее выраженная коррекция триглицеридемии происходит в результате стимуляции FXRa, что априори несет риск ЖКБ, который теоретически может быть уменьшен дополнительным введением желчных кислот per os. Было показано, что стимуляция FXRa желчными кислотами, как и терапия фибратами, одновременно включает несколько механизмов утилизации триглицеридов:

1) увеличение количества PPAR — ядерных рецепторов-пролифераторов пероксисом;

2) увеличение количества тканевых рецепторов к ЛПОНП;

3) рост активности липопротеидлипазы плазмы.

Действительно, во всех исследованиях терапия большими дозами холевой и хенохолевой желчными кислотами (сильные неселективные агонисты FXR) оказалась эффективной в отношении уменьшения ТГ в плазме, но сопровождалась гепатотоксичностью, развитием кожного зуда и вследствие небезопасности была запрещена к применению в клинической практике. УДКХ — слабый агонист FXR — оказалась единственной желчной кислотой, применение которой оказалось эффективным и безопасным, правда УДК назначали не для коррекции дислипидемии, а для лечения холестаза и желчных камней. Было установлено, что УДК увеличивает растворимость холестерина в желчи посредством образования в желчи слоистой жидкокристаллической фазы. Считается, что при хорошей сократительной функции желчного пузыря и желчных камнях диаметром до 15 мм лечение УДК в течение двух лет в дозе 10–13 мг/кг/сут позволяет добиться растворения камней у 50–60 % больных. Кроме того, позднее выяснилось, что УДК при длительном лечении способна подавлять активность ГМГ-КоА-редуктазы, что приводит к уменьшению синтеза холестерина. Впрочем, к существенной коррекции атерогенной дислипидемии УДК не приводит, поскольку полноценно участвует в энтерогепатической циркуляции желчи и не способна стимулировать синтез новых желчных кислот или необратимо связывать холестерин как литохолевая кислота.

Надежду на фармакологическую коррекцию «липидного квартета» в настоящее время связывают с селективной стимуляцией FXR, которая сможет привести к коррекции триглицеридемии без подавления синтеза первичных желчных кислот. Помимо включения указанных выше механизмов утилизации триглицеридов, селективная стимуляция FXR также приводит к активации липолиза и межуточного жирового обмена посредством стимуляции тиреоидных гормонов. Селективные стимуляторы FXR активно разрабатываются, и некоторые из них (AGN-34, guggulsterone) уже находятся в 3 фазе клинических исследований. Многообещающие перспективы по коррекции «липидного квартета» открывает и появление нового класса препаратов — конъюгатов жирных и желчных кислот (fatty acid bile acid conjugate — FAB AC). Одним из первых FABAC, предложенным для увеличения солюбилизации холестерина в желчи и растворения желчных желчных камней, стал арамхол (aramchol). В эксперименте на инбредных мышах, получающих обогащенную жирами литогеную диету, назначение aramchol в дозе 25 мг/кг/сут (примерно соответствует средним терапевтическим дозам УДК 14 мг/кг/ сут) в течение двух месяцев привело к растворению желчных камней у всех экспериментальных животных. Терапия не приводила к изменению липидного спектра желчи, а увеличение солюбилизации холестерина желчи происходило за счет увеличения содержания в желчи желчных кислот. Растворение желчных камней при назначении aramchol происходило быстрее, чем на фоне терапии УДК, и не обладало токсичностью. В эксперименте у животных, получающих литогенную диету, aramchol также оказался эффективен в отношении предотвращения НАЖБП. В эксперименте было установлено, что на фоне атерогеной диеты aramchol обладает плейотропным действием на обмен липидов и холестерина и вызывает:

✓ увеличение вывода холестерина из фибробластов путем стимуляции транспортеров системы АСВ, но не anoAl;

✓ увеличение активности СУР7А1 и стимуляцию синтеза желчных кислот;

✓ снижение активности ГМК-КоА-редуктазы и уменьшение синтеза холестерина.

Механизмы влияния FABAC на печеночный метаболизм триглицеридов и холестерина требуют дальнейшего изучения, однако важно, что aramchol, который содержит искусственную, не абсорбируемую желчную кислоту, не подавляет FXRa и синтез желчных кислот из холестерина, а стимулирует его. Таким образом, в отличие от секвестрантов, FABAC не приводят к увеличению содержания в печени триглицеридов, а также имеют ресурс по уменьшению реабсорбции из кишечника холестерина, связанного с желчными кислотами. Вероятно, близким механизмом действия обладают и природные негомологичные для человека вторичные и третичные желчные кислоты (из медвежьей, барсучьей, бычьей желчи), исторически применяемые для растворения желчных камней народной медициной. Например, в сравнении с человеческой бычья желчь, как и желчь всех травоядных, содержит больше вторичных и третичных желчных кислот, в частности: стерохолевую и дегидрохолевую кислоты. Эти желчные кислоты не обладают токсичностью, поскольку при приеме внутрь практически не реабсорбирутся сами и уменьшают реабсорбцию связанного с ними холестерина. Как и FABAC, препараты, содержащие бычью желчь, также активизируют синтез желчных кислот из холестерина, то есть одновременно стимулируют важнейшие из путей выведения избыточного холестерина, притом что не приводят к накоплению в печени триглицеридов и ЛПОНП. В отечественной фармакопее лиофилизированная бычья желчь входит в состав препаратов лиобил и аллохол, а в комбинации с ферментами поджелудочной железы — в препарат фестал. Фестал — единственный современный препарат панкреатина, стандартизованный по количеству липазы (6000 ME) и содержащий лиофилизированную бычью, а не свиную желчь, которая оказывает антихолестериновое и холеретическое действие при атеросклерозе и ЖКБ. Фестал усиливает секреторную функцию гепатоцитов и холангиоцитов, увеличивает количество печеночной желчи в постпрандиальный период и, таким образом, корректирует билиарную недостаточность и диспепсию, ассоциированную с нарушением гидролиза липидов. Поскольку желчные кислоты обладают физиологическим расслабляющим влиянием на сфинктер Одди, при лечении фесталом холеретическое действие сочетается со спазмолитическим, а следовательно, его могут принимать пациенты с дисфункцией желчевыводящих путей.

При выборе режима гиполипидемической терапии у пациентов с MC и НАЖБП необходимо помнить, что в условиях инсулинорезистентности/гипергликемии существует прямая зависимость между синтезом условно неатерогенных ТГ, ЛПОНП и высоко атерогенных ЛППП и ЛПНП, а следовательно, эффективность гиполипидемической терапии будет напрямую зависеть от контроля гипергликемии, а также от включения всех механизмов активизации метаболизма ТГ: увеличения титров ЛПВП, окисления ТГ и СЖК в тканях, активации энтерогепатической циркуляции желчных кислот, снижения реабсорбции ТГ и холестерина из тонкой кишки.

Глава 6

Патогенез НАЖБП

В общем смысле жировая инфильтрация печени развивается на фоне включения одного или нескольких механизмов, действие которых результирует в увеличении содержания ТГ в паренхиме (рис. 24).

Среди этих механизмов выделяют:

✓ повышенное поступление ТГ или жирных кислот из пищи или жировой ткани (наряду с инсулинорезистентностью может быть обусловлено терапией глюкокортикоидами, экстремальным голоданием);

✓ усиление синтеза СЖК в печени (при избытке углеводов в рационе, синдроме мальабсорбции любой этиологии, еюноилеоанастомозе);

✓ нарушение выведения ТГ из печени вследствие уменьшения синтеза апопротеинов, необходимых для образования ЛПОНП (при белковой недостаточности, голодании, синдроме мальабсорбции, подавлении синтеза белка под действием четыреххлористого углерода, фосфора, больших доз тетрациклина);

Рис. 24. Обмен триглицеридов в гепатоците при НАЖБП [21]

✓ подавление окисления СЖК (холестаз, генетические нарушения глюкуронизации);

✓ нарушение образования и/или транспорта апопротеинов и липопротеидов вследствие дефектов задействованных ферментов или транспортеров (интоксикации, беременность, наследственные болезни).

Очевидно, что несколько механизмов накопления ТГ в печени могут действовать одновременно. Наибольшее значение имеет сочетание алиментарного поступления ТГ (переедание, злоупотребление алкоголем) с увеличением синтеза ТГ (инсулинорезистентность, гипергликемия).

В большинстве случаев НАЖБП протекает в форме стеатоза печени. При гистологическом исследовании при стеатозе печени жировая инфильтрация носит внеклеточный характер и отсутствует типичная для стеатогепатита баллонная дегенерация гепатоцитов. Для НАСТ, помимо баллонной дегенерации, типично развитие различных внеклеточных признаков воспаления: лейкоцитарной инфильтрации (чаще в III зоне, реже — перипортальной) и очагового фиброза. Согласно классификации, предложенной Российской гастроэнтерологической ассоциацией, в НАЖБП выделяют 4 стадии: стеатоз печени, НАСГ, НАСГ с фиброзом и фиброз печени [6].

Рис. 25. Стеатоз печени

Содержание ТГ в печени при НАЖБП, как вне- так и внутриклеточно, может достигать 40 % от массы органа (при норме около 5 %). Вначале жир накапливается в цитоплазме гепатоцитов и оттесняет ядро к периферии клетки (рис. 26). По мере накопления ТГ некоторые гепатоциты разрываются и образуются внеклеточно расположенные жировые кисты. Деструкция гепатоцитов является причиной первичной миграции лейкоцитов: сначала нейтрофилов и макрофагов, а затем и лимфоцитов, и запуска хронического воспаления, которое становится важнейшим независимым фактором прогрессирования НАЖБП до НАСГ и фиброза печени.

