Абдулхай Алдашевич Алдашев

АКОНИТЫ

(фармакология, токсикология и применение)

Утверждено к печати Ученым советом Института биологии и принято РИСО Академии наук Киргизской ССР.

От редактора

Акониты с древних времен привлекали к себе внимание как растения с красивыми цветами и как лекарство при невралгиях, ревматизмах и воспалениях суставов. Известно около 300 видов аконитов, которые произрастают во всех странах и используются в народной медицине. Особенно широко их применяют гомеопаты.

Долгое время сведения об аконитах и даже их отдельных видах были крайне противоречивы.

С 1820 г. ученые, начиная с Пелтье, стали настойчиво изучать химический состав аконитов. Было установлено, что активными являются алкалоиды растений, что их несколько и действуют они неодинаково. Поэтому долгое время говорили об общей сумме алкалоидов, которых в растении значительное количество (до 0,8%) Определено, что основным алкалоидом этого растения является аконитин. Позже были выделены зонгорин, ликаконитин, атизин, гетизин, талатизин, напеллин, бикхаконитин, псевдоаконитин, индаконитин и другие алкалоиды.

Выяснено, что в каждом виде содержится до 10 алкалоидов в разных количествах и в различных соотношениях. Исследованием свойств аконитов стали заниматься и фармакологи. Наибольший интерес они проявили к аконитам индийским, японским, гималайским и др. К сожалению, исследования не были последовательными и поэтому положительные свойства аконитов раскрыты не полностью.

В этом направлении глубокие исследования проводит профессор А. А. Алдашев. В результате им и другими учеными установлено, что основные алкалоиды (аконитины и атизины) находятся во всех частях растения. Выяснена их фармакодинамика и токсикодинамика. Отмечено, что алкалоиды оказывают на периферическую нервную систему такое же действие, как и яд кураре, специфически возбуждают центральную нервную систему. У разных аконитов алкалоиды имеют неодинаковый состав, поэтому одни из них быстро парализуют центральную нервную систему, другие активно и избирательно стимулируют отдельные центры, третьи ядовиты только для пчел и т. д.

Четко выяснена последовательность развития токсических симптомов, слюнотечение, активизация секреторной деятельности всех желез, судорожные сокращения групп мышц, беспокойство, дефекация, антиперистальтика, угнетение, нарушение координации движений, потеря чувствительности, тимпания, нарушение дыхания и сердечной деятельности, смерть.

А. А. Алдашевым изучено действие аконитов на животных разного вида, возраста и физиологического состояния. Разработаны четкие меры профилактики и лечения отравлений аконитом. Приводятся рекомендации для более широкого использования аконитов в медицине.

Благодаря исследованиям, проведенным учеными Киргизии, выявлены высокие целебные свойства растения, которое широко известно в СССР как «иссык-кульский корень».

Автором обобщен обширный литературный материал по фармакологии, токсикологии и химии аконитов и их алкалоидов, а также приведены более полные сведения об их применении в народной медицине, гомеопатии и ветеринарии.

Академик ВАСХНИЛ И. Е. Мозгов

Глава I. Общие сведения об аконитах

1. Биология и систематика

Аконит (Aconitum) — род многолетних травянистых растений семейства лютиковых (Ranunculaceae) Более трехсот его видов (В. Н. Ворошилов, 1945) распространено по всему земному шару Растение любит влажную плодородную землю.

Большинство видов аконита ядовиты и известны человеку с давних времен. У каждого народа он имеет свое название.

По Теофрасту, латинское название растения связано с городом Aconae, вблизи которого оно встречалось. Однако Плиний (Plinius, 1788) объясняет это слово иначе, с чем легко согласиться. По его мнению, название происходит от латинского слова aconae — беспыльное, что, в переносном смысле, обозначает голое, скалистое место, т. е. место произрастания некоторых видов аконита. По-русски растение называется борец, волкобой, волчий корень, лютик, царь-зелье, прострел и др. (В. Дерикер, 1866; М. Д. Швайкова, 1959 и др.), по-киргизски уу коргошун — ядовитый свинец, в переносном смысле, «яд-пуля».

В систематику рода Aconitum много трудов вложили как зарубежные (К. Linneus, 1753; Reichenbach, 1820; Stapf, 1905; Rapaics, 1907; Nakai, 1953 и др.), так и отечественные ученые (Turczaninov, 1842, 1854; Б. А. Федченко, 1906; В. Л. Комаров, 1915, 1927, П. П. Крылов, 1876, 1927; Karelin et Kirilin, 1842; М. Г. Попов, 1935, 1936. 1940; Е. И. Штейнберг, 1937, В. Н. Ворошилов, 1941, 1945, 1952 и др.) Исследования в этом направлении продолжаются. Число новых видов все увеличивается.

По данным «Флоры СССР» (1937), на территории нашей страны встречается 51 вид аконита. Однако за 40 лет после ее издания видовой состав аконита обогатился как за счет открытия неизвестных видов, так и за счет усовершенствования методов диагностики вида. Так, В. Н. Ворошилов (1952), изучая различные расы аконита высокого (A. excelsum Rchb.), широко распространенного в нашей стране, выделил его южную форму в самостоятельный вид и назвал аконит белоустый (A. leucostomum Worosch.). Нами на территории Киргизии в 1962 г обнаружен ранее неизвестный вид, который впоследствии получил название аконит киргизский (A. kirgisorum). Применение кариологического метода позволяет отдельные расы растения выделить в самостоятельный вид (Н. Н. Карташова, Л. А. Малахова, 1973; Л. А. Малахова, А. А. Козлова и Н. Н. Карташова, 1975).

Морфологической особенностью надземных частей всех видов аконита является наличие шлемовидного верхнего чашелистника. Цветки имеют разную окраску фиолетовую, синюю, голубую, желтую и переходные между ними тона. Описаны также белоцветные экземпляры (А. И. Губанов, 1960) Наиболее богат аконитовой флорой Дальний Восток (15 видов), затем Средняя Азия (11 видов), Кавказ (4 вида) и Европейская часть Союза (4 вида). 5 видов аконита являются общими для Сибири и Дальнего Востока и 2 вида произрастают по всей территории СССР. В. В. Ревердатто (1949) утверждает, что в Сибири произрастает 34 вида аконита, большинство которых применяется в народной медицине.

Все виды отечественной аконитовой флоры Е. И. Штейнберг (1937) разделяет на 4 секции: 1) противоядные (Anthora), 2) волкобойные (Lycoctonum), 3) реповидные (Napellus), 4) цепочковые (Catenata). Последние три, в свою очередь, делятся на ряды. Так, секция Lycoctonum включает в себя 7 рядов, Napellus — 11 и Catenata — 2 ряда. Однако при классификации автор не придерживался единого принципа. В одних случаях в основу деления взяты особенности строения клубней, в других — цветов, в третьих — стеблей и т. д. Разумеется, подобная классификация в современных условиях неприемлема, так как вносит путаницу не только в систематику, но и в химию и токсикологию (В. С. Соколов, 1952).

В. Н. Ворошилов (1945) предложил свою классификацию рода Aconitum, где для характеристики секций, рядов и видов в качестве критериев берет наряду с морфологическими биологические, химические и кариологические признаки. Он исходит из определения В. Л. Комарова (1940) о том, что «действительное родство растений можно выяснить, только сопоставив всю совокупность признаков каждой последующей группы». Автор считает, что такие биологические особенности, как продолжительность вегетации прикорневых листьев и продолжительность семядольного состояния всходов, являются очень ценными признаками для различия близких видов. В. Н. Ворошилов, подчеркивая роль алкалоидов в систематике аконитов, на наш взгляд, приходит к логически правильным выводам: «1) виды, относящиеся к разным секциям, не имеют общих алкалоидов, в то время, как виды, относящиеся к одной секции (но иногда к разным подсекциям), нередко имеют одинаковые алкалоиды и различаются по количественному соотношению отдельных алкалоидов; 2) некоторые виды, особенно относящиеся к разным секциям, могут резко отличаться между собой по степени сложности содержащихся в них алкалоидов».

В. Н. Ворошилов всю аконитовую флору СССР разделил на три секции: Lycoctonum, Anthora и Napellus, каждую из них, в свою очередь, — на более мелкие подсекции и ряды. Так, секция Lycoctonum включает в себя 3 подсекции, 6 рядов. Anthora — 2 подсекции, 1 ряд и Napellus — 3 подсекции, 10 рядов и 2 подряда. В результате такого подхода к систематике количество видов аконита в СССР превысило 70. Это произошло как за счет описания ранее неизвестных (13) видов, включения некоторых карпатских (3), так и признания видовой самостоятельности некоторых форм, ранее относимых к числу синонимов (5).

Аконитовая флора Дальнего Востока в свое время была довольно глубоко исследована ботаниками А. И. Турчаниновым (1842), В. Л. Комаровым (1915, 1927), Т. Накай (1953) и др.

Ботаническим сбором сибирских видов аконита занимались П. П. Крылов (1927), Л. А. Уткин (1931, 1932, 1939), В. И. Верещагин (1959), Т. Е. Мельник и Е. Ф. Кирсанина (1959) и др.

Над изучением среднеазиатской флоры, в том числе и аконитовой, трудились советские ботаники П. С. Массагетов (1926, 1932, 1947), Е. П. Коровин (1934), М. Г. Попов (1935,1 1936, 1940), В. С. Соколов (1952), В. Н. Ворошилов (1952), Е. В. Никитина (1955, 1959), Р. А. Айдарова (1955), С. С. Сахобиддинов (1953, 1955), А. И. Губанов (1960) и другие, которые установили видовой состав, распространение, экологические особенности ряда ранее неизвестных растений.

Аконитовая флора Средней Азии представлена 11 видами, из которых 9 встречаются на территории Киргизии. (Флора Киргизской ССР, 1955). Е. В. Никитина (1959) в одной из своих работ отмечает, что на территории Киргизии произрастает 19 видов аконита, но описывает только 5 очень распространенных видов (аконита круглолистного, джунгарского, каракольского, таласского и лесного) и ошибочно причисляем всех к числу ядовитых. Эти сведения не соответствуют действительности, так как противоречат данным «Флоры CCCР и «Флоры Киргизской ССР».

В работе «Ядовитые, вредные и непоедаемые растения пастбищ Киргизской ССР» Е. В. Никитина признает действующим началом токсичности перечисленных видов аконит алкалоид аконитин, в то время как химиками (Р. А. Коновалова и А. П. Орехов, 1940; С. Ю. Юнусов, Е. В. Сичкова, Г. Ф. Потемкин, 1954; Т. Ф. Платонова, А. Д. Кузовков, И. С. Массагетова, 1958; Н. К. Абубакиров и З. И. Чупрова 1959 и др.) доказано отсутствие его в аконите круглолистном, таласском и лесном, а фармакологами и токсикологам (Б. Д. Левченков, 1949; В. А. Адуцкевич, 1956; А. А. Алдашев 1961, 1963 и др.) экспериментально установлена практическая безвредность этих растений для животных. Акониты распространены повсеместно, за исключением полярных кругов и экваториального пояса. Они любят влажную, жирную почву. Как правило, виды, растущие в более северных широтах и равнинах, менее ядовиты, акониты горных мест с резко континентальным климатом, наоборот, очень ядовиты. Все виды алкалоидоносные, однако биологическая активность их алкалоидов связана с видовой особенностью растения и его ареала распространения, а также химической природой. Поэтому разносторонние исследования аконита представляют не только теоретический, но и практический интерес, так как выяснение токсичности видов и их опасности для сельскохозяйственных животных, изучение фармакологических и токсикологических свойств их алкалоидов позволит разумно использовать эти растения для нужд человека.

Из литературных данных следует, что к настоящему времени еще не завершено всестороннее исследование аконита, не все виды растения изучены в одинаковой степени, что случаи отравления людей и животных отдельными видами аконита до известной степени уменьшили интерес к нему. Однако раскрытие новых свойств ряда аконитовых алкалоидов за последние 20—25 лет дало толчок к интенсивному развитию научных исследований в области изучения аконитов, их морфологии и систематики. Некоторые виды аконитов в настоящее время разводят в культуре. Б СССР на зональных опытных станциях и специализированных совхозах БИЛР, в ботанических садах интродуцируются акониты джунгарский (A. soongaricum), каракольский (A. karacolicum), противоядный (A. anthora), дубравный (A. nemorosum), байкальский (A. baicalensis), таласский (A. talassicum), Фишера (A. Fischeri), высокий (A. excelsum) и др.

Широкое распространение аконитовой флоры в СССР, особенно на пастбищах, сенокосных угодьях и в лесах Дальнего Востока, Сибири, Алтая, Тянь-Шаня, Памиро-Алая, Кавказа и Прикарпатья, вызывает необходимость выявления их роли в пастбищных и кормовых отравлениях сельскохозяйственных животных. Многочисленные данные народной медицины, гомеопатии и экспериментальных исследований в области фармакологии и токсикологии аконитов и их алкалоидов разрознены и довольно разноречивы и требуют научного обобщения и оценки с позиции достижения современной биологии, медицины и ветеринарии.

Автор настоящей монографии постарался осветить вопросы, беря за основу данные экспериментальных исследований, проведенных совместно с сотрудниками, по фармакологии и токсикологии аконитов, произрастающих в Киргизии.

2. Распространение аконитов в Киргизии

Детальное ознакомление с описанием семейства лютиковых во «Флоре Киргизской ССР» (1955) показало, что 9 видов его, описанные Е. В. Никитиной, представляют собой оригинальное изложение, основанное на местном гербарном материале и наблюдениях автора в природных условиях. К сожалению, остальные роды лютиковых, в том числе аконитов и живокостей, в обработке Е. И. Шпота, во многом повторили данные из VII тома «Флоры СССР» (1937) Местные особенности видов не отражаются. Вероятно, поэтому ошибочно туда попал аконит высокий (A. excelsum Rchb.), растущий в средних географических широтах Союза, а южная раса растения, в том числе и киргизская, выделена В. Н. Ворошиловым (1952) в самостоятельный вид. Следовательно, вместо аконита высокого правильнее было бы назвать аконит белоустый (A. leucostomum Worosch.). Так же описан аконит узкошлемовый (A. angusticassidatum Steinb.), диагностированый Е. И. Штейнберг по гербарным экземплярам Краснова, собранным в Каракольских сыртах с берегов р. Сары-Джаз. По свидетельству В. Н. Ворошилова, он является не новым таксономическим видом, а эндемичным для Тянь-Шаня представителем описанного Стапфом гималайского вида аконита (A. chasmantum Stapf.).

Таким образом, «Флора Киргизской ССР» содержит далеко не полные сведения об аконитах. Поэтому автором настоящей работы, начиная с 1948 г. по 1962 г., были проведены экспедиции совместно с ботаниками с целью выяснения степени распространения аконитовой флоры на пастбищах и сенокосных угодьях республики и выяснения их роли в пастбищных отравлениях животных (рис. 1).

Рис. 1. Маршруты экспедиции по изучению видового ареала аконитов и насыщенности ими пастбищ Киргизии.

В результате на территории Киргизии были собраны следующие виды аконита (табл. 1).

1. Аконит белоустый (A. leucostomum Worosch.) — стебель ребристый, толщиной 1—2 см, высотой до 150—160 см, у основания лилового цвета, покрыт волосками. Листья крупные, разделены на дольки. Цветки фиолетово-синие, у края шлема бледно-голубые, цветет с июля до первой половины августа. Корневище толстое, не образует клубневидных узелков.

Растет во влажных местах густыми колониями по опушкам елового леса и стелющейся арчи, на лесных полянах, преимущественно по северным склонам гор. Встречаются по всему Центральному Тянь-Шаню, в урочищах Иссык-Кульской котловины, Чон-Кемина и Кичи-Кемина, в восточной части склонов Киргизского Ала-Too и на высокотравных лугах пастбищ Каркыра и Сусамыр. Является сорняком альпийских лугов (рис. 2) Сырьевые запасы растения огромны.

Аконит белоустый считается безвредным для животных. В Киргизии в народной медицине и ветеринарии его не применяют.

Рис. 2. Высокогорные пастбища Сары-Джон Джеты-Огузского района. На переднем плане колонии аконита белоустого, растущего на опушке арчевника. Фото автора.

Таблица 1

Виды аконита, произрастающие на территории Киргизии

2. Аконит круглолистный (A. rotundifolium Kar et Kir) — стебель тонкий, 7—75 см высотой, цветки бледно-лиловые. Корни в виде двух продолговатых или округленных клубней длиной 4,5 см и шириной 0,3—0,6 см. Растет на альпийских субальпийских лугах, каменистых склонах, в галечниковых полупустынях. На некоторых высокогорных пастбищах растет густо, не образует колоний. Экземпляры, растущие на сенокосных угодьях Сусамыра, а также в урочищах Суулу-Талды Булак Чаткальской долины достигают в высоту 1 м. Цветет со второй половины нюня до первой половины августа. Отмечен на всех высокогорных пастбищах Киргизии.

В естественных условиях овцы поедают его неохотно, но лошади едят без выбора. Сырьевые запасы его большие.

3. Аконит зеравшанский (A. zeravschanicum Steinb.) — стебель высотой 20—100 см, внизу голый, вверху опушен. Цветки бледно-фиолетовые. Корень состоит из 4—12 веретеновидных клубней. Растет на альпийских и субальпийских лугах, в арчевниках Алайских гор, цветет в июле. Животные поедают его неохотно. Для животноводства республики особого вреда не имеет, считается неядовитым. Для Киргизии эндемичен, запасы небольшие. Судя по рассказам жителе Алая, а также по материалам С. С. Сахобиддинова (1955), в Узбекистане в народной медицине его употребляют в качеств лекарства. Отдельные экземпляры этого растения нами обнаружены в урочище Сарык-Могол Алайской долины.

4. Аконит таласский (A. talassicum М. Pop.) — стебель высотой до 1 м, цветки светло-синие. Корневище в виде цепочки из сросшихся клубней, шириной 5—10 мм и длиной до 20 м. (рис. 3) Растет в субальпийской зоне по сырым лугам, в долинах рек, среди зарослей арчи, на склонах Таласского и Чаткальского хребтов Тянь-Шаня. Цветет со второй половины июня до первой половины августа. Хотя Е. И. Шпота (1955) считает его наиболее ядовитым среди аконитов Киргизии однако он не представляет опасности для людей и животных. Животные (верблюды, крупный рогатый скот и лошади) едят его без разбора. Сырьевые запасы достаточны.

Растение встречалось нами во всех ущельях северных склонов Чаткальских гор.

Рис. 3. Листья и корни аконита таласского.

Растения нами обнаружены в Центральном Тянь-Шане, на северных склонах Киргизского Ала-Too, в Иссык-Кульской котловине, в бассейне р. Чон-Кемин, в долине Сусамыр, особенно густо населяет сенокосные угодья Каркыры, Сусамыра, северные склоны плоскогорий Терскей Ала-Тоо.

В естественных условиях животные его не едят.

Рис. 4. Аконит джунгарский. Снимок из «Атласа лекарственных растений СССР».

6. Аконит каракольский (А. karakolicum Rapes.) — стебель высотой до 1 м, цветки грязно-фиолетовые. Корневище из крупных клубней, собранных в цепочку. Цветет в течение июля. Растет крупными колониями на лугах и на опушках еловых лесов. Распространен в восточной части оз. Иссык-Куль. От аконита джунгарского отличается мелкими линейно-рассеченными листьями. Животные его не едят.

Наша экспедиция находила аконит каракольский в ущельях Джеты-Огуз, Ырдык, Ак-Суу, Тургень, Джергалан. на склонах плоскогорья Чар-Арча и в долине Каркыра Иссык-Кульской области.

7. Аконит лесной (A. nemorum М. Pop.) — стебель тонкий, высотой до 1 м, цветки сине-фиолетовые. Корневище в виде тонкой цепочки из сросшихся мелких клубней. Цветет с июля до первой половины августа. Растет в одиночку или небольшими колониями в зоне лесов, среди стелющейся арчи и других трудно доступных для скота кустарников. Распространен в Центральном Тянь-Шане, котловине оз. Иссык-Куль, бассейне р. Чон-Кемин, на северных склонах Киргизского Ала-Тоо.

В народной медицине отвар из клубней употребляют при радикулите.

Считается не ядовитым. Сырьевые запасы невелики.

Сырье аконита лесного нами было собрано в ущелье Джеты-Огуз Иссык-Кульской области.

8. Аконит узкошлемовый (A. angusticassidatum Steinb. A. chasmantum Staipf.) и аконит Траншеля (A. Tranzschelii Steinb.) нами найдены не были, хотя обследовались места и первого описания (урочище Тюрген, бассейн р. Сары-Джаз восточнее оз. Иссык-Куль и район Эркеч. Там к востоку от Алайской долины) Во «Флоре СССР» оба вида считаются эндемичными. Вероятно, либо район их распространения очень ограниченный, либо растут эти виды в труднодоступных местах вдали от дорог. Возможно, что за время, прошедшее после их первого обнаружения (Траншель собрал гербарий в 1900 г., у Краснова время сбора не указано), изменились условия их существования в неблагоприятную сторону и потому они исчезли.

В урочище Суулу-Талды-Булак (верховья Чаткальской долины) нами обнаружено множество колоний аконита, похожего на таласский в фазе плодоношения. На верхушках отдельных стеблей находились одиночные, характерные синие цветки формы шлема. В некоторых колониях обнаружены следы поедания их животными. На первый взгляд, казалось, что перед нами колониальные заросли знакомого вида аконита таласского. Но при внимательном рассмотрении была замечена неоднородность морфологических признаков. Внутри одной и той же колонии находились растения со стеблями, имевшими светло-зеленые листья с более широкими тупозаостреннымн на концах лопастями (рис. 3 а), и стеблями с темно-зелеными листьями, с более узкими на концах оттянутозаостренными лопастями (рис. 5 а). Кроме того нами обнаружены две четко различимые формы корневищ. Аконит с тупозаостренными на концах лопастями имел тонкое корневище, состоящее из цепочки маленьких клубеньков, свойственных акониту таласскому (рис. 3 б), а корневище другого аконита, с узколопастными оттянутозаостренными на концах листьями, состояло из множества сросшихся между собой у основания конусообразных крупных клубней (рис. 5 б).

Такое резкое различие морфологических признаков послужило основанием для предположения о произрастании в тесном симбиозе двух различных видов аконита. Один из них (рис. 3) уже известный аконит таласский (A. talassicum М. Pop.), а другой (рис. 5) — требующий особой диагностики новый вид, получивший затем название аконит киргизский (A. kirgisorum) Предположение впоследствии было подкреплено данными токсикологических и химических исследований.

Рис. 5. Листья и корни нового (киргизского) аконита.

Смешанные колонии двух аконитов обнаружены также и урочище Кокуй-Бель, Кара-Токо и Афлатун. Произрастающий здесь высокостсбельный аконит, который раньше признавался за один вид (A. talassicum М. Pop.), жителями верховья Чаткала считается ядовитым.

Аконитовая флора тяньшаньского ареала имеет тенденцию к расширению и сгущению ее плотности на отдельных массивах. Из года в год повышается нагрузка пастбищ, на которых все съедобные травы поедаются животными. За счет этого акониты и другие ядовитые, несъедобные растения получают возможность к беспрепятственной вегетации на землях, освободившихся от кормовых трав. Таким образом, сырьевые запасы аконитов с каждым годом увеличиваются.

За время поездок по республике было заготовлено сырьё наиболее распространенных видов аконита (A. soongaricum Stapf, A. karacolicum Rapes., A. talassicum М. Pop., A. leucostomum Worosch., A. rotundifolium Kar et Kir., A. kirgisorum), которые послужили материалом для исследований.

3. Химические исследования аконитов

Открытие немецким аптекарем Сертюрнером (Serturner) в 1806 г морфина в млечном соке мака положило начало химическим исследованиям лекарственных, и ядовитых растений на наличие особых органических соединений, содержащих азот и имеющих щелочную реакцию, которые из-за этих свойств получили название алкалоиды. Термин алкалоид впервые был предложен Мейснером (Meisner, 1819) Он состоит из арабского alqali — щелочь и греческого eidos — подобный.

По словам Е. С. Шацкого (1889), «...открытие алкалоидов, последовавшее в начале нынешнего столетия, имело для медицины почти такое же важное значение, как открытие железа для мировой культуры». Естественно, аконит как наиболее известное ядовитое и лекарственное растение одним из первых был подвергнут химическим исследованиям. В 1811 г Гейгером и Гессе (Geiger и Gesse, 1823) из европейского аптечного реповидного аконита (A. napellus L.) был получен алкалоид, а в 1819 г независимо от этих авторов Брандеску (Brandescu, 1866) выделил алкалоид из той же секции растений. Однако Пешир (Peschier, 1820) сообщил о нахождении им аморфного алкалоида в клубнях A. napellus первым.

Первый кристаллический аконит был получен в 1837 г. Морсоном (Morson, 1837) из A. ferax и назван «английским аконитином».

Лежуа и Отто (Liegeois et Hottot, 1861) сообщили о том, что из A. napellus L., произрастающего во Франции, они выделили «французский аконитин», несколько отличающийся по физиологическим свойствам от «аконитина немецкого». Более очищенный кристаллический аконитин был получен Дюкнелем (Duquesnele, 1973), им же была предложена его суммарная формула C54H40NO20, хотя позже другими исследователями она была признана ошибочной. Ульмон (Oulmont) в 1877 г опубликовал ряд статей, посвященных определению аконитина в препаратах из секции Napellus. Он обнаружил, что в водных экстрактах листьев содержатся только следы, в спиртовых настойках из корней — около 3% чистого алкалоида. Другие исследователи (Wright and Luft, 1877, 1878) выяснили, что этот алкалоид под влиянием высокой температуры во влажной среде гидролизуется на органическую кислоту и новое основание, названное ими аконином. Немецкие ученые М. Фройнд и П. Бекк (М. Freund und P. Beck, 1894, 1895) опубликовали свои исследования, посвященные химическому анализу аконитина, где утверждают, что он является эфирным соединением ацетил-бензоил-аконина и имеет суммарную формулу C_34H_47NO_11, которая признается правильной и в на стоящее время.

Однако до 30-х годов нынешнего столетия физиологические свойства аконитина обусловливались способами его получения и на этикетках продажного аконитина обязательно отмечалось «аконитин немецкий», «аконитин английский» и «аконитин французский», так как каждый из них имел свои фармакологические и токсикологические особенности. Вопрос почему химически однородное вещество аконитин вызывает различную реакцию в организме животных, был разрешен только в 1929 г японским ученым Б. Майима (В. Majim 1929) и его сотрудниками. Оказывается, все вышеуказанные «аконитины» фактически состояли из смеси трех родственных, алкалоидов собственно аконитина C_34H_47NO_11, мезаконитина C_33H_45NO_11 и гипаконитина C_33H_45NO_10. Следовательно, степень токсичности продажного аконитина зависела от количественных соотношений этих алкалоидов. Этими учеными было выяснено, в частности, что «кристаллический немецкий аконитин» фирмы Мерка содержит 80% собственно аконитина, 10 мезаконитнна и 10% гипаконитина.

Алкалоид аконитин имеет следующую физико-химическую характеристику ромбовидные кристаллы с температурой плавления 202—203°, полярографически не активен, почти и растворим в воде, петролейном эфире, менее растворим в эфг ре, абсолютном спирте, хорошо растворяется в хлороформе бензоле. С кислотами алкалоид образует соли бромгидрат, йодгидрат, перхлорат и хлораурат.

Установлено, что не все виды аконита обладают токсическими свойствами. Такие факты не могли пройти мимо внимания химиков. Начались интенсивные химические исследования всех известных в то время видов, в результате чего к настоящему времени число открытых аконитовых алкалоидов превышает 250 (Н. Туляганов и др., 1976). В табл. 2 приводятся наиболее известные алкалоиды из разных видов аконита.

Таблица 2

Список наиболее известных аконитовых алкалоидов

В свое время У. Дэнстон и Т. Генри (U. Dunstan а Т. Henry, 1905) предложили химическую классификацию известных аконитовых алкалоидов, разбив их на две группы 1) аконитины — сложные эфиры, сильно токсичные алкалоиды и 2) атизины — аминоспирты, менее токсичные алкалоиды. Однако в связи с открытием новых алкалоидов и усовершенствованием методов структурного анализа веществ эта классификация в настоящее время считается устаревшей. Согласно современной классификации, аконитовые алкалоиды раз делятся по строению на три группы: 1 — алкалоиды аконитинового типа, имеющие в основе ликоктоновый скелет; II — алкалоиды гетератизинового типа, имеющие в ликоктоновом скелете вместо 5-членного кольца 6-членный лактоновый цикл; III — атизиновые алкалоиды, имеющие в своей основе пергидрофенантреновый скелет.

Одним из трудных этапов в изучении аконитовых алкалоидов явилось выяснение их структуры. Хотя суммарная формула аконитина была установлена еще в 1895 г., его структуру не могли расшифровать долго. В 1944 г американские ученые К. С. Крейдж и другие (С. S. Craig a. and, 1944) предложили первую развернутую формулу аконина — продукта щелочного гидролиза аконитина. По их мнению, в основе аконина лежит фенантреноподобное ядро. Однако полная структурная формула аконитина была расшифрована только в 1959 г К. Унснером и его сотрудниками (К. Weisner, D. L. Simmons, L. R. Fowler, 1959), с одной стороны, и Г. Мейером и Л. Марионом (FI. Meyer a. L. Marion, 1959), — с другой. Обе группы ученых работали независимо друг от друга. В. Шнейдер и Г Таузенд (W Schneider u. Н. Tausend, 1960) подтвердили справедливость этой формулы.

В настоящее время почти всеми признана окончательной следующая структурная формула аконитина (рис. 6).

Рис. 6 Структурная формула аконитина.

За последние 15 лет из различных видов аконита выделено довольно много новых индивидуальных алкалоидов, чему, безусловно, способствовало окончательное установление структуры аконитина. Канадские ученые Н. Моллов и др. и 1969 г определили структуру лаппаконина, а его рентгеноструктурный анализ в том же году был сделан Георге И. Бирнбаум. Независимо от них советский ученый М. С. Юнусов (1973) расшифровал структуру лаппаконина и нашел, что он имеет ликоктониновый скелет.

Содержание алкалоидов в растениях зависит от стадии их вегетации и условий внешней среды. Г. Мадаус и Г. Шиндлер (L. Madaus и Н. Schindler, 1938) приводят интересные данные, из которых следует, что в клубнях аконита максимальное накопление аконитина наблюдается после отмирания листьев (0,87—0,86% в октябре—январе), а минимальное — в период вегетации растения (0,28% в мае) A. Л. Шинкаренко и Е. А. Грязнова (1959), исследовавшие различные части аконитов восточного и носатого (A. orientale Mill, и A. nasatum Fisch.), растущих на различных высотах Кавказских гор, установили, что алкалоиды имеются во всех частях растений. При этом авторами была подмечена следующая закономерность. наибольшее количество алкалоидов содержится в обоих видах аконита, произрастающих на высоте 1400 м над уровнем моря. В клубнях наибольшее количество алкалоидов отмечено у аконита носатого в период цветения, у аконита восточного — в период плодоношения. Наибольший процент алкалоидов в листьях и стеблях аконита носатого приходится на период до цветения, а аконита восточного — на период цветения. З. И. Чупрова (1958) подвергла химическому исследованию наземные и подземные части аконита лесного (А. пе-morum М. Pop.), произрастающего в Заилийском Алатау Казахстана. По ее данным, качественный состав алкалоидов в обеих анатомических частях растения одинаков, но количество алкалоидов в клубнях в период плодоношения растения увеличивается, а в листьях уменьшается. Этот же автор в другой работе (1960) доказывает, что в растениях, перенесенных из дикорастущей флоры в культуру, количество алкалоидов в первый год жизни снижается. С. И. Цицина и др. (1964), исследуя различные анатомические части аконита Фишера в культуре, тоже подтверждают, что алкалоидами наиболее богаты клубни, затем листья и стебли. По ван Бранкхорсту (V. Brankhorst, 1935), даже в клубнях одного и того же растения содержание алкалоидов неодинаково. В материнских клубнях их несколько больше, чем в дочерних. М. Кунце и М. Хедикке (М. Kuntze и М. Hädicke, 1958) предложили определять содержание аконитина в настойке аконита с помощью окиси алюминия.

Фитохимические исследования аконитов в видовом аспекте и в зависимости от экологических условий за последние 15 лет получили в нашей стране широкий размах (З. И. Бошко, Г М. Валяева, 1965; Н. В. Плеханова и Г. П. Шевелева, 1965, Е. В. Никитина, Л. С. Редченко, Н. В. Плеханова, 1970; Т. И. Плеханова и Д. А. Муравьева, 1973; Н. М. Голубев, 1973; Д. А. Муравьева, 1974 и др).

Величина суммы алкалоидов в препаратах, изготовленных из аконита, зависит не только от вида, места произрастания, срока сбора и анатомических частей растения, но и от способа изготовления и срока хранения препаратов (Swanson, 1923; Goris и Metin, 1925; V. Brankhorsl, 1935; Г. К. Никонов, 1954; V. Mital, Н. Mühlemann, 1956; Е. Selles, Е. Selles-Flores, 1956; Аркел, Майст, 1956; Paris, Dillemann, Faugearas, 1959; С. Д. Добржинский, 1959 и др.)

Имеется ряд работ, посвященных химическому методу диагностики аконитового отравления. Первую обстоятельную работу в этом направлении провел тартуский токсиколог Адельгейм (Adelheim, 1869) Он разработал способ извлечения аконитина из тканей отравленного животного. К. Шредер (1876) в своей диссертации «К вопросу о судебно-химическом исследовании при отравлении борцом» взамен ранее существовавших методов Планта (Planta, 1850), Драгендорфа (1876) и др. предложил свой метод обнаружения алкалоида в патологическом материале. Советский ученый М. Д. Швайкова (1949), долго работавшая с аконитами, предложила оригинальный микрохимический метод обнаружения аконитина. Он основан на следующем принципе: 1%-ный раствор перманганата калия в присутствии разбавленной серной кислоты образует с аконитином характерные сростки из призматических кристаллов красно-фиолетового цвета, которые хорошо видны под микроскопом. Как указывает М. Д. Швайкова, эта реакция весьма чувствительна и специфична для аконитина, тогда как для других алкалоидов (неморин, лаппаконитин) она не специфична.

Литературных данных о биохимии аконитовых растений сравнительно мало. Так, С. Лакомб и Ж. Карль (S. Lascombes, G. Carles, 1954) обнаружили в клубнях аконита аптечного (A. napellus L.) сахарозу, мальтозу, малибиозу и стахиозу В другой работе авторы (1956) сообщают, что из водорастворимых сахаров в клубнях этого же аконита значительную часть составляет мальтоза, прячем, чем выше расположено растение над уровнем моря, тем больше в нем мальтозы. С. Лакомб (S. Lascombes, 1958) методом хроматографии обнаружила в корнях и листьях указанного аконита следующие органические кислоты: аконитовую, итаконовую, яблочную, лимонную, изолимонную, винную, щавелевую, малоновую, глицериновую, пирролидонкарбоновую и две неидентифицированные кислоты X_1 и Х_2.

Таким образом, на основании литературного обзора, посвященного химическим исследованиям аконитовых алкалоидов, можно сделать следующие выводы:

1. Алкалоиды аконита были открыты в числе первых алкалоидов.

2. Многочисленные химические исследования способствуют выявлению и определению все новых и новых алкалоидов, что свидетельствует об актуальности проблемы всестороннего фармако-токсикологического изучения аконитовой флоры.

3. Глубокий анализ структуры аконитовых алкалоидов привел к открытию ряда их новых представителей и в других растениях, в частности во многих видах рода живокостей семейства лютиковых. Некоторые из них уже внедрены в медицинскую практику в качестве лекарственных препаратов.

4. В изучение аконитовых алкалоидов крупный вклад внесли наши отечественные химики (А. П. Орехов, Р. А. Коновалова, С. Ю. Юнусов, М. С. Юнусов, А. Д. Кузовков, М. С. Абубакиров и др.).

5. Химические исследования аконита продолжаются как в нашей стране, так и за рубежом, что, несомненно, должно вызвать особый интерес у фармакологов и токсикологов, которые призваны выяснять физиологические свойства новых веществ, выделенных из растений. К настоящему времени из растений родов Aconitum, Delphinium, Garrya выделено более 250 аконитовых алкалоидов.

Глава II. Применение аконитов и их препаратов в медицине

1. Акониты в народной медицине и ветеринара

Аконит с незапамятных времен употреблялся в качестве лекарства. О целебных свойствах аконита писали гениальные врачи и философы древности Гиппократ, К. Гален и др. Величайший мыслитель средневековья Абу Али Ибн Сина рекомендовал применять аконит в виде отвара в малых дозах при проказе. Считая его смертельным ядом, он предлагал использовать при отравлении им мышь, обитающую в зарослях аконита, перепелиное мясо и растение бук[1].

Парацельс (Paracelsus) называет аконит драстическим средством. Лоницер (Lonicerus, 1954) и Бокк (Воск, 1565) пишут, что стебель аконита применяется наружно в виде полосканий при заболевании десен, в составе мази против вшей других насекомых.