Рис. 26. Смешанный стеатоз печени преимущественно в 3-й зоне ацинуса в сочетании с небольшим количеством телец Маллори (окраска гематоксилиномэозином, х200)

В формировании НАСГ выделяют несколько основных патогенетических механизмов, так называемых ударов или толчков (hits). При ожирении в роли «первого толчка» выступает первичное накопление свободных жирных кислот и триглицеридов в гепатоците. Печень становится местом накопления триглицеридов, которые синтезирует из алиментарных жирных кислот или углеводов — глюкозы и фруктозы [20]. При инсулинорезистентности и сахарном диабете источником поступления в печень жирных кислот служит липолиз, и ТГ поступают из жировой клетчатки [21]. В отсутствии ожирения при пищевой перегрузке готовыми или вновь синтезированными из углеводов жирными кислотами нейтральный жир накапливается в подкожной бурой жировой клетчатке как запасной энергоноситель. Эктопическое отложение жира (в печени, поджелудочной железе, миокарде и скелетных мышцах) происходит после «перегрузки» жировой ткани циркулирующими в крови триглицеридами. Иначе говоря, печень становится дополнительным местом складирования триглицеридов и, как бурая жировая ткань, становится резервуаром энергетических субстратов — в гепатоцитах развивается микровезикулярный стеатоз [22].

Само по себе избыточное накопление ТГ как в жировой ткани, так и эктопическое всегда сопровождается повреждением какой-то части гипертрофированных клеток (адипоцитов, гепатоцитов или кардиломиоцитов) — к ним мигрируют активированные макрофаги, которые в результате фагоцитоза выделяют цитокины и первично активируют иммунные реакции замедленного типа — развивается хроническое системное воспаление. Среди выделяемых жировой тканью перилипинов особое значение для патогеназа НАЖБП имеет снижение секреции адипонектина и увеличение секреции лептина, что приводит к потере контроля над чувством насыщения (рис. 27).

Рис. 27. Провоспалительная активность адипоцитов при НАЖБП (модифицировано по Wang W. et al., 2014) [23]

Перегруженная жиром ткань становится инсулинорезистентной, поскольку стремится ограничить дальнейший синтез триглицеридов, в гепатоцитах развивается макровезикулярный стеатоз, и жир начинает накапливаться внеклеточно. Инсулинорезистенность — снижение реакции на инсулин чувствительных к инсулину тканей при его достаточной концентрации. Основные органы-мишени инсулинорезистентности: скелетные мышцы, жировая ткань, печень, мозг. Фактически печень принимает функции белой жировой ткани — синтезирует провоспалительные и прогипергликемические перилипины, что углубляет инсулинорезистенность. Сегодня известно, что инсулинорезистентность имеет полигенный характер. В ее развитии участвуют мутации генов субстрата инсулинового рецептора (СИР-1), гликоген-синтетазы, гормон-чувствительной липазы, b3-адренорецепторов, фактора некроза опухолей-α (ФНО-а), разобщающего протеина (UCP-1), а также молекулярные дефекты белков, передающих сигналы инсулина (увеличение экспрессии Rad-белка и UPC-1 ингибитора тирозин-киназы инсулинового рецептора в мышечной ткани, снижение мембранной концентрации и активности внутриклеточных транспортеров глюкозы GLUT-4 в мышечной ткани). Остается неясным вопрос — какие механизмы у каждого конкретного пациента на тканевом и системном уровне настраивают этот предел ожирения, при превышении которого развивается инсулинорезистентность и, как следствие, гиперинсулинемия с дальнейшим набором веса и перспективой сахарного диабета 2 типа. Фактически, достаточно много людей остаются метаболически «здоровыми» даже при тяжелом ожирении [24].

При прогрессировании MC и развитии инсулинорезистентности печень, в норме не участвующая в депонировании избыточного жира, начинает еще более активно аккумулировать ТГ, поступившие в кровь вследствие липолиза, и активно синтезирует СЖК и ТГ из избытка глюкозы в плазме. Инсулинорезистентность приводит к развитию компенсаторной гиперинсулинемии и одновременно «переводит» обмен веществ с окисления глюкозы на b-окисление жира. Не только в мышечной ткани, но и в печени, и в мозге свободные жирные кислоты конкурируют с глюкозой как основным энергетическим субстратом — этот путь получения энергии всегда сопряжен с развитием феномена липотоксичности.

Липотоксичность — «второй толчок» в патогенезе НАЖБП и главная причина развитии НАСГ. Развивается как следствие оксидативного стресса гепатоцитов при активации в них липолиза и напряженном синтезе жирных кислот, которые происходят в митохондриях и эндоплазматическом ретикулуме. Липотоксичность приводит к появлению в гепатоцитах и системно большого количества свободных перекисей и перекисному окислению липидов (ПОЛ), при котором активно повреждаются ПНЖК фосфолипидов клеточных мембран: цитоплазматической мембраны клетки и главное — мембран, из которых состоят сами митохондрии и эндоплазматический ретикулум [25–27].

Рис. 28. Основные этапы патогенеза НАЖБП

Разрушение ПНЖК фосфолипидов нарушает структуру, метаболическую активность и сигнальную функцию клеточных мембран. Перекиси также опасны для ДНК и РНК гепатоцитов. Липотоксичность запускает апоптоз гепатоцитов, приводит к НАСГ — в паренхиме печени на фоне жировой инфильтрации развивается первично хроническое воспаление и фиброз, а также формирует воспалительный статус плазмы [28]. Таким образом, НАСГ обладает внутренним потенциалом к прогрессированию и приводит к развитию более или менее выраженного фиброза печени у каждого пациента и находится в фокусе научных исследований [12,13].

Глава 7

НАЖБП как предиктор ССЗ

В общей медицинской практике НАЖБП и особенно НАСГ рассматриваются как мульсистемное заболевание, в связи с его ролью в атерогенезе и формировании кардио-метаболического континуума [29]. Действительно, в глобальном масштабе социально-значимым при НАСГ является увеличение риска развития сахарного диабета 2 типа, ССЗ, хронической болезни почек, а также рака печени и толстой кишки [30]. НАСГ в 6-10 раз увеличивает риск смерти от цирроза и рака печени и в 5 раз — риск смерти от ССЗ, вне зависимости от всех других предикторов кардиоваскулярной патологии [3, 7]. Marchesini G. et al. (2003) в относительно «ранней» работе показали, что у пациентов без диабета и с гистологически верифицированной формой НАЖБП метаболический синдром на 35 % чаще встречается при НАСГ, чем при простом стеатозе печени (рис. 29). Авторы показали, что тяжесть НАСГ вне зависимости от пола, возраста и степени ожирения тесно коррелирует со степенью фиброза печени (OR, 3.5; 95 % CI, 1.1-11.2; P =.032) и тяжестью MC, которую маркирует инсулинорезистентность (ИР) (OR, 3.2; 95 % CI, 1.2–8.9; P =.026) [31].

Механизм такого кардио-метаболического влияния заключается в том, что прямо или опосредованно НАСГ приводит к накоплению в организме проатерогенного, токсичного для клеточных мембран и вызывающего ускоренный апоптоз клеток свободного холестерина [32] (рис. 30).

Рис. 29. Частота развития НАСГ при метаболическом синдроме (модифицировано по Marchesini G. étal. (2003) [31]

Рис. 30. Нарушения метаболизма холестерина при НАСГ (модифицировано по Min Н.К. et al., 2012) [32]

При ожирении первичное нарушение утилизации циркулирующего в организме холестерина развивается вследствие уменьшения экспрессии скавендер-рецепторов к ЛПНП на наружной цитоплазматической мембране гепатоцитов, что стимулирует синтез холестерина de novo, для чего и используются уже накопленные в организме и синтезируются дополнительные ТГ, жирные кислоты и ЛПОНП [33]. Таким образом, НАСГ является причиной формирования главного предиктора атерогенеза — высоко атерогенной дислипидемии: ↑ титров и размера ЛПОНП, хиломикронов, ↑ циркулирующих ЛПНП, ↑ титров циркулирующих ТГ и ЛПП, ↓ титров ЛПВП 2 типа (рис. 32). При этом, активность синтеза холестерина в гепатоците и титры ЛПНП при НАСГ выше, чем при стеатозе печени и коррелируют со степенью инсулинорезистентности/гиперинсулинемии и титрами АЛТ [32, 34].

Вследствие нарушения работоспособности клеточных мембран и прямого подавления синтеза желчных кислот (фБХК, ^LXR ядерных рецепторов) при НАСГ в гепатоците нарушаются основные пути утилизации избытков холестерина — синтез из холестерина желчных кислот и активный транспорт холестерина в желчь [35]. Оба процесса тесно связаны с метаболической активностью клеточных мембран гепатоцита: как мембран органелл, так и наружной мембраны — ее базолатеральной части, отвечающей за активный транспорт избытка холестерина в желчь, и синусоидальной, отвечающей за захват гепатоцитом холестерина-ЛПНП. Нарушение вязкости, текучести и метаболической активности клеточных мембран является универсальным патогенетическим механизмом, который на молекулярном уровне ложится в основу формирования тканевых и системных осложнений НАСГ: апоптозе гепатоцитов и активности воспаления в печени и организме в целом, дислипидемии, билиарной недостаточности, нарушения метаболического ресурса печени. Одна из причин дисфункции клеточных мембран гепатоцита — оксидативный стресс, вторая — избыток в гепатоците свободного холестерина.

Свободный холестерин легко проникает в клеточные мембраны и уменьшает относительное содержание эссенциальных фосфолипидов (ЭФЛ) — основных метаболически активных компонентов мембраны, обеспечивающих ее вязкость и текучесть. Имбибирование свободным холестерином особенно негативно влияет на метаболическую активность митохондрий, эндоплазматического ретикулума и аппарата Гольджи, в мембранах которых соотношение холестерин/ЭФЛ (в частности — фосфатидил-холин) не должно превышать 0,2 (рис. 31) [23].

Рис. 31. Нормальное соотношение холестерин/ЭФЛ в различных клеточных мембранах гепатоцита [23]

Кроме того, существует гипотеза, что избыток свободного холестерина способен увеличивать образование в цитоплазматической мембране различных клеток дополнительных сигнальных зон — «липидных рафтов». Известно, что они участвуют в образовании сигнального пути иммуноглобулина Е, рецептора эпидермального фактора роста, Т и В-клеточных антигеновых рецепторов, инсулинового рецептора, а также сигнального пути с участием toll-like рецепторов, опосредующих секрецию ядерного фактора транскрипции Κβ и запуск апоптоза и хронического воспаления [36]. Таким образом, НАСГ приводит к кардинальному нарушению метаболизма холестерина и накоплению в печени его прекурсоров, а также формирует и второй важнейший предиктор атерогенеза — системное воспаление (рис. 32).

С клинической точки зрения, развитие НАСГ сопровождается мультисистемными проявлениями раннего атеросклероза и ССЗ [37,38]. В мета-анализе 27 перекрестных исследований вне зависимости от классических предикторов ССЗ и MC установлена связь между НАСГ и маркерами субклинического течения атеросклероза:

✓ ↑ толщины интима-медиа сонных артерий — 16 исследований;

✓ ↑ кальцификации коронарных артерий — 7 исследований:

✓ ↓ вазодилатации, обусловленной током крови (эндотелиальная дисфункция) — 7 исследований;

✓ ↓ эластичности артерий — 6 исследований [39].

Рис. 32. Проатерогенные эффекты НАЖБП (модифицировано по Targher G. et al. (2010) [37]

У пациентов с НАСГ вследствие нарушения обмена высоко энергических фосфатов и инсулинорезистентности увеличивается толщина эпикардиального жира и развиваются ранние изменения субстратного метаболизма миокарда, приводящие к диастолической дисфункции сердца, ранней гипертрофии миокарда левого желудочка, жировой дистрофии и очаговому фиброзу миокарда с ф риска застойной сердечной недостаточности [1, 40]. При верифицированных ССЗ у пацинентов с НАСГ раньше образуются атеросклеротические бляшки в коронарах и каротидах, увеличивается прокоагулянтная активность плазмы, чаще развивается безболевая ишемия миокарда, фибрилляция предсердий и желудочковые нарушения ритма сердца [37, 38, 41–43]. В течение 10 лет у пациентов с НАСГ и СД 2 типа риск фибрилляции предсердий был в 5 раз выше, чем у пациентов без НАЖБП вне зависимости от наличия MC и других факторов риска ССЗ [44]. В российском эпидемиологичеком исследовании у 76 % амбулаторных пациентов с НАЖБП имела место атерогенная дислипидемия, у 70 % — артериальная гипертензия [5,6].

В клинических исследованиях накапливаются доказательства прямой связи НАСГ и раннего развития хронической болезни почек, базирующейся на нарушении секреции адипонектина и фетуина-А: белка-промотера инсулинорезистентности (рис. 33). Увеличение секреции фету-ина А и снижение секреции адипонектина приводят к потере чувства насыщения и дальнейшему набору веса с увеличением и НАЖБП, стеатозу, метаболической гломерулопатии и хронической болезни почек и тесно коррелируют с выраженностью эндотелиальной дисфункции и субклинических проявлений атеросклероза [45]. При гистологически верифицированной НАЖБП (мета-анализ 20 перекрестных и 13 долгосрочных исследований, п = 63 902) хроническая болезнь почек встречается почти в 2 раза чаще (OR 1.79,95 % ДИ 1.65-1.95). НАСГ связан с еще более высокой частотой хронической болезни почек (OR 2.12, 95 % ДИ 1.42-3.17), чем простой стеатоз [46].

Рис. 33. Взаимосвязь ожирения, хронической болезни почек и НАСГ (модифицировано по IxJ.H. et al.) [45]

Суммируя результаты многочисленных научных и клинических исследований, можно заключить, что НАЖБП и особенно НАСГ — это прогрессирующее проатерогенное заболевание, задействующее ранние доклинические механизмы развития ССЗ (рис. 34).

Рис. 34. Мультисистемные влияния НАЖБП как компонента МС(модифицировано по Lonardo A., Targher G., 2016) [44]

Глава 8

Диагностика НАЖБП

НАЖБП диагностируют при выявлении жировой инфильтрации печени в том случае, если:

1) пациент не злоупотребляет алкоголем;

2) не принимает лекарственных препаратов, которые могут стать причиной вторичного стеатоза;

3) не имеет наследственных заболеваний, приводящих к микро- или макровезикулярному стеатозу печени.

Таким образом, в общей практике НАЖБП как ранний предиктор высокого риска сердечно-сосудистой патологии и СД 2 типа должен выявляться целенаправленно. Однако ранняя диагностика НАЖБП осложнена отсутствием специфических симптомов, особенно на ранних стадиях болезни. Простой стеатоз печени может протекать бессимптомно и диагностироваться случайно при обследовании пациента по другому поводу. Симптомы НАСГ зависят от активности процесса: часть пациентов предъявляет жалобы неспецифического характера: на повышенную утомляемость, ноющую боль или дискомфорт в области правого подреберья без четкой связи с приемом пищи. В тех случаях, когда НАЖБП приводит к развитию цирроза печени, появляются симптомы, которые служат проявлением печеночной недостаточности и/или портальной гипертензии: увеличение размеров живота, отеки, геморрагический синдром, энцефалопатия.

Согласно международному консенсусу и клиническим практическим рекомендациям Европейской ассоциации по изучению печени (EASL, European Association for the Study of the Liver) 2016 года, активный скрининг НАЖБП прежде всего необходим при ожирении — основном факторе риска развития/прогрессирования НАЖБП и инсулинорезистентности (уровень доказательности А1) [47].

Скрининговое обследование для выявления НАЖБП показано пациентам с:

✓ ожирением;

✓ сахарным диабетом 2 типа;

✓ метаболическим синдромом;

✓ атерогенной дислипидемией;

✓ гипотиреозом;

✓ синдромом мальабсорбции;

✓ увеличением титров АЛТ.

Физикальное исследование. При объективном осмотре выявляются признаки ожирения печени; умеренное увеличение печени, край ее закруглен, консистенция тестоватая. При выраженном фиброзе печень становится плотной, на стадии цирроза могут быть обнаружены «печеночные знаки», спленомегалия, портальная гипертензия.

Лабораторные исследования: титры ТГ, холестерина, ЛПВП, ЛПНП; аполипопротеин В, АЛТ, ACT, билирубин, ЩФ, ГГТП, альбумин, коагулограмма.

Отклонения липидного профиля при НАЖБП характерны для метаболического синдрома: повышение содержания триглицеридов (≥ 1,7 ммоль/л) и снижение уровня ЛПВП (<0,9 ммоль/л у мужчин и <1,0 ммоль/л у женщин). Увеличение титров АЛТ и ACT, ГГТ при НАЖБП обычно не превышает 4-5-кратный уровень. При НАСГ преобладает активность АЛТ. В случае преобладания активности ACT, соотношение АСТ/АЛТ, как правило, не превышает 1,3, но возрастает при выраженном фиброзе. Степень повышения ACT и АЛТ не является точным показателем тяжести процесса и не коррелирует с выраженностью стеатоза и фиброза печени. Вероятность НАСГ выше, если активность сывороточных трансаминаз превышает верхнюю границу нормальных значений более чем в 2 раза, однако нормальные показатели активности трансаминаз не позволяют надежно исключить НАСГ и фиброз печени. Уровень ГГТ повышен у большинства пациентов, как правило, не более чем в два раза, в ряде случаев это может быть единственным отклонением в биохимическом анализе. Повышение уровня ЩФ наблюдается у трети больных и также обычно не превышает норму более чем в два раза. Примерно в 20 % случаев выявляется умеренное повышение содержания общего билирубина за счет прямой фракции (в 1,5–2 раза).

Глюкоза крови натощак троекратно. При устойчивой гипергликемии натощак необходимо определить иммунореактивный инсулин в плазме натощак (ИРИ). Значение ПРИ больше 18 мкед/мл расценивается как базальная гиперинсулинемия; одновременное определение повышенного уровня С-пептида подтверждает полученный результат.

Тест на инсулинорезистентность (НОМА > 2). Гомеостатическая модель оценки инсулинорезистентности: расчет показателя НОМА-IR (HomeostasisModelAssessment-InsulinoResistance). НОМА-IR = инсулин плазмы натощак (мкед/мл) х глюкоза плазмы натощак (ммоль/л)/22,5. Значение НОМА-IR > > 2,27 указывает на инсулинорезистентность. Необходимо помнить, что диагностическая точность теста резко снижается у пациентов с сахарным диабетом.

Определение ферритина, церулоплазмина, маркеры вирусного гепатита — с целью постановки дифференциального диагноза.

НАСГ необходимо дифференцировать с:

✓ алкогольной болезнью печени;

✓ токсическим гепатитом/ятрогенным липидозом;

✓ гемохроматозом;

✓ болезнью Вильсона-Коновалова;

✓ вирусным гепатитом;

✓ аутоиммунным гепатитом.

Методы инструментальной диагностики НАЖБП

УЗИ имеет преимущества при скрининговой диагностике НАЖБП, особенно у пациентов без клинических симптомов поражения печени. При УЗИ печени определяется;

✓ диффузная гиперэхогенность паренхимы печени и неоднородность ее структуры;

✓ нечеткость и/или подчеркнутость сосудистого рисунка;

✓ дистальное затухание ЭХО-сигнала.

При рентгеновской КТ печени основными признаками НАЖБП служат:

✓ снижение лучевой плотности печени на 3–5 HU, которая в норме составляет 50–75 HU;

✓ более низкая лучевая плотность печени в сравнении с селезенкой;

✓ более высокая плотность внутрипеченочных сосудов, воротной и нижней полой вен в сравнении с печеночной тканью.