Галлер (Haller, 1755) различает отдельные виды аконита. Акониту аптечному (A. napellus L.) он приписывав ядовитое свойство, в то же время рекомендует применять аконит противоядный (A. anthora L.) в качестве целебного средства «при злокачественных лихорадках с накожными сыпями». Русский ботаник И. Гмелин (I. Gmelin, 1769), изучавший сибирскую флору, сообщает в своей книге, «Flora Sibirica», что аконит применяется при простуде, сифилисе, опухолях, кожных заболеваниях, лихорадках. Другой русский естествоиспытатель П. С. Паллас (1786) отмечает, что аконит в Сибири употребляют еще от «шума в ушах». А. Нелюбин (1854) в своем капитальном труде «Пространная фармакография» сообщает, что порошок корня аконита в Приволжье применяется против бешенства.

Подобные сведения встречаются и в работах других авторов (В. Дерикер, 1866; В. Анреп, 1881; П. П. Крылов, 1882; Я. Прейн, 1898, В. Горецкий и С. Вильк, 1892; Л. А. Уткин, 1928; М. Н. Варлаков, 1932; Икономов, Николов, Бойчинов, 1947; В. В. Ревердатто, 1949 и др.)

Л. П. Сергиевская (1940) пишет, что клубни аконита применяются при зубных болях. К сожалению, в своей статье она не приводит вид аконита, хотя известно, что киргизы для этой цели употребляют только корни аконита круглолистного.

К. М. Коваленков (1949) отмечает, что различные виды аконита в народной медицине применяются как лекарство против многих болезней: туберкулеза, рака, малярии, полового бессилия и т. п. По Я. Г. Ивенскому (1949), галеновы препараты аконита используются как болеутоляющие при невралгии и ревматических болях. Спиртовое извлечение из порошка сибирского вида A. barbatum Pers. употребляется для лечения животных от чесотки.

По сведениям Н. В. Павлова (1947), в казахской народной медицине акониты лесной и круглолистный (A. nemorun М. Pop. и A. rotundifolium Kar et Kir.) применяются при малярии, аконитом круглолистным лечат от головных болей и ревматизма. По его данным, корни аконита таласского употребляют для лечения многих болезней.

И. А. Кауров (1960) сообщает о том, что в китайской народной медицине аконит входит в состав лекарств для лечения больных лепрой. По сообщению Г. Нандельштедт (1961) водный отвар и водочный настой из корней среднеазиатски видов аконита (джунгарского и каракольского), называемого иссык-кульским корнем, местное население широко применяет от рака.

Акониту круглолистному приписывают общетонизирующее, обезболивающее и антирахитическое свойства. Корни аконита круглолистного собирают в последней стадии цветения растения и сушат в тени. В качестве обезболивающего средства употребляются, в основном, «дочерние» корни. Пр кариесе зубов корнем, завернутым в вату, тампонируют дупло.

Для поднятия тонуса при общем упадке сил после перенесения инфекционных заболеваний и при чахотке корни аконита круглолистного назначаются внутрь в виде кумысного настоя. Его технология довольно простая. Хорошо промытые корешки всыпаются в марлевый мешочек, который опускается в сосуд, где квасится кумыс. На следующий день кумыс готов к употреблению. Корни аконита оставляют в кумысной закваске 3—5 дней, хотя каждый день обновляется содержимое сосуда.

В народной ветеринарии корни аконита круглолистного применяются при рахите молодняка. Если новорожденное животное (ягненок, козленок, теленок и реже жеребенок) не встает на ноги в течение (первых суток, то ему дают порошок из корня аконита в дозе 1/2 чайной ложки для ягненка и козленка, 1-1,5 чайной ложки для теленка и жеребенка с молозивом один раз в день. Как утверждают старые животноводы, после двух-трехкратной дачи этого лекарства молодые животные встают на ноги и в дальнейшем нормально развиваются. Для быстрейшего восстановления веса истощенных животных предназначенные для них концентраты сдабриваются отваром и настоем из надземных частей аконита круглолистного.

Из высушенных в тени корней аконита таласского приготовляют отвары, настои и водный экстракт густой консистенции. которые рекомендуются при различных невралгиях, особенно при радикулитах. В народной ветеринарии аконит применяется также наружно в виде порошка из корней для лечения кожных язв и ран.

Аконитам джунгарскому и каракольскому киргизы приписывают чрезвычайную ядовитость и называют их «уу коргошун», что в буквальном переводе значит «ядовитый свинец». Семантическое значение состоит в том, что из свинца изготавливают пулю (раньше свинец служил только для этой цели), которая грозит смертью, как и яд. Таким образом, смысловой перевод названия растения — «яд—пуля».

Порошки из корней аконита джунгарского и аконита каракольского широко применялись охотниками для отравления волков и лисиц. Для этих целей мясную приманку начиняли порошком из корней.

Эти виды аконитов известны в народе и как лучшие лекарства. Народные лекари — табибы широко применяли их в виде отвара из корней для лечения людей от злокачественных опухолей, радикулитов, туберкулеза легких и желез, параличей различных участков тела, ревматизма и т. д. При этом табибы придавали исключительно большое значение месту произрастания и времени сбора растения, способу изготовления отвара и приему лекарства больными. Табибы считали лучшими в лекарственном отношении акониты, растущие на северных склонах гор, или в горных впадинах. По их мнению, наибольшим лечебным свойством обладают корни, собранные ранней весной, когда на поверхности земли появляются их первые ростки, или во второй половине лета, т. е. после отцветания растения. Корни сушили в мешочках, подвешенных в тени. Считалось, что корни, высушенные на солнце, становятся не ядовитыми и вместе с тем теряют целебные качества.

В народной медицине отвар из корней аконитов джунгарского и каракольского готовится следующим образом. В фарфоровый или кашгарский чугунный чайник «кумган» объемом 1—1,5 литра опускают 3 или 5 клубневидных корней, заливают холодной водой и кипятят над слабым пламенем в течении двух часов, после чего корешки убираются и отвар употребляется в горячем виде по полпиалки за один прием. Рекомендуют применять отвар один раз в день перед сном. Чайник с отваром укутывают тряпкой и ставят в определенное место не доступное для детей. Каждый раз перед употреблением отвар доводят до кипения и только в горячем виде дают больному. Старики рассказывают о несчастных случаях смертельного отравления людей, принявших холодный отвар аконита. Как объясняют табибы, огонь изгоняет из аконита «ядовитую силу», оставляя в нем только «силу целебную», а холод действует противоположно огню. По их утверждению, холод может оказать пагубное действие на больного, принявшего горячий отвар аконита. Поэтому и период прохождения курса лечения во избежание охлаждения тела больному назначают обязательный постельный режим. После приема отвара больной слегка «пьянеет», сильно потеет, боль исчезает и он засыпает.

Длительность курса лечения зависит от вида болезней и глубины патологического процесса. Он может длиться от одного до двух недель. В случае необходимости лечение проводится повторно через 40 дней.

Корни джунгарского и каракольского аконитов применяются в народной ветеринарии. Например, при эпизоотически лимфангоите лошадей высушенные корни измельчаются в порошок, затем закатываются в болюсную массу из теста и задаются внутрь. В зависимости от веса животного назначаю один раз в сутки по 3 или 5 корешков на прием. Курс лечения длится до одной недели. При запале лошадей тоже применяют измельченные корни внутрь. Для быстрейшего восстановления веса животных, в частности истощенных лошадей ежедневно к удилам привязывают один сухой корень, завернутый в тряпку. Такой способ дачи лекарства заслуживай особого внимания. По-видимому, при этом создаются условия для длительного раздражения лекарственными веществами вкусовых нервных окончаний и поступления лекарства в желудок частями, разбавленными слюной животного.

Аконит широко применяется в гомеопатии. Основатель гомеопатической школы С. Ганеманн (Hahnemann, 1811) описал у людей 541 симптом, вызываемый аконитом, и предложил лечить им от тех заболеваний, при которых появляются эти симптомы. В частности, он рекомендовал препараты аконита при различных невралгических явлениях, сопровождающихся повышением температуры, при мышечном и суставно» ревматизме, ревматической боли «головы», лица и зубов, при катаральных заболеваниях слизистой оболочки трахеи, бронхов, желудка, кишечника, мочевого- пузыря, при воспалительных состояниях сердечной сумки, сбсудистых стволов и самого сердца, при кровотечениях из носа, желудка, легких, мат-кн и др. Американский гомеопат прошлого столетия Фаррингтон (1936), повторяя Ганеманна, указывает на ряд психических расстройств, сопровождаемых чувством страха перед смертью, слуховой галлюцинацией, при которых советует принимать аконит. Однако он предостерегает от применения аконита при лихорадках инфекционного происхождения. Но М. Клещеев-Боткин (1918) описывает случаи применения аконита в гомеопатии при некоторых инфекционных заболеваниях (грипп, крапивная лихорадка, коклюш, скарлатина, перемежающая лихорадка и др.).

В новых руководствах по гомеопатии (Т. А. Гранникова. 1956) препараты аконита (эссенции из травы) широко рекомендованы «при функциональных расстройствах артериального кровообращения, функциональных параличах, парезах, миозитах простудного происхождения и лихорадочных заболеваниях простудного характера, а также при остром (ревматическом) воспалении склеры».

Все сказанное свидетельствует о том, что препараты аконита обладают определенным целебным качеством, в противном случае они не получили бы такой широкой известности среди народов самых различных стран и континентов.

Однако при современном уровне науки и техники механическое перенесение народной эмпирики в медицинскую практику и ветеринарию без тщательных экспериментальных анализов недопустимо. Отсюда вытекает настоятельная необходимость глубокого, всестороннего изучения фармакологических и токсикологических свойств указанных лекарственных растений.

2. Акониты в практической медицине

В начале XVIII в. Фрик (Friccus) сообщает о попытках применения аконита при перемежающейся лихорадке, проказе и боли в глазах. Но только после трудов австрийского врача Антони Штёрка (A. Störk, 1762) акониту стали придавать серьезное значение. Большинство ученых считают А. Штёрка первым исследователем аконита. В 1762 г он испытывал действие аконита на самом себе и на своих учениках-добровольцах. Сущность его опытов сводилась к следующему: аконит (неизвестно какой) высушивался, превращался в порошок и часть его насыпалась на кончик языка испытуемого. При этом на месте контакта вещества появлялось долго длящееся жжение, кратковременное покалывание и слюнотечение, других видимых изменений не наблюдалось. Кроме этого проводило опыт с экстрактом, приготовленным по следующей схеме: из свежих листьев и стеблей отжимался сок, который выпаривался на огне до получения густой массы. При нанесении такого экстракта на тело ощущалось легкое чувство жжения и покалывания, а при введении в верхнее веко он вызывал ощущение постороннего тепла. Экстракт в смеси с сахаром в виде порошка применялся также внутрь в постепенно нарастающих дозах. После нескольких дней приема по 1/3 грана (1 гран - 64,8 мг) ежедневно наблюдалась обильная потливость и общая слабость. Согласно существовавшим в то время медицинским понятиям, А. Штёрк пришел к выводу, что аконит «должен быть полезным в тех болезнях, где надо вывести острую материю» и на этом основании стал широко применять его при лихорадке, сифилисе, опухолях и ревматизме. Не считая свои опыты и наблюдения всеобъемлющими, А. Штёрк писал «Время покажет, будут ли постоянны эти явления, я приготовил поле, на котором мы будем пахать и трудиться. Может быть на наши работы настоящий век посмотрит подозрительно, но это нас да не устрашит — будут потомки, которые беспристрастно рассудят и может быть поблагодарят нас».

В начале XIX в. аконит как лечебный препарат уже широко рекомендуется в трудах Геккера (Hecker, 1814) Он приписывает акониту свойства, усиливающие секрецию кожи и легких, и рекомендует его при ревматизме, подагре, при хронических кожных заболеваниях и язвах, против венерических заболеваний, в особенности с «ночными» костными болями и нарывами, при опухолях желез, раке желудка, маточных кровотечениях, хронической пневмонии, при различных расстройствах нервной системы, эпилепсии, воспалении тройничного нерва, односторонних головных болях, против параличей ревматического характера.

Первый исследователь алкалоида аконитина Турнбул (Turnbull, 1834) считает его отличным болеутоляющим средством. Бланше (Blanchet, 1856) описывает хорошие результаты применения аконита при шуме в ушах и эротической глухоте. Хуфланд (Hufeland), Кларус (Clarus, 1860) считают аконит специфическим антиревматическим средством. Они рекомендуют применять его также при подагре, эпилепсии и невралгии.

Аконит применялся при различных заразных и незаразных заболеваниях человека (скрофулезе, туберкулезе, сифилисе, хронических кожных болезнях, карциноме, анемии и др.), но прежде всего — при ревматизме и невралгии ( Thealier, 1834; Lombard, 1834; Radley, 1837; Gabalda, 1847; Aran, 1854; Soquet-Bonjeau, 1856; Lebert, 1862; Handfield, 1863; M. Клещеев-Боткнн, 1918; Leclerc, 1927; Rewicz, 1931, Stefan, 1933; Kafemann, 1933; J. Madaus, 1938 и др.).

Алкалоид аконитин как основное действующее начало растения также рекомендовался при различных нервных и ревматических заболеваниях (А. Нелюбин, 1854; J. V. Praag, 1854; Paquet, 1876; Seguin, 1879; Spark, 1879; Radagliati. 1879; Laborde-Duquesnele, 1884, Fuchs, 1909; E. Пильсон, 1917). Швальбе и Томе (1910) предупреждают владельцев животных об опасности применения аконитового экстракта для лечения без предписания ветеринарного врача.

Волльмер (Vollrner, 1931) испытал на себе и на семи больных эффективное действие аконитина в малых дозах при гриппозных заболеваниях. Разбавленную настойку аконита успешно применял Шульц (Schulz) при острых простудных заболеваниях.

О широком применении аконита в Германии свидетельствует фабричный выпуск различных его препаратов («Изатные препараты из свежих растений»). Аконитизат, изготовленный по специальной технологии, оказывает болеутоляющее действие, которое наступает в течение 15—30 минут и держится в среднем 3—5 часов. Такое свойство препарата позволяет с успехом применять его при невралгиях, миалгиях и артралгиях. Как болеутолящее средство рекомендуются таблетки аконит-дисперта (Кодекс Гехем, 1937) Для ионофоретического лечения больных ревматизмом успешно применяется гистакон-мазь, содержащая смесь аконит-дисперта с гистамином.

Д. М. Российский (1944), придавая первостепенное значение токсикологии аконита, отмечает, что спиртовая настойка из дочерних клубней аконита, собранных осенью, применяется как болеутоляющее средство наружно при невралгиях и ревматизме в виде втираний.

А. Ф. Гаммерман и М. Н. Семенова (1959) в литературном обзоре, посвященном противораковым растительным лекарственным средствам, пишут, что «в настоящее время советскими учеными Средней Азии предложен препарат для лечения рака под названием «Анит», в котором действующими веществами являются алкалоиды, содержащиеся в каракольском (A. karacolicum Rapes.) и джунгарском (A. soongaricum Stapf) борцах. Однако экспериментальное изучение противораковых свойств семи препаратов, аконита джунгарского, в том числе «Анита» и «Анита-З, проведенное А. Т. Туровой, С. А. Кругляк и А. И. Лесковым (1955), не дало положительного результата. По их данным, так называемые препараты Кременцова и Соколкиной, а также приготовленные в ВИЛАРЕ Г. К. Никоновым препараты № 101, № 109 и № 110 не оказали действия на рост опухолей у экспериментальных животных (крыс и мышей).

Глава III. Токсикология аконитов

1. Токсическое влияние аконитов и их алкалоидов на организм человека и животных

Повсеместное распространение аконита и сложенные о нем легенды у различных народов свидетельствуют о том, что аконит был одним из первых ядовитых растений, с которым человек сталкивался еще в древности. По греческой мифологии, аконит произошел из ядовитой слюны бешеного Цербера (А. Ахшарумов, 1866; М. Д. Швайкова, 1949; К. М. Коваленков, 1949 и др.) По приказу царя Еврисфея мифический герой Геракл должен был привести живым в столицу Аргос недремлющего стража подземного царства теней пса Цербера. Гераклу удалось выполнить этот приказ. Победив в жестоком единоборстве пса, он вынес его на своих плечах из ущелья Тартара. Рожденное во мраке чудовище не вынесло яркого солнечного света и в предсмертных судорогах он брызнул ядовитой пеной, из капель которой и выросла трава аконит. Овидий (цит. по изд. 1936 г.) в своих «Метаморфозах» пишет, что в смертоносной чаше Медеи, поднесенной Тезию, был яд аконита. В замечательном киргизском эпосе «Семетей» (1959) рассказывается о том, что хан Джакып, вовлеченный в заговор его младшими сыновьями Абыке и Кёбёшем, решил отравить своего внука Семетея — сына Манаса и когда чашу, полную кумыса, где был заквашен корень аконита, он льстиво преподнес Семетею, не выдержало сердце бабушки Бакдолет, я она знаком дала понять об этом богатырю. Семетей вылил напиток в корыто, а подбежавший к нему пес, выпив глоток, тут же сдох, уткнувшись мордой в посуду.

А. Диоскорид (A. Dioscorides, цит. по изд. 1829 г.) сообщает, что аконит быстро убивает скорпиона. По Г. Г. Мадаусу (G. Madaus, 1938), Аристотель, якобы, умер от аконита. Теофраст (Theophrast, цит. по изд. 1866 г.) упоминает о том, что на острове Цеосе аконитом отравляли всех стариков, не способных к жизни. Плиний второй (Plinius sec., цит. по изд. 1788 г.) говорит, что «аконит применяется против яда скорпионов, но если он (аконит) не находит в теле человека чего-нибудь такого, что может убить, то он убивает человека».

Индейцы и другие народы вытяжками из аконита заправляли стрелы для охоты на зверей, а также во время войн (М. Д. Швайкова, 1959).

Средневековый врач Маттнолус (Matthiolus, цит по изд. 1626 г.) пишет, как он в 1524 г по приказанию папы Климента VII в Риме, а в 1561 г. в Праге по велению эрцгерцога Фердинанда испытывал голубоцветный аконит на приговоренных к смерти преступниках и убедился в его чрезвычайной ядовитости. Он даже описывает клинику отравления преступника, осужденного на смертную казнь.

Случаи отравления людей и животных аконитом и его препаратами стали все чаще регистрироваться с начала XIX в., т. е. после того, как был найден в растении алкалоид аконитин. Более или менее значительные сведения об отравлениях людей и животных с описаниями некоторых характерных клинических признаков встречаем в работах токсикологов и клиницистов (Turnbull, 1834; Pereira, 1841, Devay, 1844; R. Christisson, 1845; Schneller, 1846; Headland, 1852, А. Нелюбим, 1854; С. D. Schroff, 1857; Duckworth, 1861, Gabler, 1864; Д. Ахшарумов, 1866; А. Повержо, 1866; В. Дерикер, 1866; С. Schroff, 1871, Boehm u. Wartmann, 1872; Boehm u. Ewers, 1873; Bussher, 1880; В. Анреп, 1881; P. Wagner, 1887; П. И. Никольский, 1895; R. Robert, 1906; М. Райский, 1909; N. Fühner, 1911; Fuchs u. Neumeyer, 1911, H. В. Сайкович, 1911, E. Пильсон, 1917; E. Frohner, 1927; Falck, 1929; С. E. Савин, 1934; I. Madaus, 1938; А. П. Огнев, 1939; Ланда, 1941, Д. Б. Лейкин, 1948; X. Ш. Альмиев, 1949; М. Н. Милованов, 1949; В. А. Сковронский, 1955; Л. Я. Скляревский, 1955; I. Frketic, 1956; G. French, 1956; F. S. Fiddes, 1958; И. Д. Сидоренко, 1959; Cl. Reymond, cl. Borel, I. L. Rivier, 1959; В. В. Ряховский, 1961, 3. Ф. Рязаева и T. Е. Татаринова, 1961; . М. Мирочник, 1962; S. W Begemann, 1961 и др.). Этнографические сведения об отравлениях аконитом приводят собиратели народных лекарственных средств (И. О. Кашинский, 1862; П. П. Крылова, 1882; В. Горецкий и Вильк, 1892; Я. Прейн, 1898; Швальбе и Томе, 1910; М. Клещеев-Боткин, 1918; Л. А. Уткин, 1928; М. Н. Варлакова, 1932 и др.), ботаники и специалисты по кормлению сельскохозяйственных животных (М. А. Орлов, 1916; С. Wehmer, 1929; П. С. Массагетов, 1926, 1932, 1947; В. М. Багданов, 1932; П. Н. Лукьянов, 1936; И. Я. Неклепаев, 1937, Л. М. Кречетович, 1940; Б. К. Шишкин, 1950; И. В. Ларин, 1950; С. С. Станков, 1951; В. С. Соколов, 1952; А. С. Рушиц, 1955; С. Е. Землинский, 1958; В. И. Верещагин, 1959, Е. В. Никитина, 1959; Т. Е. Мельник и Е. Ф. Кирсанина, 1959; А. И. Губанов, 1960 и др.)

Некоторые из вышеприведенных исследователей вложили много труда в экспериментальную фармакологию и токсикологию аконита. Поэтому краткий обзор наиболее значительных работ представляет несомненный интерес.

Перейра (Pereira, 1841) изучал действие аконитина, настойки и экстракта аконита (из A. ferox) на мышах, кролика и людях-добровольцах. По его данным, эти препараты ка местно, так и резорбтивно действовали почти одинаково. Местное действие их выражалось в покалывании, а затем онемении; зрачок суживался. У кролика, которому вводилось в вену 6 граи аконитина, наблюдалось слюнотечение, затрудненное частое дыхание, паралич задних конечностей и мышц шеи. У людей отмечалось чувство жжения во всем теле, тошнота, общая слабость. Изучая сравнительное действие настоек А. ferox, A. napellus, A. lycoctonum и A. barbatum, Перейра установил, что наибольшей аконитовой эффективностью обладаю настойки первых двух и меньшей — последних двух видов. Автор предполагает, что мышечная слабость у людей, паралич задних конечностей и мускулатуры шеи у кроликов происходит вследствие действия аконитина на окончания двигательных нервов. На этом основании он рекомендует применять аконитин в малых дозах при хорее и столбняке для снятия или предупреждения судорог. По его мнению, аконитин — самый сильный яд из всех в то время известных алкалоидов.

Шнеллер (Schneller, 1846) испытывал аконитин на себе и при этом наблюдал, что дозы от 0,5 до 9 гранов не вызывали никаких заметных изменений. Постепенно увеличивая дозу аконитина до 25 гранов в день, он чувствовал сильную боль в области сердца и в мышцах спины. Появилась краснота лица и ослабление умственной способности, длящейся до трех дней после приема. Однако его сведения вызывают серьезные возражения, так как, по данным Г. Фюнера (Н. Fühner, 1911), Дж. Фркетича (J. Frketic, 1956) и других, аконитин в дозах 3—6 мг/кг убивает человека. По Шнеллеру получается, что человек остается живым, употребив больше 1,5 г аконитина. Видимо, можно допустить, что примененный им аконитин в действительности был не чистый алкалоид, а смесь непостоянного состава.

По данным Хэдланд (Headland, 1852), при отравлении животных аконитином, смерть наступает от паралича сердца. По мнению Дюкворт (Duckworth, 1861), рвота у отравленных аконитином животных зависит от раздражения этим ядом блуждающего нерва.

Первый русский исследователь аконитина Д. Д. Ахшарумов в своей диссертации (1866) описывает 30 случаев отравления людей препаратами аконита.

Работа К. Шроффа (С. Schroff, 1871) была посвящена сравнительному токсикологическому изучению известных в то время европейских видов аконита. Все изученные им растения располагаются по ядовитости в убывающей степени в следующем порядке: A. ferox, A. napellus, A. lycoctonum, A. varieg-tum, A paniculatum, A. anthora.

Бэм и Эверс (Boehm и Ewers, 1873) выяснили высокую токсичность псевдоаконитина, превосходящую токсичность аконитина в 15—20 раз. Вазовнч (Wasowicz, 1879), изучая биологическую активность алкалоида атизина из аконита разнолистного (A. heterophillum Wall.), установил, что для теплокровных животных он почти не ядовит. Розендаль (Rosendahl, 1896), сравнивая токсичность лаппаконитина, полученного из корней аконита высокого (A. excelsum Rchb), с аконитином, пришел к выводу, что аконитин в 10—15 раз ядовитее лаппаконитина. Его данные подтверждаются также нашими опытами (А. Алдашев, 1961).

В. Анреп (1881) в диссертации «Влияние аконитина Дюкнеля на организм животных» установил смертельные дозы алкалоида на различных животных, которые по чувствительности к аконитину можно располагать в следующем порядке: голуби погибали от дозы 0,0001 г, морские свинки — 0,0002; кролики — 0,0003; кошки — 0.003—0,0005 и собаки весом 7 кг погибали от 0,0005 г. Анреп различал два периода в клинической картине отравленных животных. Первый период характеризовался общим возбуждением, беспокойством животного, учащением дыхания, фибриллярным подергиванием мышц, в большинстве опытов отмечались также слюнотечение и расширение зрачков. Во втором периоде наблюдались замедление и затруднение дыхания, вялость в движениях и наличие клонических судорог, рвота или рвотные движения, почти всегда мочеиспускание и дефекация, ослабление чувствительности и паралич задних конечностей. Прострация животного с сильным охлаждением тела заканчивала картину отравления. Смерть наступала при явлениях асфиксии.

По П. Вагнеру (Р. Wagner 1887), первоначальное возбуждение животного сопровождается криком, чрезмерным беспокойством. Через 5—10 минут после введения яда животное свертывается в клубок, дыхание затрудняется, появляются жевательные движения. В дальнейшем описание состояния животных в основном сходно с данными Анрепа. Различие лишь в отношении типа и частоты дыхания во втором периоде отравления. По Т. Вагнеру, дыхание становится поверхностным, учащенным и затрудненным.

П. Вагнер (1887), затем Каш и Дэнстан (Cash a. W. Dunstan, 1898) изучали действие продукта гидролиза аконитина— бензоил а конина и выяснили, что он обладает всеми свойства ми аконитина, но по токсичности в 40—50 раз уступает ему. Они впервые установили, что между аконитином и продукта ми его распада (аконином и бензоилаконином) существует выраженный физиологический антагонизм в действии на центральную нервную систему и сердце.

Эти авторы, много работавшие с аконитовыми алкалоидами, считали, что аконитин является одним из сильнейших растительных ядов. По их данным, при подкожном введении он убивает лягушек в дозах 0,05—0,14 мг/кг, морских свинок — 0,012 мг/кг и кроликов — 0,014 мг/кг. Однако позже ими же (Cash, W. Dunstan, 1901, 1905) были подвергнуты биологическому испытанию также другие алкалоиды из азиатских видов аконита, япаконитин, индаконитнн, бикаконитин и псевдоаконитин. Причем все перечисленные алкалоиды оказались активнее аконитина. Среди них наиболее токсичным был псевдоаконитин, который в этом отношении превосходил аконитин в 10—15 раз.

Ценную работу в области токсикологии аконита проделал томский судмедэксперт М. Райский (1909) Он описал 6 случаев смерти людей, отравленных «иссык-кульским корнем» в Семиреченской области, проводил химический анализ содержимого желудка умерших, ставил токсикологические опыты на лабораторных животных. На основании экспериментов на лабораторных животных М. Райский установил смертельную дозу клубней «иссык-кульского корня» для людей в 0,5—1,0 г, опровергая ранее существовавшее мнение о дозе в 4,0 г. Он писал, что аконит (A. napellus L.) (очевидно, Райский не был знаком с работами Стапфа (1905) и Рапаича (1907), которые разделили это растение на два самостоятельных вида) в Семиреченской области более ядовит, и местное население из ядовитых растений знает только его. Конечно, это утверждение нельзя принять без определенных замечаний. Местное население знало кроме аконита много других растительных ядов, среди которых были широко известные «кучала» — плоды чилибухи, привозимые из Китая и Ирана, опиум — млечный сок снотворного мака в некоторых районах Средней Азии и др. Кроме того нам известно, что на территории бывшей Семиреченской области произрастает не один, а свыше десяти видов аконита, часть которых не обладает ядовитыми свойствами.

Фалк (Falck, 1929) наблюдал 81 случай отравления людей. По его данным, эти отравления характеризуются следующими симптомами: сильное слюнотечение, рвота, глотательный спазм, гастроэнтерит, коликоподобные кишечные боли, одышка, желтуха, усиленное мочеотделение или склонность к задержке мочи, спазмы, мышечная слабость, холодный пот, конвульсии, кома, бред и коллапс. Функции физиологических анализаторов нарушаются: зрачок расширяется, наступает парез аккомодации, мелькание в глазах и светобоязнь. Появляется шум в ушах, иногда наступает глухота. Токсические дозы, как отмечает автор, вызывают спазмы удушья, параличи и смерть, причем после больших доз смерть наступает от первичной остановки сердца, а при умеренных дозах — от остановки дыхания. При вскрытии устанавливается сильнейшая гиперемия внутренних органов, мозга и мозговых оболочек.

С. Е. Савин (1934) сообщает о смертельном отравлении человека после одевания белья, пропитанного отваром аконита. Однако возможность такого отравления Б. Д. Левченков (1949) ставит под сомнение.

Токсикологические свойства отечественного аконитина изучал на лабораторных животных Н. Г. Поляков-Станевич (1939), который в основном подтвердил данные предыдущих исследователей о токсичности этого алкалоида.

Д. Б. Лейкин (1948) в своей диссертации «К токсикологии джунгарского аконита» наряду с экспериментальным изучением картины отравления животных приводит краткое описание 20 случаев отравления людей аконитом джунгарским.

Л. Я. Скляревский (1955) описывает 4 случая отравления аконитом в г. Алма-Ате при употреблении соленых огурцов. Он предполагает, что аконит попал в бочку вместе с укропом и стеблями хрена, собранными на огороде. Однако трудно согласиться с автором, так как между стеблями хрена и укропа и стеблями аконита нет никакого сходства.

Случаи отравления людей аконитом регистрируются повсеместно. В. В. Ряховский (1961) производил экспертизу трупов отравленных аконитом людей и подверг гистологическому исследованию их внутренние органы и головной мозг. Он отмечал резкое полнокровие сосудов, капилляростаз, периваскулярный и перицеллюлярный отек, периваскулярные кровоизлияния. 3. Ф. Рязаева, Т. Е. Татаринова (1961) описывают случай смертельного отравления человека настойкой «целебного корня», который при экспертизе оказался корнем аконита. Л. М. Мирочник (1962) приводит клинические симптомы отравления человека «аконитом таласским». Однако ЭКГ показала, что выпитая больным настойка была приготовлена не из корня «аконита таласского», как пишет автор, а из корня аконитов джунгарского, каракольского или другого ядовитого вида.

Ряд авторов сообщают об отравлении домашних животных аконитом. Однако ни в одном из этих сообщении не встречаются факты, подтверждающие самопроизвольное отравление животных в естественных условиях. Одни авторы (R. Kobert, X. Ш. Альмеев, М. Н. Милованов, И. Д. Сидоренко и др.) приводят данные, полученные на экспериментально отравленных животных, другие (Н. В. Сайкович, А. П. Онегов и др.) на основании симптомов заболевания предполагают отравление аконитом, а третьи (В. Дерикер, С. Wehmer, М. Н. Варлаков и др.) ссылаются на рассказы животноводов и охотников, якобы видевших, как скот поедал аконит. Не ручаясь за достоверность сообщений последнего рода, мы сочли нужным включить их в данный обзор, так как они представляют известный этнографический интерес.

Так, В. Дерикер (1866) пишет, что животные не едят аконит, «однако говорят, будто лошади, козы и бараны могут есть его». Далее автор приводит некоторые симптомы отравления животных: «...наблюдаются удушье, икота, рвота, понос, конвульсия мышц, а затем чрезвычайная слабость с периодическим вздрагиванием. На вскрытии павших животных обнаруживаются сильная гиперемия сосудов головного мозга, пищеварительных органов. Левый желудочек сердца наполнен кровью, а правый пустой».

Р. Коберт (R. Kobert, 1906), К. Вемер (С. Wehmer, 1929) отмечают, что аконитом на пастбищах отравляется домашний скот. Е. Фрёнер (Е. Fröhner, 1927) указывает на возможность отравления аконитом домашних животных и перечисляет его важнейшие симптомы: слюнотечение, икота, рвота, понос, колики, беспокойство, стоны, судороги, мидриас, пошатывание, дрожание всего тела, вздутие живота, общий паралич. Смерть животных наступает от асфиксии после нескольких приступов судорог.

Вопросы кормового токсикоза сельскохозяйственных животных в нашей стране стали приобретать актуальное значение только после Октябрьской революции. Развитие планового социалистического животноводства потребовало научно обоснованного метода содержания и кормления скота. В связи с этим начались глубокие исследования кормовых качеств растений на пастбищах, в сене и силосной массе.

В числе ядовитых растений, засоряющих луга и пастбища, одно из первых мест занимает аконит, многочисленные виды которого встречаются у нас почти повсеместно.

Придавая большое значение ядовитым травам в кормовых отравлениях домашних животных, И. Я. Неклепаев (1937) пишет, что «наша советская ветеринарная литература чрезвычайно скудна исследованиями и работами в области изучения действия ядовитых трав на домашних животных», поэтому он вынужден приводить иностранную литературу. В частности, сведения но акониту он брал из руководства Даммани «Гигиена домашних животных».

На основании литературных данных А. П. Онегов (1939) приводит следующие симптомы отравлений сельскохозяйственных животных аконитом: слюнотечение, колики, частое выделение испражнений, мышечная слабость, неуверенная походка, затрудненное дыхание и, наконец, паралич мышц дыхания.

А. М. Вильнер (1966) приписывает ядовитые свойства всем видам аконита как в свежем, так и в сухом виде. Корм (сено), засоренный аконитом в отношении 1 12, представляет опасность отравления животных.

Имеются сведения о том, что аконит широко применяется как яд для отравления волков, лисиц, барсов и других хищников. В этом отношении ценно сообщение М. Н. Варлакова (1932) «Нам удалось узнать, — пишет он, — один интересный способ приготовления максимально токсического препарата аконита, который требует экспериментальной проверки. Клубни аконита кладутся в наглухо закрываемый горшок, который ставится в теплое место, обычно в печь. Образующиеся молодые бледно-зеленые побеги используются для отравы волков. Эти побеги считаются настолько ядовитыми, что при одном вдыхании их испарений наблюдались случаи отравлений. Когда открывают горшок, то на рот и нос надевают маску (мокрую тряпку), а на руки кожаные рукавицы».

Хотя первые экспериментальные работы по изучению действия аконита и его препаратов на организм человека появились еще в XVIII в., вопросы видовой токсикологии этого растения освещены все еще мало. Вероятно, это связано с представлением о том, что все виды аконита ядовиты. Тем не менее, еще виднейшие натуралисты XVIII в. (С. Linneus, 1753; I. Gmelin, 1769; П. С. Паллас, 1786 и др.) отмечали, что некоторые народности (лапланды, жители Сибири и других мест) употребляли листья аконита как овощ и приправу к пище.

Ч. Дарвин (1859), излагая влияние внешней среды на формирование видов, в числе примеров указал, что «корень синего аконита в холодном климате становится безвредным».

Из советских исследователей И. И Сиверцев (1927) и С. М. Сидоров (1941) первыми начали изучать с токсикологических позиций корни среднеазиатского аконита джунгарского на экспериментальных животных. Затем эта работа была продолжена Д. Б. Лейкиным (1948) и другими.

Б. Д. Левченков (1949) проводил опыты на кроликах по выявлению сравнительной токсичности аконита каракольского, джунгарского, высокого (вероятно, белоустого) и лесного. Им установлено, что два первых вида являются очень токсичными, при подкожном введении 10%-ной настойки их в дозе 0,1 мл/кг наступает смерть кролика, а последние два вида не вызывают отравления этих животных «при любых дозах и при любом способе введения». С такими утверждениями автора нельзя согласиться, так как и лесной и высокий акониты содержат алкалоиды, способные при больших дозах вызвать отравление животных.

X. Ш. Альмеев (1949) описывает клиническую картину отравления овцы после внутривенного введения настоя свежей травы аконита круглолистного. По его данным, вначале наблюдаются частое облизывание, глотательные движения, слюнотечение, истечение из носовых отверстий, учащение пульса и дыхания, затем кашель, частое мочеиспускание. Моча красно-бурого цвета, частая дефекация, впоследствии жидкий кал со слизью. В дальнейшем пульс и сердечные тоны становятся слабыми и аритмичными. Дыхание поверхностное — 120—124 вдоха в минуту, выдохи затрудненные, сопровождаются стонами и вздрагиванием всего тела. Отмечается тимпания. Появляется мышечное подергивание всего тела, при движении шаткая и связанная походка, при стоянии животное широко расставляет тазовые конечности. Общее состояние животного угнетенное, отмечается пугливость, стремление двигаться вперед. Затем развивается слабость, животное ложится, принимает боковое положение, производит плавательные движения, скрежещет зубами, из ротовой полости истекает пенистая жидкость. Появляются периодические судороги. Перед смертью дыхание становится редким наступает одышка, животное глотает воздух. Видимые слизистые оболочки синюшины и, наконец, от остановки дыхания наступает смерть. М. Н. Милованов (1949), проводивший опыты совместно с X. Ш. Альмеевым, подтверждает описанную клиническую картину. Однако В. А. Адуцкевич (1956), А. А. Алдашев (1961), В. М. Серов, Т А. Перегудов, В. А. Марочнов (1963), испытавшие токсичность свежей травы аконита круглолистного на овцах путем их вольного и насильственного кормления или введения ее через фистулы в рубец, установили, что животные ею не отравляются даже в сравнительно больших дозах. Симптомы токсикоза у овец появляются только после дачи растения из расчета 70 г на 1 кг веса животного (В. А. Адуцкевич, 1956). Эти факты свидетельствуют о том, что аконит круглолистный и может служить причиной естественного пастбищного отравления овец, так как добровольное поедание ими такого количества аконита исключается. Все изложенное, а также специальные наши эксперименты, посвященные акониту круглолистному (1964), опровергают утверждения М. Н. Милованова (1962), который считает виновником смертельных отравлений овец на летних высокогорных пастбищах аконит круглолистный.

И. Д. Сидоренко (1959) сообщает, что борец молдавский часто является причиной тяжелых отравлений домашних животных: крупного рогатого скота, лошадей, свиней и овец. По мнению автора, ядовитость борца сохраняется в сене. Отравление свиней наблюдается чаще всего осенью, когда их выгоняют в дубовые леса, где они поедают вместе с желудям корни борца. Автором экспериментально на кроликах доказана ядовитость аконита молдавского, По его данным, 5 г свежих и 1,5 г сухих корней, а также 15 г свежих и 10 г сухих листьев растения на 1 кг веса животного вызывают гибель кролика через 4—40 часов.

С. Д. Морозов (1954), ссылаясь на отчеты экспедиции, 1949 г отметил отравление аконитом таласским овец на летних пастбищах совхоза «Джуан-Тюбе». Однако наши экспериментальные данные, полученные на тех пастбищах совхоза в 1961 г внесли определенную ясность. Оказывается, на эти пастбищах растут не один, а два вида аконита. Один из них-аконит таласский — не содержит аконитина, другой — аконит киргизский (новый) — имеет этот алкалоид и поэтому ядовит.

В руководствах по ветеринарной токсикологии С. В. Баженова (1958) и И. А. Гусынина (1962) подчеркивается необходимость детальных токсикологических исследований отдельных видов аконита в зависимости от природно-климатических факторов. Авторами использована обширная литература по акониту, хорошо описана клиническая картина отравления им разных видов домашних животных. Справедливо отмечено, что аконит относительно редко бывает причиной гибели или заболевания животных, так как в обычных условия они его не едят.

И. А. Гусынин, правильно называя алкалоид аконитин основным токсическим веществом растения, к сожалению в число ядовитых относит и виды аконита, которые не содержат аконитина. Например, среди приведенных им 9 видов аконита встречаются A. anthora L., A. excelsum Rchb., A. rotundifoIium Kar et Kir., A. talassicum M. Pop., лишенные аконитина.

С. В. Баженов (1958) на основании литературного материала описывает более или менее полную клиническую картину отравления различных животных аконитом. Он считает характерным диагностическим признаком отравления аконитом нервные синдромы, замедленный пульс, гипотезию кожных покровов.

Учитывая малочисленность экспериментальных исследований по токсикологии аконитов у сельскохозяйственных животных, автор настоящей работы посвятил несколько лет изучению этого вопроса. Результаты этих исследований опубликованы в монографии в 1964 г Однако из-за ограниченности тиража (2 тыс. экз.) и давности времени издания эта книга в настоящее время стала библиографической редкостью. Поэтому автор счел возможным включить некоторые её данные в предлагаемую читателям работу.

Для выяснения роли вида в формировании токсических свойств были испытаны клубни (как более устойчивые носители наследственных признаков) трех видов аконита тянь-шаньского ареала (A. soongaricum Stapf, A. karacolicum Rapes., A. talassicum М. Pop.), дальневосточного (A. Fischeri Rchb.), восточносибирского (A. baicalense Turcz.) аконитов, интродуцированных в новой экологической для них среде, т. е. в Подмосковье на территории Всесоюзного института лекарственных растений. Нет нужды доказывать, что почвенно-климатические условия Подмосковья резко отличаются от условий, характерных для родины указанных видов растений.

Испытываемые клубни всех растений представляли урожай одного года и одного сезона сбора.

Активность корней изучалась в 97 опытах на 582 белых крысах обоего пола в возрасте 3—6 месяцев.

Методика исследования. Во всех сериях опытов по определению биологической активности аконитов и их алкалоидов препараты вводились только внутрь, что соответствует естественному пути поступления их в организм. Для испытания каждой дозы подбиралась группа животных из 6 крыс одного пола с колебаниями в живом весе не более ±10 г. Клубни растений измельчались в кофейной мельнице до состояния мельчайшего порошка, затем задавались животным через пластмассовый зонд внутрь в виде водной суспензии в определенных дозах. Животные находились под непрерывным наблюдением экспериментатора в течение 8 часов, а потом периодически проверялись через 12 и 24 часа. Оставшиеся в живых Ир сы находились под контролем еще в течение последующих дней. Производились вскрытия павших животных. Для он деления LD_50 применялся метод Кёрбера (G. Körber 1931).

Результаты исследования. Токсичность клубней аконита таласского в дозах 10—5000 мг/кг изучалась в 19 опытах 114 крысах. При пероральном введении крысам водной суспензии свежеприготовленных порошков из воздушно-сухой массы клубней в дозах от 10 до 1000 мг/кг каких-либо заметных изменений в поведении животных не было.

Начиная с дозы 1200 мг/кг у крыс появилось обильное слюнотечение, дыхание вначале учащалось, а затем, когда животные начали потеть, становилось редким. По мере повышен дозы аконита таласского признаки отравления животных проявлялись еще отчетливее. В первую очередь отмечалось ослабление скелетной мускулатуры. Животные лежали. Дыхание становилось более редким, затрудненным. После дачи клубней в дозе 2300 мг/кг у части крыс происходили кроме вышеописанных симптомов, икотно-рвотные движения и дрожание всего тела. Дыхание становилось редким и аритмичным, животные дышали открытым ртом. Движение было сковано.

Первые симптомы смертельного отравления животных были отмечены только после дачи им аконита таласского в дозе 3500 мг/кг. При этом у крыс парализовались вначале задние конечности. Животные лежали на животе, мускулатура туловища и передних конечностей была дряблой на ощупь, a иная отвечала на механическое раздражение сокращениями. Смерть наступала от прекращения дыхания на фоне полипаралича всей скелетной мускулатуры. Если после введения смертельных доз аконита таласского животные не погибали течение первых 24 часов, то, как правило, они выздоравливали, и при дальнейшем наблюдении на протяжении последующих 9—10 дней случаев гибели не было.

Опыты показали, что для крыс наибольшей переносимой дозой воздушно-сухого клубня аконита таласского является 1000 мг/кг, наименьшей токсической — 1200 мг/кг, наименьшей смертельной — 3500 мг/кг, LD_50 — 4333,3 мг/кг, LD_100 — 5000 мг/кг.

Для изучения токсичности клубней аконита байкальского ставилось 25 опытов на 150 крысах. В дозах 10—500 мг/кг испытуемый порошок не вызывал видимых изменений в поведении подопытных животных. При введении препарата в дозе 1000 мг/кг у крыс появлялись первые признаки отравления. Спустя 10—15 минут после приема порошка отмечалось угнетение общего состояния — они дремали, затем через 20 минут наводили туалет (потирали морду лапками). Морда животных становилась мокрой, что свидетельствовало о слюнотечении. Некоторые крысы сильно потели.

Указанные симптомы исчезали через 1,5—2 часа, и подопытные животные по внешнему виду ничем не отличались от контрольных. Случаи смерти крыс от аконита байкальского отмечались после дозы в 2200 мг/кг и выше. Симптомы были сходны с таковыми при отравлении аконитом таласским. По мере повышения дозы количество смертельных случаев увеличивалось. При этом слабость мускулатуры конечностей являлась одним из характерных симптомов. И в данном случае смерть отравленных животных происходила в основном в первые четыре—шесть часов. Если крысы оставались живыми в течение суток, то они, как правило, в дальнейшем выздоравливали.

При вскрытии трупов животных, погибших от аконита, макроскопических изменений во внутренних органах не обнаруживалось.

Наибольшая переносимая доза клубней аконита байкальского для крыс 500 мг/кг, наименьшая токсическая — 1000 мг/кг, наименьшая смертельная — 2200 мг/кг, a LD_50 — 3733,3 мг/кг, LD_100 — 4200 мг/кг.

Токсикодинамика клубней аконита Фишера (A. Fischeri Rchb.) в 29 опытах была изучена на 174 крысах. В малых дозах (10—50 мг/кг) он не вызывал у подопытных животных видимых отклонений в общем состоянии. Симптомы отравления, характерные для аконитового отравления, проявились, начиная с дозы 100 мг/кг. После дачи крысам 700 мг/кг аконита отмечен первый случай смертельного отравления. По мере повышения дозы количество смертельных случаев увеличивалось. У отравленных крыс наблюдалось обильное слюнотечение, потение. Животные дрожали, стонали, дыхание было затрудненное, скелетная мускулатура расслаблена, уши и лапки посинели. Смерть наступало от асфиксии через 1—6 часов после введения испытуемого вещества.

Наибольшей переносимой дозой аконита Фишера для крыс оказалось 50 мг/кг, наименьшей токсической — 100 мг/кг и наименьшей смертельной — 700 мг/кг.

Измельчённые клубни аконита джунгарского (A. soongaricum Stapf) в 10 опытах испытывались на 60 крысах. Испытуемое вещество в дозе 0,5 мг/кг заметных изменений в общем состоянии животных не вызывало. Начиная с дозы 1 мг/кг у подопытных крыс наблюдались признаки отравления, началось слюнотечение, беспокойство, у некоторых икотно-рвотные движения Эти симптомы исчезали через 30—40 минут после дачи препарата. С повышением дозы клубней увеличивалось и число симптомов отравления, они стали проявляться ярче. После введения животным вещества в дозе 5—6 мг/кг наблюдались следующие характерные симптом аконитового отравления: сильное беспокойство сразу же после введения водной суспензии из измельченных корней; спустя 5—10 минут — обильное слюнотечение. Параллельно с эти появлялись икотно-рвотные движения. Дыхание резко замедлялось, становилось аритмичным, вдохи были глубокими, животные дышали открытым ртом, выдохи — затрудненными осуществлялись с участием брюшных мышц, сопровождались хрипом. После дачи клубней аконита джунгарского в дозе 10 мг/кг и больше отмечались смертельные случаи. У крыс получавших смертельные дозы вещества, наряду с описанными симптомами, наблюдались приступы кратковременно (10—30 сек) тетанических судорог, которые обычно появлялись через 15—20 минут после введения водной суспензии из порошкообразного клубня. После двух—трех приступов, к правило, наступала смерть с явлением полного паралича скелетной мускулатуры. В некоторых опытах у животных после прекращения дыхания сердце билось еще две—три минуты. Отравленные смертельными дозами препарата крысы обычно погибали в течение первых двух часов, но если они переживали этот критический период, то, как правило, выздоравливал и при дальнейшем десятидневном наблюдении каких-либо отклонений в общем состоянии не отмечалось.

Клубни аконита джунгарского в дозах 25 мг/кг и выше во всех наших опытах убивали сто процентов подопытных животных. Результаты всех опытов по изучению токсичности этого аконита приведены в табл. 3.

Наибольшей переносимой дозой аконита джунгарского для крыс оказалось 0,5 мг/кг, наименьшей токсической 1,0 мг/кг, наименьшей смертельной — 10 мг/кг, LD_50 16,04 мг/кг, LD_100 — 25 мг/кг.

Для изучения токсичности клубней аконита каракольского (A. karacolicum Rapes) проводилось 14 опытов на 84 крысах. Они показали идентичность токсических свойств аконита каракольского с аконитом джунгарским как по силе действия так и по характеру вызываемых симптомов (табл. 4) Наибольшая переносимая доза аконита каракольского 0,5 мг/к наименьшая токсическая — 1,0 мг/кг, наименьшая смертельная — 10 мг/кг, LD_50 — 15,83 мг/кг, LD_100 — 25 мг/кг.

Таблица 3

Результаты опытов по изучению токсичности клубней аконита джунгарского на крысах

Таблица 4

Результаты опытов по изучению токсичности клубней аконита каракольского на крысах

Для сопоставления токсичности всех изученных корней аконитов составлена сводная таблица (табл. 5)

Таблица 5

Сравнительная токсичность клубней аконитов для крыс при пероральном введении

Обсуждение результатов. Как видно из описания опытов сводной табл. 5, биологическая активность у разных видь аконита различная. Существенная разница заключается в и токсических и смертельных дозах. Акониты каракольский и джунгарский даже в новых для них климато-почвенных условиях обладают сильным токсическим свойством, тогда ка другие виды (А. байкальский, Фишера и таласский) в тех и условиях способны вызвать отравление у животных только в дозах в 100—200 раз больших, чем первые. Разная степень токсичности растений, очевидно, связана с видовой, генетической способностью. Генофонд, определяющий каждый вид даже в новых условиях среды, не только сохранил его анатомо-морфологическое своеобразие, но и физиолого-биохимические особенности. Таким образом, все исследованные виды аконита по силе действия на животный организм можно раз бить на две группы: а) сильно токсичные акониты, куда причисляются акониты джунгарский и каракольский, б) малотоксичные, включающие в себя акониты Фишера, байкальский и таласский.

Характерные симптомы отравления животных первой группой аконитов свидетельствуют о серьезном расстройство функциональной деятельности парасимпатической нервной системы организма. Сильное беспокойство животного сразу после введения токсических доз аконитов говорит о чрезмерном раздражении ими рецепторов слизистой оболочки желудка, на что центральная нервная система рефлекторно отвечает возбуждением и повышением двигательной активности организма. В дальнейшем по мере поступления всосавшихся ядов в кровеносное русло объект их пагубного.действия в организме увеличивается и соответственно этому возрастает число симптомом. В это время вследствие раздражения аконитовыми ядами холинергических нервов наблюдается обильное слюнотечение; возбужденный рвотный центр или узловатые ганглии блуждающего нерва вызывают икотно-рвотные движения (Ю. Г Бобков, 1964). Урежение и аритмичность дыхания от токсических доз аконитов первой группы, вероятно, объясняются содержанием в них алкалоида аконитина, который рефлекторно через хеморецепторы легких (В. В. Закусов, 1938), а также непосредственно тормозит дыхательный центр. Приступы тетанических судорог, вероятно, обусловлены сильным раздражающим действием ядов на центральную нервную систему, особенно на ее адренореактивные структуры.

При отравлении животных аконитами второй группы в числе первых симптомов выступают угнетение общего состояния, дряблость скелетных мышц, атаксия и асфиксия. Такие же симптомы наблюдаются и при отравлении животных талатизамином, талатизином и другими алкалоидами, содержащимися в аконите таласском. Патогенез этого отравления объясняется курареподобным действием алкалоидов аконита таласского (К. М. Коваленков, 1949) Химический состав алкалоидов аконита Фишера и байкальского еще не изучен, но, судя по токсикологическим данным наших опытов, можно пола гать, что в них главным образом содержатся менее активные алкалоиды из атизиновой группы.

Обобщая сказанное, можно сделать следующие выводы.

1 При одинаковых климато-почвенных условиях из всех исследованных аконитов наиболее токсичными оказались клубни аконитов каракольского и джунгарского.

2. По силе токсичности для крыс клубни аконита джунгарского и аконита каракольского почти одинаковы.

3. Клубни аконита Фишера в 70—100 раз менее ядовиты для крыс, чем подземные части аконитов джунгарского я каракольского.

4. Клубни аконита байкальского оказались для крыс мало токсичными.

5. Самыми неядовитыми для крыс оказались клубни аконита таласского.

6. Одним из характерных симптомов отравления животных подземными частями аконитов каракольского и джунгарского является икотно-рвотный акт.

7. Симптомы отравления крыс клубнями аконитов Фишера, байкальского и таласского очень сходны, они выражаются в обильном слюнотечении, потении животного, параличе скелетной мускулатуры; иногда появляются также икотно-рвотные движения.

8. Аконит таласский, с точки зрения ветеринарной токсикологии, не опасен для животных, во-первых, потому, что сан растение почти неядовито, во-вторых, животные на воле едят его в незначительном количестве.

2. Токсичность сумм аконитовых алкалоидов

Предсказать безошибочно степень ядовитости или фармакологической активности того или иного вида растений, не имея сведений о содержащихся в них ядовитых веществах, не всегда возможно. Во многих растениях, в том числе в аконитах, ядовитые свойства обусловлены содержащимися в них алкалоидами. Поэтому большой научный и практический интерес представляют экспериментальные исследования по выяснении фармакологических и токсикологических свойств этих алкалоидов в их природном комплексе. Такие исследования особенно необходимы для ветеринарной фармакологии и токсикологии, так как по словам И. А. Гусынина (1958) «...лечебное действие растения в организме животного будет тем совершеннее, чем полнее будут сохранены природные сочетания действующих веществ, в которых они участвовали в обмене веществ при жизни растения. Разрушив природный комплекс, мы... совсем устраняем возможность проявления какого-либо действия, что не всегда отвечает целям». Это в полной мере можно отнести к фармакологическому и токсикологическому действию различных видов аконита. Тем более, что животные в ее естественных условиях отравляются не индивидуальными веществами растений, а комплексом ядовитых начал.

Исследования, посвященные токсикологии комплексов активных веществ аконитов, в известной нам литературе не описываются. Исходя из этого, мы приступили к изучению токсичности сумм алкалоидов из тяньшаньских видов аконитов джунгарского, каракольского, киргизского, таласского и лесного, выделенных С. Ю. Юнусовым и его учениками, а также из полтавского аконита дубравного (A. nemorosum М. В.). По нашей просьбе сумма алкалоидов из последнего была выделена Т. Ф. Платоновой в лаборатории алкалоидов ВИЛАРа, а из надземной части аконита киргизского нами получена хлороформная фракция алкалоидов по известной в химии методике.

Суммы алкалоидов испытывались на 740 белых крысах обоего пола в возрасте 3—4 месяцев. Всего было поставлено 80 опытов.

Методика исследования. Препараты перед испытанием подкислялись 1%-ным раствором соляной кислоты, затем растворялись в дистиллированной воде и нейтрализовались добавлением гидрокарбоната натрия, после чего металлическим зондом вводились животным через пищевод в желудок в концентрациях 1 1000. Наблюдения за подопытными животными и учет эффективности проводились по методике, известной из предыдущих экспериментов.

Результаты исследования. Сумма алкалоидов аконита таласского (СААТ) испытывалась в 14 опытах па 140 крысах. После введения животным препарата в дозах 100—300 мг/кг видимых изменений в их поведении не было. Начиная с доз 400 мг/кг стали появляться признаки отравления. Через 10—15 минут после введения препарата у крыс отмечалась вялость, увлажнялась морда, у некоторых животных слюна вытекала каплями, они сильно потели. Дыхание становилось затрудненным и редким. По мере увеличения дозы вещества картина отравления развивалась более интенсивно. К вышеописанным симптомам прибавлялось нарушение координации движении. При попытке передвигаться задние конечности скользили по полу Появившаяся в начале отравления мышечная дрожь сменялась параличом.

Первые случаи смерти животных отмечались после введения суммы алкалоидов аконита таласского в дозе 450 мг/кг, а от дозы 750 мг/кг погибло 6 из 10 подопытных крыс. Все подопытные животные погибли после получения 900 мг/кг препарата. Симптомы смертельного отравления крыс такие же, что и при отравлении клубнями. В табл. 6 приводятся различные деятельные дозы вещества для крыс.

Наибольшей переносимой дозой СААТ оказалось 300 мг/кг, наименьшей токсической — 400 мг/кг, наименьшей смертельной — 450 мг/кг, LD_50 — 782,5 мг/кг, LD_100 — 900 мг/кг.

Токсичность суммы алкалоидов аконита лесного (СААЛ) в 18 опытах проверялась на 180 крысах. Принципиального отличия в действии этого препарата на животных от СААТ отмечено не было. Деятельные дозы испытуемой суммы в основном совпадали с дозами предыдущего препарата. Не повторяя описания сходных симптомов, ограничимся приведением данных статистической обработки опытов. Наибольшая переносимая доза СААЛ для крыс равна 350 мг/кг, наименьшая токсическая — 400 мг/кг, наименьшая смертельная — 500 мг/кг, LD_50 — 717,5 мг/кг, LD_100 — 1600 мг/кг.

Почти тождественными с данными предыдущих препаратов оказались результаты опытов на 130 крысах по определен нию токсичности суммы алкалоидов аконита дубравного (СААДб) Сходство действия препарата наблюдалось во вес случаях. Наибольшая переносимая доза данного препарат для крыс равна 300 мг/кг, наименьшая токсическая 400 мг/кг, наименьшая смертельная — 450 мг/кг, LD_50 — 767,5 мг/кг, LD_100 — 1000 мг/кг.

Таблица 6

Результаты опытов по изучению токсичности суммы алкалоидов аконита таласского (СААТ) на крысах (1961 г.)

Опыты с суммами алкалоидов аконитов таласского (СААТ), лесного (СААЛ) и дубравного (СААДб) показывают их биологическую тождественность и малую токсичность для животных.

Что касается очищенных сумм алкалоидов остальных трех видов аконита (джунгарского, каракольского и киргизского), то их биологическая активность принципиально отличается от предыдущих препаратов. Они оказались несравненно токсичнее.

Сумма алкалоидов аконита джунгарского (СААД), испытанная на 160 крысах в 10 опытах, вызывала следующие симптомы отравления. В дозах 0,1—0,3 мг/кг она не оказывала токсического действия на животных. Незначительное повышение дозы (0,5 мг/кг) уже вызывало заметное изменение в поведении крыс. Через 5—10 минут после введения они стали бегать по полу, часто потирали лапками морду, у некоторых она стала мокрой. После непродолжительной активизации движений крысы, собравшись в кучу, дремали в течение 20—35 минут. По истечении этого срока подопытные животные внешне не отличались от контрольных.

Более отчетливые симптомы отравления отмечались при введении животным препарата в дозах 1—2 мг/кг. Кроме описанных признаков появлялись стоны при вдохе, дыхание становилось редким, глубоким, крысы дрожали, сильно потели, при ходьбе шатались, периодически наблюдались икотно-рвотные движения. При даче препарата в дозе 3 мг/кг отмечались случаи смерти животных от остановки дыхания после двух—трех тетанических судорог с явлениями опистотонуса. Сердце еще продолжало сокращаться 2—5 минут Возбудимость остановившегося сердца на механическое раздражение сохранялась, при дотрагивании до него кончиком пинцета оно отвечало одиночным сокращением.

Препарат СААД вызывал смерть у всех подопытных животных при дозе 20 мг/кг (табл. 7) Для данного препарата установлена наибольшая переносимая доза 0,3 мг/кг, наименьшая токсическая — 0,5 мг/кг, наименьшая смертельная— 3 мг/кг, LD_50 — 7,25 мг/кг, LD_100 — 20 мг/кг.

Таблица 7

Результаты по изучению токсичности алкалоидов аконита джунгарского (СААД) на крысах (1961 г.)

Аналогичные симптомы отравления животных наблюдались в опытах с суммами алкалоидов аконита каракольского (СААК) и киргизского (СААН), разница заключалась лишь в количестве токсических доз веществ. Наиболее токсичным оказался препарат СААК (табл. 8) В опытах на 100 крысах установлено, что его наибольшая переносимая доза 0,3 мг/кг наименьшая токсическая — 0,4 мг/кг, наименьшая смертельная 2 мг/кг, LD_50 — 5,85 мг/кг, LD_100 — 15 мг/кг.

Таблица 8

Результаты опытов по изучению токсичности суммы алкалоидов аконита каракольского (СААК) на крысах

Сумма алкалоидов нового аконита (СААН) по своей токсичности занимала последнее место из трех веществ. Ее активность изучалась на 90 крысах. Препарат СААН в дозе 1—2 мг/кг не вызывал заметных изменений в поведении подопытных животных. Характерные признаки отравления начали появляться после дачи крысам препарата в дозах 3—5 мг/кг. Случаи смертельного отравления отмечены после приема животными СААН в дозе 10 мг/кг. В табл. 9 приводятся результаты опытов с препаратом СААН. Для препарата СААН установлены следующие данные: наибольшая переносимая доза — 2 мг/кг, наименьшая токсическая — 3 мг/кг, наименьшая смертельная — 10 мг/кг, LD_50 — 15,2 мг/кг, LD_100 — 25 мг/кг.

Таблица 9

Результаты опытов по изучению токсичности суммы алкалоидов аконита киргизского (СААН) на крысах (1962 г.)

Сравнительная токсичность испытанных алкалоидов приведена в табл. 10.

Таблица 10

Сравнительная токсичность сумм аконитовых алкалоидов, установленная на крысах при пероральном введении

Таким образом, опыты с суммами алкалоидов различных видов аконита показывают, что они обладают качественно различной биологической активностью. Наиболее токсичными оказались алкалоиды аконита каракольского и джунгарского; за ними следуют алкалоиды аконита киргизского, обнаруженного нами на высокогорных пастбищах Чаткала. Клинические симптомы отравленных крыс алкалоидами названных трех видов аналогичны. В данных опытах, как и в экспериментах с клубнями аконитов джунгарского и каракольского, у отравленных животных характерными симптомами являются беспокойство, саливация, икотно-рвотные движения, замедленное глубокое дыхание, приступы тетанических судорог и прострация между приступами. Смерть животных наступает, как правило, от остановки дыхания. Продолжительность жизни у отравленных крыс смертельными дозами алкалоидов аконита джунгарского и каракольского сравнительно короткая. Они погибают обычно в течение первого дня отравления, но если переживут первые сутки, то в дальнейшем, как правило, выздоравливают.

Алкалоиды аконита киргизского в этом отношении имеют некоторую особенность. Вызывая у животных те же симптомы отравления, что и алкалоиды джунгарского и каракольского аконитов, они способны убить животное спустя 5—6 суток после их перорального введения.

Биологическая активность препаратов СААТ, СААЛ и СААДб в 50—200 раз слабее, чем СААК, СААД и СААН. Существенное различие отмечается и в симптомах отравления Под влиянием СААТ, СААЛ и СААДб у отравленных животных в качестве характерных признаков выступают угнетение общего состояния, нарушение координации движения, сильное потоотделение гиперсаливация, редкое глубокое дыхание с участием всех брюшных мышц; вначале дрожание, а затем паралич всей скелетной мускулатуры. На этом фоне смерть наступает от асфиксии.

Отравление как клубнями аконита таласского, так и суммами названных алкалоидов протекает остро и заканчивается в течение 24 часов в зависимости от доз выздоровлением, либо смертельным исходом.

Действующими токсическими веществами в аконитах каракольском и джунгарском являются активные алкалоиды (аконитин и ему подобные), а в аконитах таласском, лесном и дубравном — мало активные (типа атизина).

Результаты наших опытов подтверждают литературные данные свидетельствующие о содержании в двух первых аконитах ядовитого алкалоида аконитина и ему подобных дитерпеновых производных, а в трех последних — мало активных алкалоидов типа атизина.

3. Изучение токсичности индивидуальных аконитовых алкалоидов

Симптомы и патогенез отравления животных ядовитыми растениями, глубина патологических процессов и ряд других токсикодинамических факторов зависят, главным образом, от физико-химической и биологической активности основного действующего вещества. В предыдущей серии опытов нами установлено, что токсическими началами в аконитах являются их алкалоиды. Следовательно, степень токсичности различных видов аконита на животных обусловливается химическое природой и биологической активностью алкалоидов. Но в аконитах содержится значительное число алкалоидов, состоящих из различных химических групп, биологическая активность большинства из которых еще не изучена. Между тем, для дифференциальной диагностики отравления важно знать особенности токсикодинамики отдельных аконитовых алкалоидов.

Поэтому нами испытаны на лабораторных животных следующие аконитовые алкалоиды: аконитин, лаппаконитин, зонгорин, талатизамнн, делаваконитин и анхвэйаконитии.

При выборе индивидуальных веществ автор руководствовался как индуктивным, так и дедуктивным методами. Первый позволяет на основе опытов с индивидуальными веществами предположить их содержание в изучаемых растениях, второй поможет подобрать для опытов именно те алкалоиды, которые должны содержаться в исследуемых видах аконита.

Активность алкалоидов изучалась на 532 белых крысах-самцах в возрасте трех месяцев весом 80—130 г. Всего было поставлено 60 опытов.

Методика исследования. Для каждой серии опытов подбирались крысы строго определенного веса, каждая доза алкалоидов испытывалась на 6—10 животных. Некоторые опыты проводились на белых мышах. Алкалоиды вводились крысам внутрь в форме водного раствора в количестве 1—1,5 мл. Бромгидрат аконитина был получен из ВНИХФИ, сульфат эангорина и лаппаконитин — основание — из лаборатории алкалоидов ВИЛАР, а талатизамин — основание — из Института химии растительных веществ АН Узбекской ССР. Анхвэйаконитин и делаваконитин являются импортными алкалоидами. Алкалоиды-основания перед испытанием переводились в хлоргидрат и нейтрализовались гидрокарбонатом натрия. Непрерывное наблюдение за отравленными животными велось в течение 8 часов, а затем проводился ежедневный осмотр еще в течение последующих 9 дней.

Результаты исследования. Токсичность бромгидрата аконитина изучалась в 12 опытах на 120 крысах. В дозах 0,1—0,2—0,3 мг/кг он не вызывал у крыс видимых изменений. После введения препарата в дозе 0,4 мг/кг наблюдались скоропроходящие явления токсикоза, через 3—5 минут повышалась двигательная активность животных, затем спустя 10—15 минут крысы дремали в течение 20—30 минут. В дозе 0,75 мг/кг указанные симптомы выступали более отчетливо и держались в течение 1,5—2 часов. При этом появлялись слюнотечение, беспрерывные жевательные движения.

Аконитин в дозе 1 мг/кг вызывал тяжелое отравление животных. Крысы потели, дрожали, наблюдалась обильная саливация, скованность движений, часто повторяющиеся икотно-рвотные движения. Дыхание животных становилось глубоким, затрудненным. Через 3—4 часа эти симптомы исчезали и по внешнему виду подопытных животных нельзя было отличить от контрольных. При дальнейшем наблюдении в течении 9 дней видимых отклонений не отмечалось. При вскрытии убитых животных макроскопических изменении во внутренних органах не было. Аконитин, начиная с доз 2 мг/кг и выше, вызывал смертельное отравление животных. В наших опытах не было ни одного случая, чтобы животное, оставшееся в живых от смертельных доз бромгидрата аконитина в течение первых суток, погибало на протяжении последующих девяти суток наблюдения (табл. 11).

Таблица 11

Результаты опытов по изучению токсичности аконитина на крысах(1961 г.)

* Животное пало от попадания препарата в легкие.

На основании результатов опытов наибольшей переносимой дозой аконитина при его введении внутрь можно считать 0,3 мг/кг, наименьшей токсической — 0,4 мг/кг. Доза бромгидрата аконитина в 2 мг/кг для крыс является наименьшей смертельной, LD_50 равна 5,97 мг/кг, а абсолютно смертельная доза (LD_100) — 10 мг/кг.

Токсичность зонгорина испытывалась на 80 крысах. Всего было поставлено 8 опытов. Препарат в дозе 5 мг/кг не вызывал видимых изменений в поведении животных. Первые признаки отравления животных от алкалоида наблюдались при дозе 10 мг/кг. Симптомы отравления были сходны с симптомами отравления от аконитина. Доза препарата в 20 мг/кг оказалась смертельной для части животных (4 из 10). Как правило, смерть наступала в течение первых 30 минут. Если животные переживали первые сутки после смертельного отравления, то они оставались живыми в течение последующих девяти суток. Повышение дозы зонгорина не повлияло на средний срок гибели отравленных животных. Более ярко проявлялся симптомокомплекс токсикоза у тех крыс, которые прожили около 20 часов после отравления. У них отмечалась атаксия, дряблость скелетной мускулатуры, дыхание становилось редким (2—3 вдоха в минуту), бесшерстные участки кожи имели синюшный оттенок. При дотрагивании напрягались мышцы, в том числе и конечности, отмечался дорзальный изгиб позвоночника, но защитной реакции в форме отдергивания хвоста не наступало. Смерти животных от зонгорина предшествовала остановка дыхания. Результаты данной серии опытов представлены в табл. 12.

Таблица 12

Результаты опытов по изучению токсичности зонгорина на крысах (1961 г.)

Таким образом, для крыс наибольшей переносимой дозой зонгорина оказалось 5 мг/кг, а.наименьшей токсической — 10 мг/кг. Наименьшая смертельная доза препарата соответствует 20 мг/кг, LD_50 — 64 мг/кг, a LD_100 — 120 мг/кг.

Между тем Ф. Н. Джахангиров (1974) на мышах при пероральной даче зонгорина установил LD_50 — 1575 мг/кг, диацетилзонгорина — LD_50>3000 мг/кг. Такие большие расхождения в наших данных, очевидно, невозможно объяснить лишь разной степенью видовой чувствительности животных. Следует отметить, что мы пользовались не идентичными препаратами. Наш препарат оказался почти в 25 раз токсичнее. Трудно допустить, что крысы в 25 раз чувствительнее мм или сульфатные соли алкалоида в 25 раз токсичнее гидрохлоридных. Данные Ф Н. Джахангирова о токсичности зангорина очень сходны с токсичностью талатизамина, которая была установлена нами (А. А. Алдашев, 1964).

Лаппаконитин испытывался на 50 крысах. Алкалоид в дозе 5 мг/кг вызывал угнетение общего состояния животных предварительного возбуждения. Признаки отравления под влиянием лаппаконитина наблюдались при дозе 10 мг/кг и были в основном сходны с признаками отравления от аконитина. При введении 20 мг/кг лаппаконитина у части крыс (из 10) наблюдалось смертельное отравление. Алкалоид в средних дозах вызывал смерть животных обычно в течении 15—30 минут (табл. 13).

Таблица 13

Результаты опытов по изучению токсичности лаппаконитина на крысах (1961 г.)

Наибольшая переносимая доза лаппаконитина для и равна 5 мг/кг, наименьшая — 10 мг/кг, наименьшая смертельная доза 20 мг/кг, LD_50 — 25 мг/кг и LD_100 — 40 мг/кг.

Токсичность талатизамина в 5 опытах изучалась на крысах. При введении крысам внутрь 400 мг/кг видимых изменений в поведении животных не отмечалось. Под влиянием 800 мг/кг препарата у животных наблюдалось некоторое изменение общего состояния, появились жевательные движения, слюнотечение, животные «наводили туалет», а затем наступало угнетение продолжительностью 20—30 минут. Алкалоид в дозах 1000—1200 мг/кг у крыс вызывал дрожание и сильное потение. Однако эти признаки отравления исчезли по истечении 3—4 часов, и животные по внешнему виду отличались от контрольных только взъерошенностью шерсти. Смертельного отравления крыс не наблюдалось, даже при введении 1400 мг/кг талатизамина (табл. 14). Ввиду малой токсичности талатизамина опыты в дальнейшем были прекращены.

Таблица 14

Результаты опытов по изучению токсичности талатизамина на крысах(1961 г.)

Для изучения токсичности делаваконитина проводилось 14 опытов. Алкалоид в дозах 10—20—30—50 мг/кг не вызывал у подопытных животных заметных изменений в поведении. После введения препарата в дозах 100—150 мг/кг у крыс через 3—5 минут появлялись обильное слюнотечение, тремор и активизация движения. Животные бегали по дну ящика, грызли бумагу, щепку и другие посторонние предметы. Спустя 20—30 минут крысы успокаивались и в большей части опытов, собравшись в углу, дремали, на механическое раздражение реагировали вяло. Случаи смертельного отравления животных отмечались после дачи алкалоида в дозе 200 мг/кг. Гибель всех подопытных крыс в группе наблюдалась от дозы 550 мг/кг. После проявления вышеописанных симптомов смерть, как правило, наступала при прогрессирующем общем параличе без приступов судорог. Вначале прекращалось дыхание, а спустя 3—5 минут останавливалось сердце. В табл. 15 приводятся данные по изучению токсичности делаваконитина. В отличие от действия предыдущих препаратов под влиянием токсических доз делаваконитина гибель животных отмечалась на протяжении шести суток после дачи препарата.

В данной серии опытов для делаваконитина были установлены такие критерии деятельных доз. наибольшая переносимая — 50 мг/кг, наименьшая токсическая — 100 мг/кг, наименьшая смертельная — 200 мг/кг, LD_50 — 383,8 мг/кг, LD_100 — 550 мг/кг.

Таблица 15

Результаты опытов по изучению токсичности делаваконитина на крысах (1961 г.)

Из всех изучаемых аконитовых алкалоидов самым активным оказался анхвэйаконитин. В 16 опытах он был испытан на 160 крысах. Симптомы отравления животных были тождественны симптомам отравления аконитином. Однако анхвэйаконитин оказался в 5—10 раз ядовитее аконитина. Первые случаи смертельного отравления были отмечены уже при введении 0,3 мг/кг анхвэйаконитина. Незначительное повышение дозы приводило к быстрому увеличению токсического эффекта алкалоида и в дозе 1,0 мг/кг он вызывал смерть у всех 10 крыс данной группы опыта (табл. 16). В данной серии опытов наблюдается гибель животных спустя 2—6 суток после отравления алкалоидом, чего не было при отравлении аконитином, зонгорином и лаппаконитином.

Таблица 16

Результаты опытов по изучению токсичности акхвэйаконитина на крысах (1961 г.)