Рис. 35. Эхограмма печени при НАЖБП

МРТ печени с фазовым контрастированием позволяет количественно оценить степень жировой инфильтрации. Очаги снижения интенсивности на Т1-взвешенных изображениях могут свидетельствовать о локальном накоплении жира. У пациентов с сахарным диабетом 2 типа в качестве метода скрининга НАСГ рекомендуется МРТ с определением степени жировой инфильтрации посредством расчета протонной плотности жира и определение степени фиброза печени посредством МРТ-элластограммы [16].

Рис. 36. МРТ-элластограмма у пациента с сахарным диабетом 2 типа [16]

Эластография печени проводится на аппарате «FibroScan» и позволяет судить об изменении эластических свойств печени на основании отраженных вибрационных импульсов и их последующего компьютерного анализа. Применение эластометрии возможно на всех стадиях фиброза (F0-F4). К преимуществам метода относятся:

✓ неинвазивность;

✓ воспроизводимость;

✓ больший, чем при биопсии (в 100–200 раз), оцениваемый объем ткани печени;

✓ быстрота и удобство применения (обследование занимает в среднем 5 мин.);

✓ немедленный ответ;

✓ оценка эффективности терапии;

✓ возможность обследования детей.

Интерпретация результатов эластометрии затруднена в случаях;

✓ избыточной массы тела (ИМТ>35 кг/м2);

✓ выраженного стеатоза печени;

✓ значительной активности АЛТ и ACT выше верхней границы нормы в 3 и более раз.

Критерии успешного результата исследования:

✓ интерквартильный коэффициент (IQR) не более 30 % показателя эластичности;

✓ не менее 10 достоверных измерений в одной точке исследования;

✓ не менее 60 % успешных измерений.

В рамках Общероссийского национального проекта «Дни заботы о печени» проведено обследование на аппарате «FibroScan» 55 участников акции — жителей г. Москвы и Московской области. Средний возраст участников проекта составил 35+17 лет. Распределение по полу: 22 мужчины и 33 женщины. Распределение по ИМТ: 18–25 кг/м2 — 34 человека, 25–30 кг/м2– 17 человек, более 30 кг/м2 — 4 человека. По данным эластографии печени: F0 (отсутствие фиброза печени) выявлено у 31 (56,3 %) человека, F1 (минимальный фиброз) — у 12 (21,9 %) человек, F2 (умеренный фиброз) — у 8 (14,5 %) человек, F3 (выраженный фиброз) — у 3 (5,5 %) человек и F4 (цирроз печени) у 1 (1,8 %) человека. По данным проведенного комплексного обследования: 31 (56,3 %) человек оказался абсолютно здоровым, однако у 24 (43,7 %) выявлена различная патология со стороны печени: маркеры HBV-инфекции выявлены у 5 (9,1 %), маркеры HCV-инфекции — у 4 (7,3 %) человек. По данным УЗИ органов брюшной полости жировая инфильтрация печени выявлена у 15 (27,3 %) человек. Таким образом, у 1/3 участников проекта выявленные при эластографии фиброзные изменения ткани печени рассматривались как результат НАЖБП [6].

Пункционная биопсия с морфологическим исследованием — «золотой стандарт» диагностики стеатоза, воспаления и стадии фиброза при НАЖБП. Данный метод позволяет с высокой степенью достоверности подтвердить наличие НАЖБП, провести дифференциальный диагноз между стеатозом и НАСГ, оценить стадию фиброза и на основании гистологических данных прогнозировать дальнейшее течение заболевания, а также исключить другие причины поражения печени. В 2005 г. на основе консенсуса экспертов (CRN) морфологов для оценки НАЖБ предложена Шкала оценки активности НАЖБП (NAFLD activity score — NAS), которая является модификацией используемых ранее шкал Е. Brunt и Matteoni 1999 г. и позволяет оценить степень морфологических изменений в баллах (от 0 до 8). Шкала NAS позволяет оценить следующие признаки:

1. Степень активности NAS (0–8 баллов):

✓ стеатоз (0–3): <5 %, 5-33 %, 33–66 %, >66 %;

✓ внутридольковое воспаление: 0, <2, 2–4, >4;

✓ балонная дистрофия (0–2):

• нет;

• минимальная;

• умеренная;

• выраженая.

2. Стадия фиброза (0–4);

1) а, b: зона 3 ацинуса; 1 с: портальный фиброз;

2) зона 3 ацинуса+; портальный/перипортальный фиброз;

3) фиброзные септы;

4) цирроз печени.

Показания для пункционной биопсии печени при НАЖБП [48]:

✓ мотивированный пациент;

✓ СД2типа;

✓ андроидное ожирение;

✓ тромбоцитопения 140 тыс. и менее;

✓ инсулинорезистентность (НОМА >2);

✓ любые косвенные признаки цирроза печени.

Для верификации НАЖБП разработаны лабораторные методы, которые позволяют неинвазивно оценить степень некровоспалительной активности и стеатоза, стадию фиброза печени. Фибромакс®, Фибротест® включают 5 не коррелирующих между собой биохимических показателей: а-2-макроглобулин, гаптоглобин, аполипо-протеин А1, γ-глутамилтранспептидазу (ГГТП) и общий билирубин, которые позволяют оценивать выраженность фиброза с помощью дискриминантной функции. С его помощью можно дифференцировать фиброз (F1-F3) от цирроза печени (F4).

В европейских клинических практических рекомендациях по ведению НАЖБП (2016) было впервые подчеркнуто, что УЗИ и КТ не могут использоваться в дифференцировании стеатоза печени от НАСГ. Однако УЗИ имеет преимущества при скрининговой диагностике стеатоза печени, особенно у пациентов без клинических и лабораторных симптомов. Согласно консенсусу европейских специалистов;

✓ лабораторный и ультразвуковой скрининг НАЖБП у пациентов с ожирением, сахарным диабетом и другими факторами риска должен стать рутинным (уровень доказательности А2);

✓ при выявлении стеатоза печени независимо от титров печеночных проб необходимо диагностировать метаболический синдром (уровень доказательности А1);

✓ у пациентов с СД 2 типа необходимо мониторить титры печеночных проб для выявления НАСГ (уровень доказательности А2);

✓ при стойком повышении титров печеночных проб (АЛТ) необходимо диагностировать НАЖБП как «основную причину бессимптомного повышения ферментов» (уровень доказательности А1) [47].

Необходимо понимать, что верификация диагноза НАЖБП в медицинской практике подразумевает отсутствие у пациента значимого злоупотребления алкоголем, поскольку хроническая алкогольная интоксикация — залог негативного прогноза и отсутствия терапевтической перспективы при любой из форм хронического заболевания печени. Гепатотоксичным считается прием более 40 граммов чистого этанола в сутки для мужчин и более 20 граммов — для женщин. Однако это не означает, что этиологические факторы ожирения печени — НАЖБП и алкогольная болезнь — не могут существовать одновременно, потенцируя развитие друг друга. Установлено, что при сочетании алкогольной болезни печени и НАЖБП риск смерти от цирроза печени возрастает экспоненциально (в 9,53 раз) по сравнению с непьющими или людьми с нормальным весом [49]. С другой стороны, ожирение фатально увеличивает риск цирроза печени у злоупотребляющих алкоголем женщин, поскольку активно потенцирует воспалительный каскад и ассоциированный с ним фиброгенез (рис. 37). Установлено, что морбидное ожирение на 17 % увеличивает частоту встречаемости неалкогольного и на 42 % — частоту алкогольного цирроза печени [50].

Рис. 37. Риск развития цирроза печени у женщин с сочетанной алкогольно-метаболической этиологией жировой инфильтрации печени (модифицировано по Liu В. et al., 2010) [50]

Таким образом, выяснение характера употребления алкоголя у пациента с вероятным НАЖБП имеет принципиальное значение для оценки этиологии и следовательно прогноза заболевания. В общей практике существует целый ряд технологий для уточнения алкогольного анамнеза (тесты AUDIT, CAGE, LE-GO и др.). Как следует из представленного ниже клинического примера, игнорирование этого важнейшего морбидного фактора может приводить к драматическим последствиям для жизни пациента (рис. 38).

К сожалению, специфичных морфологических признаков НАЖБП/НАСГ, как и клинических симптомов, не существет. При доступности гистологической диагности диагноз НАЖБП считается сомнительным в случае выявления в биоптате печени мелкокапельного стеатоза, преобладания портального воспаления и/или фиброза над лобулярным, признаков поражения желчных протоков, веноокклюзионной болезни.

Заключительный клинический диагноз:

Основное заболевание:

1. ИБС. Мерцательная аритмия, пароксизмальная форма.

2. Прогрессирующая дисциркуляторная энцелопатия.

Фоновое заболевание: Сахарный диабет, впервые выявленный, средней тяжести.

Артериальная гипертония, 2 стадии. Атеросклероз церебральных сосудов, аорты.

Осложнения: отек головного мозга.

Сопутствующие заболевания: микроцитарная анемия, 2 ст.

Хронический стеатогепатит

Отек головного мозга

Индуративный панкреатит

Гипертрофия миокарда

Минимальный левого желудочка коронарный атеросклероз

Рис. 38. Летальный случай пациентки с острым отравлением алкоголем

Характерными находками, позволяющими при гистологическом исследовании заподозрить алкогольную этиологию стеатоза и гепатита, являются:

✓ неоднородность стеатоза ткани;

✓ тельца Меллори (гиалин);

✓ признаки холестаза;

✓ перивенулярный склероз;

✓ алкогольная гидропическая дистрофия.

Глава 9

Лечение НАЖБП

Лечение НАЖБП, как и ее ранняя диагностика, является прерогативой врача общей практики, поскольку нацелено на модификацию образа жизни и преимущественно нелекарственные методы воздействия. Согласно международному консенсусу «…в настоящее время лекарственной терапии НАЖБП/НАСГ, эффективность которой подтверждена в РКИ, не существует».