Обработка результатов опытов показала, что наибольшая переносимая доза анхвэйаконитина для крыс равна 0,05 мг/кг, наименьшая токсическая — 0,1 мг/кг, наименьшая смертельная — 0,3 мг/кг, LD_50 — 0,66 мг/кг, LD_100 — 1 мг/кг.

Подводя итоги группе опытов по изучению острой токсичности шести индивидуальных алкалоидов аконитовых растений, нами составлена сводная таблица, где алкалоиды размещены последовательно в порядке активности (табл. 17).

Таблица 17

Сравнительная токсичность аконитовых алкалоидов

Обсуждение результатов. Сопоставляя данные опытов с шестью алкалоидами, нетрудно заметить, что симптомы отравления подопытных животных под влиянием алкалоидов аконитина, лаппаконитина в основном сходные. Они характеризуются замедлением и нарушением ритма дыхания, слюнотечением, появлением икотно-рвотных актов, потерей способности координировать движения, периодическими тетаническими судорогами, прострацией между приступами и при смертельных отравлениях — асфиксией.

Эти три алкалоида при пероральном введении быстро действуют на организм, отравление протекает довольно бурно. При благоприятном исходе после отравления аконитином и лаппаконитином нормальное состояние животных восстанавливается сравнительно быстро.

Судя по характерным симптомам в патогенезе отравлении аконитином, лаппаконитином и анхвэйаконитнном, ведущее место занимает расстройство холинергнческой системы.

Из всех изученных алкалоидов отдаленными пагубными последствиями токсикоза обладают делаваконитин и анхвэйаконитин. Это, возможно, объясняется либо медленным расщеплением алкалоидов в организме и вследствие этого длительным их действием, либо необратимым ингибирован жизненно важных физико-химических процессов в нем. Однако для выяснения истинных причин указанного явления необходимы специальные исследования.

Замеченный нами факт угнетения двигательной активности крыс при малых дозах лаппаконитина заслуживает внимания исследователей для изучения этих свойств и возможности использования алкалоида в качестве седативного средства.

Зонгорин, делаваконитин и талатизамин оказались гораздо менее токсичными. Вероятно, это объясняется их принадлежностью к атизиновой группе алкалоидов.

Нами констатирована ярко выраженная индивидуальная чувствительность животных к изучаемым алкалоидам, особенно зонгорину. Например, одни крысы погибали от дозы 20 мг/кг, другие оставались живыми после введения даже 100 мг/кг этого препарата. Эта особенность, вероятно, связана с тем, что зонгорин при детальном фармакологическом изучении оказался антидепрессантом центрального действия избирательно возбуждающим адренореактивные структур ретикулярной формации среднего мозга и латеральных и заднего гипоталамуса (Ф. Н. Джахангиров, 1974).

По токсичности среди всех изученных алкалоидов первое место занимает анхвэйаконитин, последнее — талатизамин.

Большинство смертельных отравлений животных от аконитов, видимо, связано с содержанием в них сложных алкалоидов типа аконитина.

4. Испытание биологической активности суммы аконитовых алкалоидов на овцах

В предыдущих опытах мы убедились в том, что различи виды аконита и его алкалоиды обладают различной степенью токсичности для лабораторных крыс. Эти материалы послужили ориентиром при экспериментальном изучении токсикодинамики аконитов и их действующих начал на организм овец. При постановке данной серии опытов преследовалась цель выяснить активность сумм аконитовых алкалоидов двух химических групп на организм овец и испытать различные медикаменты при аконитовом отравлении животных.

Опыты проводились в производственных условиях летом (август—сентябрь) 1961 г на пастбищах Курама-Тёр и Кокуй-Бель верховья Чаткальской долины Киргизии.

Методика исследования. Испытывались суммы алкалоидов аконита джунгарского (СААД) и таласского (СААТ). Они были избраны потому, что первая, как установлено нами на лабораторных животных, относится к числу сильно ядовитых алкалоидов и содержит в своем составе аконитин, а вторая — мало активные алкалоиды атизинового типа (рисунки 7, 4, 5).

Для определения индивидуальных алкалоидов в их суммах нами применялась методика хроматографии на бумаге, которая описана у Г. К. Никонова (1959) Подвижной фазой служила система и—бутанол, насыщенная 5%-ной уксусной кислотой. В качестве свидетелей были взяты из ядовитых алкалоидов аконитин, а из мало активных — талатизамин. Суммы алкалоидов давались животным внутрь и вводились подкожно. Подопытная группа насчитывала 145 овец.

В качестве медикаментозного противоядия в случаях отравления экспериментальных животных испытывался атропин.

Перед постановкой опытов у овец изучался обычный клинический статус: общее состояние, температура, пульс, работа  сердца, дыхание, аускультационные данные сердца и легких, работа рубца, состояние его стенок, степень руминации, перистальтика кишечника и другие показатели.

Результаты исследования. В первой группе опытов 20 овцам вводилась через резиновый зонд вовнутрь СААД в дозе 0,1 мг/кг в разведении 1 10000.

При постоянном шестичасовом наблюдении у подопытных животных не удалось заметить появления каких-либо признаков интоксикации. Не было изменений в их общем состоянии и в дальнейших десятидневных наблюдениях. Убедившись в нетоксичности этой дозы алкалоидов для овец, приступили к постановке следующей группы опытов.

Рис. 7 Хроматограмма аконитовых алкалоидов: 1 алкалоиды аконита киргизского, 2 талатизамин, 3 аконитин, 4 алкалоиды аконита джунгарского, 5 алкалоиды аконита таласского.

Для изучения антагонистического действия атропина при, аконитовых отравлениях была проведена вторая группа опытов на 5 овцах, которым энтерально вводилась СААД в дозе 0,5 мг/кг. Эта доза оказалась токсичной для овец. Спустя 10—15 минут у животных появилось слюнотечение, носовое истечение. Овцы стали часто облизываться. Дыхание стало глубоким, частота его незначительно замедлилась. Затем поведение овец стало беспокойным, часто мотая головой, они стремительно двигались вперед, скрежетали зубами, временами широко открывали рот, как будто зевали, при этом губы стягивались по углам, из открытого рта вытекала шнуром густая слюна. Пульс был частым и аритмичным. Появились икотно-рвотные движения. Руминация отсутствовала, стенки рубца были напряжены. В этой стадии отравления, т. е. через 40—50 минут после дачи суммы алкалоидов аконита джунгарского, всем животным подкожно вводился 0,1%-ный водный раствор сульфата атропина в дозе 1 мг/кг.

В трех случаях атропин показал явный антагонистический эффект, устранив симптомы токсикоза. После инъекции атропина через 2—5 минут животные начинали успокаиваться, прекращалось слюнотечение и икотно-рвотные движения, учащалось дыхание, исчезала аритмия пульса, оживлялась руминация, стенки рубца расслаблялись и спустя 30—45 минут после введения антидота овцы начинали пастись.

У двух овец и после введения атропина вышеописанные симптомы продолжали развиваться. К ним прибавились еще нарушение координации движений, тимпания рубца и расслабление скелетной мускулатуры. Выздоровление животных наступало в порядке, обратном развитию симптомов отравления, и спустя 8—10 часов от начала заболевания животные успокаивались, а через 10—12 часов восстанавливались жвачка и аппетит. Последующие десятидневные наблюдения показали отсутствие видимых изменений в общем состояния животных.

Третья группа опытов (на 20 клинически здоровых овцематках) предназначалась для изучения симптомов смертельного отравления препаратом СЛАД я испытания противоядной эффективности атропина.

Всем животным подкожно вводилась СААД в дозе 0,1 мг/кг. Вскоре после инъекции препарата животные начали беспокоиться, стремительно бегали, не замечая препятствий, спотыкались, падали, изо рта вытекала обильная густая слюна, появлялись икотно-рвотные движения с сильной антиперистальтикой преджелудков. Пульс не прощупывался, при аускультации отмечалась тахикардия с неправильным ритмом. Дыхание резко замедлялось, выдохи производились с трудом при участии всей скелетной мускулатуры.

Признаки асфиксии в виде посинения склеры глаз, слизистой оболочки рта и носа с каждой минутой прогрессировали. Развитие симптомов отравления шло так быстро, что через 10—15 минут после введения препарата пришлось 16 овец прирезать в агональной стадии. Только 10 овцам из 20 успели подкожно ввести атропин. Выздоровевшие 4 овцы относились к числу получавших медикаментозную помощь.

В четвертой группе опытов находилось 100 клинически здоровых трехлетних овцематок. Ставилась цель изучить стимулирующее влияние суммы алкалоидов аконита таласского (СААТ) на половую охоту у овец, так как по данным ряда авторов (Craig, 1944, Генри, 1956 и др.), аконитовые алкалоиды имеют стероидную структуру. Стероидная структура, как известно, свойственна химическому строению половых гормонов и многим другим стимуляторам полового цикла млекопитающих. Из аконитовых алкалоидов мало токсичными для животных, по нашим данным, оказались алкалоиды аконита таласского. Поэтому они представляют особый интерес для изучения в направлении ветеринарной фармакологии.

Всем овцам сумма алкалоидов аконита таласского вводилась подкожно в дозе 30 мг/кг. Никаких признаков отравления при этом не наблюдалось. Не было отмечено также характерных стимулирующих влияний препарата на половую охоту овец. Количество пришедших в охоту овцематок опытной группы не превышало количества их в контрольной.

Методика распознавания таких животных была общепринятой в овцеводческой практике — запуск барана-пробника.

Обсуждение результатов. Результаты опытов подчеркивают сильную ядовитость алкалоидов аконита джунгарского для овец. Смертельные дозы их при подкожном введении вызывают бурный симптомокомплекс, приводящий к быстрой гибели животных. При этом повторяются все характерные признаки: обильное слюнотечение, икотно-рвотные движения, извержение содержимого рубца, резкое изменение деятельности сердечно-сосудистой и дыхательной системы, потеря ориентира и равновесия, приступы судорог сильное беспокойство животного, свидетельствующее о глубоком расстройстве центральной нервной системы. Все это говорит о том, что независимо от того, вводятся ли аконитосодержащие суммы алкалоидов в организм подкожно или внутрь, они вызывают однотипную клиническую картину отравления у всех теплокровных животных.

Быстрота течения клинических признаков отравления в данном случае, вероятно, объясняется парэнтеральным введением яда, позволяющим ему максимально резорбироваться в организме за короткий срок, тогда как при энтеральном введении, из-за разрушающего действия пищеварительных соков и препятствия слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта к всасыванию, не создаются условия для быстрого накопления максимальной концентрации яда в циркулирующей крови.

Была установлена также средняя токсическая энтеральная доза алкалоидов аконита джунгарского для овец. Она оказалась несколько ниже, чем для крыс. Это можно объяснить видовой толерантностью животных к яду Кроме того, у крупных животных легче заметить первые симптомы отравления по изменениям параметров функциональной деятельности внутренних органов, чего не возможно уловить у крыс без помощи специальных приборов. Ввиду этого ускользают из поля зрения наиболее ранние предвестники симптомов.

На большом количестве животных (100 овец) была доказана относительная неядовитость суммы алкалоидов аконита таласского. Судя по тому, как реагировали овцематки на алкалоиды аконита таласского, надо полагать, что они не обладают эстрогенным свойством.

Антидотный эффект атропина при аконитовом отравлении наводит на мысль о том, что в основе механизма токсических действий аконитина и подобных ему алкалоидов, вероятно, лежит чрезмерное возбуждение холинореактивных структур.

В связи с открытием новых, ранее неизвестных медиаторов центральной нервной системы указанный взгляд на механизм действия аконитиноподобных алкалоидов в настоящее время нуждается в пересмотре и дополнении.

5. Изучение токсичности различных видов аконита на овцах

В предыдущей серии опытов нами установлена чрезмерная токсичность алкалоидов аконита джунгарского и практическая безвредность алкалоидов аконита таласского на овцах. Описаны характерные клинические картины отравления, а также прослежены этапы развития токсикодинамики в зависимости от дозы ядов. Однако механическое перенесение результатов лабораторных токсикологических исследований на разрешение проблемы естественного отравления явилось бы грубейшей методологической ошибкой. Ведь в естественных условиях для возникновения отравления животных ядовитыми травами складывается иная, более сложная ситуация.

Здоровое животное, как правило, самопроизвольно не поедает ядовитые травы. Это вполне закономерно, так как представители травоядных животных в процессе филогенеза довольно четко определили свое отношение к растительному миру как к единственному источнику существования. К одним ядовитым травам выработался у них стойкий оборонительный рефлекс, а для утилизации других — приспособительный механизм в виде системы ферментов, обезвреживающих растительный токсин. Не все виды травоядных животных в одинаковой степени чувствительны к одному и тому же ядовитому растению. Например, хвойник и некоторые виды горного лука охотно поедаются козами без вреда для организма, тогда как овцы едят эти травы только при сильном голодании и часто отравляются. Подобного рода примеров видовой и индивидуальной чувствительности животных к ядовитым растениям достаточно приведено у И. А. Гусыннна (1962).

К сожалению, нередки факты, когда некоторые практические ветеринарные специалисты, увидев на поле какую-нибудь ядовитую траву, спешат с выводами, объясняя падеж животных отравлением этими растениями. Подобные взгляды дезориентируют руководителей и специалистов в принятии эффективных мер по прекращению отхода животных и выявлении истинных причин их гибели.

Для заключения о причинах отравления животных ветеринарному токсикологу недостаточно лишь обнаружения ядовитых трав на пастбищах. Важно выяснить, поедает ли скот эти растения на воле, в какое время года или дня чаще наблюдается отравление животных, их упитанность и другие физиологические константы, уровень минерального питания; является ли скот местным, хорошо адаптированным или привозным; какие метеорологические условия способствовали вспышке отравлений, как протекает клиническая картина спонтанных отравлений, сходна ли она с картиной экспериментального отравления животных ядовитыми травами, встречающимися на данном пастбище, и ряд других факторов.

На наш взгляд, в этом и должно заключаться принципиальное отличие методов исследований ветеринарной токсикологии от токсикологии медицинской. Для последней характерно, что обнаружение в пище ядовитых продуктов, как правило, предопределяет диагноз отравления. Это, однако, не значит, что между этими методами нет ничего общего. Дли установления диагноза кормовых отравлений в условиях стойлового содержания животных схема исследований ветеринарных токсикологов не имеет существенных отличий от медицинских.

Учитывая вышеизложенное, результаты своих лабораторных исследований мы решили проверить в естественных условиях на овцах. При необходимости параллельно ставились опыты и на лабораторных животных.

Эксперименты проводились на высокогорных пастбищах и июле, августе и первой половине сентября 1959, 1961 и 1962 годов. Этот период лета был выбран нами потому, что в Киргизии массовые пастбищные отравления овец наблюдаются именно в эти месяцы года.

Всего под опытами находилось 62 овцы. Во всех сериях опытов свежая трава аконита задавалась овцам через рот в определенных дозах, рассчитанных на 1 кг живого веса.

Испытывались следующие виды аконита белоустый, лесной, круглолистный, таласский и киргизский.

Опыты с аконитом белоустым

Многолетними наблюдениями на пастбищах Киргизии установлено, что животные проявляют безразличное отношение к акониту белоустому, они ложатся на кусты растения, катаются по ним, но случаев отравления не наблюдается. Установлено, что в естественных условиях этот вид аконита животными не поедается, но были случаи, когда скот, привязанный веревкой за кусты растения, съедал их, однако при этом животные не отравлялись.

Местное население утверждает, что аконит белоустый вреден для людей и животных. Замечено, что его листья в горном сене животными поедаются наравне с другими травами. Что касается стеблей, то их животные не трогают, как и грубые стебли других растений (конский щавель, ревень, чемерица, борщевик, ферула и др.)

Для экспериментального подтверждения наблюдений ставились опыты по скармливанию листьев этого аконита овцам и лабораторным животным.

Опыты на овцах проводились в производственных услоовиях на летнем пастбище Сары-Джон колхоза «Ульгу» Джеты- Огузского района Киргизской ССР, очень засоренном аконитом белоустым (см. рис. 2). Опыт был поставлен на овцах в период массового цветения растения, начиная со второй половины июля 1959 г., на протяжении двадцати дней.

Методика исследования. Овцы были клинически здоровы, в возрасте от 1 до 3-х лет, с живым весом 45—50 кг. Они были разбиты на три группы по 5 голов в каждой. В качестве объективных клинических показателей учитывались изменения пульса, дыхания и руминации обычными методами принятыми в ветеринарной клинической диагностике. Свежие листья аконита белоустого измельчались и насильственно задавались животным утром, перед выгоном на пастбище в дозах 20, 40, 60 г на 1 кг живого веса.

Результаты исследования. Среди овец первой группы, получавших по 20 г/кг аконита, при 6-часовом беспрерывном наблюдении каких-либо внешних признаков отклонения от исходного состояния отмечено не было. Аппетит у животных был нормальный, они охотно паслись.

У овец второй группы (40 г/кг листьев) наблюдалось тол-ко незначительно, скоропроходящее учащение дыхания. Путем надавливания кулаком на область левой головной ямки животных удалось установить некоторую активизацию рубца. У трех овец сокращение рубца стало больше на одно число (3 против 2), а у двух — на уровне исходного. Животные паслись нормально.

Третья группа овец получала листья аконита белоустого из расчета по 60 г/кг. Через 10—15 минут после приема растения у некоторых овец отмечались частые жевательные движения, незначительное слюнотечение. Дыхание становилось глубоким, несколько учащенным. Деятельность сердечно-сосудистой системы изменялась следующим образом: пульс становился твердым, тоны сердца усиленными, у части овец имела место незначительная тахикардия, однако не превышавшая физиологических границ в условиях высокогорья. Со стороны общего состояния отмечалась некоторая вялость. Животные, отпущенные на волю, двигались медленно, неохотно паслись. В первые два часа наблюдений у всех овец этой группы руминация была замедленной, а затем возвратилась к исходному уровню, а у двух животных через два часа она увеличилась на 2 сокращения за единицу времени против исходного. Все вышеописанные симптомы исчезали в течение 4-6 часов после принятия аконита. Только овцы, у которых было отмечено увеличение руминации, к исходу дня (через 14 часов от начала опыта) начинали испражняться неоформившимся калом. На следующее утро, т. е. через 24 часа, кал имел свойственные для данного вида животных форму и цвет.

При дальнейшем десятидневном наблюдении за подопытными овцами каких-либо отклонений в их поведении и общем состоянии заметить не удалось.

Опыты на лабораторных животных. Для дальнейшего уточнения токсичности аконита белоустого дополнительно ставились опыты на лабораторных крысах в полевых условиях. Всего находилось под опытом 110 белых крыс обоего пола в возрасте двух месяцев с живым весом 100—130 г.

Методика исследования. В качестве испытуемых веществ брались высушенные в тени листья аконита белоустого в фазе цветения и водный настой листьев. Сухие листья сначала измельчались ножницами, а затем превращались в мельчайший порошок, который индивидуально дозировался для каждой крысы и задавался в форме болюса на мучной основе (1 1).

Настой готовился горячим способом из расчета 1 10 и давался как обычная жидкая лекарственная форма при помощи шприца и металлического зонда.

В первой серии под опытом находилось 50 крыс. Испытывались три дозы (5, 10, 20 г/кг) порошкообразных листьев аконита на 30 крысах, 20 крыс было в контроле. Последним задавались болюсы только из одной муки. Животные находились под постоянным наблюдением экспериментатора в течение 6 часов, а затем ежедневно осматривались в течение последующих 10 дней.

Результаты исследования. На лабораторных животных тоже не удалось получить каких-либо характерных симптомов отравления этим аконитом.

Вторая серия опытов по испытанию настоя из листьев аконита белоустого, проведенная на 60 крысах, дала такие же результаты, что и первая серия, т. е. подтвердила нетоксичность надземных частей аконита белоустого.

Обсуждение результатов. Выше говорилось, что в естественных условиях животные не употребляют свежие надземные части аконита белоустого. Это явление не следует объяснять ядовитостью растения, так как эксперименты на овцах и на лабораторных животных не подтвердили такого предположения. Скорее всего, животные не трогают его потому, что растение это довольно крупное, грубоволокнистое, а следовательно, неудобоваримое.

Отрицательный пищевой рефлекс травоядных животных к акониту белоустому можно объяснить и по-другому. Вполне можно допустить, что частое отравление предков домашних животных представителями рода Aconitum особенно из секции Lycoctonum, куда относится этот вид, в процессе длительного филогенеза привело к тому, что в их организме стали возникать к этим растениям вначале условные тормозные рефлексы, которые впоследствии, закрепившись, перешли в безусловные охранительные рефлексы. Это, как приобретенное стойкое качество, стало передаваться по наследству.

Как видно из опытов, признаков отравления у овец не наблюдалось даже при кормлении их 3000—3300 г зеленой массы аконита белоустого. Появление поноса у двух овец, получавших большие дозы аконита, скорее всего можно объяснить не специфическим токсическим действием растения, а резким изменением их рациона. Это обычная защитная реакция организма на раздражение непривычным раздражителем.

Опыты с аконитами таласским и киргизским

Как уже говорилось в первой главе, в верховьях Чаткала был найден новый вид, растущих внутри кустов аконита таласского. При обследовании пастбища кусты аконита в некоторых местах были частично съедены скотом.

Для изучения отравления овец в этот район в 1949 г приезжали работники ветлаборатории Министерства совхозов Киргизской ССР (С. Д. Морозов, С. С. Савчицкая, В. И. Бичевина и др.), которые считали кусты аконита одним видом (таласский) ядовитым для овец.

Перед автором настоящей работы ставилась задача уяснить, какой из аконитов ядовит. С этой целью в июле—августе 1961 г проводилась серия опытов на овцах на высокогорном пастбище Чаткал совхоза «Джуан Тюбе» Киргизской ССР.

Методика исследования. Всего в опытную группу были включены 18 клинически здоровых овец средней упитанности в возрасте 2—5 лет. Перед опытом животные подвергались клиническому обследованию общего состояния измерялась температура, подсчитывались пульс, дыхание и румнация проверялась реакция на тактильное и болевое раздражение и др. Затем изрезанные свежие листья аконита задавались через рот и велось 6—8-часовое беспрерывное наблюдение. Животные, оставшиеся в живых, повторно осматривались через 12—24—48 часов. Испытывались две дозы (5 и 7,5 г/кг в пяти группах опытов (таблицы 18, 19).

Результаты исследования. В первой группе испытывались листья аконита таласского, собранного в урочище Суулу-Талды-Булак, на 5 овцах в дозе 5 г на 1 кг живого веса. После дачи аконита через 15—20 минут животные начинали часто облизываться, у части овец ритм сердца несколько (на 5 ударов) участился, руминация увеличилась, составляя 3 сокращения в 2 минуты, вместо двух сокращений в исходном состоянии. Животные находились на привязи в течении 2,5—3 часов, за это время других изменений в клиническом статусе обнаружено не было. Затем овцы были отвязаны, воле за ними велось наблюдение еще 2,5—3 часа. Животные нормально паслись, ничем не отличаясь в своем поведении других овец в стаде. При повторном клиническом их обследовании через 12—24 и 48 часов не было замечено каких-либо отклонений в общем состоянии животных. Те же результаты дали и дальнейшие десятидневные наблюдения.

Во избежание излишних жертв продуктивного скота в опытах с большими дозами аконитов брались группы с меньшим количеством овец. Вторая группа опытов со вскармливанием свежих листьев аконита таласского в дозе 7,5 г/кг ставилась на 2 овцах. Результат получился аналогичный с результатами первой группы, явных клинических картин отравления отметить не удалось. Подопытные овцы через 6 суток были отпущены на волю и паслись нормально (табл. 18).

В третьей группе опытов на 3 овцах были испытаны свежие листья нового аконита, названного нами киргизским, урочища Суулу-Талды Булак. Листья брались из расчета на 1 кг живого веса животного. В данном случае у всех подопытных овец проявлялась явная клиническая картина отравления.

Таблица 18

Влияние свежих листьев аконита таласского на общее состояние овец

Четвертая группа опытов проводилась на 4 овцах с дачей 7,5 г/кг смеси свежих листьев аконитов киргизского и таласского поровну, а пятая группа — на 4 овцах при дозе 7,5 г/кг свежих листьев аконита киргизского.

В последних трех группах опытов симптомы отравления животных были однотипными, разница заключалась только в количестве смертельных исходов. Поэтому во избежание повторений дается описание наблюдений за течением клиники отравления, характерной для всех трех серии экспериментов.

Сразу же после дачи растения (процедура принудительного кормления продолжалась 20—30 мин) животные часто облизывались, продолжая беспрерывные жевательные движения. Спустя 10—15 мин начиналось серозное истечение из ноздрей и слюнотечение, причем вначале, как правило, выделялась каплями жидкая слюна, а затем через 3—5 мин изо рта шнуром вытекала обильная пенистая масса тягучей слюны (рис. 8). Животные беспокоились, дрожали, скрежета зубами, стонали, временами оглядывались на живот, часто зевали, судорожно сокращались лицевые мышцы, стягивали углы рта. Отмечались частые позывы к диурезу и дефекации. После двух—трех резких антиперистальтических движений извергалась рвотная масса, у отдельных животных очень сильно. Затем беспокойство животных переходило в буйство и они, выпучив глаза, с открытым ртом, мотая головой, устремлялись вперед, не различая препятствий (камни, ямы, вода), что свидетельствовало об исчезновении ориентировочного рефлекса. При этом координация движений была нарушена походка становилась шаткой, отравленные овцы часто спотыкались, падали, опрокидывались через голову (рисунки 9, 10, 11).

Рис. 8. У овцы началось слюнотечение.

Рис. 9. Шаткая походка, неестественная поза.

Рис. 10. Движения животного не координируются.

После таких.приступов буйства наступало угнетение общего состояния. В этой стадии у большинства животных наблюдалась атаксия, овцы лежали на брюхе, что является неестественной для них позой. Попытка вставать часто не удавалась задние конечности животных настолько были расслаблены, что овцы нередко принимали позу сидящей собаки. Иные отравленные животные в промежутках между приступами тетанических судорог, опустив голову, дремали. При дотрагивании пальцем к шерсти спины овцы вздрагивали. У животных резко нарушались функции органов дыхания, кровообращения и пищеварения. Одновременно с появлением слюны отмечалось резкое замедление и нарушение ритма дыхания. Вдохи и выдохи становились глубокими, вскоре животные вынужден были дышать открытым ртом, вдохи сопровождались стонами. В стадии максимального развития всех клинических симптомов дыхание становилось чайнстоксовским. При аускульции были слышны влажные хрипы.

Изменение в функциональном состоянии сердечно-сосудистой системы выражалось в появлении стойкой аритмии пульса. Он был слабый, нитевидный. Аускультация области сердца обнаруживала чередование тахикардии с брадикардией, при чем тахикардия совпадала с актом дыхания, а брадикардия с дыхательной паузой. Перед остановкой сердца обычно наступала тахикардия, которая быстро переходила в трепетание желудочков, что было нетрудно установить пальпаторно-аускультационно по наличию дрожательного движения и соответствующим ему тонам. При благоприятном исходе отравления аритмия сердечных сокращений исчезала позже всех остальных симптомов, а в случае со смертельным исходом, как правило, сердце продолжало работать еще в течем 3—5 минут после остановки дыхания.

Характерными симптомами нарушения функциональной деятельности органов пищеварения были прекращение руминации, спастическое напряжение стенок рубца, появление антиперистальтических движений, сопровождаемых икотно-рвотными явлениями, учащение перистальтики кишечника, приводящее к поносу.

Рис. 11. Наступил паралич, началась тимпания рубца.

Симптомы отравления животных, которые впоследствии выживали, продолжались в течение 6—20 часов. У смертельно отравленных овец смерть наступала через 2—4 часа после дачи травы.

В результате экспериментов с аконитом киргизским в третьей и четвертой группах пало по 1 овце и в пятой группе — 3 овцы из 4 (табл. 19).

Таблица 19

Результаты опытов смертельного отравления овец свежими листьями аконита киргизского и смесью листьев аконитов таласского и киргизского

Попытки к спасению отравленных животных медикаментозными средствами давали не всегда одинаковые и положительные результаты. Из всех примененных средств (сульфацил, кофеин, камфара, атропин, аминазин) более или менее эффективным оказался атропин.

Эти опыты подтвердили токсичность аконита киргизского и нетоксичность аконита таласского.

Обсуждение результатов. Эксперименты, проведенные в условиях, приближенных к естественным, показали, что к акониту таласскому у животных оборонительный рефлекс не наработан. Поэтому голодные овцы при отсутствии других сочных растений могут есть его. Ограниченное употребление травы аконита таласского в наших опытах можно объяснить горьким вкусом и грубостью стеблей.

В опытах с насильственным кормлением овец листьями аконита таласского в больших дозах (350—500 г на голову были получены одинаковые данные, которые позволяют судить о том, что аконит таласский в обычных условиях не может служить причиной спонтанного массового отравления овец на летних выпасах. Во-первых, при обилии на пастбище сочного, питательного разнотравия овцы никогда не съедят аконита таласского больше, чем в наших опытах, во-вторых даже в сравнительно больших дозах (7,5 г/кг) он не вызывает смертельного отравления овец. Между тем, наши опыты вольным кормлением проголодавшихся овец листьями этого растения показали, что они, несмотря на 16-часовой голод съедали не более 30 г листьев аконита. Это лишний раз доказывает, что в естественных условиях исключается возможность поедания травы аконита таласского в количестве, равном дозам насильственного кормления.

Совершенно иными были результаты опытов со скармливанием овцам листьев аконита киргизского. Несмотря на то, что этот аконит часто растет в одном кусте с аконитом таласским и имеет большое морфологическое сходство с ним, он обладает ясно выраженным токсическим свойством. Уже в дозе 5 г/кг он вызывал отравление у всех трех подопытных овец, из которых одна пала. С повышением дозы аконита увеличивалось и число летальных исходов.

Ввиду тесного симбиоза неядовитого аконита таласского с ядовитым представителем, у животных к акониту киргизскому, вероятно, не выработался отрицательный пищевой рефлекс. Поэтому проголодавшееся животное вместе с аконитом таласским поедает также ядовитый аконит, в результате чего может отравиться им. Этим мы объясняем причину массового отравления крупного рогатого скота бывшего колхоза «Мин-Булак» летом 1959 г. в районе произрастания двух аконитов-симбионтов.

Итак, из результатов описанных экспериментов можно сделать следующие выводы.

1. Аконит таласский в естественных условиях поедается животными в небольшом количестве.

2. Допустимое к употреблению животными количество аконита таласского практически безвредно для организма овец.

3. В некоторых урочищах верховья Чаткала растут в сообществе два вида аконита, один из которых известный аконит таласский, а другой новый (киргизский) формирующийся вид, вероятно, появившийся в результате естественной гибридизации аконита таласского с аконитом джунгарским.

4. Киргизский аконит токсичен для животных.

Опыты с аконитом лесным

Опыты проводились в июле—августе 1962 г на высокогорном пастбище Коль-Тёр совхоза «Тамчи» Киргизской ССР.

В данной серии опытов ставились две задачи: установить поедаемость аконита лесного животными в естественных условиях и его допустимое количество и выяснить, является ли он в таком количестве ядовитым для овец.

Методика разрешения первой задачи сводилась к обследованию пастбища с содержанием аконита лесного и визуальному наблюдению за пастьбой животных.

Полевые наблюдения. При обследовании кустов стелющегося можжевельника, лужаек елового леса и зарослей различных кустарников, где обычно растет аконит лесной, были обнаружены объеденные стебли растения. Визуальное наблюдение показало, что овцы, как правило, обходя кустарники, пасутся на открытых местах, козы, наоборот, любят ветки кустарников и не прочь попутно полакомиться и аконитом лесным. Крупный рогатый скот ест аконит лесной наравне с другим разнотравьем, растущим вокруг и внутри кустарников. Лошади, как и овцы, предпочитают пастись на бескустарниковых участках, но при поднесении им аконита лесного едят его как обычную траву Был замечен также верблюд, который охотно поедал лесной аконит, доставая его из зарослей можжевельника.

При двухмесячном наблюдении за животными, поедавшими аконит лесной, случаев отравлений не отмечалось.

Определение количества свободно поедаемой травы аконита лесного проводилось на трех взрослых овцематках. Каждое животное перед постановкой опыта содержалось на полторасуточной голодной диете. Опыты начинались в 7—8 часов утра. Голодной овце подносилось дозированное количество свежесобранной травы. Вес свободно съеденной травы устанавливался путем вычета веса оставшейся массы от первоначального.

Эксперименты показали, что овцы после полуторасуточного голодания без принуждения поедают аконит лесной в количестве 35—115 г. Например, из трех подопытных овец одна съедала 35 г, вторая — 103 г и третья — 115 г. При этом животные не проявляли признаков аконитового отравления.

Испытание токсичности аконита лесного проводилось на 10 клинически здоровых овцах. Условия и методика опыта были такие же, как и в опытах с другими аконитами. Испытывались две дозы.

В первой группе опытов 5 овцам 2—3-летнего возраста давались свежие листья аконита лесного в дозе 20 г/кг. При пятичасовом беспрерывном наблюдении после дачи растения, затем повторных обследованиях через 12—24 часов не удалось заметить никаких видимых отклонений в поведении животных, а также функциональных сдвигов в сердечно-сосудистой и дыхательной системах.

Двухкратное увеличение дозы растения (40 г/кг) во второй группе опытов на 5 овцах тоже не оказывало токсического действия на организм подопытных животных. Параметры температуры, пульса, дыхания и руминации, а также другие клинические показатели не выходили за пределы физиологических границ.

Обсуждение результатов. Данная серия опытов и результаты полевых наблюдений убедили нас в том, что к акониту лесному у животных не выработан отрицательный пищевой рефлекс, но в силу особенностей места произрастания он малодоступен для некоторых видов сельскохозяйственных животных, в частности для овец и лошадей. Другие виды животных (козы, крупный рогатый скот и верблюды) в естественных условиях едят его наравне с другими съедобными травами пастбища. Установлено, что количество аконита лесного, попадающего в пищеварительный тракт животных при подножном кормлении, безвредно для их здоровья. Даже при насильственном кормлении овец в сравнительно больших дозах (в пределах 2 кг зеленой массы аконита на голову животного) у животных не появляется признаков отравления. Отсюда можно сделать вывод, что аконит лесной в естественных условия не может служить этиологическим фактором летнего пастбищного отравления овец.

Опыты с аконитом круглолистным

Два важных обстоятельства заставили нас проводить настоящие эксперименты в несколько иных условиях, чем в предыдущих случаях.

Во-первых, в Киргизии в течение ряда лет летние пастбищные отравления овец приносили немалый ущерб овцеводству. Выяснением их причин занимались многие ветеринарные исследователи разного профиля. Группа исследователей одной из экспедиций (X. Ш. Альмеев, 1949; М. Н. Милованов, 1949 и др.), изучая причины летнего падежа овец на высокогорных пастбищах совхоза «Тамчи», пришли к выводу, что причиной гибели животных в данной местности является аконит круглолистный. Поводом для такого утверждения им послужил следующий случай. В 1947 г чабан совхоза Сулайман принес участникам экспедиции патологоанатому X. Ш. Альмееву и токсикологу М. Н. Мнлованову растение ак кодол (аконит круглолистный) и уверял их, что овцы отравляются этой травой. М. И. Милованов, заинтересовавшись этим, приготовил водный настой из свежих листьев растения, который при введении внутривенно подопытной овце дал отчетливую картину отравления. Неоднократное повторение опытов на других овцах дали положительные результаты.

После таких удачных экспериментов казалось, что вопрос об этиологии пастбищного токсикоза овец данной зоны разрешен. Однако, когда М. Н. Милованов при участии автора настоящей работы в 1948 г в том же совхозе проводил опыты на овцах с введением измельченной травы аконита круглолистного в рубец через боковую фистулу, у подопытных животных не наступало отравления даже при введении сравнительно больших доз (около 1 кг зеленой массы) Но внутривенное введение настоя в сравнительно небольшом количестве по-прежнему давало положительный эффект.

Впоследствии другие исследователи пастбищного токсикоза овец (В. А. Адуцкевич, 1956; В. М. Серов, Т. А. Перегудов, В. А. Марочнов, 1960 и др.) также испытав это растение на овцах перорально, стали отрицать его ядовитость.

Во-вторых, в наших лабораторных исследованиях препаратов аконита круглолистного было замечено интересное явление — повышение их токсичности при прибавлении к ним уксусной кислоты и при длительном хранении препаратов в холодильнике. Результаты дальнейших исследований этого факта излагаются отдельно. При проведении данной серии опытов стояли задачи: установить поедаемость аконита круглолистного животными в естественных условиях, уточнить количество растения, поедаемого овцами при вольном кормлении и убедиться в том, является ли аконит круглолистный ядовитым для овец, и выяснить, существуют ли факты спонтанного повышения токсичности растения в естественных условиях, установить факторы, обусловливающие повышение токсичности аконита круглолистного.

Для разрешения указанных задач были поставлены специальные эксперименты в производственных условиях. Работа проводилась на высокогорном пастбище Коль-Тёр совхоза «Тамчи» летом 1962 г в течение трех (июль, август, сентябрь месяцев. Пастбище это считалось одним из стационарных очагов летних отравлений овец.