Ключом к лечению НАЖБП/НАСГ являются ранее выявление болезни и модификация нездорового образа жизни пациентов (уровень доказательности А1):

✓ снижение веса само по себе или в сочетании с увеличением физической активности уменьшает жировую инфильтрацию печени при НАЖБП (уровень доказательности А1);

✓ коррекция диеты предполагает уменьшение калорийности рациона, исключение жареного и продуктов с фруктозой (уровень доказательности В1);

✓ состав макро нутриентов рациона должен соответствовать Средиземноморской диете (уровень доказательности В1) [47, 51].

Даже при беглом взгляде становится понятно, что указанная стратегия у пациентов с НАЖБП направлена на те же факторы образа жизни, которые указаны для таргетного воздействия в международных программах по профилактике ССЗ (табл. 3).

Таблица 3

Факторы риска ССЗ (ATP III, 2004)

Выполнение указанных выше рекомендаций кажется простым и очевидным, однако на практике встречает значительные трудности. Прежде всего, вследствие отсутствия конкретных знаний и единой стратегии нутрицевтической терапии, и, во-вторых, в связи с низкой комплаентностью больных в отношении изменения пищевого поведения. Между тем, у пациентов с НАЖБП выялены специфические паттерны пищевого поведения, которые на фоне «западного городского образа жизни и питания» неуклонно ведут к набору веса и требуют направленной коррекции в любом возрасте (табл. 4) [52–54].

Согласно современным научным данным, основная цель коррекции пищевого поведения при НАЖБП — снижение массы тела на 5-10 % до (ИМТ<25 kg/m2). Для достижения целевого уровня ИМТ калорийность рациона пациентов с НАЖБП не должна превышать калорийности рациона 1700–2000 ккал/сутки [55]. Рацион пациента с НАЖБП должен содержать не более 40–45 % углеводных калорий от суточной калорийности и не включать легко усваиваемых простых углеводов (продуктов с высоким гликемическим индексом) — прежде всего, содержащих глюкозу и фруктозу [56, 57].

Таблица 4

Нарушения пищевого поведения у пациентов с НАЖБП модифицировано по Yasutake К., et al., [52]

Рацион должен содержать сложные углеводы и не менее 50 г/сут растительной клетчатки (по сухому веществу) [56–58]. Позитивное действие непереваривамои растительной клетчатки включает множество аспектов, важнейшие из которых для НАЖБП:

1) стимуляция гастроинтестинального транзита химуса и вследствие этого — замедление липолиза алиментарного жира и уменьшение всасывания ЖК, холестерина и углеводов;

2) желчегонное дейстивие и активация энтерогепатической циркуляции желчных кислот (оборот желчных кислот между печенью и кишечником до 30 раз в сутки) [59, 60].

Установлено, что активная циркуляция эндогенных основных желчных кислот (дезоксихолевой и хенохолевой) вызывает физиологическую блокаду ядерных FXR-рецепторов в гепатоците, аналогично той, что наступает в постпрандиальном периоде и маркирует поступление в печень большого количества алиментарных жиров. Этот базовый эндокринный механизм активирует основной обмен, липолиз и окисление ЖК, препятствует накоплению в печени ТГ, уменьшает инсулинорезистентность [61].

Однако важнейшей целью нутрицевтической коррекции является коррекция жирового рациона, не только как его наиболее калорийной части, но и как прямого стимулятора эктопического отложения жира и причины провоспалительной деформации внутренней среды организма. Согласно международному консенсусу, доля «жирных калорий» в рационе для лечения НАЖБП не должна превышать 30–35 % от суммарной калорийности, а доля калорий, полученных из насыщенных жиров, должна быть менее 7 % от общей калорийности рациона. Поступление холестерина с пищей не должно превыщать 200 mg/dL при обязательном исключении употребления транс-жиров. Основным источником жирных калорий должны быть 8-10 г/сутки жиров с полиненасыщенными жирными кислотами (ПНЖК) [53–56].

В качестве модели для построения лечебного пищевого рациона при НАЖБП международный консенсус клинических практических рекомендаций предлагает Средиземно-морскую диету (уровень доказательности В1) [47,51]. Средиземноморская диета как понятие была введена в медицинскую практику после 1960 года, когда Ансель и Маргарет Кейс опубликовали результаты эпидемиологического исследования «Seven Countries’ Study», согласно которым в 7 странах средиземноморского бассейна заболеваемость ССЗ и раком оказалась значительно ниже, чем в США, Северной Европе и Японии [62].

Отличительными признаками Средиземно-морской диеты являются:

✓ высокое потребление свежих фруктов, овощей, картофеля, бобов, орехов, кунжута, льняного семени и других семян;

✓ хлеб, макаронные изделия и другие продукты на основе зерновых культур:

✓ оливковое масло для готовки и заправок, а также и другие источники жиров, которые не содержат насыщенные жирные кислоты, обеспечивающие 25–35 % суммарной калорийности;

✓ умеренное потребление кисломолочных продуктов из цельного молока и йогуртов;

✓ умеренное употребление рыбы и морепродуктов, изредка — мясо;

✓ умеренное потребление красного вина, обычно во время приема пищи;

✓ выбор свежих сезонных продуктов [63].

Начиная с 70-х годов, во множестве теоретических и экспериментальных исследований было показано, что Средиземноморская диета является оптимальным рационом для сохранения здоровья, снижения риска ССЗ и ожирения, хронических дегенеративных заболеваний, уменьшения массы тела [64, 65, 66]. В новейших исследованиях на фоне Средиземноморской диеты уменьшалась жировая инфильтрация печени и лабораторные проявления НАСГ (уменьшение AST/ALT) [67–69]. В ряде работ, по данным авторов, приверженность Средиземноморской диете приводила к увеличению чувствительности к инсулину у больных с инсулинорезистентностью даже без достижения существенного уменьшения массы тела [70–72].

Эффективность Средиземноморской диеты и близких к ней рационов питания («северный рацион»: рыба + капуста + ржаной хлеб + овсяная каша + яблоки + корнеплоды или «восточный рацион»: рыба + морепродукты + продукты из сои и других бобовых + столовая зелень) обусловлена высоким содержанием в ней пищевых источников антиоксидантов и незаменимых (эссенциальных) для человека ПНЖК [73].

В указанных продуктах со-3 ПНЖК могут содержаться в свободной форме (α-линоленовая кислота в семенах, орехах, водорослях, растительных маслах — кроме оливкового; эйкозапентаеновая и докозагексаеновая кислоты в жирной морской рыбе) или в форме эссенциальных фосфолипидов (бобовые, соя, яичный желток, цельное молоко). Для поддержания «здоровья» клеточных мембран организма и успешной борьбы с оксидативным стрессом пищевой рацион современного горожанина должен содержать не менее 2 г взаимозаменяемых ω-3 α-линоленовой/эйкозапентаеновой и 6–8 г со-6 линолевой/арахидоновой ПНЖК из любых пищевых источников или из биологически активных добавок и лекарственных препаратов [74]. Доказано, что при перманентном поступлении с пищей ПНЖК насыщают фосфолипиды клеточных мембран, чем и обусловлено их кардиопротективное, антиаггрегантное и противовоспалительное действие как системное в печени (табл. 5) [75–77].

Таблица 5

Этнические различия в содержании мембранных фосфолипидов в тромбоцитах (модифицировано по Rodriguez-Leyva D. et al. 2009) [76]

Однако важнейший механизм лечебного действия ПНЖК, особенно со-3 α-линоленовой и эйкозапентаеновой жирных кислот, при НАЖБП обусловлен их антиатерогенным влиянием на липидный обмен: способностью активировать окисление ТГ и уменьшать жировую инфильтрацию печени, минимизировать последствия липотоксичности и уменьшать инсулинорезистентность во всех тканях-мишенях, а также препятствовать избыточному синтезу холестерина и его обратному всасыванию в кишечнике (табл. 6) [22, 23, 78, 79].

Таблица 6

Интегральное влияние ω-3ПНЖК на липидный обмен и его нарушения при НАЖБП [22, 23, 78].

Больным с морбидным ожирением (ИМТ > 30 кг/м2) рекомендованы все стратегии снижения веса, за исключением назначения адрено-позитивных препаратов (сибутрамин). С осторожностью должны назначаться препараты, вызывающие диарею и нарушающие энтерогепатическую циркуляцию желчных кислот (орлистат), стимулирующие жировую инфильтрацию печени. У пациентов с НАСГ сегодня активно рассматривается безопасность бариатрической хирургии. Очевидно, что схемы с выведением из пищеварения повздошной кишки, как и длительная терапия орлистатом, пациентам с НАСГ противопоказаны.

Согласно международным клиническим рекомендациям, медикаментозная терапия показана только пациентам с верифицированным НАСГ и значимым уровнем фиброза печени (> F2), пациентам с СД, метаболическим синдромом и стойким повышением АЛТ (уровень доказательности В1). Такой осторожный подход рекомендован для терапии инсулиносенситайзерами: пиоглитазоном (высокая частота побочных эффектов — увеличение веса, остеопороз, сердечная недостаточность) и высокими дозами витамина Е (увеличивают риск канцерогенеза и тромботических осложнений), при том что оба метода лечения приводят к улучшению гистологической структуры у пациентов с НАСГ (уровень доказательности В1). Несмотря на потенциальное гепатотоксическое действие, пиоглитазон рекомендован для применения у больных НАСГ, однако с оговорками, что убедительных данных о безопасности при длительном приеме нет и его можно назначать только после гистологической верификации НАСГ. Близкую позицию эксперты Американской ассоциации по изучению заболеваний печени занимают по витамину Е. Показано, что у больных с НАСГ длительная терапия витамином Е в дозе 800 мг/ сутки оказывает выраженное антиоксидантное действие и приводит как к гистологическому, так и к клинико-лабораторному улучшению. В рекомендациях 2016 года было вновь почеркнуто, что терапия метформином (А1) и УДХК (В1) не оказывает значимого влияния на гистологию печени при НАЖБП и не рекомендована как метод специфической терапии НАСГ у взрослых. Доказано, что метформин, который широко применяется для уменьшения инсулинорезистенотности, приводит к снижению массы тела, ингибированию глюконеогенеза и липогенеза в печени, стимуляции β-окисления жирных кислот и улучшению клинико-лабораторного профиля пациентов. Однако в целом ряде исследований терапия метформином при НАСГ не сопровождалась гистологическим улучшением. Это привело к коррекции его места в клинических рекомендациях, но совершенно не отменяет необходимости назначения метформина как препарата 1 выбора для лечения инсулинорезистентности при MC и СД 2 типа.