Методика исследования. Учитывая факты сильной вспышки отравления после резкого похолодания воздуха, сопровождаемого обильными осадками в виде дождя, града и снега, в данной серии опытов кроме постановки токсикологических экспериментов на животных проводилось метеорологическое наблюдение на пастбищах. Ежесуточно четыре раза (в 6 ч утра, 12 ч дня, 8.30—9 ч вечера, 1 ч ночи) измерялась температура воздуха на уровне 1,5 м от поверхности земли, на уровне стеблей растения, в почве на глубинах 5—10—20 см, относительная влажность воздуха определялась психрометром А манна. Трава аконита круглолистного собиралась в разное время суток при разной температуре внешней среды. В момент сбора травы авиационным альтиметром определялась высота местности над уровнем моря, а также отмечались показатели влажности воздуха и температурные данные.

Свежая трава тут же задавалась животным, а если она предназначалась для химических исследований, то с целью прекращения в ней ферментативного процесса обрабатывалась абсолютным этиловым алкоголем, затем сушилась в тени.

Методика полевых наблюдений, определение количество свободно поедаемой травы и насильственной дачи ее животным такая же, как и в предыдущих опытах.

Результаты исследования. Путем длительного обследования пастбища установлено множество объеденных скотом стеблей аконита круглолистного.

Визуальное наблюдение за пасущимися животными дал возможность констатировать, что овцы при обилии на пастбище других съедобных трав, особенно злаковых (типчак и др.) и бобовых (горная вика и др.) предпочитают их аконитам, но в небольшом количестве едят и акониты. Лошади в этом отношении менее «привередливы», некоторые даже с аппетитом пасутся на участках с густым произрастанием аконита круглолистного По-видимому, и крупный рогатый скот ест эту траву, однако мы не располагаем достаточными данными для категорического утверждения.

Опыты с вольным кормлением на трех овцах показали, что они без принуждения едят аконит круглолистный, однако в наших экспериментах вес поедаемой травы никогда не достигал 200 г. Одна овца съела 85 г, вторая — 127, а третья — 155 г и ни в одном из трех случаев не отмечалось признаков отравления.

Кроме того ставились опыты с испытанием активности аконита круглолистного на 10 овцах путем насильственного их кормления свежей травой растения. Испытывались две дозы (20 и 40 г/кг).

Методика подготовки подопытных животных и дача травы общепринятая в наших исследованиях. До постановки опыта проводилось и копрологическое исследование овец на гельминтоносительство. Этим мы хотели выяснить, существует ли связь между кормовыми отравлениями и гельминтоносительством животных.

Результаты исследования. Первая группа из 5 овец получала 20 г/кг свежих листьев аконита. Из них 4 животных, по результатам копрологических исследований, были свободны от кишечных гельминтов. Всем подопытным овцам задавалась, трава аконита круглолистного, собранная при температуре воздуха на уровне стеблей растения в пределах 5—20°.

Тщательное наблюдение, своевременное периодическое измерение параметров клинических показателей у подопытных животных в процессе постановки опытов выявили, что свежая надземная часть аконита круглолистного в данной дозе для свободных от гельминтов овец не является опасной; признаков отравления у них не наблюдалось.

Пятая овца по копрологическим данным в кишечнике имела авителлины. После дачи ей свежих листьев аконита круглолистного, собранного в 8 часов утра при температуре воздуха на уровне стеблей растения 4-5,2°, наблюдались некоторые признаки отравления.

Вторая группа опытов проводилась на 5 взрослых (3—5-летних) овцематках. Овцы были клинически здоровыми. При копрологическом исследовании до опытов в кале у одной овцы обнаружены членики тизаниезий и авителлин. Гельминтоларвоскопия по Фюллеборну установила у трех овец, в том числе и у зараженной анопоцефалидами, яйца нематодируса с подвижными личинками внутри.

Условия опытов были такие же, что и в первой группе. Каждый раз задавалась свежая трава аконита круглолистного, собранного при температуре воздуха в пределах 6—20°.

Как и в первой группе, здоровые овцы, получавшие аконит, в дозе 40 г/кг не проявляли признаков отравления, хотя зеленая масса аконита задавалась в количестве 2000—2500 г на голову животного. А овца, носившая в кишечнике тизаниезий и авителлин, внешне не отличавшаяся от остальных овец данной группы, после получения аконита заболела с признаками отравления. Однако смерть у животного не наступила. Несколько интенсивнее было слюнотечение из ноздрей. Угнетение общего состояния животного длилось дольше (около шести часов). Аппетит отсутствовал в течение 8 часов, аритмия желудочков сердца, начавшаяся через 1.5 часа после дачи овце травы, восстановилась только по истечении одних суток от начала опыта. В дальнейшем овца выздоровела. Через 7 дней она была убита для общественного питания и в тонким отделе кишечника были обнаружены тизаниезии и авнтеллины, вес которых составил 104 г.

Обсуждение результатов. Наблюдения и опыты показали что все виды домашних животных поедают аконит круглолистный в естественных условиях. Следовательно, к нему не выработан оборонительный рефлекс. Отсутствие признаков отравления у овец, получавших сравнительно большие дозы (2—2,5 кг) свежей травы аконита круглолистного подтверждает его неядовитость для здоровых животных.

Овцы, страдающие кишечными цестодозами, вероятно, более чувствительны к акониту круглолистному, так как в обеих группах опытов проявляли признаки отравления именно и овцы, которые заведомо были цестодозными.

Попытки выяснить вопрос о том, является ли указанный факт случайным совпадением или представляет собой закономерность, привели нас к постановке специальной серии опытов, которые описываются в отдельной главе.

6. Изменение биологических свойств аконитовых алкалоидов

Установившееся в киргизской народной медицине и ветеринарии строгое правило, рекомендующее пить только горячий отвар клубней ядовитого аконита джунгарского или каракольского, по всей вероятности, основано на разрушающем действии высокой температуры на их яды.

А. П. Орехов (1955), Т. Генри (1956) и многие другие исследователи аконитовых алкалоидов пишут, что под влиянием высокой температуры в присутствии кислот или щелочей от сложных аконитовых алкалоидов, состоящих из аминоспирта и кислот отщепляется уксусная кислота, при этом заметно снижается их токсичность. Дальнейший гидролиз приводит к отщеплению ароматических кислот, а оставшийся простой аминоспирт почти теряет первоначальную токсичность алкалоида.

Исходя из этих данных, мы поставили перед собой задачу выяснить факторы, влияющие на биологическую активность аконитовых алкалоидов. Для этого была проведена серия опытов на 334 лабораторных животных (214 крысы, 120 мышей).

Методика исследования. Первая серия опытов была проведена на 94 крысах. Ставилась задача выяснить влияние температуры на токсичность алкалоидов. Металлическим зондом в желудок животных вводились LD_100 сумм алкалоидов аконита джунгарского (СААД), каракольского (СААК), а также бромгидрата аконитина в четырех группах опытов.

В первую группу входили животные, получавшие растворы сумм алкалоидов, приготовленные при комнатной температуре (16—18°), во вторую группу — животные, которым вводились растворы, подвергнутые кипячению при 98—100° в течение 10 мин затем остуженные до 38—40° Крысы третьей группы получали растворы сумм алкалоидов после 30-минутного кипячения. Крысам же четвертой задавались растворы, обработанные таким же способом на протяжении 30 мин, но затем медленно охлажденные при комнатной температуре и дополнительно помещенные в холодильник с температурой + 7° на 20—30 мин.

Вторая серия опытов посвящена выяснению влияния низкой температуры окружающей среды на организм животного, получавшего токсические дозы аконитовых алкалоидов. Опыты ставились в зимнее время на 20 крысах. Группа из 10 крыс помещалась в холодильник (температура в нем +7°) на 2 часа до введения, затем оставалась еще на 4 часа после введения препарата, 10 крыс второй группы, получавших ту же дозу препарата, содержались при комнатной температуре (16—18°) Обе группы получали по 15 мг/кг СААН, что соответствует ее LD_50. За обеими группами велось одновременное беспрерывное наблюдение 8—10 часов, а затем ежедневно на протяжении последующих 10 дней.

В обеих сериях опыты для каждого препарата проводились в один и тот же день. Каждый раз готовился общий раствор алкалоидов в день опыта, а затем часть препаратов подвергалась температурному воздействию.

Результаты исследования. После 10-минутного кипячения растворов сумм алкалоидов, а также аконитина наблюдалось заметное снижение токсичности. А при воздействии высокой температурой (98—100°) в течение более продолжительного времени (30 минут) все препараты теряли свою токсичность. При этом в наших опытах не было ни одного случая смерти животных, тогда как такие же дозы растворов, но некипяченые, вызывали смертельное отравление у всех животных.

Очень любопытная картина наблюдалась в четвери группе опытов. Кипяченые растворы СААД, СААН и СААК после охлаждения снова восстанавливали прежнюю токсичность, вызывая смертельное отравление у большинства опытных животных. А водные растворы бромгидрата аконитина, подвергнутые воздействию холода, не достигали прежнего уровня своей активности, хотя и имели тенденцию к некоторому повышению токсичности относительно горячих растворов. При этом из шести подопытных крыс пала 1 спустя 25 мин после дачи охлажденного раствора алкалоида, что видно из табл. 20.

По результатам второй серии опытов сделать какие-либо выводы не представляется возможным, хотя количество павших в первой группе больше на одно животное. Заметная разница в средней продолжительности жизни смертельно отравленных крыс наводит на мысль о том, что в условиях холода, яд действует на организм более медленно и продолжительнее, чем при нормальной температуре (табл. 21).

Обнаруженный нами факт спонтанного повышения токсичности экстракта аконита круглолистного в присутствии уксусной кислоты привел к постановке специальных опытов на 10 крысах и 120 мышах. При проведении опытов была применена следующая методика.

Методика исследования. В первой серии опытов, состоят из 8 групп белых мышей, испытывался настой (1 10) свежих листьев аконита круглолистного в дозах от 25 до 75 мл/кг. Первая группа подопытных мышей в количестве 6 животных получала по 25 мл/кг свежеприготовленного (ex tempor) настоя без примеси уксусной кислоты. Температура настоя в момент перорального введения 20—22°. Второй группе животных вводился тот же настой в той же дозе и температуре, и с содержанием 1% уксусной кислоты, или в 25 мл/кг настоя содержалось 0,25 мл ледяной уксусной кислоты. Третья группа (12 мышей) получала по 50 мл/кг настоя свежих листьев аконита круглолистного при той же температуре без примеси уксусной кислоты. Четвертая группа, состоящая из 10 мышей, получала ту же дозу, при той же температуре с примесью 1 % уксусной кислоты. Животные пятой и шестой групп по 6 мышей в каждой, получали по 75 мл/кг свежего настоя при вышеуказанной температуре, разница в условиях опытов заключалась только в том, что в испытуемом настое у шестой группы содержалось 1% уксусной кислоты. Мышам седьмой и восьмой групп, по 6 животных в каждой, вводился настой суточной давности изготовления при его температуре 17-18° в дозе по 50 мг/кг, причем настой восьмой группы содержал 1 % уксусной кислоты.

Таблица 20

Влияние температуры на токсичность аконитовых алкалоидов. Опыты на крысах

Таблица 21

Влияние холода на организм крыс, получавших 15 мг/кг суммы алкалоидов аконита киргизского

Во второй серии опытов было 6 групп мышей по 6 животных в каждой. В первой и второй группах испытывался свежеприготовленный настой в дозе по 25 мл/кг при температуре 17—18°, причем испытуемый настой второй группы содержал 2,5% уксусной кислоты. Животным третьей и четвертой групп вводился тот же настой в дозе по 50 мл/кг, только для четвертой группы применялся настой, содержащий 2,5% уксусной кислоты. Животные пятой группы получали свежий настой с содержанием 5% уксусной кислоты по 25 мл/кг, животным шестой группы — тот же настой в дозе по 50 мл/кг.

В третьей серии опытов испытывался настой из сухих листьев аконита (1 30). В трех группах опытов было испольвано 30 (по 10 в каждой) белых крыс. Первой группе опытных животных задавался свежеприготовленный настой без примеси уксусной кислоты в дозе по 50 мл/кг при температуре препарата 17—18°, второй группе — настой суточной давности изготовления в той же дозе, а животным третьей группы — такой же настой, но содержащий 2,5% уксусной кислоты, в дозе по 50 мл/кг.

В четвертой серии в шести группах опытов изучалось воздействие спиртового экстракта из листьев аконита круглолистного. Первая группа животных из 10 крыс получала свежеприготовленный экстракт при температуре 20—21° по 25 мл/кг. 20 крысам второй группы задавался тот же экстракт при температуре 15—16° в дозе по 50 мл/кг; животным третьей группы (10 крыс) — экстракт 17-суточной давности изготовления содержащийся в холодильнике при температуре +7 и 8° в дозе по 25 мл/кг; крысы четвертой группы (10 голов) получили тот же экстракт в дозе по 50 мл/кг; в пятой группе (10 голов применялся такой же экстракт, но с примесью уксусной кислоты в концентрации 2,5% в дозе по 25 мл/кг, шестая группа животных (10 крыс) получала этот же экстракт в дозе 50 мл/кг.

Пятая контрольная серия опытов проводилась на 24 белых мышах по 6 животных в каждой группе. Здесь испытывались свежие растворы уксусной кислоты в дозах от 25 до 50 мл/кг с концентрацией 2,5% при их температуре 17—18°.

Результаты исследования. В первой серии опытов с применением свежеприготовленного чистого водного настоя из свежих листьев в дозах от 25 до 75 мл/кг среди подопытных животных не отмечалось явных признаков отравления. В типах опытов с применением свежего настоя с примесью уксусной кислоты в количестве, равном 1% к общему объему испытуемой жидкости и в дозе 50—75 мл/кг отмечалась легкая степень отравления у мышей. Наблюдалось увлажнение морды, кратковременная активизация движений с последующей депрессией. У отдельных животных дрожало все тело, они забивались в кучу. Однако эти признаки проходили в течете 20—45 минут бесследно, и мыши принимались за корм, как обычно. В группе мышей, получавших настой с суточной давностью изготовления в дозе 50 мл/кг, отмечались явные признаки отравления, к вышеуказанным прибавилось и увлажнение всего шерстного покрова животных. Мыши после кратковременной гиперкинезии, на протяжении 40—80 минут находились в сонно-дремотном состоянии, но отмечался тремор скелетной мускулатуры.

При повышении концентрации уксусной кислоты в свежем настое до 2,5% его токсичность резко усиливалась. Так, во второй серии опытов во второй группе из 6 мышей, получавших такой настой в дозе 25 мл/кг, смертельно отравилась одна мышь, которая жила 3 часа после дачи ей препарата. С увеличением дозы настоя до 50 мл/кг и повышением концентрации уксусной кислоты до 5% число смертельных случаев возрастает и сроки жизни у отравленных животных соответственно сокращаются. Для наглядности приводим табл. 22, характеризующую опыты по данному разделу.

Почти такая же закономерность установлена относительно водного настоя из сухих листьев и спиртового экстракта из свежих листьев аконита круглолистного. Однако по мере удлинения сроков хранения препаратов в холоде их токсичность повышается и без добавления уксусной кислоты, что видно из четвертой серии опытов. А с повышением кислотности препаратов их токсичность повышается еще больше (табл. 22).

Таблица 22

Влияние уксусной кислоты на биологическую активность препаратов аконита круглолистного

Обсуждение результатов. Факты изменения токсических свойств аконитовых алкалоидов под влиянием температуры и химических веществ представляют большой теоретический интерес и помогут разрешить ряд практических вопросов, направленных на ликвидацию пастбищных токсикозов овец.

Как уже говорилось вначале, сложные аконитовые алкалоиды снижают свою токсичность под влиянием высокой температуры. Наши опыты с суммами алкалоидов аконита джунгарского, каракольского, киргизского, а также с аконитином подтвердили справедливость такого утверждения.

Вместе с тем обнаружилась новая закономерность. Установлено, что с понижением температуры среды восстанавливается прежняя токсичность ядовитых препаратов аконита. Кроме того, неядовитые в обычных условиях алкалоиды при низкой температуре приобретают токсическое качество. Как было замечено в опытах, такое качественное превращение более выражено у тех алкалоидов, у которых меньше нарушено природное сочетание (чистые суммы алкалоидов), тогда как индивидуальные алкалоиды (аконитин) менее лабильны воздействиям физических факторов окружающей среды.

Таким образом, установленный прежними исследователями факт детоксицирующего влияния высокой температуре по мнению автора настоящих исследований, является лишь одним из звеньев общей закономерности качественного изменения аконитовых алкалоидов в зависимости от температуры среды, причем оно более полно проявляется в природных комплексах веществ.

И если это так, то можно допустить наличие подобных изменений токсических свойств алкалоидов в природе, в живых организмах растений и животных, где ферменты-катализаторы во много раз сильнее и быстрее могут оказать свое действие на ход реакции алкалоидов, чем 98—100° тепла в лабораторных условиях.

Теоретическим подспорьем к объяснению этиологии пастбищных токсикозов овец может служить и другой не менее важный факт, полученный в наших экспериментах, когда неядовитые аконитовые алкалоиды в присутствии уксусной кислоты приобретают новые токсические качества. При этом, как подчеркивалось выше, проявляемые симптомы у отравлении животных такие же, как при отравлении аконитином или ядовитыми суммами аконитовых алкалоидов.

Оставляя в этом деле последнее и решающее слово за химиками, сущность этого явления нам представляется так.

Естественные атизиновые алкалоиды — простые аминоспирты, находясь в природном комплексе с другими веществами растения, даже при низкой температуре способны этерофицироваться с органическими кислотами, в том числе и с уксусной, и вследствие этого приобретают токсические свойства сложных аконитиноподобных алкалоидов.

Образование вторичных, несравненно более активных и алкалоидов типа аконитина в пищеварительном тракте жвачных животных более чем вероятно, так как в преджелудке последних высокомолекулярные углеводы, расщепляясь, превращаются не в моносахариды, а в жирные кислоты, из которых 3/5 частей составляет уксусная кислота (Spörri, 1958).

Следовательно, при нарушении химизма пищеварения когда в тонком отделе кишечника вместо нормальной слабощелочной реакции (pH = 7,2—7,4) преобладает кислая среда, обусловленная каким-нибудь патологическим агентом, создаются условия для дальнейшего накопления энтерогенных алкалоидов — сложных эфиров аминоспиртов с органическими кислотами и условия для их резорбции. Они, как известно из предыдущих опытов, в 200—1000 раз токсичнее исходных алкалоидов — простых аминоспиртов атизинового типа.

Возможность подобного химического превращения активных начал выдвигает в число потенциально ядовитых представителей акониты (круглолистный, лесной, дубравный, таласский и др.), в которых даже не содержится аконитина. В этом отношении могут стать потенциально опасными для жвачных, в том числе для овец, некоторые неядовитые виды живокостей (живокость спутанная, дважды тройчатая, илийская и др.), содержащие делофамин (М. С. Рабинович, Р. А. Коновалова, 1942) кондельфин (М. С. Рабинович, Р А. Коновалова, 1942) дельфатин (С. Ю. Юнусова, Н. К. Абубакирава, 1949) делартин (М. С. Рабинович, Р. А. Коновалова, 1949) и другие малоактивные алкалоиды атизинового типа. Перечисленные виды растений широко распространены на многих высокогорных пастбищах Киргизии. Они поедаемы животными, так как не содержат ядовитых алкалоидов, и к ним, естественно, не мог выработаться безусловный отрицательный пищевой рефлекс у животных.

Учитывая сказанное, не следует забывать доминирующую роль самого организма животных. В нормальном организме, где биохимические процессы пищеварения у овец протекают естественно установившимся путем с преимущественным молочно-кислым брожением, возможность образования энтерогенных ядов маловероятна и, наоборот, при диспепсии, обусловленной кетозом, ацидозом, инвазией и инфекцией, создадутся для этого благоприятные условия.

Поэтому, говоря об этиологических факторах весенних и летних пастбищных отравлений овец, не следует изолированно рассматривать роль ядовитых трав, придавать им исключительное значение, основываясь лишь на данных экспериментальной токсикологии. Наши опыты показывают, что самые ядовитые виды аконита (да и не только аконита) не столь опасны для животных, сколь «невинные» в обычных условиях представители этого растения.

Для экспериментального подтверждения роли болезней в вспышке пастбищных токсикозов овец необходимы специальные исследования, выходящие за пределы компетенции токсиколога.

Данные опытов позволяют сделать следующие краткие выводы.

1. Аконитовые алкалоиды меняют свою активность в зависимости от температуры среды.

2. При длительном воздействии (не менее 30 минут) высокой температуры (98—100°) сильно токсичные алкалоиды аконита джунгарского, каракольского, киргизского и аконитин лишаются токсических качеств.

3. При охлаждении растворов сумм алкалоидов аконита джунгарского, каракольского и киргизского снова восстанавливаются их первоначальные токсические качества.

4. Этот обратимый процесс более четко проявляется там где по возможности сохранено природное сочетание алкалоидов, тогда как изолированные от природного комплекса алкалоиды (аконитин) при охлаждении не полностью восстанавливают утраченные токсические свойства.

5. Более низкая температура (ниже +7°) способствует повышению токсичности также у малоактивных алкалоидов аконита круглолистного.

6. Прибавление уксусной кислоты к настою и спиртовому экстракту аконита круглолистного резко повышает их токсичность.

Глава IV. Фармакотоксикологический анализ аконитовых препаратов

1. Влияние аконитов и их алкалоидов на сердечно-сосудистую систему

Еще первые исследователи аконита (A. Störk, 1762, Turnbull, 1834, С. Schroff, 1857 и др.) отмечали изменение пульса у человека и животных после приема аконитовых препаратов, а гомеопат С. Ганеманн (S. Hahnemann, 1811) и его последователи наблюдали усиление сердечной деятельности с полным, твердым и учащенным пульсом, повышение кровяного давления. Шнеллер (Schneller, 1846), затем Шнеллер и Флехнер (Schneller, Flechner, 1847), испытавшие аконит на себе, сообщают, что токсические дозы его вызывают сильные боли в области сердца и ускоряют пульс. Первым экспериментатором, изучавшим аконитовые препараты на сердце, является русский фармаколог В. И. Дыбковский (1861). По его данным, «аконитин не может быть причислен к числу специфически действующих сердечных ядов».

В дальнейшем влияние аконитина и других аконитовых препаратов на сердце и сосуды изучалось многими исследователями (Д. Ахшарумов, 1866; А. Повержо, 1866; Duquesnele, 1873: Boehm u. Wartmann, 1872; Boehm u. Ewers, 1873 и др.).

Левин (Lewin, 1875) отмечал кратковременное замедление ритма сердца, затем учащение, аритмию и остановку его в диастоле под влиянием аконитина. Причем непосредственное электрическое раздражение остановившегося сердца иногда вызывало сокращение. Он предполагал, что остановка сердца зависит не от поражения продолговатого мозга, а от раздражения и паралича окончаний блуждающих нервов и от паралича мускулатуры сердца. В его опытах своевременно предпринятое искусственное дыхание удлиняло срок жизни отравленного животного, а иногда и спасало от смерти. Гиулини (Giulini, 1876) установил пять стадий действия аконитина на сердце теплокровных животных при подкожном его введении и, основываясь на данных физиологии своего времени, пытался объяснить их.

По Рингеру (Ringer, 1876), аконитин ослабляет деятельность сердца, действует на желудочки сильнее, чем на предсердия. Рингер обнаружил также антагонизм между атропином и аконитином в действии на функциональную деятельность сердца. Остановленное аконитином изолированное сердце начинало сокращаться при пропускании атропина. Анреп (1881) визуально наблюдал за работой обнаженных сердец лягушек, отравленных различными дозами аконитина. По его данным, в малых дозах алкалоид останавливал сердце через 12 часов, а в больших — через 35 минут после введения в лимфатический мешок животного. Перед остановкой сердца отмечалось урежение его частоты, нарушение ритма и синхронности сокращений предсердий с желудочком. Предсердия останавливались в фазе диастолы, а желудочек — в фазе систолы.

Пытаясь выяснить механизм действия аконитина на кровяное давление, В. Анреп ставил в свое время оригинальные опыты: у кролика на одной стороне шеи перерезался симпатический нерв и головной конец его контактировался с электродом. Оба уха кролика неподвижно фиксировались и при помощи лупы и миллиметровой шкалы измерялся диаметр средней ушной артерии. Затем подкожно вводился аконитин. Под действием алкалоида наступало сужение просвета сосуда иннервируемого неповрежденным симпатическим нервом, оно по времени совпадало с повышением кровяного давления, то же время сосуды уха на стороне перерезанного симпатического нерва не изменяли свой диаметр. Раздражение головного конца перерезанного нерва электрическим током постоянной силы всякий раз вызывало отчетливое сужение просвета среднеушной артерии На основании этого автор заключил, что аконитин влияет непосредственно на сосудодвигательный центр, а не на периферическое окончание сосудодвигательных нервов или мускулатуру сосудов. «Деятельное состояние симпатического нерва на всем протяжении опыта свидетельствует о том, что аконитин не угнетает его» (Anrep, 1887).

Для доказательства того, что аконитин угнетает сосудодвигательный центр, В. Анреп проводил серию опытов с перерезкой седалищного нерва и последующим раздражены электрическим током его центрального конца.

Раздражение нерва в начале опыта всегда вызывало значительное повышение кровяного давления, затем, по мере углубления действия аконитина, этот эффект уменьшался вплоть до исчезновения. Из этого он делал вывод, что изменения в состоянии кровяного давления при отравлении аконитином зависят главным образом от его влияния на сосудодвигательный центр. Аконитин, как он говорит, сперва кратковременно возбуждает сосудодвигательный центр, затем значительно угнетает его и, наконец, парализует.

По П. Вагнеру (Р. Wagner, 1887), при отравлении аконитином учащение ритма сердца связано с парализующим его действием на нреганглионарные окончания парасимпатического нерва.

Фюнер (Füner, 1911) пишет, что алкалоид действует главным образом на проводящую систему сердца и на окончания его экстракарднальных нервов, а сама сердечная мышца мало чувствительна к нему. По его данным, характерным изменением в деятельности сердца является появление групповых аритмий типа би- или тригеминий, а также перистальтизма. Этот феномен Бранд (1930) предложил использовать в качестве биологического метода стандартизации аконитовых препаратов и обнаружения аконитина в исследуемых материалах. Однако К. Д. Саргин (1938) отрицает специфичность этой методики для аконитина, так как сердце лягушки сравнительно легко реагирует перистальтическими сокращениями на многие другие вещества.

Такахаси (Takahashi, 1953), в противоположность утверждению Фюнера, в опытах на автоматически сокращающихся полосках желудочка сердца лягушки показал, что эти, лишенные нервов, ткани чувствительны к аконитину, причем внутренние полоски ускоряют ритм и уменьшают амплитуду сокращений при концентрациях аконитина 1 200000, тогда как наружные полоски проявляют подобную реакцию только при концентрации алкалоида 10—5.

А. Крема (А. Crema, 1957), посвятив свои исследования вопросу о возможности использования сердца лягушки для диагностики аконитового отравления, пришел к убеждению что ввиду значительного разброса результатов при малых дозах аконитина (менее 0,75—0,5 мкг/мл) этот метод ненадежный, так как алкалоид в данном случае действует как на мышечные волокна, так и на иннервацию сердца. Более надежным методом для количественного определения аконитина он считает воздействие испытуемого вещества на изолированную верхушку сердца лягушки.

К. Гартунг (С. Hartung, 1912) на изолированных сердцах лягушек показал, что аконитин еще в концентрации 10—6 вызывает расстройство сердечной деятельности, причем, как и Фюнер, он объяснил эти явления действием аконитина на проводящую систему и экстракардиальные нервные окончания.

Мецей и Штауб (Mezey u. Staub, 1936) также отмечали повышение возбудимости мышцы сердца лягушки при воздействии аконитина. Причем сердечная мышца, по их данным на редкие раздражения не реагировала, тогда как на частые раздражения отвечала сокращениями различной интенсивности.

По Экерфорсу (Ekcrfors, 1928), аконитин действует на сердце замедляюще, уменьшая число ударов, понижает кровяное давление, вызывает аритмию пульса и «перикардиальный страх». Это происходит, по его мнению, вследствие блуждающего действия алкалоида на парасимпатические нервные окончания и мышцы.

Разноречивость приведенных данных можно объясним пользованием в экспериментах различных препаратов, в различных дозах и концентрациях и, наконец, примитивностью их методик. Более серьезные работы но изучению аконитного воздействия начинают появляться после внедрения методики электрокардиографии (ЭКГ). Пионером в этом вопросе можно считать Д. Шерфа. Он впервые в 1929 г применил методику ЭКГ для выяснения механизма действия аконитина на сердце (Scherf, 1929). По его данным, в начальной стадии действия аконитина наблюдается длительное угнетение предсердий и замедление ритма, но с сохранением зубца Р в пределах нормы. При дальнейшем отравлении алкалоидом синусный узел терял свое ведущее значение в ритме сердечных сокращений и уступал место атриовентрикулярному, вследствие чего наблюдалась диссоциация между синусным атриовентрикулярным ритмами. Это явление автор объяснил раздражением окончаний блуждающего нерва, так как диссоциация ритмов снимается и предупреждается атропинизацией. И наоборот, они еще сильнее проявляются при электрическом раздражении блуждающего нерва или внутривенном введении ацетилхолина и хлористого калия. Электрическое раздражение симпатических нервов сердца или внутривенное введение хлористого кальция уменьшает нарушение ритма и отодвигает время наступления синусо-атриовентрикулярной диссоциации. При дальнейшем развитии отравления окончания блуждающего нерва в сердце парализуются. В силу и обстоятельств и вследствие возбуждения гетеротопных узлов проводящей системы сердца, учащаются его сокращения и нарушается ритм. В конце концов сердце останавливается в результате паралича всех его нервных элементов при сохранении сократительной способности мышцы. К подобным заключениям пришли и другие ученые (Е. Hueber u. D. I 1938; Н. Geilenkirchen, 1941).

В более поздних исследованиях Д. Шерф (Scherf 1946, 1958) вводя слабые растворы аконитина непосредственно в стенку предсердий сердца собаки, наблюдал наступление продолжительной ритмичной тахикардии предсердия. Раздражение периферических концов перерезанных вагусов на фоне аконитиновой тахикардии приводило к сильному учащению сокращений. Зажатие верхушки предсердия куда был введен раствор аконитина приводило к немедленному исчезновению тахикардии п возвращению синусных ритмов. Удаление зажима вызвало быстрое возвращение тахикардии, а раздражение вагуса на фоне зажима приводило к полной остановке сердца. Охлаждение места инъекции аконитина также вызывало исчезновение тахикардии. С. В. Аничков (1932) продемонстрировал повышение чувствительности желудочков сердца и усиление нарушения ритма сердечных сокращений к аконитину при охлаждении синусного узла.

Об изменении чувствительности изолированного сердца под влиянием крепких растворов аконитина на малые дозы ареколина сообщал А. И. Кузнецов (1949).

Исследования А. М. Уэдд, С. М. Тенни (А. М. Wedd, S. М. Tenney. 1953) также посвящены механизму действия аконитина на сердце. По их данным, аконитин увеличивает скорость спонтанных сокращений предсердия и вызывает появление сокращений отрезков желудочка. Действие это не зависит от электрической возбудимости сердечной мышцы в покое.

Японские ученые Танака (1953) и Сакаи (1953) установили, что аконитин оказывает возбуждающее действие на рефлексы сердца и стимулирующее действие на синус.

З. И. Веденеева (1955), вводя крысам и кроликам токсические дозы аконитина, вызывала у них нарушение сердечной деятельности, которое записывалось на электрокардиограмме. При этом, как правило, вначале отмечалось замедление синусного и появление узлового ритма. Одновременно появлялись одиночные желудочковые экстрасистолы, быстро переходящие в желудочковую бигеминию, иногда регистрировались также и другие типы аллоритмии. В начальной стадии отравления или при затухании нередко наблюдалось нарушение предсердно-желудочковой проводимости, выражавшееся в частичных или полных атриовентрикулярных блоках. Обсуждая результаты своих опытов, З. И. Веденеева полагает что аконитин резко угнетает деятельность синусового узла, в то время как деятельность нижележащих узлов — триовентрикулярного и желудочковых — не только не угнетается, но значительно повышается. Характерной особенностью аконитина она считает его способность резко усиливать возбудимость сердца, вследствие чего возникают многочисленные очаги возбуждения и появляются политопная экстрасистолня, неправильный желудочный ритм и трепетание желудочков.

Т. Соллманн (Т. Sollmann, 1957) в своем руководстве по фармакологии известное место отводит токсикологии аконита, приводятся данные ЭКГ отравленных людей с характерной аритмией политопного происхождения и повышения чувствительности сердца в эксперименте к ионам калия на фоне аконитина.

Изучая влияние новых антигистаминов на сердечно-сосудистые рефлексы, японский исследователь Тюва Сиро (19  ) в качестве фармакологического теста в числе других применял и мерковский аконитин. Представляет интерес изменение функциональной деятельности сердечно-сосудистой и дыхательной систем под влиянием различных малых доз алкалоида. Так, при внутривенном введении наркотизированным кроликам аконитина гидрохлорида в дозах 3—5 мкг/кг возникло 30—40-минутное изменение давления крови, замедление темпа сердца. Эти изменения были более отчетливыми и продолжительными после инъекции аконитина в дозе 10 мкг/кг. После двухсторонней перерезки нервов синуса аконитиновое действие на функции изучаемых систем организма проявилось менее сильно, тогда как двухсторонняя ваготомия усиливала аконитиновый эффект. В другой серии опытов, автор нанося слабые растворы аконитина на наружную поверхность двух синусов, наблюдал постепенное повышение давления артериальной крови.

Изучаемые антигистамины — рестамин, анергин, анахистин, а также анестетик прокаин оказывали ингибирующее влияние на аконитиновое возбуждение деятельности сердечнно-судистой и дыхательной систем как при предварительном введении в организм, так и на фоне действия алкалоида. На основании своих экспериментов автор делает вывод о том, что аконитин возбуждает как рефлексы сердца, так и рефлексы каротидного синуса, а изучаемые антигистамины и местный анестетик прокаин ингибируют рефлексы, вызываемые аконитином.

К. Реймон и сотр. (Cl. Reymon et etc., 1959) у отравленного аконитином человека сняли ЭКГ, где установили поток вентрикулярных полиморфных экстрасистол с тахикардией, вписывающейся в основу синусного стимула. Для объяснения причин этой аритмии авторы на основании литературных данных отмечают что «действие аконитина на сердце действительно имеет место и через блуждающий нерв и непосредственно на уровне миокарда».

Для разрешения вопроса о том, на какие элементы сердца действует аконитин, И. Джелноски и Б. К. Байрон (JeInosky u. В. С. Byron, 1960) поставили специальные опыты на изолированных предсердиях кролика, регистрируя их электрические потенциалы и изометрические сокращения на четырех-канальном электронном аппарате. Ими установлены три фазы действия аконитина на предсердия: 1 — ускорение спонтанного ритма сокращения предсердия, 2 — угнетение ритма, несоответствие между возникновением действия потенциалов в каждом предсердии и его сокращением, вариации в амплитудах сокращений, 3 — отсутствие электрических возбуждений и сократительной способности в предсердиях.

Авторы заключают, что аритмия, вызванная аконитином в предсердиях, связана со стимуляцией синусового узла и не соответствием в возникновении импульсов. Угнетающее действие алкалоида на проводящие системы доказывается отсутствием соотношения 1 . 1 между действием потенциалов и устойчивостью электрической активности ткани.

Таким образом, эти авторы объясняют отмеченное З. И. Веденеевой и другими исследователями угнетение синусового узла не прямым угнетающим действием на него аконитина, а несовпадением реакции стимуляции с возникновением импульсов в нем.

Японские исследователи (К. Matsuda, Т. Hoshi a. S. Kameyama, 1959) испытывали влияние аконитина на вентрикулярной мышце собаки при помощи интрацеллюларного микроэлектрометода. Они установили, что алкалоид вызывает эктопическую спонтанную и повторную деятельность клетки сердечной мышцы. Для клеток, обеспечивающих автоматизм в работе сердца, аконитиновый эффект выражается в форме чрезвычайно быстрой тахикардии, трепетания и фибрилляции. На основании этого они предполагают причастность воздействия аконитина к механизму воспроизводства спонтанной деятельности клетки мышц естественного автоматизма сердца. Авторы также подтвердили справедливость опытов Т. Гэйэ-Альон и Д. Киви (Th. Gayet-Hallion et D. Quivy, 1953) в отношении того, что ионы кальция и магния препятствуют возникновению аконитиновой аритмии.

Т. Тиба (1961) сообщает, что в механизме возникновения аконитиновой мерцательной аритмии участвуют не только гетеротопные, но и нормальные синусовые импульсы. Последние в сочетании с гетеротопными импульсами создают необычные формы сердечного ритма, способствующие мерцанию.

По Л. В. Олеандрову, Б. А. Никольскому и Л. Д. Петкевич (1947), кровяное давление в начале отравления аконитином повышается. Это происходит, как утверждают авторы от непосредственного воздействия яда на диффузное нервное сплетение Леонтовнча в сосудах.

В поисках средств, снимающих аконитнновую аритмию сердца, Ж. Трипо (J Tripod, 1951) заметил положительное влияние прокаииа на отравленное аконитином изолированное сердце теплокровных.