Вследствие отсутствия доказательств эффективности, не рекомендуется пациентам с НАЖБП и НАСГ целенаправленно назначать препараты УДХК (рис. 39). Что, конечно, не исключает применения препаратов УДКХ по прямым медицинским показаниям: для лечения рентген-негативных желчных камней, при рефлюкс-гастрите, при внутрипеченочном холестазе, в том числе — при хронических холестатических заболеваниях печени. Важно так же помнить, что УДКХ является холеретиком. Терапия УДКХ противопоказана при хроническом панкреатите, ЖКБ, циррозе печени.

Рис. 39. При НАЖБП УДКХ не показана

Одновременно, среди перспективных препаратов для специфической терапии НАСГ можно выделить препараты других желчных кислот — обетихолевую желчную кислоту (ОЖК) и фармакологически модифицированную холевую желчную кислоту, связанную с арахидоновой ПНЖК (арамхол) (рис. 40).

Оба препарата направлены на активацию энтерогепатической циркуляции эндогенных желчных кислот и уменьшение, таким образом, накопления ТГ в печени. ОЖК: полусинтетическая 6α-этил-хенодезоксихолевая желчная кислота — это сильный (в 100 раз сильнее эндогенной вторичной хенодезоксихолевой кислоты) специфический агонист FXR и слабый активатор рецепторов TGR5 и секреции глюкагоноподобного пептида-1 клетками тонкой кишки. Закончена 3 фаза рандомизированного плацебо-контролируемого исследования FLINT с применением ОЖК при НАСГ, в котором за 1,5 года лечения удалось достичь уменьшения стеатоза, дистрофии и воспаления в печени (рис. 41).

Рис. 40. Перспективные методы таргетной терапии НАЖБП/НАСГ

(модифицировано по Mazzella N. et al., 2014) [87]

К сожалению терапия ОЖК также не оказалась безопасной: на фоне лечения у больных дозозависимо развивался внутрипеченочный холестаз (увеличение титров ЩФЭ, а также происходили нежелательные сдвиги липидной формулы — увеличение титров ЛПНП и уменьшение титров ЛПВП. Кроме того, результаты лечения оказались нестойкими — через 1 год после прекращения терапии все эффекты нивелировались.

Рис. 41. Основные результаты исследования FLINT

Арамхол (ARAMCHOL®) — синтетическая молекула, содержащая конъюгированную желчную кислоту (близкую к холевой) и арахидоновую жирную кислоту. В эксперименте арамхол уменьшал жировую инфильтрацию печени 2 путями: посредством снижения активности ключевого фермента метаболизма жирных кислот — SCD1 и путем активации АВСА1-зависимой экскреции холестерина из печени в желчь.

По данным рандомизированного клинического исследования ARREST (исследование 3 фазы), терапия арамхолом дозозависимо приводит к значимому уменьшению жировой инфильтрации печени (рис. 42).

Особое место в терапии НАЖБП занимают препараты ω3,6-ПНЖК. По данным метаанализа, длительная терапия ω3,6-ПНЖК (как и направленное обогащение рациона питания незаменимыми ПНЖК) приводит к улучшению гистологической структуры и уменьшению стеатоза печени (рис. 43, 44).

Рис. 42. Основные результаты исследования ARREST

Рис. 43. Постоянное употребление т-3 (>0,83 г/сут. при НАЖБП уменьшает жировую инфильтрацию печени

Рис. 44. Плейотропные эффекты терапии ПНЖК при НАЖБП и MC

Базируясь на имеющихся данных по позитивному влиянию ω3,6-ПНЖК на струтуру печени и способности активировать метаболизм ТГ, уменьшать инсулинорезистентность и уровень хронического воспаления, консенсус практических рекомендаций по лечению НАЖБП рекомендует назначение ω-3 ПНЖК как фармакологическую стратегию первого выбора для пациентов с высокими титрами ТГ в плазме, в том числе — одновременно с назначением статинов (табл. 7), что также поддерживается консенсусом практических рекомендаций по лечению дислипидемии Европейского общества кардиологов и Европейского общества по лечению атеросклероза (уровень доказательности В1) [47, 51].

Таблица 7

Практические рекомендации по лечению дислипидемии с гипертриглицеридемией (EAS/ESC, 2016) (модифицировано из Atherosclerosis, 2016,253:281–344)

Среди источников ПНЖК в нашей стране хорошо известны препараты и БАДы, содержащие комбинацию добываемых из рыбы эйкозапентаеновой и докозагексаеновой жирных кислот, и препараты эссенциальных фосфолипидов (эссенциале форте Н, эсслидин, эссливер и другие). Эссенциале форте Н явлется референтным препаратом по составу и содержанию ЭФЛ. В одной капсуле эссенциале форте Н содержится 76%

ЭФЛ: 50 % — дилинолеоил-фосфатидилхолина и до 11 % ω-3 линоленоил-фосфатидилхолина, которые обладают 90 % биодоступностью и служат источником биоидентичных эссенциальных ω3,6-ПНЖК растительного происхождения, получаемых из соевых бобов [80]. К настоящему времени накоплена солидная доказательная база данных РКИ, в которых показана эффективность терапии ЭФЛ в отношении нормализации высокоатерогенной дислипидемии, улучшению лабораторной и ультразвуковой картины печени, уменьшению инсулинорезистентности, минимизации системного и тканевого воспаления и уменьшения активности фиброгенеза в печени, в том числе — при сочетанной алкогольно-метаболической этиологии жировой инфильтрации [80–86]. Показано, что терапия ЭФЛ является структурно- и функционально-модифицирующей для клеточных мембран гепатоцитов и других клеток, востанавливает их работоспособность и вытесняет из них свободный холестерин. При НАЖБП терапия ЭФЛ оказывает мощную антиоксидантную поддержку гепатоцитам и позволяет печени противостоять липотоксиности и сопутствующему стрессу эндоплазматического ретикулума и митохондрий, вызванных избытком ТГ [87, 88].

Противовоспалительное и антифибротическое действие ЭФЛ минимизирует риск активации звездчатых клеток печени, активность которых запускает процесс фиброза в паренхиме и препятствует воспалительному апоптозу гепатоцитов [88]. Терапия ЭФЛ активирует обмен ТГ в печени и плазме, нормализует транспорта и метаболизм холестерина в печени, в целом корректирует дислипидемию «липидного квартета».

Ранняя диагностика НАЖБП и выявление НАСГ среди пациентов общей практики — это важнейшая задача первичного звена здравоохранения и, по-видимому, единственная возможность противопоставить медицину набирающей обороты эпидемии метаболического ожирения и СД 2 типа. Тем не менее, по данным американских специалистов, проблема НАЖБП повсеместно остается недооцененной и даже при раннем выявлении жировой инфильтрации пациенты не получают верного медицинского консультирования и наблюдения (рис. 46).

Рис. 45. Динамика липидного профиля у 240 больных ССЗ на фоне терапии эссенциале форте H (1, месяца, 1.8 г/сут.) была достоверно более выраженной, чем в группе плацебо (модифицировано по Kidd PM.) [81]

Рис. 46. Охват медицинской помощью пациентов с НАЖБП

Это происходит потому, что для модификации образа жизни пациентов с НАЖБП недостаточно «сухих» знаний о патологии, верификации диагноза и назначения более или менее адекватной синдромной терапии. Для достижения этой терапевтической цели врачу общей практики помимо профессиональной и гуманистической мотивации необходима стратегия действий и технические возможности для ее реализации. В частности, сформировать у пациента с НАЖБП первичную мотивацию для изменения образа жизни может модель врачебного консультирования за 20 минут (рис. 47), предложенная Hallsworth К и соавт. (2016) [90].

Рис. 47. Алгоритм врачебного консультирования, направленный на модификацию образа жизни при НАЖ, (модифицировано по Hallsworth К и соавт. (2016) [90]

Литература

1. Byrne C.D., Targher G. NAFLD: a multisystem disease // J. Hepatol. 2015. Vol. 62. Suppl. 1. P. S. 47–64.

2. Sayiner M., Koenig A., Henry L., Younossi Z.M. Epidemiology of Nonalcoholic Fatty Liver Disease and Nonalcoholic Steatohepatitis in the United States and the Rest of the World. Clin Liver Dis. 2016;20:205–214.

3. Farrell G.C., Larter C.Z. Nonalcoholic fatty liver disease: from steatosis to cirrhosis. Hepatology. 2006 Feb; 43 (2 Suppl 1):S. 99-S11.

4. Koenig A.B. et al. Hepathology. 2015; 62(1 Suppl): 1286A.

5. Ивашкин B.T., Драпкина О.М., Маев И.В. и др. Распространенность неалкогольной жировой болезни печени у пациентов амбулаторно-поликлинической практики в Российской Федерации: результаты исследования DIREG 2, РЖГГК, 2015, 6, 31–41.

6. Диагностика и лечение неалкогольной жировой болезни печени. Под ред. академика РАН, проф. Ивашкина В.Т. — Методические рекомендации для врачей. — Российское общество по изучению печени. — М., 2015.

7. Bhatia L.S. et al. Non-alcoholic fatty liver disease: a new and important cardiovascular risk factor? European Heart Journal. 2012. 33:1190–1200. / doi:10.1093/eurheartj/ehr453.

8. Chalasani N., Younossi Z., Lavine J.E. et al. The diagnosis and management of non-alcoholic fatty liver disease: practice Guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases, American College of Gastroenterology, and the American Gastroenterological Association. Hepatology, (2012). 55: 2005–2023.

9. Harrison’s Principles of Internal Medicine, 17th ed., New York: McGraw-Hill Medical Publishing Division.

10. Шерлок ILL, Дули Дж. Заболевания печени и желчных путей: практическое руководство / Пер. с англ. / Под ред. Апросиной З.Г., Мухина Н.А. — М.: Гэотар Медицина, 1999. — 864 с.

11. Musso G., Gambino R., Cassader M. Non-alcoholic fatty liver disease from pathogenesis to management: an update // Obesity Reviews. — 2010. — № 11(6). — P. 430–45.

12. McPherson S., Hardy T., Henderson E. et al. Evidence of NAFLD progression from steatosis to fibrosing-steatohepatitis using paired biopsies: implications for prognosis and clinical management //J. Hepatol. 2015. Vol. 62. № 5. P. 1148–1155.

13. Musso G., Gambino R., Cassader M., Pagano G.F., (2011). Meta-analysis: natural history of non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) and diagnostic accuracy of non-invasive tests for liver disease severity. Ann Med 43: 617–649.

14. Benedict M., Zhang X.. Non-alcoholic fatty liver disease: An expanded review. World Journal of Hepatology. 2017;9(16):715–732. doi:10.4254/wjh.v9.il6.715.

15. Lazo M., Clark J. The epidemiology of nonalcoholic fatty liver disease: a global perspective // Semin Liver Dis. -2008.-№ 28(4). — P. 339–50.

16. Doycheva, Cui J., Nguyen P. et al. Non-invasive screening of diabetics in primary care for NAFLD and advanced fibrosis by MRI and MRE. Alimentary Pharmacology & Therapeutics, January 2016, Volume 43, Issue 1, pages 83–95.

17. Lonardo A., Bellentani S., Argo C.K. et al. Epidemiological modifiers of non-alcoholic fatty liver disease: Focus on high-risk groups. Dig Liver Dis. 2015; 47(12):997-1006. doi: 10.1016/j.dld.2015.08.004.

18. Ballestri S.,Nascimbeni F., Baldelli E. et al. NAFLD as a Sexual Dimorphic Disease: Role of Gender and Reproductive Status in the Development and Progression of Nonalcoholic Fatty Liver Disease and Inherent Cardiovascular Risk. Adv. Ther. 2017; 34(6): 1291–1326. Published online 2017 May 19. doi: 10.1007/S12325-017-0556-1.

19. Sookoian S., Pirola C.J. Genetic predisposition in nonalcoholic fatty liver disease. Clinical and Molecular Hepatology. 2017;23(1):1-12. doi:10.3350/cmh.2016.0109.

20. Caligiuri A., Gentilini A., Marra F. Molecular Pathogenesis of NASH. International Journal of Molecular Sciences. 2016;17(9):1575. doi:10.3390/ijmsl7091575.

21. Green C J., Hodson L. The Influence of Dietary Fat on Liver Fat Accumulation. Nutrients. 2014;6(ll):5018–5033. doi:10.3390/nu6115018.

22. Ferramosca A., Zara V. Modulation of hepatic steatosis by dietary fatty acids. World Journal of Gastroenterology: WJG. 2014;20(7):1746–1755. doi:10.3748/wjg.v20.i7.1746.

23. Chakraborty S. Analysis of NHANES 1999–2002 data reveals noteworthy association of alcohol consumption with obesity. Ann Gastroenterol. 2014;27(3):250-257

24. Zakhari S., Li T.K. Determinants of alcohol use and abuse: impact of quantity and frequency patterns on liver disease. Hepatology, 2007;46:2032–2039.

25. Rutkowski J.M., Stern J.H., Scherer P.E. The cell biology of fat expansion. J Cell Biol Mar 2015,208 (5) 501–512; DOI: 10.1083/jcb.201409063.

26. Schaffer J.E. Lipotoxicity: Many Roads to Cell Dysfunction and Cell Death: Introduction to a Thematic Review Series. Journal of Lipid Research. 2016;57(8):1327–1328. doi:10.1194/jlr.E069880.

27. Byrne C.D. Dorothy Hodgkin Lecture 2012: nonalcoholic fatty liver disease, insulin resistance and ectopic fat: a new problem in diabetes management. Diabet Med. 29(9):1098-107.

28. Tsochatzis E.A. Adipokines in Nonalcoholic Steato-hepatitis: From Pathogenesis to Implications in Diagnosis and Therapy. Mediators Inflamm. 2009: 831670.

29. Lonardo A., Sookoian S., Chonchol M.et al. Cardiovascular and systemic risk in nonalcoholic fatty liver disease — atherosclerosis as a major player in the natural course of NAFLD. Curr Pharm Des. 2013;19(29):5177-92.

30. Wende A.R., Symons J.D., Abel E.D. Mechanisms of Lipotoxicity in the Cardiovascular System. Current hypertension reports. 2012;14(6):517–531. doi:10.1007/sll906-012-0307.

31. Marchesini G., Bugianesi E., Forlani G. et al. Nonalcoholic fatty liver, steatohepatitis, and the metabolic syndrome. Hepatology. 2003 Apr;37(4):917-23.

32. Min H.K. et al. Increased hepatic synthesis and dysrégulation of cholesterol metabolism is associated with the severity of nonalcoholic fatty liver disease. Cell Metab. 2012 May 2;15(5):665-74.

33. Brown M.S., Goldstein J.L. Nobel lecture, 9 December, 1985.

34. Fuchs M. et al. Gastroenterology, 2012; Vol. 142, Issue 5, S-1015.

35. Musso G., Gambino R., Cassader M. Cholesterol metabolism and the pathogenesis of non-alcoholic steatohepatitis. Prog Lipid Res. 2013 Jan;52(l):175-91. doi: 10.1016/j. plipres.2012.11.002. Epub 2012 Dec 1.

36. Вовк Е.И. Неалкогольная жировая болезнь печени: от научных достижений к клиническим алгоритмам. Медицинский совет; 2013; № 10; http://dx.doi. org/10.21518/2079-701X-2013-10-46-51.

37. Targher G., Day C.P., Bonora E. Risk of Cardiovascular Disease in Patients with Nonalcoholic Fatty Liver Disease. N Engl J Med 2010; 363:1341–1350 DOI: 10.1056/NEJMra0912063.

38. Oni E.T. et al. A systematic review: burden and severity of subclinical cardiovascular disease among those with nonalcoholic fatty liver; should we care? Atherosclerosis 2013;230:258–267.

39. Драпкина O.M., Чапаркина С.О. Взаимосвязь метаболического синдрома, асептического воспаления и дисфункции эндотелия // Российские медицинские вести. 2007. Т. 12. № 3. С. 67–75.

40. Sookoian S., Pirola C.J. Non-alcoholic fatty liver disease is strongly associated with carotid atherosclerosis: a systematic review. J Hepatol 2008;49(4):600-7.

41. Fracanzani A.L., Pisano G., Consonni D., et al. Epicardial Adipose Tissue (EAT) Thickness Is Associated with Cardiovascular and Liver Damage in Nonalcoholic Fatty Liver Disease. Targher G, ed. PLoS ONE. 2016;ll(9):e0162473. doi:10.1371/journal.pone.0162473.

42. Sookoian S. et al. Cardiovascular phenotype of nonalcoholic fatty liver disease: Hanging the paradigm about the role of distant toxic fat accumulation on vascular disease. Hepatology, 2012; 56(3):1185-86.

43. Targher G., Valbusa F., Bonapace S., et al. Non-Alcoholic Fatty Liver Disease Is Associated with an Increased Incidence of Atrial Fibrillation in Patients with Type 2 Diabetes. Manco M, ed. PLoS ONE. 2013;8(2):e57183. doi:10.1371/ journal.pone.0057183

44. Ballestri S., Lonardo A., Bonapace S. et al. Risk of cardiovascular, cardiac and arrhythmic complications in patients with non-alcoholic fatty liver disease. World Journal of Gastroenterology: WJG. 2014;20(7):1724–1745. doi:10.3748/ wjg.v20.i7.1724.

45. Lonardo A., Targher G., eds. International Journal of Molecular Sciences. 2016;17(4):562.

46. Ix J.H., Sharma K. Mechanisms Linking Obesity, Chronic Kidney Disease, and Fatty Liver Disease: The Roles of Fetuin-A, Adiponectin, and AMPK. Journal of the American Society of Nephrology: JASN. 2010;21(3):406–412. doi:10.1681/ASN.2009080820.

47. Musso G., Gambino R., Tabibian J.H., et al. Association of Non-alcoholic Fatty Liver Disease with Chronic Kidney Disease: A Systematic Review and Meta-analysis. Woodward M, ed. PLoS Medicine. 2014;ll(7):el001680. doi:10.1371/ journal.pmed.1001680.

48. EASL-EASD-EASO Clinical Practice Guidelines for the management of non-alcoholic fatty liver disease // J Hepatol. 2016. Vol. 64 (6). P. 1388–1402.

49. Chalasani N. Who should be screened for NASH? // Ann N Y Acad Sei. — 2013. — Vol. 1281. — P. 106–22.

50. Hart C., Morrison D., Batty G., et al. Effect of body mass index and alcohol consumption on liver disease: analysis of data from two prospective cohort studies. BMJ. 2010; 340:1240.

51. Liu B. et al. Body mass index and risk of liver cirrhosis in middle aged UK women: prospective study. BMJ. 2010; 340:912.

52. World Gastroenterology Organisation Global Guidelines Nonalcoholic Fatty Liver Disease and Nonalcoholic Steatohepatitis, June 2012; www.who.org.