Шарлье и сотр. (1951) считают лучшим противоаритмическим средством при аконитнновой аритмии дилаитин. Д. Шерф, С. Блюмепфельд, Д. Тапер и Ильдиз Мутар (D. Scherf, С. Blumcnfeld, D. Taner, Yildis Muhtar, 1960) испытали дилаитин на собаках, у которых была вызвана аконитиновая аритмия путем наложения на предсердие алкалоида. При этом они установили купирующее или предотвращающее действие делаитина. Э. И. Гендельштейн и Я. И. Хаджай (1961) в опытах на крысах выявили купирующее действие алкалоида аймалнна на аконитиновую аритмию. В. Юркович, З. Белобрадек, В. Гроссман (1961) изучали действие новокаина на кроликах, предварительно вводив им 0,05 мл водного раствора аконитина под эпикард верхушки сердца. Примерно в 30% опытов отмечено исчезновение аконитниновой тахикардии после введения новокаина.

Эффективных же противоядий при аконитовых отравлениях пока нет. Более или менее положительные результаты получаются при использовании давно известного антидота атропина, который во многих руководствах по токсикотерапии и гомеопатии рекомендуется как противоядное средство при отравлении аконитиновымн препаратами.

Г. Френч (G. French, 1958) описывает случай выздоровления отравившегося аконитином мужчины после лечения атропином (1 мг) и метедрином (60 мг).

Работы, посвященные изучению влияния других аконитиновых алкалоидов на сердечно-сосудистую систему, немногочисленны. Это объясняется вообще малой изученностью различных видов аконита и их алкалоидов со сравнительных фармакологических и токсикологических позиций.

К. М. Коваленков (1949), выясняя механизм действия алкалоидов аконита таласского на сердечно-сосудистую систему различными методами, установил, что в физиологически концентрациях они действуют на сердце стимулирующе, повышая его сократительную способность. Автор объясняет это непосредственным влиянием алкалоидов на нервно-мышечный аппарат сердца и, возможно, атропиноподобным влиянием веществ на его холинергическую субстанцию, так как после длительного пропускания эффективных концентраций испытуемых алкалоидов сердце не реагирует на ацетилхолин и на раздражение блуждающего нерва. Объясняя причины остановки сердца под влиянием больших концентраций алкалоидов возбуждением холинергических субстанций, автор, нам кажется, противоречит общеизвестным физиологическим законам. Получается, что малые дозы испытуемых алкалоидов парализуют, а большие дозы возбуждают холинергическую субстанцию. Одни лишь такие опыты автора, где после длительного пропускания малых концентраций алкалоидов сердце не реагировало на ацетилхолин и раздражение блуждающего нерва, а остановленное большими дозами алкалоидов сердце приводилось в движение атропином, еще не является достаточным доказательством для подобного суждения о механизме действия веществ.

По утверждению К. М. Коваленкова, непосредственное действие этих алкалоидов на сердце во многом напоминает действие сердечных гликозидов. От их токсических доз изолированное сердце лягушки останавливается, принимая грибовидную форму (диастола предсердий, систола желудочков) Алкалоиды аконита таласского, по его мнению, в физиологических концентрациях не изменяют просвет как периферических, так и коронарных сосудов, только в сравнительно крепких концентрациях наблюдается небольшое расширение сосудов изолированного уха кролика.

Наблюдающееся кратковременное и незначительное падение кровяного давления при внутривенном введении талатизамина, таллтизидина и изоталатизидина,как указывает автор, зависит, главным образом, от непосредственного влияния алкалоидов на хеморецепторы синокаротидной и других рефлексогенных сосудистых зон, так как денервация первой, атропинизация животного и перерезка его блуждающих нервов полностью устраняют гипотензивное действие алкалоидов. Денервация дуги аорты оказывает такое же влияние, но полностью не снимает гипотензивный эффект испытуемых веществ. Афферентной частью этого рефлекторного механизма, как он полагает, является синусный нерв Геринга и нерв-депрессор аорты Циона, а эфферентной частью — блуждающий нерв.

Обездвиживающие дозы (100—200 мг/кг) алкалоидов, кроме начального кратковременного понижения кровяного давления, вызывают также постепенно развивающуюся незначительную гипотензию. Последняя, по мнению автора, является следствием уменьшения мышечного тонуса и в связи с этим увеличения депонирования крови в сосудах мышц, однако автор не отрицает возможность непосредственного влияния этих веществ на сосудистый центр.

Испытанные Ш. Жангозиным (1953) препараты аконита лесного стимулируют работу сердца, увеличивая амплитуду систолы и повышая его минутный объем. Кровяное давление вначале повышается, но вскоре приходит к исходному значению. Под влиянием этих препаратов просвет сосудов расширяется. Однако эти данные без критических замечании принимать нельзя, так как автор не работал с чистыми веществами (алкалоидами) растения, а вводил внутривенно отвар настой или экстракт, которые содержат много балластных веществ извращающих реакцию организма.

В. В. Аракелова (1962) отрицает стимулирующее действие препаратов аконита лесного, в том числе его алкалоида рина, на сердце. И поэтому, возражая Ш. Жангозину не рекомендует клиницистам применять препараты аконита лесного при миокардитах.

Ремон-Аме (Raymond-Hamet, 1954, 1960) посвятил ряд исследований аконитам разнолистному и светлому, где установил гипертензивное влияние настоя аконита разнолистного и алкалоида люцидускулнна на кровеносные сосуды. Это влияние автор объясняет возбуждающим действием алкалоида на симпатическую нервную систему.

Г. С. Сидорова (1963), изучая механизм действия отвара аконита противоядного на артериальное кровяное давление установила его гипертензивное действие. Оно связано по ее мнению, с сужением сосудов, усилением работы сердца и возбуждением адренореактивных систем.

В последние годы нами проведена большая работа по исследованию токсикодинамики и расшифровке механизма смертельных отравлений животных аконитовыми алкалоидами, а также продолжается изучение фармакологии свойств биологически активных веществ различных видов аконитов и их индивидуальных алкалоидов. Результаты этих исследований внесли много нового в теорию изучения аконита и начинают внедряться в медицинскую и ветеринарную практику. Ниже приводим данные экспериментов по изучению влияния аконитовых алкалоидов в различных дозах на сердечно-сосудистую систему животных.

Опыты ставились на 72 кроликах обоего пола с живим весом от 1250 до 3535 г. Испытывались токсические и смертельные дозы аконитина и сумм алкалоидов аконита джунгарского, каракольского, киргизского, дубравного и таласского.

Методика исследования. Животных наркотизировали мединалом в дозах 300—350 мг/кг (отдельные опыты проводились и без наркоза) затем ставились острые опыты с одновременной регистрацией дыхания и артериального давления на кимографе по общепринятой в физиологии и фармакологии методике.

Рис. 12. Кимо- и электрокардиограмма кролика при внутривенном введении СААД в дозе 1 мг/кг. Обозначение кривых сверху вниз: дыхания, артериального давления, отметка введения препарата. Арабские цифры по ординате уровень давления в мм ртутного столба, по абсциссе время в минутах. Римские цифры номера стандартного отведения биотоков сердца.

Рис. 13. Кимо- и электрокардиограмма кролика при внутривенном введении СААК в дозе 0,25 мг/кг. Обозначения те же. что и на рис. 12.

Рис. 14. Кимо- и электрокардиограмма кролика при внутривенном введении СААН в дозе 1 мг/кг. Обозначения те же. что и на рис. 12.

Рис, 15. Кимо- и электрокардиограмма кролика при внутривенном введении аконитина бромгидрата в дозе 0,1 мг/кг. Обозначения те же. что и на рис. 12.

Во всех случаях у подопытных животных параллельно снималась электрокардиограмма в I и II стандартных отведениях на двухканальном чернильнопишущем электрокардиографе (модель 047) при скорости протяжки бумажной ленты 50 мм/сек. В каждом опыте устанавливался вольтаж до введения препарата и в конце опыта.

Препараты аконита и другие химические вещества вводились в заднюю вену уха кролика.

В опытах, где требовалось искусственное дыхание, выключалась Мареевская система и к трахеальной канюле присоединялась трубка от электрического аппарата для искусственного дыхания с заданным ритмом и определенным объемом воздуха. В опытах с ваготомией, после снятия кимо- и электрокардиограммы в исходном состоянии, производилась двухсторонняя перерезка блуждающих нервов при тщательном отпрепарировании от симпатических волокон на уровне второго шейного позвонка.

Запись на представленных кимограммах производилась сверху вниз в следующем порядке: дыхание, артериальное давление, отметка времени с интервалом 4 секунды, отметка введения препарата (цифры по линии отметки введения указывают дозу препарата и время в минутах после введения вещества). Линия, обозначающая отметки времени, соответствует нулевому уровню артериального давления.

Под кимограммами помещены электрокардиограммы тех же опытов. В начале и конце их указана величина амплитуды в милливольтах. Римскими цифрами (I и II) обозначены стандартные отведения, а арабскими — время в минутах после введения препарата (рис. 12—15).

Результаты исследования. Суммы алкалоидов аконита джунгарского (СААД), каракольского (СААК), киргизского (СААН) и аконитин в смертельных дозах вызывали во всех 12 опытах однотипные изменение кривых.

Артериальное давление от массивных доз сразу поднималось, амплитуда пульсовой волны увеличивалась. Однако повышение было кратковременным и скоро оно снова снизилось. Снижение сопровождалось появлением остроконечных волн третьего порядка. При введении минимальных и средних смертельных доз препаратов вначале отмечалось кратковременное падение артериального давления, а затем скачкообразное повышение. Дальнейшее изменение характера кривых зависело от природы алкалоидов. Под влиянием аконитина, СААД, СААК наблюдалось критическое падение уровня артериального давления (рис. 12, 13. 15), тогда как при воздев вин СААН снижение его уровня происходило постепенно (рис. 14). Во всех опытах оно сопровождалось частыми скачками повышения, причем вершины последующих скачков, к правило, не достигали предыдущих.

Резко изменилась и электрическая активность сердца. В минимальных смертельных дозах препаратов вслед за их введением наступало урежение ритма в 1,5—2 раза против исходного. Спустя 5—10 минут появлялись аритмичные сокращения с высоким вольтажем, но скоро вообще исчезала характерная кривая желудочкового комплекса QRS. На месте ее возникали волны, типичные для полной атриовентрикулярной блокады, мерцания желудочков. Моменту мерцания желудков соответствовало неуклонное падение артериального давления до нуля (рисунки 13, 14, 15). Алкалоиды в средних и максимально смертельных дозах уже в первые минуты действия вызывали блокаду сердца — мерцание желудочков, уширение основания зубца R. Спустя 2—5 минут вольтаж электрической активности желудочков, снижаясь, опускался до нуля (рисунки 12, 13) Следует, однако отметить, что даже после наступления клинической смерти в сердечной мышце все еще обнаруживались биотоки.

Кривые на рисунках 12—15 показывают идентичность токсикодинамики препаратов СААД, СААК, СААН и аконитина на сердечно-сосудистую систему. Только в зависимости от дозы и активности препаратов в одних случаях смерть наступала очень быстро (в течение 1,5—3 минут), в других — медленнее (от 13 минут до 1 часа и больше). И здесь обнаруживалась та же закономерность в отношении разной активности различных видов аконитов. Самым активным оказался алкалоид аконитин, затем последовательно в порядке снижении активности — СААК, СААД и СААН.

Совершенно иная картина наблюдалась после введения сумм алкалоидов аконитов таласского (СААТ) и дубравного (СААДб) в шести острых опытах. Под влиянием этих препаратов в дозе 10 мг/кг у животных в момент введения резко падало артериальное давление, но уже в течение первой минуты поднималось до исходных величин. Заметно увеличивалась и амплитуда его осцилляции. Дальнейшего снижения давления не отмечалось, не было существенных изменений и в ЭКГ за исключением незначительного урежения ритма сердца (рис. 16).

Следует отметить усиление токсичности этих алкалоидов под влиянием наркотиков. Смерть у наркотизированных мединалом животных наступала после внутривенного введения препаратов в дозе 25 мг/кг (рис. 17), тогда как у ненаркотизированных указанная доза не вызывала смертельного отравления (см. рисунки 37, 38).

Рис, 16. Кимо- и электрокардиограмма кролика при внутривенном введении СААТ в дозе 10 мг/кг. Обозначения те же. что и на рис. 12.

Рис, 17. Кимо- и электрокардиограмма кролика при внутривенном введении СААТ в дозе 25 мг/кг. Обозначения те же. что и на рис. 12.

У наркотизированных животных под влиянием 25 мг/кг сумм алкалоидов аконитов таласского и дубравного артериальное давление вначале реагирует по такому же типу, что и у ненаркотизированных, только амплитуда осцилляции более высокая, характерная для вагус-пульса. Однако, если не предпринимались меры по искусственному поддержанию дыхания, то вскоре начиналось постепенное понижение уровня артериального давления с одновременным уменьшением амплитуды осцилляции и через 5—10 минут оно опускалось к нулевой линии.

Характер изменения ЭКГ под влиянием алкалоидов аконита таласского и дубравного у наркотизированных животных тоже существенно отличался. В (первую минуту отмечалось замедление ритма, уменьшение вольтажа, уширение основания зубца R, исчезновение зубца Р и наличие желудочковой экстрасистолии. В дальнейшем ритм восстанавливался, но вольтаж резко уменьшался. На рис. 17 видно обратное направление зубца R на 10-й минуте, но ритм сохранился. Биотоки в сердце исчезали только через 15 минут после введения препарата, тогда как дыхание прекращалось еще в первую минуту, а артериальное давление опускалось до нуля на 6-и минуте введения.

Для анализа токсикодинамики ядовитых алкалоидов аконита джунгарского, каракольского, киргизского и аконитина ставились серии специальных опытов.

Применение искусственного дыхания в 10 опытах показало благоприятное влияние его на течение аконитового отравления. Минимально смертельные дозы препаратов на фоне искусственного дыхания уже не вызывали смерть животных (ср. рисунки 14 и 18) При этом артериальное давление не претерпевало существенных изменений, отмечалось лишь незначительное его снижение к концу первого часа опыта. Видимых отклонений в ЭКГ, за исключением урежения ритма не было.

Искусственное дыхание продлевало жизнь животным, отравленным массивными смертельными дозами алкалоидов. Если без применения искусственного дыхания препараты вызывали смерть животных в течение 1,5—3 минут то при его применении те же массивные дозы препаратов смогли убить животных только спустя 30—60 минут, а в некоторых опытах смерть не наступала даже через час—полтора (ср. рисунки 13, 15, с 19, 20).

Рис. 18. Кимо- и электрокардиограмма кролика при внутривенном введении СААН. Искусственное дыхание.

Рис. 19. Кимо- и электрокардиограмма кролика при внутривенном введении аконитина бромгидрата в дозе 0,2 мг/кг. Искусственное дыхание.

Рис. 20. Кимо- и электрокардиограмма кролика при внутривенном введении мг/кг. Искусственное дыхание.

10 опытов было посвящено выяснению роли блуждающих нервов в первопричинах смерти животных от аконитов. Двухсторонняя ваготомия так же, как и искусственное дыхание, продлевала жизнь отравленным животным. От минимально смертельных доз препаратов ваготомированные животные не погибали в течение 45—60 минут. Дыхание активизировалось за счет углубления вдохов и выдохов, отмечалось также некоторое учащение его ритма. Артериальное давление либо заметно не менялось, либо начинался медленный его подъем на 20—30 мм выше исходного уровня, который держался 4-5 минут. Затем давление постепенно падало, возвращаясь к исходным величинам через 20—30 минут В случаях, когда в момент введения аконитина и других аконитиновых алкалоидов не изменялся уровень артериального давления, в дальнейшем отмечалось постепенное снижение его по сравнению с исходным на 20—30 мм в течение 20—30 минут, затем давление снова поднималось. Существенных изменений не обнаруживалось и в ЭКГ, лишь незначительно замедлялся ритм сердечных сокращений (рис. 21).

Рис. 21. Кимо- и электрокардиограмма кролика, подвергнутого двухсторонней ваготомии. Внутривенно введено мг/кг.

Массивные дозы алкалоидов, несмотря на перерезку блуждающих нервов, вскоре приводили животных к смерти. Картина изменения кривых дыхания в данных опытах была сходной с таковой без ваготомии.

Своеобразно изменялось артериальное давление. В первую минуту введения препаратов после нескольких больших осцилляций оно резко опускалось до нуля, спустя 10—15 секунд снова очень поднималось, но тут же падало. После трех—четырех таких скачков писчик манометра вычерчивал отвесную линию к нулевой черте, больше давление не поднималось.

В ЭКГ происходили изменения, типичные для аконитового отравления. Вслед за введением ядов отмечалась блокада атриовентрикулярного узла, мерцание желудочков. Через 5—10 минут потенциал снижался (рис. 22).

Рис. 22. Кимо- и электрокардиограмма кролика, подвергнутого двухсторонней ваготомии. Внутривенно введено 0,2 мг/кг аконитина бромгидрата.

В четырех опытах выяснялось влияние цитизина на животных, отравленных аконитовыми алкалоидами. В двух случаях 20 мкг/кг цитизина вводилось вместе с минимально смертельными дозами аконитовых ядов, а в последних двух опытах указанные дозы цитизина вводились на фоне аконитового отравления. Цитизин как при совместном введении с ядом, так и при введении на фоне отравления аконитовыми ядами не препятствовал наступлению смерти. В данных случаях он не стимулировал дыхания и не восстанавливал его, если оно прекращалось (рис. 23). Характер изменения кривых дыхания, артериального давления и ЭКГ в данных опытах совпа дал с таковым опытов без применения дыхательного аналептика. Применение искусственного дыхания и в этом случае приводило к продлению жизни отравленных животных (рис. 24).

Рис. 23. Кимо- и электрокардиограмма кролика. Внутривенно 0,2 мг/кг аконитина бромгидрата, а через 2 минуты 20 мкг/кг цитизина.

Рис. 24. Кимо- и электрокардиограмма кролика, получившего внутривенно смесь СААН (1 мг/кг) с цитозином на фоне искуственного дыхания.

Однако, как видно из рис. 24, артериальное давление плавно снижалось на значительную величину по сравнению с исходной (на 60—80 мм). Существенные изменения наблюдались и  ЭКГ. Резко замедлялся ритм сердца, но повышался вольтаж. На 5-й минуте появлялась характерная для атриовентрикулярной блокады политопная экстрасистолия желудочков. На 20-й и 30-й минутах через 3—4 желудочковых экстрасистолы появлялось одно нормальное сокращение. На 60-й минуте уже одно нормальное сокращение сердца чередовалось с одной желудочковой экстрасистолой и на 90-й минуте опыта видно исчезновение аритмии. Полностью восстанавливалась проводимость атриовентрикулярного узла. Однако ритм сердца был замедлен в два раза по сравнению с исход ной величиной, что, вероятно, связано с возбуждением синусного узла под влиянием вагуса. Из этого видно, что цитизин несколько повышает токсичность аконитовых ядов, особенно сильно влияя на работу сердца (ср. рисунки 24 и 18). Опыты (всего три) с применением лобелина на фоне отравления животного аконитином имели такие же результаты, что и с цитизином.

Три опыта было поставлено по испытанию антагонистического действия суммы алкалоидов аконита дубравного (СЛАДб) на течение отравления ядовитыми аконитами. Эти опыты не подтвердили литературные данные о том, что атизиновые алкалоиды из растений секции Anthora обладают противоядными свойствами при отравлении животных ядовитыми аконитами, хотя, по Г. М. Сидоровой (1963), аконит противоядный вызывал явный антитоксический эффект при отравлении животных настойкой аконита каракольского.

Рис. 25. Кимо- и электрокардиограмма кролика, получившего внутривенно 1 мг/кг СААК, а через 3 минуты 5 мг/кг СААДб.

Введение животным СААДб на фоне отравления смертельными дозами аконитина и СААК не изменяло характера гемодинамики отравления и не предотвращало наступления быстрой гибели (рис. 25).

Три опыта с применением секуринина тоже не подтвердили его антагонистического свойства (рис. 26).

Рис. 26. Кимо- и электрокардиограмма кролика, получившего внутривенно 0,1 мг/кг аконитина бромгидрата, а через 3 минуты 3 мг/кг секуринина.

Испытание в шести опытах адреналина и камфары при отравлении аконитином тоже не дало положительных результатов. Хотя адреналин каждый раз поднимал опускавшееся артериальное давление, это действие было непродолжительно. Последняя порция адреналина, введенная животным незадолго до наступления клинической смерти, уже не приводила к повышению артериального давления и не возбуждала биотоков в сердце (рис. 27) Под давлением камфары отмечалась ритмичная тахикардия и повышение потенциала в предсердно-желудочковых мышцах. Однако благоприятное действие камфары на сердце продолжалось недолго. Через 5—7 минут на ЭКГ снова появлялась характерная аконитиновая кривая с аритмией и атриовентрикулярной блокадой.

Рис. 27 Кимо- и электрокардиограмма кролика, отравленного внутривенным введением 0,1 мг/кг аконитина бромгидрата, через 2—10 минут — 0,047 мг/кг адреналина бромгидрата, через 5 минут 10 мг/кг камфары, Обозначения те же, что и па ряс. 12.

В пяти опытах изучено влияние аминазина в транквилизирующих дозах на течение аконитового отравления. Внутривенное введение аминазина в дозе 1 мг/кг животным, предварительно получившим токсическую дозу аконитина, приводило их к быстрой гибели. Вслед за введением транквилизатора сразу прекращалось дыхание, немного позже круто опускалась к нулевой линии кривая артериального давления. Аминазин не изменял и типичную для токсических доз аконитина ЭКГ (рис. 28).

Рис. 28. Кимо- и электрокардиограмма кролика, отравленного внутривенным введением 0,1 мг/кг аконитина бромгидрата, через 5 минут 1 мг/кг аминазина.

Четыре опыта было посвящено влиянию предварительной атропинизации животных на течение аконитового отравления.

Предварительное внутривенное введение атропина сульфата в дозах 4—40 мг/кг предотвращало наступление гибели животных от минимально смертельных доз аконитина. На фоне атропина аконитин в указанной дозе не только не останавливал дыхания, но даже стимулировал его. Дыхание усиливалось за счет глубины вдохов при незначительном уменьшении частоты. Артериальное давление не изменялось и амплитуда осцилляций приблизительно оставалась в пределах исходных величин. Не было отмечено существенных изменений и на ЭКГ Введение атропина несколько повышало электрический потенциал желудочков сердца. Особенно заметно это было во втором стандартном отведении. Такой высокий вольтаж сохранялся на всем протяжении опыта и после введения аконитина (рис. 29).

Рис. 29. Кимо- и электрокардиограмма кролика, предварительно получившего внутривенно 40 мг/кг атропина сульфата, а через 10 минут 0,1 мг/кг аконитина бромгидрата.

Введение массивных доз аконитина на фоне атропина тоже не вызывало быстрой смерти, как это имело место без атропина. В данных опытах аконитин в момент введения кратковременно (до двух минут) прекращал дыхание. Затем снова появлялось глубокое и аритмичное дыхание с различными паузами.

Следует отметить резкий подъем артериального давления и периоды апное. Как только появлялось несколько вдохов давление снова опускалось. Дальнейшее развитие патогенеза отравления приводило к неуклонному снижению уровня артериального давления несмотря на отдельные взлеты, связанные с прекращением дыхания. Борьба за жизнь в этих опытах продолжалась в течение 1—1,5 часа, т. е. в 20—30 раз дольше, чем без атропина. На ЭКГ отмечались заметные изменения уже в первую минуту после введения аконитина. Он выражались в некотором увеличении вольтажа и незначительном урежении ритма сердца. Такой тип изменений оставался еще в течение 5—8 минут. Спустя 10—15 минут наблюдалось резкое увеличение вольтажа в обоих отведениях при одновременном затруднении электропроводимости желудочков. Явление брадикардин отмечалось через 35—50 минут, однако ритм сердца не был нарушен. Также сохранялась проводимость атриовентрикулярного узла. Только незадолго до смерти животного на ЭКГ появлялись аритмичные желудочковые волны на фоне атриовентрикулярной блокады (рис. 30).

Рис. 30. Кимо- и электрокардиограмма кролика, предварительно получившего внутривенно 4 мг/кг атропина сульфата, а через 5 минут 0,2 мг/кг аконитина бромгмдрата.

В опытах с предварительной двухсторонней ваготомией атропин еще сильнее препятствовал развитию аконитового токсикоза. Несмотря на то, что животным вводилась явно смертельная доза аконитина через разные интервалы (5 и 10 минут) после атропина, дыхание не останавливалось, а наоборот, несколько усиливалось за счет глубины вдохов. Такая стимуляция продолжалась 20—30 минут. Исходный уровни артериального давления и его амплитуда осцилляций тоже существенно не изменялись. Не удалось обнаружить каких-либо отклонений на ЭКГ На всем протяжении опытов (40—75 минут) ЭКГ оставалась почти такой же, как до введения аконитина (рисунки 31, 32).

Рис. 31. Кимо- и электрокардиограмма ваготомированного кролика при внутривенном введении 4 мг/кг атропина сульфата.

Рис. 32. Кимо- и электрокардиограмма ваготомированного кролика при внутривенном введении 4 мг/кг атропина сульфата, а через 5 минут 0,2 мг/кг аконитина бромгидрата.

Шесть опытов поставлено для выяснения антидотного свойства атропина на фоне аконитинового отравления, т. е. атропин вводился после аконитина.

Смертельные дозы аконитина вызывали типичные выше описанные изменения функциональной деятельности дыхательной и сердечно-сосудистой систем. Атропин в терапевтических дозах, введенный на фоне аконитинового снижения артериального давления, предотвращал наступление смерти у отравленных животных.

На рис. 33 отчетливо видно антагонистическое действие атропина при смертельном отравлении животных аконитином. Уже в момент введения антагониста восстанавливалось дыхание. Через 7—10 минут темп его ритма доходил до исходных величин, а амплитуда вдохов и выдохов стала намного выше. В дальнейшем (за 20—30 минут) полностью восстанавливался ритм дыхания, тогда как его глубина еще долго (в течение 2—2,5 часа) превосходила глубину дыхания в исходном состояния.

Рис. 33. Кимо- и электрокардиограмма кролика при внутривенном введении 0,1 мг/кг аконитина бромгидрида, а через 5 минут 4 мг/кг атропина сульфата.

На артериальное давление атропин оказывал двухфазное действие: а) если под влиянием аконитина уровень артериального давления еще не успел опуститься ниже 20 мм ртутного столба, он вызывал резкий подъем последнего. После этого в течение 3—5 минут давление оставалось на высоком уровне без особо резких скачков, присущих возбуждению блуждающих нервов, б) на 5—10-е минуты действия атропина появлялись знакомые нам «аконитиновые скачки», т. е. капе будто исчезал атропиновый эффект. Однако спустя 5—7 минут «аконитовый феномен» безвозвратно исчезал и на кимограмме появлялись кривые с умеренными осцилляциями.

Во всех случаях, когда введением атропина удавалось добиться быстрого подъема артериального давления, на протяжении 2—3 часов опыта не отмечалось гибели подопытных животных. Как правило, спустя 1,5—2 часа уровень артериального давления, а нередко и его амплитуда осцилляций приходили к исходным величинам.

Не менее интересными были изменения и в ЭКГ. Сразу же после введения аконитина на ней появлялась характерная аконитовая эксграсистолическая аритмия, которая в скором времени, вследствие блокады атриовентрикулярного узла, приводила желудочки в трепетание. Быстро падал и электрический потенциал, резко поднявшийся в первые минуты действия аконитина.

Введение атропина не приводило к быстрому изменению деятельности сердца. Еще долго (до 1,5—2 часов) продолжалась аконитиновая аритмия с политопными экстрасисголиями желудочков. Отдельные нормальные сокращения сердца появлялись только через 50—60 минут после начала действия атропина. В отличие от отравления без атропина в данных случаях электрический потенциал сердца после введения ан тагониста резко повышался и в таком состоянии оставался до полного восстановления нормальных QRS комплексов. Потенциал был сравнительно высок у предсердий и после восстановления проводимости атриовентрикулярного узла (ср. рисунки 15 и 33).

Сердце смертельно отравленного животного стало сокращаться нормально через 2—2,5 часа после введения атропина. Ритм его был приблизительно в полтора—два раза реже исходного (рис. 33).

Завершая описание результатов опытов по испытанию антитоксического действия атропина, необходимо отметить, что он не всегда гарантирует жизнь отравленным животным. В двух случаях из шести опытов атропин, введенный в момент приближения уровня артериального давления к нулевой линии не в состоянии был спасти животных от гибели. Они погибали, оставив на кривых характерные аконитиновые изменения.

После опубликования нашей монографии (Алдашев, 1961) появился ряд сообщений, среди которых имеются серьезные экспериментальные данные, дополняющие наши сведения в области фармакологии и токсикологии аконитов. Т. С. Сидорова (1963), вызывая экспериментальное отравление у кроликов 10%-ной настойкой аконита каракольского. наблюдала такие же изменения на ЭКГ, как и в наших опытах: первоначальную брадикардию, затем желудочковую экстрасистолию и пароксизмальную тахикардию, трепетание желудочков. Артериалыюе давление после кратковременного падения в момент введения резко повышалось, но в случаях смертельны отравления вскоре опускалось до нулевой линии. Такие же изменения на ЭКГ подопытных животных под влиянием токсических доз галенового препарата клубней аконита каракольского отмечал В. В. Ряховский (1968).

Все исследователи отмечают, что аконитин и его содержащие аконитовые препараты в токсических дозах постоями вызывают аритмию сердца, поэтому в последние 10—15 лет аконитин в лабораторных исследованиях применяется для вызова экспериментальной аритмии сердца. Однако в вопросах генезиса этой аритмии единого мнения нет.

Патогенез аконитиновой реакции сердечно-сосудистой системы у отравленных животных в свое время нами был представлен следующим образом.

Снижение артериального давления в момент введения ядов, вероятно, связано с раздражением барорецепторов синокаротидных клубочков. Поскольку в дальнейшем повышение давления всегда совпадает с возбуждением дыхания и повышением электрического потенциала в сердце, происходит непосредственное возбуждение как дыхательного, так и сосудодвигательного центров, вследствие чего суживаются просветы сосудов и повышается кинетика сократительной способности сердечных мышц. Подтверждением этого может служив, следующий факт. Высокий уровень артериального давления непродолжителен и держится до тех пор, пока на ЭКГ не появятся кривые аритмии. С их появлением амплитуда осцилляций артериального давления меняется. При этом нормально ритмы желудочков совпадают с резким повышением, а экстрасистолические сокращения — с падением давления.

Ваготомирование и атропинизация снимают нервные влияния на сердце, а поэтому от минимально смертельных доз алкалоидов автоматизм его не нарушается, что обеспечивает животному сохранение жизни.

Ядовитые алкалоиды аконита в массивных дозах уже в момент введения действуют на сердце губительно, вызывая блокаду как синусного, так и атриовентрикулярного узлов. В то же время мышечные волокна сердца сильно возбуждаются (Takahashi, 1953; А. М. Wedd, S. М. Tenney, 1953; З. И. Веденеева, I. Volnovsky, В. С. Byron, 1960; К. Matsuda, Т. Hoshi, S. Kameyama, 1960), в результате появляются хаотические сокращения мышц всех его отделов. В скором времени на ЭКГ регистрируются только потенциалы политопной желудочковой экстрасистолии.

Сохранение биотоков в сердечной мышце еще продолжительное время после наступления клинической смерти у животного свидетельствует о повышении спонтанной активности мышечных волокон, тогда как проводимость нервных волокон и узлов была угнетена еще в начале действия яда. Исходя из этого, можно предположить, что «точка приложения» аконитина в сердце расположена ближе к холинергическим нервным окончаниям, чем к холинореактивным структурам сердечных мышц. Поэтому атропин вызывает заметный антитоксический эффект при аконитовом отравлении.

Механизм аконитиновой аритмии сердца и гипертензии сосудов, на наш взгляд, убедительно расшифрован многочисленными экспериментами индийского ученого Б. В. Теланг и его сотрудников (В. V Telang and ..., 1975) Они доказали, что в условиях хронического закрепления канюли Коллинза в мозговые желудочки кошек при введении аконитина внутри мозговых желудочков постоянно наступает аритмия сердца и повышается артериальное давление, причем для этого требуется аконитина в 10 раз меньше, чем его дозы, вызывающей такой же эффект при внутривенном введении. Они установили также место, ведающее аконитиновой аритмией; оно оказалось дном четвертого мозгового желудочка. Обрабатывая, мозговые желудочки различными веществами, блокирующн ми центральные альфаадренорецепторы (феноксибензамин) и бетаадренорецепторы (пропранолол и прокталол), а также резерпином, истощающим центральные катехоламины, эти авторы показали, что аконитиновая аритмия сердца связана с возбуждением центральных адренорецепторов.

За последние 10—15 лет заметно расширились исследования других алкалоидов аконитов. В нашей лаборатории с участием С. В. Муксиновой с 1964 г. изучаются фармако-токсикологические свойства алкалоида лаппаконитина, который в слабых концентрациях (1 : 50 млн.) усиливал деятельность изолированного сердца лягушки за счет систолической амплитуды и незначительного учащения его темпов, суживал просвет сосудов изолированного уха кролика. Адреналин усиливал кардиотоническнй эффект лаппаконитнна. Он, вероятно обладает адренергическим действием на сердечно-сосудистую систему (А. А. Алдашев, С. В. Муксинова, 1968). В острых опытах на кроликах С. В. Муксинова (1970) испытывала лаппаконитин внутривенно в дозах 0,1, 0,2; 0,3; 0,4 мг/кг. При этом наблюдалось начальное резкое снижение артериального давления, что связано с инъекцией препарата, затем давление поднималось сравнительно быстро, но уровень его до исходного не доходил. С повышением дозы препарата становилось более заметным, продолжительным и снижение уровня давления. Соответственно увеличивалась и амплитуда пульсовых волн. У ваготомированных животных артериальное давление повышалось под влиянием лаппаконитина на 10—20% процентов уровня, который имелся до ваготомии, а размеры пульсовых волн увеличились на 40—45%. На основании этих опытов С. В. Муксинова подтверждает наше предположение об адреномиметическом свойстве препарата. В дальнейших своих исследованиях С. В. Муксинова выявила антиаритмическое действие лаппаконитина в вышеуказанных дозах у животных со спонтанной и экспериментальной аконитиновой аритмией. В ее опытах лаппаконитин, вызывая брадикардию, в то же время повышал потенциалы биотоков сердца, особенно QRS. Урежение сердечного темпа наступало за счет интервала ТР, при чем препарат сам даже в дозах, вызывающих урежение или остановку дыхания, не провоцировал аритмию сердца. Его антиаритмический эффект был тем надежнее, чем скорее он вводился животным, отравленным аконитином.

X. У. Алиев, М. Б. Султанов (1971), исследовавшие влияние талатизамина, гетератизина, лаппаконитина и его аминоспирта лаппаконина на сердечно-сосудистую систему, как и С. В. Муксинова, устанавливали снижение артериального давления с дозы 0,2 мг/кг. Однако, как они отмечают, с дозы 1,0—1,5 мг/кг лаппаконитин вызывает нарушение ритма сердечных сокращений, длящееся более 15—45 минут. В дозе 2—3 мг/кг аритмия усиливается, и животные через 10—20 минут погибают Другие алкалоиды (талатизамин, гетератизнн и лаппаконин) в дозах 3—5 мг/кг вызывали понижение артериального давления кратковременно и незначительно (5—10%) а в дозах 10—15 мг/кг — на 20—30% с продолжительностью 5—10 минут и при дозах 20—40 мг/кг давление снижалось на 30—60% в течение 15—30 минут. По их данным, изученные алкалоиды обладают ганглиоблокирующим свойством.

А. Бейшембаев (1970), изучавший под руководством автора данной работы фармакологические свойства алкалоида неморниа из аконита лесного (A. nemorum М. Pop.), выяснил относительно малую токсичность его, он указывает, что алкалоид в разведениях 1·10—6—1·10—4 увеличивает амплитуды сердечных сокращений на 3—10%, существенно не изменяя его темп. В концентрации 1·10—3 он оказывает угнетающее действие на деятельность изолированного сердца лягушки. Испытывая неморин в сочетаниях с известными фармакологическими тестами (ареколин, атропин, адреналин), А. Бейшембаев отмечает адреномиметическое его действие на сердце и сосуды изолированного уха. Неморин в дозах 5, 10, 20 и 30 мг/кг медленно снижает артериальное давление, замедляет темп сердца за счет удлинения отрезка ТР, повышает вольтаж зубца R. На фоне адреналина немориновый эффект на сердечную деятельность повышается. Атропин не извращает брадикарднческий эффект неморина. Продолжительность ареколинового эффекта на артериальное давление и сердечные циклы под влиянием неморина укорачивается. Двусторонняя ваготомия не влияет на характерное действие неморина.

Алкалоид зонгорин и его диацетильное производное (диацетилзонгорин), являющиеся главными алкалоидами атизиновой структуры, полученные ташкентскими химиками М. С. Юнусовым и Н. Е. Нежевенко из аконитов, произрастающих в Киргизии, были подвергнуты тщательным фармакологическим исследованиям Ф. Н. Джахангировым (1974). По его данным, в опытах на интактных кроликах внутривенное введение зонгорина и диацетилзонгорина в дозах 10—20 мг/кг вызывает кратковременное (5—10 минут) урежение темпа сердца, увеличение амплитуды зубца Т, резко уменьшает реакцию артериального давления на цитизин, прекращает сокращение третьего века на электростимуляцию шейного симпатического нерва, предотвращает гипотензивный эффект, вызываемый раздражением блуждающего нерва, но адреналиновый и норадреналиновый эффект на артериальное давление незначительно повышает. На основании этих данных он делает вывод, что гипотензивное действие зонгорина связано с его ганглиоблокирующим свойством.

Таким образом, можно заключить, что алкалоиды типа аконитина обладают высокой биологической активностью и дозах, измеряемых в миллиграммах, оказывают токсическое действие на животных. Наряду с другими характерны признаками отравления выступает аритмия сердца, зависящая от центральных адренореактивных структур головного мозга от блокады синусного и атриовентрикулярного узлов, а также политопного хоатического возбуждения сердечных мышц.

Алкалоиды атизинового типа малотоксичны для животных, они вызывают умеренное падение уровня артериального давления, урежение темпа сердца, при этом его электрическая активность повышается, но никогда, даже в случаях остановки дыхания, они не вызывают аритмию сердца.

Судя по фармако- и токсикодинамике аконитовых алкалоидов, первопричиной смерти отравленных животных нельзя признать остановку сердца, хотя и наступают серьезные его расстройства.

2. Влияние аконитов и их препаратов на дыхание

Все исследователи аконита, начиная с Маттиолуса (Matthiolus, 1626), отмечают резкое изменение дыхания при отравлении аконитом. Большинство авторов (V С. Praag, 1854; Liegeois et Hottot, 1861; Hahn, 1863; Д. Ахшарумов, 1866; В. Дернкер, 1866; Швальбе и Томе, 1910; Fühner, 1911; П. Н. Лукьянов, 1936; X. Ш. Альмеев, 1949, И. А. Гусынин 1955; С. В. Баженов, 1958 и др.) первопричину смерти отравленных животных видят в основном в остановке дыхания. Однако специальных работ, посвященных механизму действии аконитовых алкалоидов на дыхание, сравнительно немного. В. Анреп (1881), изучая влияние неочищенного аконитина на дыхательную функцию животного, отмечал его учащение от малых доз алкалоида. При больших дозах аконитина, как указывает он, после короткого периода учащения, наступает резкое замедление дыхательных движений и поэтому в дыхательный процесс вовлекается вся дополнительная мускулатура. Перерезка обоих блуждающих нервов на высоте развитии диспноетических явлений немедленно восстанавливает нормальнын тип и частоту дыхания почти до исходного состояния, тогда как атропинизация не устраняет эти явления.

По мнению Анрепа, изменение дыхательных функций зависит от непосредственного действия аконитина на дыхательный центр. Причина смерти животных, отравленных алкалоидом, по автору, двоякая. В минимально смертельных дозах яд вызывает прежде всего паралич дыхания, а в средних и максимальных дозах — паралич сердца, так как в первых случаях ему удавалось продлить, иногда и спасти жизнь отравленного животного применением искусственного дыхания, а при отравлении большими дозами алкалоида эти меры не имели никаких успехов.

Н. Фюнер (N. Fühner, 1911), Р. Бем (R. Boehm, 1920), Д. Шерф (D. Scherf, 1929) считают, что аконитин действует на дыхательный центр непосредственно или рефлекторно. При этом афферентной частью дуги рефлекса является блуждающий нерв, чувствительные волокна которого иннервируют легкие.

По В. В. Закусову (1939), при внутривенном введении аконитина наступает очень сильное урежение дыхания в течение длительного времени, но после перерезки блуждающих нервов или их легочных ветвей явление урежения дыхания не наблюдается. Применяя оригинальную методику изоляции легких, он доказал, что аконитиновое урежение дыхания зависит от раздражения окончаний афферентных волокон блуждающих нервов в легких.

Д. Б. Лейкнн (1948) при внутривенном введении галеновых препаратов клубней аконита джунгарского собакам наблюдал кратковременное апное, а затем одиночные глубокие вдохи с различными интервалами. Перерезка блуждающих нервов не изменила дыхательную реакцию, вызванную аконитиновыми препаратами. На основании этого он полагает что алкалоиды (вернее, галеновые препараты) аконита джунгарского действуют не только на блуждающий нерв, но и непосредственно на дыхательный центр.

В опытах Т. Сиро одним из постоянных и характерных признаков действия аконитина в малых дозах являлось сокращение частоты дыхания и увеличение его амплитуды.

В наших многочисленных экспериментах по выяснению роли аконитов в этиологии пастбищных токсикозов овец одним из постоянных клинических признаков действия изучаемых аконитовых препаратов было заметное изменение дыхательной функции подопытных животных. В опытах со скармливанием клубней аконитов джунгарского и каракольского уже в наибольших переносимых и наименьших токсических дозах у подопытных животных изменялся тип дыхания, оно становилось глубоким, темп несколько замедлялся. С увеличением дозы клубней дыхание резко замедлялось, становилось аритмичным, вдохи глубокие, животные дышали открытым ртом, вдохи осуществлялись принудительным участием брюшных мышц, сопровождались стонами и хрипом. Эксперименты с пероральным и парентеральным введениями индивидуальных аконитовых алкалоидов и их природных комплексов, также подтверждали серьезное изменение функциональной длительности дыхательной системы. При скармливании еще и токсических, деятельных доз аконитов прежде всего изменялся тип дыхания; оно становилось глубоким, с продолжительными вдохами и выдохами; увеличивалась диспноетическая пауза. При скармливании токсических доз дыхание резкое и аритмичное, вдохи сопровождались стонами. У овец в стадии максимального развития всех клинических симптомов появлялся чайнстоксовский тип дыхания и своеобразное, характерное только для аконитовых отравлений, биинспираторное дыхание, после двух прерывистых вдохов — 15—20-секундная пауза и протяжный, выдавливаемый выдох, сопровождаемый сильными стонами, животные вынуждены дышать открытым ртом. При аускультации области легких слышны влажные хрипы. Такое типичное изменение функции внешнего дыхания, отмеченное нами у всех отравленных аконитами овец и может служить одним из специфических симптомов при дифференциальной диагностике. Немаловажным дополнением к нему является и наступление смерти от остановки дыхания. Анализ ближайших причин смерти от аконитового отравлення показал, что внутривенное введение смертельных доз сумм аконитиносодержащих алкалоидов, а также отдельно аконитина приводит к прекращению дыхания еще в момент введения. В тех случаях, когда животным вводились массивные смертельные дозы препаратов, дыхание не возобновлялось, а при минимальных и средних смертельных дозах после различной продолжительности апное появлялось глубокое, аритмичное дыхание с сильно выраженным вдохом (рисунки 12, 13, 14, 15, 23) Однако через 1,5—5 минут дыхание снова прекращалось, либо становилось поверхностным. Только в отдельных опытах в момент приближения уровня артериального давления к нулевой линии отмечались единичные выдохи без активных вдохов (рис. 14), что, вероятно, связано не с актом дыхания, а с толчками икотно-рвотных движений. Двухсторонняя ваготомия продлевала жизнь отравленных животных. У них дыхание активизировалось за счет углубления вдохов и выдохов. Однако после введения массивных смертельных доз алкалоидов смерть наступала вскоре. При этом характер изменения кривых дыхания был сходным с таковым без ваготомии. Остановленное смертельными дозами аконитовых препаратов дыхание не восстанавливалось введением известных дыхательных аналтептиков: цитизина (см. рис. 23) и лобелина, вслед за прекращением дыхания неминуемо останавливалось сердце. Но применение искусственного дыхания в таких опытах всегда продлевало жизнь отравленных животных (см. рис. 24). Аминазин ускорял остановку дыхания (см. рис. 28), в то же время предварительное введение атропина устраняло аконитиновую угрозу смерти. У таких животных, получивших затем смертельную дозу (0,1 мг/кг) аконитина, усиливалось дыхание за счет значительного увеличения глубины вдохов при несущественном уменьшении его частоты (см. рис. 29). Даже от массивных смертельных доз аконитина на фоне атропина не наступало быстрой смерти. В момент введения аконитина кратковременно прекращалось дыхание, но спустя 1—2 минуты оно снова появлялось с глубокими аритмичными амплитудами вдохов и выдохов. Противоаконитиновый эффект атропина усиливался у ваготомированных животных. Несмотря на то, что таким животным вводилась явно смертельная доза аконитина через разные интервалы (5 и 10 минут) после атропина, дыхание не останавливалось, а наоборот, несколько усиливалось за счет глубины вдохов. Такая стимуляция продолжалась 20—30 минут.

Атропин способен восстановить даже остановленное аконитином дыхание. Из рис. 33 видно, как атропин восстановил дыхание, остановленное аконитином и через 7—10 минут темп его дошел до исходных величин, а амплитуда вдохов и выдохов стала намного выше их. В дальнейшем (за 20—30 минут) частота дыхания стабилизировалась на том же уровне, а амплитуда его в течение 2,5 часов колебалась, однако всегда оставалась в 2—3 раза выше исходных величин.

Алкалоиды атизинового типа, являясь малотоксичными, тем не менее существенно влияют на функцию дыхания. По данным К. М. Коваленкова (1949), талатизамин, талатизидин в нетоксических дозах вызывают усиление дыхания, а в больших — резкое замедление и остановку. Ш. Жангозин (1953) отмечал увеличение амплитуды дыхательных движений у подопытных животных сразу же после внутривенного введения галеновых препаратов аконита лесного, в котором содержатся только атизиновые алкалоиды.

В наших опытах (Алдашев, 1964) от сумм алкалоидов аконитов таласского (СААТ) и дубравного (СААДб) в дозе 10 мг/кг после кратковременного уменьшения дыхательного объема наступало явное его увеличение за счет выдохов и особенно за счет вдохов. Ритм при этом незначительно замедлялся. Высокий уровень дыхания держался довольно долго (30—45 минут), опускаясь до исходных величин только концу первого часа опыта (см. рис. 16).

В момент введения сумм алкалоидов СААТ и СААДб в дозе 25 мг/кг у животных, находящихся под мединаловым наркозом, усиливалось дыхание, затем, равномерно ослабевая, оно к концу введения прекращалось. Вторичного возобновления дыхания в данных опытах не наступало.

Обзор литературы по фармако-токсикологнческим исследованиям других алкалоидов аконитового растения тоже свидетельствует о их влиянии на дыхательные функции животных.

С. В. Муксинова (1970) установила ясно выраженную стимуляцию дыхания у кроликов под влиянием лаппаконитна дозах 0,1—0,4 мг/кг, при этом характерным было учащение темпа, тогда как глубина изменялась кратковременно и не постоянно. У ваготомированных животных препарат резко увеличивал глубину (в 2—2,5 раза) но замедлял темп (в 2—3 раза) дыхания. На основании этих опытов автор предполагает, что лаппаконитнн оказывает возбуждающее действие на дыхательный центр не только рефлекторно, но и непосредственно. X. У Алиев, М. Б. Султанов (1971) при внутривенном введении мышам лаппаконитина в дозах 7—10 мг/кг заметили первоначальное учащение дыхания, с последующим урежением его. Оно становилось глубоким и затрудненным. У кошек 0,5—1 мг/кг лаппаконитина внутривенно вызывает урежение и затруднение дыхания, в дозе 3 мг/кг животные погибают от первичной остановки дыхания. Ф. Н. Джахангиров (1974) отмечает кратковременное учащение дыхания у кошек находящихся под уретановым наркозом, при внутривенном введении зонгорина и диацетилзонгорина в дозах 15—20 мг/кг.

Обсуждение результатов. Эксперименты, проведенные автором, и ряд литературных источников говорят об изменении дыхательной функции животного под влиянием аконитов и их алкалоидов. Среди них алкалоиды типа аконитина даже очень малых дозах оказывают влияние на дыхание, при этом еще не наступает аритмия сердца, а незначительная передозировка ведет к серьезному нарушению функции дыхательной и сердечно-сосудистой систем. Группа алкалоидов атизинового типа, стимулируя дыхание, не нарушает функциональной деятельности сердечно-сосудистой системы.

Обе группы алкалоидов в терапевтических дозах стимулируют дыхание. Стимуляция идет за счет увеличения его объема, при этом ритм дыхания существенно не изменяется или имеет тенденцию к замедлению. В токсических и смертельных дозах действие алкалоидов аконитиновой группы резко отличается от действия атизиновой.

Под влиянием минимально смертельных доз аконитина и его содержащих сумм алкалоидов отмечается четырехфазное изменение дыхательной функции: а) кратковременная (10—60 секунд) остановка дыхания вслед за введением препарата, причем она происходит после полного выдоха перед началом очередного вдоха, б) кратковременное (10—60 секунд) усиление дыхания за счет глубоких вдохов и выдохов, причем в большинстве случаев амплитуда каждого последующего вдоха меньше предыдущего; в) редкое, аритмичное дыхание различной продолжительности и г) прекращение дыхания за 1—3 минуты до наступления клинической смерти. Однако последняя фаза не обязательна для всех случаев. В некоторых опытах имели место несколько одиночных дыхательных движений и в тот момент, когда кривая уровня артериального давления уже достигала нулевой линии.

В опытах В. Анрепа (1881) тоже отмечались примерно такие же изменения. Однако он не разделял их на фазы.

Изменение дыхательной, функции, по-видимому, объясняется как рефлекторным (Закусов, 1938), так и непосредственным действием аконитина и ему подобных алкалоидов на дыхательный центр (Анреп, 1881, Fühner, 1911; Scherif, 1929 и др.).

По мнению автора настоящих исследований, наступление первоначального апное объясняется тормозящим действием алкалоидов в токсических дозах на холинореактивные рецепторы синокаротидных клубочков и окончаний афферентных волокон блуждающих нервов в легких, что согласуется с данными опытов, в которых применение цитизина и лобелина на фоне аконитинового отравления не восстанавливало остановившегося дыхания. А названные дыхательные аналептики, как известно, способны восстанавливать дыхание только рефлекторно, возбуждая дыхательный центр через посредство этих клубочков (Heymans и др., 1931, Аничков, 1935). Вторая фаза обусловлена непосредственным возбуждением дыхательного центра высокой концентрацией углекислоты, накопившейся в крови в период апное и, возможно, первоначальным возбуждающим действием алкалоидов на него в малых токсических дозах. По мере развития токсических процессов яды сильнее и продолжительнее раздражают рецепторы в легких. Возникшие здесь импульсы аконитинового раздражения, направляясь по афферентным волокнам, находящимся в составе ствола блуждающих нервов, поступают в ядро одиночного пучка (nucleus fasciculi solitarii) продолговатого мозга, где локализован и «автоматический» дыхательный центр (Ройтбак, 1959) Последний, как было доказано В. В. Закусовым (1938), отвечает на эти ноцинептивные раздражения рефлекторным торможением. Результаты реакции дыхательны центра сказываются на дыхательной функции в виде урежения и аритмии вдохов (третья фаза), нередко заканчивающиеся полной остановкой дыхания (четвертая фаза).

Аконитиносодержащие алкалоиды в массивных смертельных дозах не только рефлекторно, но, вероятно, и непосредственно угнетают дыхательный центр.

Таков представление механизма токсических действий алкалоидов группы аконитина на дыхательную систему согласуются с результатами наших экспериментов.

Установлено, что искусственное дыхание, предварительна ваготомия (а в опытах В. Анрепа перерезка нервов также после отравления) и предварительная атропинизация во всех случаях отравления минимально смертельными дозами алкалоидов спасали животных от гибели.

Объясняя причины этих явлений, легче понять сущность вышеизложенного механизма.

Искусственное дыхание, обеспечивая нормальное поступление воздуха в легкие, способствует ритмичному раздражению рецепторов в них. Согласно теории М. В. Сергиевской (1959), автоматизм дыхательного процесса осуществляется рефлекторной стимуляцией дыхательного центра этими рецепторами.

Следовательно, при отравлении животных минимально смертельными дозами алкалоидов искусственное дыхание устраняет рефлекторное тормозящее влияние последних с легочных рецепторов на дыхательный центр. Обеспеченный нормальными импульсами возбуждения из периферических рецептивных зон, дыхательный центр, возможно, становится менее податливым к прямому угнетающему действию ядов.

При объяснении механизма токсического действия аконитина нельзя не учитывать также его курареподобные свойства. В наших опытах по изучению токсичности растений и их препаратов мы отмечали расслабление тонуса скелетной мускулатуры отравленных животных. Опыты с искусственным дыханием и атропинизацией не исключают, а наоборот служат доказательством того, что в механизме аконитина имеет мест его курареподобное действие на скелетную мускулатуру. Это логично, так как в составе сложных алкалоидов типа аконитина имеются атизины, обладающие явно курареподобным действием.

Легко понять также роль ваготомии при аконитовом отравлении.

Перерезая блуждающие нервы отравленных животных, мы прерываем путь ноцицептивным импульсам, идущим из легочных рецепторов в дыхательный центр. Последний к аконитовым алкалоидам менее чувствителен, чем его легочные рецепторы, что было доказано и другими экспериментаторами (В. Анреп, Н. Fühner, L. Boehm, D Scherif, В. В. Закусов и др.) Поэтому он под влиянием химических раздражителей СО_2 и О_2 продолжает функционировать.

Антагонистическое действие атропина связано с его возбуждающим действием на дыхательный центр (Шадурский, 1959). Поэтому он более эффективен, чем лобелии и цитизин. Однако при его запоздалом применении результаты менее эффективны, так как к этому времени патогенез аконитинового токсикоза, бурно развиваясь, приводит к угнетению центральной нервной системы. Повышение антитоксического эффекта атропина на фоне ваготомии еще раз доказывает прямое стимулирующее влияние препарата на дыхательный центр.

Секуринин не смог стимулировать угнетенное аконитином дыхание, вероятно, потому, что возбуждает центральную нервную систему по типу стрихнина, но в отличие от него «секуринин ранее и более резко оказывает влияние на нижние отделы сегментарного аппарата спинного мозга» (Турова и Алешкина, 1962) Следовательно, этот препарат, имея иную «точку приложения», чем аконитин, не может служить эффективным фармакологическим антагонистом последнего.

Судя по результатам экспериментов, аминазин, вероятно, несколько ускоряет наступление смерти отравленного аконитином животного. Каждый раз после его введения дыхание сразу резко замедлялось, либо совсем прекращалось и смерть наступала через 1—5 минут.. Аминазин, как известно, относится к транквилизирующим средствам, угнетающе действующим на ретикулярную формацию (Шадурский, 1959; Берлин, 1960; Фруентсе, 1961; Вальдман, 1963 и др.) головного мозга. В результате возбуждения интраламинарной системы таламуса (Gangloff, Monnier, 1957, Gerber, 1961) наступает сильное аминазиновое угнетение. Значит в данном случае аминазин вызывал остановку дыхания вследствие его парализующего действия на дыхательный центр, который до этого был угнетен аконитином.

Алкалоиды аконитов дубравного и таласского в деятельных дозах возбуждают дыхательный центр. Природа этой реакции нами не анализировалась, а литературные данные (Коваленков, 1949, Жангозин, 1953) противоречивы.

Судя по потенцирующему влиянию наркотиков на эти алкалоиды, надо полагать, что алкалоиды оказывают непосредственное действие на дыхательный центр, хотя К. М. Коваленков отрицает это по отношению к алкалоидам аконита таласского. Однако мы не опровергаем его мнений относительно курареподобного действия последних. Механизм влияния алкалоидов аконита таласского на дыхательную функцию животного он видит несколько иным, чем механизм влияния аконитина. По его данным, талатизамин, талатизидин и изоталатизидин не влияют непосредственно на дыхательный центр. Наблюдающееся незначительное усиление дыхания от и больших доз и его паралич от больших доз алкалоидов автор объясняет их парализующим действием на мионевральные субстанции всей мускулатуры, в том числе и дыхательной.

3. Влияние аконитов и их препаратов на нервную систему

Препараты аконита оказывают заметное влияние на нервную систему организма. Это свойство, как один из постоянных клинических факторов, отмечено всеми клиницистами и экспериментаторами (Matthiolus, 1626; A. Störk, 1762; S. Halnimmann, 1811; Hecker, 1814; Pereira, 1841; Schneller, 1840; Headland, 1852; Gourbeyre, 1855; Schroff, 1857; Clarus, 1860; Duckworth, 1861; Hahn, 1863; Giulini, 1876; Mahenzie, 1878; Ringer, 1880; Fuchs, 1909; Гранникова, 1956 и др.) Однако специальных исследований по выяснению механизма нейронного действия аконитовых алкалоидов имеется немного.

Еще Турнбулл (Turnbull, 1834) отмечал анестезирующее, свойство аконитина при нанесении его на слизистую оболочку языка. Поэтому он рекомендовал алкалоид как отличное болеутоляющее средство. А. И. Бабухин (1961), изучая действие «аконитина Мерка» на нервную систему, пришел к выводу, что алкалоид в малых дозах (1/8 и 1/6 грана) парализует окончания двигательных нервов. Паралич спинного мозга, по его мнению, наступает позже паралича двигательных нервов без предварительного возбуждения. Возбуждаемость мышц сохраняется еще длительное время. В этом отношении, как заявляет Бабухин, аконитин действует сходно с кураре, отличаясь от последнего тем, что вызывает быстрый паралич спинного мозга и крупных нервных стволов.

По данным Д. Д. Ахшарумова (1866), аконитин не оказывает непосредственного действия на спинной мозг, он также не изменяет функциональную деятельность симпатических волокон и чувствительных нервных окончаний, но оказывает заметное парализующее действие на двигательные и парасимпатические нервные волокна. При этом мышечная ткань сохраняет свою возбудимость.

Р. Бэм и В. Эверс (R. Boehm u. V. Ewers, 1873) установили особенности действия псевдоаконитина на нервную систему животных. По их данным, алкалоид в первую очередь действует на центральную нервную систему, а затем на периферические нервные стволы и их окончания. Наблюдаемый паралич отравленных животных наступает вследствие первичного угнетения спинного мозга, а двигательные нервы поражаются только под влиянием больших доз алкалоида. Возбудимость мышц, как и при аконитине, длительное время сохраняется.

В опытах Греан и Дюкнель (Grehand et Duquesnele, 1873) на нервно-мышечном препарате лягушки отмечалось также сходство действия аконитина с кураре. Суть остановки дыхания животного Гиулини (Giulini, 1876) видит в парализующем действии аконитина на грудобрюшной нерв, в частности n. phrenicus.

Попытки анализировать механизм влияния аконитина на нервную систему были сделаны в свое время В. Анрепом (1881) По его утверждению, аконитин видимого влияния на головной мозг не оказывает. Такое же мнение было высказано до него Д. Д. Ахшарумовым (1866) Наблюдаемые симптомы извращения мозгового, процесса (головокружение, обморок, притупленное сознание и т. д.). Анреп объясняет нарушением кровообращения и дыхания, которые при этом имеют место. Спинной мозг под влиянием алкалоида вначале возбуждается, а затем парализуется. Паралич в нем, по Анрепу как и по Бэм и Эверс, наступает раньше, чем в периферических двигательных и чувствительных нервах. П. Вагнером (Р. Wagner, 1887) было установлено быстрое наступление паралитического состояния преганглионарных волокон парасимпатического нерва под влиянием аконитина, тогда как постганглионарные окончания сначала возбуждались, а затем парализовались. В. В. Пашутин (1895) утверждал, что аконитин главное действие оказывает на продолговатый мозг.

Немецкий журнал (Chemishe zentral Zeitschrift, 1942) сообщает, что при внутрицеребральном введении аконитина в инфундибулярную область кролика понижается температура тела животного. Такое действие алкалоида, как сказано в нем, связано с раздражением холодового центра, расположенного в промежуточном мозге в соседстве с парасимпатически ми центрами.

Группа авторов (О. Eichler, F Hertle, I. Sieib, 1957) не наблюдали изменения порога болевой чувствительности у кроликов от применения аконитина.

С. В. Аничков, З. И. Веденеева, И. С. Заводская (1961) для выяснения участия рефлексов с интероцепторов при резорбтивном действии аконитина проводили серию опытов на морских свинках. Показателем аконитина служила «икота» характерная реакция животных на резорбтивное действие алкалоида. По их мнению, икота проявляется вследствие возбуждения клеток узловатых ганглиев блуждающего нерва. К такому же утверждению пришли Л. Л. Гречишкин, В. Е. Рыженков (1963), применяя методику введения фармакологических препаратов в различные отделы головного мозга, разработанную С. В. Аничковым и его школой в 1961 г (Гречншкин, 1963). Однако Ю. Г. Бобков (1964), выясняя роль узловатых ганглиев блуждающего нерва в рвотном рефлексе на аконитин и вератрин, пришел к выводу, что «узловатые ганглии блуждающего нерва нельзя считать рецепторным полем и рвотном действии аконитина...», что здесь происходит резонанс нормальных физиологических импульсов, поступающих по нерву.

Атизиновые алкалоиды из аконита таласского, по мнению К. М. Коваленкова (1949), непосредственно не влияют на центральную нервную систему. К ним мало чувствительна и периферическая адренергическая структура. Как полагает Коваленков, к малым дозам алкалоидов этого типа малочувствительна также и холинергическая структура, но при больших дозах она отвечает двуфазной реакцией: вначале — возбуждением, затем — угнетением. Стволы двигательных и чувствительных нервов, а также окончания последних алкалоиды не поражают, на мионевральные же синапсы двигательных нервов, подобно кураре, оказывают парализующее действие. Скелетные мышцы не теряют своей возбудимости. Механизм такого явления он объясняет не уменьшением продукции ацетилхолина в мионевральных синапсах, а активизацией холинестеразы. Следует отметить, что в опытах К. М. Коваленкова все исследованные алкалоиды аконита таласского (талатизамин, талатизидин и изоталатизидин) действовали сходно и в одном направлении.

Как видно из приведенного, К. М. Коваленков своими исследованиями в основном подтверждает данные А. И. Бабухина, Д. Ахшарумова, Греан и Дюкнеля, относящиеся к аконитину. Но разница заключается в том, что аконитин очень ядовит; наряду с курареподобным действием на нервную систему он смертельно разрушает деятельность и других систем, тогда как атизиновые алкалоиды аконита таласского практически не ядовиты и уже в дозах, не влияющих на сердечно-сосудистую и дыхательную системы, оказывают ясновыраженное курареподобное действие на мионевральный аппарат. Ш. Жангозин (1953) предполагает, что усиление дыхательной функции животного под влиянием препаратов аконита лесного связано с их возбуждающим влиянием на дыхательный центр.

Как видно из изложенного, во всех исследованиях, посвященных фармакологии и токсикологии аконитовых препаратов, о нейротропиости алкалоидов судят, главным образом, по косвенным данным, на основании клинических симптомов отравленных животных или острых и хронических экспериментов, с нанесением различной травмы организму Между тем, современные нейрофармакологические методы позволяют объективно анализировать характер функциональных изменений во всех анатомо гистологических структурах организма, в том числе и в центральной нервной системе. К ним относятся методы условных рефлексов и электроэнцефалографии (ЭЭГ).

В своих фармако-токсикологических исследованиях аконитовых алкалоидов с целью выявления их влияния на центральную нервную систему нами были использованы эти методы. С их помощью удалось установить ряд новых данных о характере изменения функциональной деятельности головного мозга животных под действием различных доз изучаемых препаратов. Впоследствии другими исследователями было подтверждено многое из этих результатов и получило дальнейшее развитие в свете последних достижений биологической науки.

Результаты наших исследований в этом направлении не потеряли своей актуальности и поэтому мы считаем нужным их осветить.

Опыты с применением методики условных рефлексов

Цель, которую мы преследовали при постановке данной серии опытов, — обнаружение наиболее ранних стадий тех сдвигов в высшей нервной деятельности животных, которые возникают под влиянием малых доз алкалоида аконитиновой группы. Знание их необходимо в расшифровке первопричин смерти при отравлении ядами аконитов, потому что первичная фармакологическая, как и токсикологическая, реакция в организме разыгрывается в тех тканях, которые сильнее всего восприимчивы к данному химическому реагенту. Поэтому выясняя роль головного мозга в патогенезе аконитовою токсикоза, мы в качестве объективного метода, позволяющего уловить его отдаленные предвестники в целом организме избрали методику условных рефлексов, так как «...метод условных... рефлексов дает такой ясный ответ, которого... никаким другим исследованием не удалось бы получить» (Павлов цит. по изд. 1951).

В качестве представителя был взят лаппаконитин. Его токсикодинамика сходна с таковой аконитина, но по ядовитости, как уже известно из предыдущих опытов, он намного уступает аконитину Это обеспечивало безопасность в применении его в различных нарастающих дозах.

Методика. Подопытными животными были лабораторные крысы-самцы, отобранные в трехмесячном возрасте. Условные рефлексы вырабатывались у 6 крыс по методу Л. И. Котляревского. В качестве условных пищевых раздражителей использовались электрический звонок и зеленый свет. На зуммер вырабатывался дифференцировочный тормозной рефлекс. Величина положительных условных и натуральных рефлексов измерялась уровнем водного столба в U-образной трубке, соединенной с резиновым баллончиком. Двнжение дверцы кормушки передавалось резиновому баллончику, который приводил в колебание жидкость, заключенную в указанной трубке. Продолжительность условного сигнала равнялась 10 секундам. Сигналы положительного пищевого рефлекса подкреплялись дачей хлебных шариков.

В 176 опытах испытывались водные растворы хлоргидрата лаппаконитина перорально в дозах 0,5 мг/кг (шесть раз), 1 мг/кг (семь раз), 5 мг/кг (три раза). После дачи препарата через 30 минут, 3 часа, 6 часов, 24 часа и ежедневно в течении последующих 6 дней у крыс проверялась условнорефлекторная деятельность по описанной методике.

Результаты исследований. Лаппаконитин в дозе 0,5 мг/кг, оказывал заметное влияние на крыс. Уже через 30 минут после пероралыюго введения алкалоида отмечалось уменьшена величины условного рефлекса (ВУР) как на сильный (звонок), гак и на слабый (свет) раздражители. Максимум снижения ВУР падал на 3-й и 6-й час опыта, некоторые животные на 6-м часу опыта на свет не реагировали. Через 24—48 часов ВУР возвращалась к исходному уровню, причем на слабый раздражитель (свет) она заметно увеличивалась и в некоторых опытах продолжала оставаться высокой в течение последующих 2—5 дней.

После кратковременного укорочения латентный период (ЛП) удлинялся. Особенно заметным он становился при слабом раздражителе, превосходя в некоторых опытах его исходный уровень в полтора—три раза, тогда как на сильный сигнал резкого увеличения ЛП не отмечалось. Наблюдалось растормаживание дифференцировочного тормозного рефлекса (ТР) на зуммер, однако он восстанавливался на следующий день, прочно оставаясь и в последующие дни. Изменения условнорефлекторных показателей на положительные сигналы, вызванные лаппаконитином, регистрировались и в течение последующих 3—6 дней опыта.

Под влиянием 1 мг/кг алкалоида у животных отмечалось кратковременное (30 минут) увеличение ВУР, затем она резко уменьшалась, постепенно приходя в норму только спустя 3—5 суток после дачи лаппаконитина.

Изменение ЛП происходило в том же направлении, на 30-н минуте опыта отмечалось либо его укорочение на все виды положительного сигнала, либо он оставался на уровне исходных величин. Затем ЛП резко увеличивался (1,5—2 раза) на протяжении всего первого дня. На следующий день уровень его приближался к исходному Но в дальнейшем в некоторые дни отмечались случаи отсутствия реакции на положительные сигналы (3—5 дней).

Нарушение ТР регистрировалось в течение 4—6 дней.

Натуральный рефлекс на вид хлебного шарика сохранял ся, его величина (ВНР) была выше исходной.

При введении животным лаппаконитина в дозе 5 мг/кг у них резко изменялась условнорефлекторная деятельность. У всех крыс надолго уменьшалась ВУР на положительные сигналы. В 3—6 часах опыта они после звонка или света дремали, но услышав стук хлебного шарика о кормушку, просыпались и, увидев пищу, доставали ее энергичным движением. ВНР как на сильный, так и на слабый раздражитель увеличивалась.

ЛП, как всегда, вначале либо укорачивался, либо сохранял исходную величину. Затем в 2—2,5 раза удлинялся, а через 24—48 часов животные не реагировали на сигналы положительных пищевых условных рефлексов. У одной крысы нарушение латентного периода в этом направлении началось еще на 3-м часе опыта, а через 24 часа восстановился, но за тем снова исчез на 2-е и 3-и сутки. Восстановление реакции животного на положительные пищевые сигналы началось лишь спустя 5 суток после дачи алкалоида. ТР нарушался на длительный срок (3—7 суток) В качестве примера приводим табл. 23 и рис. 34.

Таблица 24

Влияние лаппаконитина на условнорефлекторную деятельность крысы № 10 при пероральном введении алкалоида

Рис. 34. Влияние лаппаконитина на условнорефлекторную деятельность крысы 10. Диаграмма изображает изменение величины условного рефлекса (ВУР) латентного периода (ЛП) и тормозного рефлекса (ТР) за первые сутки опыта.

Опыты с применением методики электроэнцефалографии

По литературным данным, с помощью ЭЭГ можно судить о величине и характере основных процессов высшей нервной деятельности — возбуждении и торможении. По С. A. Чугунову (1952), ЭЭГ легко обнаруживает состояние возбуждения коры головного мозга. Характер колебаний электрического потенциала при возбуждениях в настоящее время можно считать установленным. Ему свойствен частый ритм довольно высокой амплитуды. Для тормозных процессов, наоборот характерно понижение потенциала в виде уменьшения амплитуды, появления медленных волн.

Спонтанная электрическая активность мозга свидетельствует о наличии постоянной межнейронной связи.

Принято различать в основном три типа ритмов электрических колебаний, характеризующих деятельность коры больших полушарий головного мозга животных и человека, основной альфаритм — колебания частотою 8—12 в секунду, медленные волны частотой ниже 7,5 в секунду и быстрые колебания или бета-ритм — свыше 15 колебаний в секунду (Милованов и С. А. Саркисов, 1941, С. И. Субботник и П. И. Шпильберг, 1948 и др). Наличие ритмичных колебаний в ЭЭГ их характер, взаимоотношение волн разных частот дает представление об определенном физиологическом состоянии данной области мозга (П. И. Шпильберг, 1947, В. В. Артемьев, 1948, 1951; И. С. Беритов, 1949; И. И. Лаптев, 1949; А. Б. Коган, 1949; Н. В. Голиков, 1950; М. Н. Ливанов, Г. А. Коранкова и др., 1951; Е. Б. Бабский, С. Н. Ефуни и В. А. Жмур, 1959; X. И. Сейфулла, 1958; Н. Е. Васильевская. 1959, Р. Ф. Макулькин, Н. Ф. Серков и др., 1959; И. М. Апнер, З. Н. Болотова и др., 1959; В. И. Думенко, 1959; Г. Т. Сахнулина, 1959; С. И. Субботник и П. И. Шпильберг, 1959 и др.). Изменение ЭЭГ под влиянием фармакологических веществ изучается в настоящее время многими исследователями (Н. В. Голиков, 1950; М. Т. Нанаева, 1952; С. Л. Чугунов, 1952; Л. М. Мицкис, 1953; М. В. Комендантова, 1959; А. Н. Бакурадзе и А. Д. Робакидзе, 1959; X. И. Сейфулла. 1958; О. Н. Воеводина и др., 1959; А. И. Брискин и И. П. Гордеева 1959; Р. Ю. Ильюченок и М. Д. Машковский, 1959; М. Н. Маслова, 1959; Д. Я. Гусейнов, 1964) Авторы показали различного рода изменения электрической активности головного мозга при введении в организм разных веществ, причем характер изменений зависит не только от химической природы вещества, но и от его дозы, а также от исходного функционального состояния нервных клеток. Например, бикарбонат натрия, соли кальция регулировали деятельность коры, уменьшая количества быстрых ритмов, если в исходном состоянии их было много, и увеличивая при малом количестве быстрых волн в исходном.

Таблица 25

Изменение частотной характеристики ЭЭГ кролика под влиянием 0,1 мг/кг аконитина

Из приведенного видно, что ЭЭГ как одна из более точных объективных методик все шире начинает применяться во всех областях фармакологических исследований. Однако нам не удалось встретить литературу о применении методики ЭЭГ при фармакологических и токсикологических исследованиях аконитовых препаратов.

Учитывая важность установления ближайших причин смерти животного при отравлениях ядами аконитов мы использовали методику ЭЭГ для получения прямых доказательств участия головного мозга в этом процессе.

Методика. Запись электроэнцефалограммы производилась восьмиканальным чернильнопишущим энцефалографом фирмы «Кайзер-П». В качестве электродов брались тонкие стальные иглы. Для изоляции от токов посторонних тканей (кожи и мышц) иглы покрывались бакелитовым лаком, затем кончик их очищался от него. Биотоки отводились униполярно и биполярно по методу Г. Т. Сахиулиной (1957). Унипулярные электроды вкалывались в черепные кости в области проекции правой лобной, правой затылочной, левой теменной долей, а биполярные — левой лобной доли. Индифферентный электрод вбивался в носовую кость.

Всего под опытом находилось 23 кролика, на которых испытывались аконитин, суммы алкалоидов аконита джунгарского (СААД). каракольского (СААК) и киргизского (СААН) в дозах 0,1—1,0 мг/кг, а суммы алкалоидов аконита таласского (СААТ) и дубравного (СААДб) в дозах 10—25 мг/кг.