53. Yasutake K., Kohjima M., Kotoh K., et al. Dietary habits and behaviors associated with nonalcoholic fatty liver disease. World Journal of Gastroenterology: WJG. 2014;20(7):1756–1767. doi:10.3748/wjg.v20.i7.1756.

54. Ferolla S.M., Silva L.C., Ferrari M. de LA, et al. Dietary approach in the treatment of nonalcoholic fatty liver disease. World Journal of Hepatology. 2015;7(24):2522–2534. doi:10.4254/wjh.v7.i24.2522.

55. Zelber-Sagi S., Ratziu V., Oren R. Nutrition and physical activity in NAFLD: An overview of the epidemiological evidence. World Journal of Gastroenterology: WJG. 2011;17(29):3377–3389. doi:10.3748/wjg.vl7.i29.3377.

56. Promrat K., Kleiner D.E., Niemeier H.M., et al. Randomized Controlled Trial Testing the Effects of Weight Loss on Nonalcoholic Steatohepatitis (NASH). Hepatology (Baltimore, Md). 2010;51(1):121–129. doi:10.1002/hep. 23276.

57. Loria P., Adinolfi L.E., Bellentani S. et al. Practice guidelines for the diagnosis and management of nonalcoholic fatty liver disease. A decalogue from the Italian Association for the Study of the Liver (AISF) Expert Committee.Dig Liver Dis. 2010 Apr; 42(4):272-82.

58. Castro-Quezada L, Sânchez-Villegas A., Estruch R., et al. A High Dietary Glycémie Index Increases Total Mortality in a Mediterranean Population at High Cardiovascular Risk. Gorlova OY, ed. PLoS ONE. 2014;9(9):el07968. doi:10.1371/ journal.pone.0107968.

59. Zelber-Sagi S., Godos J., Salomone F. Lifestyle changes for the treatment of nonalcoholic fatty liver disease: a review of observational studies and intervention trials. Therapeutic Advances in Gastroenterology. 2016;9(3):392–407. doi:10.1177/ 1756283X16638830.

60. Jesch E.D., Carr T.P. Food Ingredients That Inhibit Cholesterol Absorption. Preventive Nutrition and Food Science. 2017;22(2):67–80. doi:10.3746/pnf.2017.22.2.67.

61. Lefebvre P., Cariou B., Lien F. et al. Role of bile acids and bile acid receptors in metabolic regulation. Physiol Rev. 2009 Jan;89(l):147-91. doi: 10.1152/physrev.00010.2008.

62. Watanabe M., Houten S.M., Mataki C. et al. Bile acids induce energy expenditure by promoting intracellular thyroid hormone activation. Nature. 2006 Jan 26;439(7075):484-9.

63. Willett W.C., Sacks F., Trichopoulou A.,et al. Mediterranean diet pyramid: a cultural model for healthy eating // Am J Clin Nutr. 1995 Jun;61(6 Suppl):1402S-1406S.

64. WHO/FAO (2003) Diet nutrition and the prevention of chronic diseases. Geneva, Switzerland. Available at www.who.int.

65. Hu F.B., Willett W.C. (2002) Optimal diets for prevention of coronary heart disease. JAMA. 2002 Nov 27; 288(20):2569-78. Review.

66. Estruch R., Ros E., Salas-Salvadô J. et al. PREDIMED Study Investigators. Primary prevention of cardiovascular disease with a Mediterranean diet. N Engl J Med. 2013 Apr 4; 368(14):1279-90.

67. Gunge V.B., Andersen I., Куш C., et al. Adherence to a healthy Nordic food index and risk of myocardial infarction in middle-aged Danes: the diet, cancer and health cohort study. Eur J Clin Nutr. 2017 May;71(5):652–658. doi: 10.1038/ ejcn.2017.1. Epub 2017 Mar 1.

68. Sofi F., Casini A. Mediterranean diet and nonalcoholic fatty liver disease: New therapeutic option around the corner? World Journal of Gastroenterology: WJG. 2014;20 (23):7339–7346. doi:10.3748/wjg.v20.i23.7339.

69. Eckard C., Cole R., Lockwood J., et al. Prospective histopathologic evaluation of lifestyle modification in nonalcoholic fatty liver disease: a randomized trial. Therapeutic Advances in Gastroenterology. 2013;6(4):249–259. doi:10.1177/ 1756283X13484078.

70. Tzima N., Pitsavos C., Panagiotakos D.B. et al. Adherence to the Mediterranean diet moderates the association of aminotransferases with the prevalence of the metabolic syndrome; the ATTICA study. Nutr Metab (bond). 2009 Jul 30; 6():30.

71. Martinez-Gonzalez M.A., de la Fuente-Arrillaga C., Nunez-Cordoba J.M. et al. Adherence to Mediterranean diet and risk of developing diabetes: prospective cohort study. BMJ. 2008 Jun 14; 336(7657):1348-51.

72. Ryan M.C., Itsiopoulos C., Thodis T. et al. The Mediterranean diet improves hepatic steatosis and insulin sensitivity in individuals with non-alcoholic fatty liver disease. J Hepatol. 2013 Jul;59(l):138-43. doi: 10.1016/j. jhep.2013.02.012. Epub 2013 Feb 26.

73. TuomilehtoJ., Lindström J., Eriksson J., et al., for the Finnish Diabetes Prevention Study Group. Prevention of Type 2 Diabetes Mellitus by Changes in Lifestyle among Subjects with Impaired Glucose Tolerance. N Engl J Med 2001; 344:1343–1350. DOI: 10.1056/NEJM200105033441801.

74. Nadtochiy S.M., Redman E.K. Mediterranean diet and cardioprotection: the role of nitrite, polyunsaturated fatty acids and polyphenols. Nutrition (Burbank, Los Angeles County, Calif). 2011;27(7–8):733–744. doi:10.1016/j.nut.2010.12.006.

75. Simopoulos A.P. Human requirement for Q-3 polyunsaturated fatty acids. Poult Sei. 2000 Jul; 79(7):961-70.

76. Weber P.C., Leaf A. Cardiovascular effects of omega-3 fatty acids. Atherosclerosis risk factor modification, 1991.

77. Rodriguez-Leyva D., et al. The cardiovascular effects of flaxseed and its omega-3 fatty acid, alpha-linolenic acid. Can J Cardiol. 2010 November; 26(9): 489–496.

78. Leyva D.R., Zahradka P., Ramjiawan B., et al. The effect of dietary flaxseed on improving symptoms of cardiovascular disease in patients with peripheral artery disease: rationale and design of the FLAX-PAD randomized controlled trial. Contemp Clin Trials. 2011; 32: 724–730.

79. Parker H.M., Johnson N.A., Burdon C.A., et al. Omega-3 supplementation and non-alcoholic fatty liver disease: a systematic review and meta-analysis. J Hepatol. 2012 Apr;56(4):944-51. doi: 10.1016/j.jhep.2011.08.018.

80. Sonne D.P., Knop F.K. Cardiovascular effects of alpha-linolenic acid-a possible role of glucagon-like peptide-1. Exp Biol Med (Maywood). 2013 Oct;238(10):1116-7. doi: 10.1177/1535370213503434.

81. Gundermann K.-J., Gundermann S., Drozdzik M., Mohan Prasad V. Essential phospholipids in fatty liver: a scientific update. Clinical and Experimental Gastroenterology. 2016;9:105–117. doi:10.2147/CEG.S96362.

82. Kidd P.M. Cell membranes, endothelia, and atherosclerosis — the importance of Phosphatidylcholine. Altern Med Rev 1996;1:148–167.

83. Un C., Zheng X., Tan Z. et al. Clinical Observation on Polyene Phosphatidyl Choline and Metformin in the Treatment of Type 2 Diabetes and Non-alcoholic Fatty Liver Disease // Clin Focus. — 2008. — Vol. 23, N 17. — P. 1272–3.

84. Yin Kong. Observation for curative effect of Essentiale in treatment of fatty liver caused by diabetes mellitus // Med J Qilu. — 2000. — Vol. 15. — P. 277–8.

85. Guo S. Observation on treatment of fatty liver disease with polyene phosphatidylcholine // China Foreign Med J. 2007. Vol. 5, Issue 10.

86. Kuntz E., Kuntz H.-D. Гепатология: учебное пособие и атлас. 3-е изд. — Springer Press, Heidelberg 2008; глава 40., С. 896.

87. Sas et al. Beneficial influence of polyunsaturated Phosphatidylcholine enhances functional liver condition and liver structure in patients with Nonalcoholic steatohepatitis Journal of Hepatology 2013; 58: S549 (EASL congress 2013) & Hepatol Int (2013) 7 (Suppl 1):S71.

88. Singal A.K., Jampana S.C., Weinman S.A. Liver Int. 2011; 31(10): 1432–1448.

89. OkiyamaW. et al. J Hepatol. 2009 Jun; 50(6): 1236–1246.

90. MazzellaN., Ricciardi L.M., Mazzotti A., Marchesini G. The role of medications for the management of patients with NAFLD. Clin Liver Dis. 2014 Feb;18(l):73–89. doi: 10.1016/j. cld.2013.09.005.

91. Hallsworth K., Avery L., Trenell M.I. Targeting Lifestyle Behavior Change in Adults with NAFLD During a 20-min Consultation: Summary of the Dietary and Exercise Literature. Curr Gastroenterol Rep. 2016 Mar;18(3):ll. doi: 10.1007/S11894-016-0485-1.

Content

Елена Вовк
Неалкогольная жировая болезнь печени: руководство для практических врачей

Рецензия

Список сокращении

Глава 1 Ожирение как социальная и медицинская проблема

Глава 2 НАЖБП — печеночная манифестация метаболического синдрома

Глава 3 Печень и метаболизм липидов

Глава 4 Печень и обмен холестерина

Глава 5 Нарушение обмена липидов при ожирении

Глава 6 Патогенез НАЖБП

Глава 7 НАЖБП как предиктор ССЗ

Глава 8 Диагностика НАЖБП

Глава 9 Лечение НАЖБП

Литература