Животное фиксировалось на станке спиной вверх и помещалось в изолированную от наводок темную камеру. После 15—20-минутной адаптации производились 2—3 записи биотоков с интервалами в 5 минут. Затем в ушную вену кролика вводилась соответствующая доза алкалоидов в разведениях 1 100, 1 1000 и 1 10000. Во избежание помех реакций, возникаемых вследствие уколов, выдерживался пятиминутный интервал между введением инъекционной иглы и вливанием препарата.

Биотоки мозга регистрировались в момент введения препаратов и на протяжении всего опыта с разными интервалами. Электроэнцефалограммы записывались при скорости движения бумажной ленты 15 или 30 мм в секунду.

Перед включением биотоков мозга всегда производилась калибровка тока. Она на всех отведениях приравнивалась к 100 микровольтам.

Электроэнцефалограммы расшифровывались как визуальным сравнением их различных отрезков, так и методом простого частотного анализа, а также учитывались общее число колебаний и их амплитуда.

Сущность метода простого частотного анализа сводится к подсчету длительности периода каждой волны в миллиметрах в отрезке ЭЭГ за 5 секунд и делению скорости бумажной ленты на эту величину Частное от этих делений показывает частоту волны в герцах.

Колебания чаще, чем 30 мм в секунду, подсчитывались в общем числе волн.

Всего было проанализировано 138 отрезков по 5 секунд каждый. Одновременно определялся вольтаж каждой волны в микровольтах. Он устанавливался на основании измерения амплитуды, частоты волны и показателя калибровки.

Результаты исследования. Опыты с применением методики ЭЭГ также подтвердили наличие двух родов реакции организма на аконитиновые алкалоиды. Алкалоид аконитин и препараты СААД, СААК, СААН, которые содержали в своем составе то или иное количество аконитина, вызывали резкое однотипное изменение биоэлектрической активности головного мозга. Оно наступало моментально уже в процессе внутривенного введения препаратов, а продолжительность зависела в конечном итоге, от количества аконитина.

Во всех опытах со смертельными дозами аконитина и аконитосодержащих сумм алкалоидов в течение первой минуты после введения препаратов сильно повышалась электрическая активность, увеличивалось общее количество волн за счет бета-ритмов (табл. 25), появлялись пик-волны и очень частые разряды.

Через 2—3 минуты после введения алкалоидов во всех отведениях резко уменьшалось общее количество волн, преимущественно за счет бета-ритмов с частотой в 30 герц. Уменьшение количества альфа-волн происходило главным образом за счет частоты в 10 герц. Сравнительно увеличивалось количество медленных волн. Оно особенно заметно было в затылочном и теменном отведениях. Появлялись сверхмедленные волны с частотой меньше одного герца. В большинстве опытов амплитуда всех волн резко уменьшалась (рисунки 35, 36). Деятельность сердца резко нарушалась. На электрокардиограмме — характерная аконитовая аритмия.

Под влиянием 0,1 мг/кг аконитина вначале резко повышалась электрическая активность мозга, увеличение количества волн происходило за счет высокочастотных потенциалов, отмечались частые вспышки разрядов. Однако спустя 3—6 минут наступало полное угнетение коры головного мозга. Суммы алкалоидов в более высоких смертельных дозах (0,25—0,5 мг/кг) еще интенсивнее действовали, подавляя электрическую активность мозга уже на 2—3 минуте отравления. Важно отметить, что в этот период, т. е. в период полного исчезновения биотоков в головном мозгу, ЭКГ показывала еще наличие биотоков в сердце. Они исчезали только спустя 9—15 минут после полного подавления биотоков в мозге (рисунки 35, 36).

Электрическая активность мозга под влиянием сумм алкалоидов аконита таласского (СААТ) и дубравного (СААДб) изменялась своеобразно и в примененных нами дозах (10—25 мг/кг) характеризовала в основном продолжительную стимуляцию. Одновременная регистрация ЭКГ показала небольшое замедление темпа сердечной деятельности и значительное повышение амплитуды биопотенциала его электрической активности на всем протяжении цикла (рисунки 37, 38).

Рис. 35. Электроэнцефалограмма кролика под влиянием внутривенно введенного 0,5 мг/кг СААД. Отведение электродов сверху вниз: правое лобное, правое затылочное, левое теменное, левое лобное латеральное, левое лобное медиальное, биполярное, ЭКГ и отметка времени. Отрезки: а — исходные, б — через 1 мин, в через 2 мин, г — через 3 мин, д — через 12 мин после введения препарата.

Рис. 36, Электроэнцефалограмма кролика при внутривенном введении 0,5 мг/кг СААК. Порядок отведения электродов тот же, что и на рис. 35. Отрезки: а исходные, в через 1 мин, д — через 3 мин после введения препарата.

Частотный анализ дал (табл. 26) незначительное увеличение общего количества волн за счет очень быстрых ритмов тогда как бета-волны в 30 и 15 герц либо оставались на уровне исходных величин, либо имели отклонения от них в ту или иную сторону. Вслед за введением препаратов кратковременно (в течение первых 10 минут) уменьшались, затем увеличивались медленные волны. Величина амплитуд различных волн находилась примерно в пределах исходных размеров.

Обсуждение результатов. Применение объективных методик позволило выяснить участие головного мозга в токсикологической реакции, разыгрывающейся в организме под влиянием аконитовых алкалоидов. Оказывается, лаппаконитин еще в малых дозах (0,5 мг/кг) способен вызвать изменения в высшей нервной деятельности. Он кратковременно стимулирует корковую деятельность, улучшает дифференциацию. Затем этот процесс сменяется торможением. С увеличением дозы препарата (1 мг/кг) усиливается и реакция организма. Однако эту реакцию без помощи методики условных рефлексов было бы трудно уловить обычными клиническими методами наблюдения. Алкалоид в дозе 5 мг/кг серьезно расстраивает высшую нервную деятельность. После кратковременного возбуждения, которое невозможно было уловить в опытах по определению токсичности алкалоида, он на длительный период вызывает угнетение, что подтверждает удлинение латентного периода и выпадение реакции на положительные сигналы в некоторых опытах. Эта реакция последействия лаппаконитина длится 3—5 суток.

С помощью методики ЭЭГ тоже удалось установить прямое участие головного мозга в патогенезе аконитинового токсикоза.

При введении токсических и смертельных доз алкалоидов типа аконитина в организм животного в центральной нервной системе повторяется та же реакция, что и под влиянием их малых доз, т. е. вначале возбуждение, а затем угнетение. По в данном случае реакция развивается настолько стремительно, что продолжительность этих стадий сокращается, особенно кратковременной становится первая стадия или стадия возбуждения. В наших опытах она длилась, в зависимости от дозы препаратов, от одной до десяти минут, а затем наступало угнетение. Причем ни в одном опыте со смертельным исходом на фоне угнетения не наблюдалось, вспышки возбуждений. Одновременная запись ЭЭГ и ЭКГ позволили установить появление аритмии в сердце еще в стадии возбуждения ЦНС.

Таблица 26

Изменение частотной характеристика ЭЭГ кролика под влиянием 25 мг/кг СААТ*

* СААТ — сумма алкалоидов аконита таласского.

ческой активности на всем протяжении цикла (рис. 37, 38).

Частотный анализ дал (табл. 26) незначительное увеличение общего количества волн за счет очень быстрых р тогда как бета-волны в 30 и 15 герц либо оставались на не исходных величин, либо имели отклонения от них в ту или иную сторону.

Рис. 37 Электроэнцефалограмма кролика при внутривенном введении 25 мг/кг СААТ. Порядок отведения электродов тот же, что и на рис. 35 Отрезки: а—исходные, г—через 10 мин, з—через 35 мин после введения препарата.

Рис. 38. Электроэнцефалограмма кролика. Внутривенное введение 25 мг/кг СААДб. Порядок отведения электродов тот же, что и на рис. 35. Отрезки: а—исходные, б—через 10 мин, е—через 30 мин, ж—через 45 мин после введения препарата.

В то время, как процессы, протекающие в головном мозге быстро менялись, т. е. стадия возбуждения очень скоро уступала место стадии угнетения, сердечная аритмия была стабильной, только изменялся ее характер, из тахисистолитической она переходила в брадисистолическую.

Судя по тому, как быстро исчезают биотоки в головном мозгу при сохранении их в сердце, надо полагать, в наступлении смерти животного в первую очередь повинна центральная нервная система, а затем сердце.

Результаты опытов позволяют сделать следующие выводы.

1. Лаппаконитин в малых дозах (0,5—1 мг/кг) вначале вызывает непродолжительную (30 минут) стимуляцию процессов возбуждения в коре головного мозга, а затем — угнетение. С увеличением дозы алкалоида реакция организма животных усиливается, при этом более продолжительная стадия угнетения.

2. Аконитиносодержащие суммы алкалоидов в токсических и смертельных дозах вначале очень сильно повышают биоэлектрическую активность коры головного мозга, увеличивая количество быстрых волн, повышая их амплитуды.

3. При смертельных дозах алкалоидов после кратковременного возбуждения (1—3 минуты) наступает угнетение корковой деятельности головного мозга. Она характеризуй и уменьшением числа быстрых волн, амплитуды ритмов и последующим исчезновением биотоков во всех корковых ответвлениях.

4. Прекращение дыхания отравленного животного связано с угнетением деятельности центральной нервной системы.

5. После исчезновения биотоков в коре головного мозга, еще в течение 10—15 минут регистрируются различной величины потенциалы в сердечной мускулатуре.

6. Суммы алкалоидов аконита таласского и дубравного в дозах 10—25 мг/кг не вызывают существенных изменении величин биотоков головного мозга, оказывают легкое стимулирующее влияние на головной мозг, незначительно увеличивая в нем количество высокочастотных волн.

А. А. Алдашев (1966) после тщательного научного анализа фармако-токсикодинамики аконитовых препаратов пришел к выводу о том, что аконитовые алкалоиды — нейротропные яды. Сильно ядовитые алкалоиды в токсических дозах кратковременно возбуждают центральную и периферическую нервную систему, а затем быстро парализуют центральную нервную систему оставляя в деятельном состоянии вегетативную иннервацию. Смерть отравленных животных наступаю от паралича дыхательного центра.

Аконитовые алкалоиды атизиновой группы мало токсичны, центральную и вегетативную нервные системы они тонизируют продолжительное время, не вызывая угнетения и паралича. У насильственно отравленных животных смерть наступает от асфиксии, вызванной параличом дыхательных мышц.

По мнению С. В. Муксиновой (1970), действие лаппаконитина на артериальное давление и гладкую мускулатуру кишечника можно отнести к адреномиметическим. Результаты опытов А. Бейшембаева (1970, 1977) с алкалоидом неморином говорят о том, что препарат обладает подобным действием на симпатическую иннервацию организма. X. У. Алиев, М. Б. Султанов (1971) утверждают, что гетератизин, талатизамин и лаппаконин блокируют передачу импульсов в ганглиях вегетативной нервной системы. Причем усиление этого эффекта пропорционально дозе алкалоидов. Поэтому гипотензивное действие последних на артериальное давление авторы рассматривают как результат блокады верхнего шейного симпатического узла, тогда как адреналиновую и норадреналиновую гипертензию алкалоиды всегда усиливают. По их мнению, лаппаконитин в малых дозах (0,5—1 мг/кг) подобным действием не обладает.

Функциональное изменение сердечно-сосудистой и дыхательной систем под влиянием неморина, вероятно, связано с его избирательным действием на центральную нервную систему (Бейшембаев, Алдашев, 1977) Ближайшее химическое родство неморина с зонгорином наводит на мысль, не обладает ли он таким же адрено-серотонинопозитивным действием, как и зонгорин? Необходимо, проведение специальных исследований в этом направлении, так как ряд фармакологических свойств неморина выгодно отличается от других исследованных аконитовых алкалоидов. Если он по действию на центральную нервную систему окажется синергистом зонгорина, то арсенал медицинских препаратов пополнится еще одним антидепрессантом.

Ф. Н. Джахангиров (1974) наблюдал потенцирование интенсивности и длительности фенаминового возбуждения центральных адренергических структур под влиянием зонгорина и его диацетильного производного. Эти алкалоиды резко уменьшали резерпиновую гиподинамию крыс, устраняли бульбо-капниновую каталепсию и приводили к развитою резкого двигательного возбуждения; в малых дозах (10—25 мг/кг) противодействовали, а в больших (50—100 мг/кг) усиливали гипотермический и седативный эффект аминазина, в то же время почти не оказывали действия (дозы 10—25 мг/кг), либо только кратковременно укорачивали (дозы 50—100 мг/кг) длительность ареколинового гиперкинеза. Алкалоиды усиливали токсичность триптамина у мышей. На основании этих опытов автор приходит к выводу, что изучаемые им алкалоиды обладают центральным адрено- и серотонинопозитным действием, существенно не влияют на центральные холинолитические компоненты.

В опытах с вживленными электродами в различные зоны коры головного мозга, в ретикулярную формацию моста и и крышки, в заднемедиальное ядро таламуса и в хвостовое ядро мозга интактного кролика Ф. Н. Джахангнров установил, что оба алкалоида в дозах 5—10 мг/кг «вызывают четкую десинхронизацию биопотенциалов коры и подкорковых образований..., снижают пороги» электропроводимости ретикулярной формации среднего мозга, что свидетельствует об. улучшении процессов возбуждения в головном мозгу.

В. И. Дробот и Л. М. Вишняк (1974) сообщают о патологическом изменении интерференционной электромиограммы в икроножной мышце человека, перенесшего год—полтора назад отравление настойкой аконита. Однако у авторов нет прямых доказательств на отдаленное последействие нейротропного яда, они свое предположение строят на основе анамнеза Большая работа по выяснению внутрицентрального механизма аконитина недавно была проведена Б. В. Бетанг и др. (1975) Они, вводя аконитин и адренолитики (резерпин, тетрабеназин, 6-гидрокоидофамин, феноксибензамин, 1-пропронолол, практолол), в боковой желудочек головного мозга кошек, а в других сериях опытов используя еще двухсторонне ваготомированных и адренектомированных, а также миэлопотомированных (на уровне второго шейного позвонка) животных, убедительно показали, что при предварительной обработке мозгового желудочка адренолитиками введенный внутрижелудочно аконитин не вызывает характерную аритмию сердца и повышение давления. Такой же результат отсутствия аконитинового эффекта на ритм сердца и артериальное давление получается у животных с пересеченным спинным мозгом. Эти данные имеют много общего с данными Ф. Н. Джахангирова, хотя последний работал с алкалоидами атизиновой группы. Следовательно, можно с уверенностью сказать, что аконитовые алкалоиды, независимо от их химической группы, на центральную нервную систему действуют однотипно. Они возбуждают ее, стимулируя деятельность центральных адреномиметиков. Разница заключается в разной степени их активности. Алкалоиды группы аконитина проявляют свое действие еще в микродозах, тогда как атизиновые алкалоиды такой эффект могут вызвать только в сантидозах. Алкалоиды же гетератизиновой группы по своей активности на центральную нервную систему, судя по опытам на токсичность, должны располагаться между ними, несколько перемещаясь ближе к первой группе.

Обзор литературы и результаты собственных экспериментов позволяют утверждать, что в вопросах изучения механизма фармако- и токсикодинамики аконитовых алкалоидов одно из центральных мест занимает выяснение природы их действия на нервную систему В этой области особенно много сделано за последние 15—20 лет. В настоящее время продолжаются интенсивные исследования по раскрытию интимного механизма нейротропного действия аконитовых алкалоидов на молекулярном уровне.

Анализ литературных источников, посвященных аконитам и их алкалоидам, показывает, что исследования, характеризующие изменения биохимической и биофизической реакций организма под влиянием алкалоидов, крайне малочисленны.

Так, например, Адельгейм (Adelheim, 1869) писал, что аконитин можно обнаружить в крови и почти во всех органах трупа отравившегося животного, доказывал, что разложение трупа не имеет большого значения. Однако М. Д. Швайкова (1949), опровергая его утверждение, доказывает, что аконитин в организме быстро разрушается, а обнаруженный Адельгеймом в разложившемся трупе «аконитин» в действительности есть птомаины, дающие сходную с аконитином химическую реакцию.

Р. Бэм (Boehm, 1920) приводит данные в отношении влияния аконитина на уровень сахара в крови, который начинает повышаться только с появлением первых признаков, отравления и достигает 200% и более к исходному уровню. Однако автор не расшифровывает механизм аконитиновой гипергликемии.

Каш и У Дэнстан (Cash a. W. Dunstan, 1898) в опытах со взвесями растительных клеток доказали угнетающее действие аконитина на клеточное дыхание. При длительном введении алкалоида кроликам авторы обнаружили гипохромную анемию. Это явление они объяснили нарушением питания животных в результате воспалительного состояния желудочно-кишечного тракта, вызываемого аконитином. В то же время изменений со стороны белой крови ими отмечено не было.

Спиртовые настойки аконита джунгарского в токсических дозах (Лейкин, 1948) увеличивают количество эритроцитов и лимфоцитов, не оказывают влияния на гемоглобин, но снижают цветной показатель крови.

З. Беранкова и Ф. Шорм (1957) сообщают, что аномию средней концентрации стимулирует дыхание срезов и гомогенатов мозговой коры. Высокие же концентрации его после кратковременной стимуляции тормозят тканевое дыхание.

Г. Гёинг, Ф. Гюннемейер, К. Кюнст (Н. Göing, F. Hünnemeyer, К. Kühnst, 1957) установили, что под влиянием аконитина повышается внутриклеточное содержание калия, натрия и их хлоридов в сердечной мышце. Содержание воды в клетках уменьшается, а вне клеток увеличивается.

Л. А. Филимонова (1965), вводя перорально 1%-ный экстракт из клубней аконита Фишера в дозе 5 мг/кг кроликам с экспериментальным термическим ожогом ушных раковин, заметила противовоспалительное действие препарата. Он подавлял эксудативиые процессы, замедлял ускоренную ожоговую свертываемость крови, сокращал плазмопотерю и размеры гемолиза, усиливал лейкоцитарную реакцию и фагоцитарную активность псевдоэозинофилов крови. А. А. Петров (1968) изучил влияние настойки аконита (какого, он не приводит) на кровь и кроветворные органы у экспериментальных опухолевых животных. Им было установлено увеличение содержание гемоглобина, количества эритроцитов и лейкоцитов у крыс с перевитой саркомой-45. В лейкоцитарной формуле отмечено и увеличение процентного содержания лимфоцитов. Миелограмма, как утверждает автор, показывает истинное гемостимулирующее действие препарата, более выраженное на элементы лимфоцитарного ряда. Однако в другой своей работе он (Петров, 1970) не рекомендует применять препараты аконита из-за высокой токсичности и незначительного противоопухолевого эффекта.

А. М. Амираева (1972) проводила опыты на крысах с привитой саркомой-45 по изучению изменения веса и периферической крови у них под влиянием тио-тефа и настойки аконита (неизвестно какого?). По ее данным, у больных экспериментальной саркомой-45 животных, леченных настойкой аконита количество эритроцитов и процент гемоглобина существенна не изменяются, а число лейкоцитов резко увеличивается, причем на этом фоне относительное содержание лимфоцитов уменьшается. Вес животных, леченных аконитом и тио-тефом в конце опытов оказался меньше, чем у контрольных. Таким образом, автор не отмечает специфических противоопухолевых свойств аконита.

Таким образом, на основании изложенного в данной главе можно сделать следующие выводы.

1. В течение последних двух столетий ученые различных стран ведут интенсивные исследования фармакологических и токсикологических свойств аконитовых алкалоидов.

2. Химические исследования алкалоидов позволили фармакологам и токсикологам получить новые алкалоиды из аконитов и выявить их фармакологические и токсикологические свойства, расшифровать механизмы, лежащие в основе тех или иных функций органов, систем и целого организма под влиянием аконитовых алкалоидов.

3. Исследования аконитовых алкалоидов, проведенные в последние 20—25 лет, позволили получить не только положительные теоретические, но и практические (медицина и ветеринария) результаты в борьбе с аконитовыми отравлениями, а также в связи d внедрением ряда весьма ценных аконитовых препаратов в терапевтическую клинику.

4. Все аконитовые алкалоиды, независимо от степени их биологической активности, действуют в организме животных в первую очередь на центральную нервную систему возбуждающе. К ним очень чувствительны кора головного мозга и различные подкорковые образования, управляющие, функцией вегетативной иннервации. В механизме возбуждающего действия алкалоидов первостепенное значение имеет стимуляция ими центральных адренергических и серотонинергических структур. По степени биологической активности аконитовые алкалоиды можно разбить на три группы: очень активные, к которым относятся алкалоиды аконитинового типа строения, активные алкалоиды с гетератизиновой структурой и менее активные, имеющие в основном атизиновое строение.

5. Аконитовые алкалоиды по своему действию в токсических и смертельных дозах на дыхательную « сердечно-сосудистую системы разделяются на две группы: а) алкалоиды типа аконитина, которые еще в малых дозах резко изменяют функциональную деятельность как дыхательной, так и сердечно-сосудистой системы; б) алкалоиды атизинового типа, подавляющие главным образом дыхательную функцию, существенно не изменяя деятельность сердечно-сосудистой системы.

6. Алкалоиды аконитиновой группы в токсических дозах оказывают угнетающее действие на дыхательный центр рефлекторно и непосредственно.

7. Аконитинсодержащие препараты вызывают аритмию сердца, которая зависит от возбуждения гипоталамической области, блокады синусного, атриовентрикулярного и желудочкового узлов, а также от политопного хаотического возбуждения сердечных мышц.

8. Смерть животных от малых доз алкалоидов аконитиновой группы наступает в результате асфиксии на почве резкого нарушения дыхательной функции легких. Массивные дни вызывают остановку сердца.

9. Смерть животных под влиянием, больших доз алкалоидов атизиновой группы наступает от остановки дыхания.

10. Наркотики повышают токсичность атизиновых алкалоидов.

11. Искусственное дыхание, двусторонняя ваготомия и атропинизация предотвращают наступление смерти при отравлении животных минимально смертельными дозами препаратов.

12. Искусственное дыхание и атропин могут оказать хорошее терапевтическое действие в начале отравления аконитом в поздних периодах получение такого эффекта сомнительно.

Глава V. Морфологические изменения в органах животных, отравленных аконитами и их алкалоидами

В литературе, посвященной отравлению аконитами и их препаратами, нет данных относительно изменений структуры тканей и клеток под влиянием токсических доз аконитовых препаратов. Сообщения, имеющиеся в учебниках и руководствах по токсикологии, в основном касаются описания патологоанатомической картины внутренних органов отравленных животных.

Поэтому в настоящей монографии автор приводит собственные данные, полученные при проведении экспериментов с 1954 по 1963 гг.

Во всех сериях опытов по изучению биологической активности различных видов аконитов и их препаратов производилось вскрытие трупов павших и вынужденно убитых животных. Следует подчеркнуть, что, несмотря на многочисленность видов растений, их алкалоидов и галеновых препаратов, макроскопическая картина всех отравленных животных (овец, кроликов, крыс и мышей) была однотипна. Всегда отмечались синюшность видимых, слизистых оболочек, резкое полнокровие и очаговые кровоизлияния во всех внутренних органах. Сердце покоилось в стадии диастолы, у свежих трупов при раздражении скальпелем оно реагировало одиночными сокращениями, мышцы были дряблыми, полости желудочков и предсердий наполнены свернувшейся кровью, иногда под эпи-н эндокардом находились точечные кровоизлияния; легкие отечны, на разрезе истекала кровянистая жидкость, в полостях бронхов и трахеи имелась пенистая жидкость; в желудке и тонком отделе кишечника перорально отравленных животных — диффузная гиперемия и набухание слизистой оболочки, местами под слизистой — кровоизлияния; печень незначительно увеличена в объеме, на разрезе истекала кровянистая жидкость; почки слегка отечны, иногда под капсулой — точечные кровоизлияния, на разрезе выраженная гиперемия пограничного слоя; мочевой пузырь большей частью наполнен, иногда на слизистой его сфинктера выраженная гиперемия; сосуды головного и спинного мозга сильно инъецированы, мозгоип вещество отечно.

В специальных опытах, поставленных с целью выяснения возможности привыкания организма к аконитовым ядам животных, получавших ежедневно субтоксические дозы суммы алкалоидов аконита джунгарского (СААД) и каракольскш (СААК) на протяжении 20—21 дня, наблюдались, кроме они санной выше картины, еще более выраженные макроскопические изменения во внутренних органах. Под эпи- и эндокардом — всегда точечные и полосчатые кровоизлияния; эмфизематозное расширение легких; слизистая желудка и тонкого отдела кишечника геморагически воспалена, под серозной оболочкой кишечника — звездчатые кровоизлияния; печень, зернистая, гиперемирована, увеличена в объеме, мягкой консистенции, края закруглены; почки набухшие, дряблой консистенции, на разрезе рисунок коркового и мозгового слоев сглажен, на слизистой мочевого пузыря — множественные точечные кровоизлияния; сосуды головного и спинного мозга также, как и при остром отравлении, инъецированы, мозговое вещество отечно.

Кроме макроскопических, проводились также микроскопические исследования тканей внутренних органов.

Методика приготовления гистопрепаратов. Брались кусочки внутренних органов свежего трупа или туши убитых животных, фиксировались в 10%-ном водном растворе формалина и заключались в целлоидин. Окраска производилась гематоксилин-эозином и частично гематоксилин-пикрофуксином.

Микроскопические данные. В срезах всех внутренних органов отмечаются расширение всей капиллярной сети с явлением застоя, периваскулярные диапедезные кровоизлияния, дистрофические изменения в виде мутного набухания, зернистой дистрофии цитоплазмы и некробиотические изменения ядер.

Мозг головной. В острых случаях отравления обнаружены гиперемия и набухание пирамидальных клеток, а в хронических — и вакуольная дистрофия последних.

Легкие. При остром отравлении отмечались гиперемия, утолщение стенок альвеол и инфильтрация круглоклеточными элементами, дистрофия эпителия бронхов, периваскулярный отек, местами эмфизематозные участки. В хронических случаях кроме указанных изменений встречаются гипертрофия гладкой мышечной ткани бронхов, гиперплазия лимфоидных образований около них, утолщение плевры.

Селезенка. Острые случаи отравления вызвали сильную гиперемию, уменьшение фолликул; появление очагов некроза в белой пульпе; угнетение лимфопоэза. При многодневном отравлении или длительном течении процесса эти изменения были выражены еще сильнее, кроме того отмечались отложение гемосидерина, гипертрофия гладкомышечных волокон капсулы и пульпы.

Печень. При острых отравлениях наблюдалась резко выраженная гиперемия, центральные вены и междольковые капилляры сильно расширены, печеночные балки сжаты и раздвинуты, в отдельных дольках распались на группы клеток. Цитоплазма многих печеночных клеток находится в состоянии мутного набухания, ядра — в некробиотическом состоянии (рис. 39). В хронических случаях ярче выражены дистрофические изменения печеночных клеток в виде белковой дистрофии и некроза отдельных клеток. На месте их гибели развиваются гистиоцитарные узелки; печеночные балки атрофированы; отмечаются очагово-рассеянные периваскулярные клеточные инфильтраты с преобладанием клеток лимфоидного типа и узелки из гистиоцитов (рис. 40).

Сердце. При остром протекании процесса наблюдалась лишь умеренная гиперемия. В тех случаях, когда борьба за жизнь длилась несколько часов (6—18), отмечались расширение сосудов, белковая дистрофия и некроз отдельных мышечных волокон (рис. 41), местами в межмышечной соединительной ткани гистиоцитарные и круглоклеточные скопления. Хроническое отравление аконитовыми алкалоидами привело к более глубоким изменениям в сердечной мышце.

В срезах тонкого отдела кишечника обнаруживались разрыхление и дистрофия каемчатого эпителия, слущивание и обнажение ворсинок; межжелезистая соединительная ткань инфильтрирована гистиоцитами, зозинофилами и лимфоцитами.

Почки. В острых случаях отравления наблюдались резко выраженная гиперемия сосудов, серозный, чаще экстракапиллярный гломерулонефрит, зернистая дистрофия эпителия извитых канальцев, местами некроз канальцевого эпителия, диапедезные кровоизлияния и гиперемия на границе коркового и мозгового слоев (рис. 42). В хронических случаях — серозный гломерулонефрит, разрыв капсул почечных клубочков, дистрофия и некроз эпителия канальцев (рис. 43). Такие изменения обнаруживаются и в органах клинически выздоровевших от отравления животных (рисунки 44, 45).

Обсуждение результатов. Макро- и микроскопические изменения во внутренних органах отравленных животных показывают, что ядовитые виды аконитов и их алкалоиды тиса аконитина в токсических дозах не только сильно изменяют функциональную деятельность органов, но и вызывают в них серьезные морфологические изменения. Даже при остром течении отравления аконитовые яды успевают разрушить структуру тканей — вызывают белковую дистрофию, нередко и некроз паренхиматозных клеток. Длительное течение отравления оставляет более тяжелые последствия. В органах клинически выздоровевших животных остаточное явление все еще четко вырисовывалось спустя 10—12 дней после отравления.

Рис. 39. Печень клинически выздоровевшей овцы, убитой через 26 часов после отравления свежими листьями аконита киргизского. Гиперемия, дистрофия печеночных клеток и отек периваскулярного пространства. Гом. VI, об. 40.

Рис.40. Печень крысы, убитой через 11 дней после отравления СААД. Гиперемия, дистрофия и некроз печеночных клеток. Гом. VI, об. 20.

Рис. 41. Сердце крысы, погибшей через 6 часов после отравления СААН. Расширение сосудов и дистрофия мышечных волокон. Гом. VI, об. 20.

Рис. 42. Почка клинически выздоровевшей овцы, убитой через 26 часов после отравления свежими листьями аконита киргизского. Гиперемия и кровоизлияние па границе коркового и мозгового слоев. Гом. VI, об. 20.

Рис. 43. Почка крысы, убитой на четвертые сутки после отравления СААД. Дистрофия и некроз эпителия канальцев. Гом. VI, об. 20.

Рис. 44. Почка крысы, убитой через 10 дней по еле клинического выздоровления от отравления делаваконитином. Дистрофия, вакуолизация и распад эпителия канальцев. Гом. VI, об. 20.

Рис. 45. Почка крысы, убитой на 3-й день после выздоровления от отравления СААН. Дистрофия, слущивание, разрушение эпителия канальцев и формирование белковых цилиндров. Гом. VI, об. 40.

Резюмируя результаты патоморфологических исследований, можно прийти к следующим выводам.

1 Все ядовитые виды аконитов и их алкалоиды в токсических дозах вызывают однотипные морфологические изменения в тканях и органах.

2. В острых случаях отмечаются гиперемия и отек тканей, дистрофия клеток.

3. При длительном (6—18 часов) течении клинических симптомов отравления наблюдается некроз паренхиматозных клеток.

4. Органические изменения в тканях и органах отчетливо видны еще через 10—12 дней после клинического выздоровления отравленных животных.

5. Ежедневное (в течение 20—21 дня) введение наименьших токсических доз алкалоидов вызывает более глубокие изменения в морфологии тканей и органов вплоть до образования очагов некроза и появления гистиоцитарных узелков.

Заключение

Акониты — одно из наиболее распространенных растений земного шара. Свыше 300 видов этого рода произрастают на всех континентах, за исключением экваториального пояса и полярных кругов. Они растут преимущественно на влажных, жирных почвах. Как правило, виды, растущие в поясах меньшим колебанием суточной температуры воздуха и почвы менее ядовиты, чем акониты горных мест с резко континентальным климатом. В то же время токсическое свойство растения (одна из характерных особенностей его вида) — стойкий наследственный признак.

На территории нашей страны произрастает более 70 видов аконитов, особенно богаты ими Дальний Восток, Сибирь, Средняя Азия и Кавказ.

Некоторые виды растения в одних странах широко известны как ядовитая трава, в других издавна применяются в народной медицине и ветеринарии.

Экспериментальное изучение аконитов началось боле двухсот лет назад. К настоящему времени получено немало материалов по систематике растения, по видовой токсикологии, проведены глубокие химические исследования. Все это дало возможность узнать, какие виды, в зависимости от ареала, токсичны, а какие нет. Исследования в данном направлении, хотя только начаты, но уже дают ощутимые результаты при проведении борьбы против пастбищных отравлений животных.

В разработке видовой токсикологии ядовитых растений существенным является выяснение степени устойчивости токсических свойств вида в различных экологических условиях. В отношении изученных нами видов аконитов можно сказать что такие дикорастущие виды, как акониты джунгарский, каракольский, таласский из Тянь-Шаня, аконит Фишера с Дальнего Востока и аконит байкальский из Восточной Сибири при их интродукции в новых для них природно-климатических условиях (в Подмосковье) сохраняют основные наследственные признаки токсичности, присущие каждому виду При сопоставлении LD_50 сумм алкалоидов из клубней интродуцированных среднеазиатских аконитов с LD_50 сумм алкалоидов, полученных из клубней дикорастущих форм, установлено сравнительное повышение их токсичности в новых условиях при сохранении видовых наследственных качеств, т. е. аконит таласский и здесь оказался крайне малотоксичным по сравнению с аконитами каракольским и джунгарским. Эти данные говорят о том, что токсическое свойство вида можно отнести к консервативным, довольно прочным наследственным признакам.

Из всех изученных нами аконитов наиболее токсичными для экспериментальных животных являются акониты каракольский и джунгарский, затем аконит киргизский; аконит Фишера в 70—100 раз менее токсичен, чем первые два вида, токсичность аконита байкальского в 2,5—3 раза слабее предыдущего, акониты белоустый, лесной, таласский и круглолистный оказались практически нетоксичными. Однако из этого не следует, что причинами отравлений животных на пастбищах служат ядовитые виды аконитов, так как свободно пасущиеся здоровые животные благодаря прочному отрицательному пищевому рефлексу никогда не едят ядовитые травы.

Существенным в токсикологии аконитов является открытое нами явление изменчивости их ядовитых начал. С понижением температуры воздуха и почвы повышается токсичность аконитов, неядовитые в обычных условиях виды становятся ядовитыми, а с повышением температуры, наоборот, токсичность понижается, вплоть до ее исчезновения.

Исходя из этого мы рассматриваем тритерпеновые алкалоиды не как оборонительное средство растений от животных (такое мнение о биологическом значении вообще алкалоидов растений прочно бытует и в настоящее время), а как средство защиты их от холода. В самом деле, в филогенезе аконитовых растений (может быть, и не только их) постоянным губительным фактором был холод, а не травоядные животные. Акониты в природе успешно произрастают и там, где вообще нет травоядных животных. В то же время известно, что наиболее ядовитые виды аконитов растут в резко континентальных высокогорных поясах Гималая (A. chasmontum Stapf, A. deinorrhirium Stapf и др.) и Тянь-Шаня (A. soongoricum Stapf, A. karacolicum Rapes, и др.), на которых в летнее время колебание суточной температуры в иные годы достигает от плюс 30—35° до минус 5—20° Следовательно, резкие колебания температуры для растущих там растений, в частности для аконитов, — постоянный и неизбежный фактор, против которого в процессе филогенеза у растений выработался защитный биохимический механизм, что биологически оправдан как категория борьбы за существование, борьбы за продолжение рода.

Основываясь на этих представлениях, в свое время нами было разработано мероприятие по борьбе против спонтанных массовых отравлении животных, происходивших после внезапных резких похолоданий на летних высокогорных пастбищах, чаще всего в результате выпадения атмосферных осадков в виде снега и града. Кроме того, был предусмотрен следующий режим пастьбы:

1 В течение первой недели прибытия животных на горное пастбище их следует пасти ежедневно в первой половине дня (с 6—7 ч. утра до 2—3 ч. дня) на южных (солнечных), а после полуденного водопоя до вечера (до 20—21 ч.) — на северных склонах горных хребтов. На следующей неделе порядок пастьбы обратный. Такое чередование необходима соблюдать до конца сезона как при постоянном содержании животных на данном пастбище, так и при их перегонах на новые пастбища.

2. В холодные дни, вызванные атмосферными осадками выпускать овец на пастбище можно только при температуре воздуха не ниже плюс 6°. Далеко выгонять отару не рекомендуется.

Замечено, что у животных, больных кишечными гельминтозами и страдающих другими недугами желудочно-кишечного тракта, резко повышается чувствительность на аконитовые алкалоиды. Для таких животных даже обычные неядовитые акониты становятся ядовитыми. Следовательно, при массовых желудочно-кишечных заболеваниях животных наличие на пастбищах обычных неядовитых, съедобных аконитов может создать угрозу массового отравления.

Таким образом, летние пастбищные отравления овец аконитами могут возникнуть и в благоприятных погодных условиях. Для этого необходимо совпадение двух факторов: первое — овцы, страдающие хроническим энтеритом, в том числе вызванным кишечными гельминтами, второе — наличие на пастбище потенциально опасных трав, содержащих малоактивные алкалоиды атизинового типа.

Эти, ранее неизвестные в ветеринарной токсикологии, данные легли в основу разработки автором мероприятий по ликвидации летних пастбищных отравлений овец. В них предусмотрены режим пастьбы и чередование горного пастбища, плановая, не менее чем трехкратная (весной перед выгоном овец на летние высокогорные пастбища, летом в июле—августе на летних выпасах и осенью перед размещением животных на зимние выпаса) дегельминтизация и бесперебойная минеральная подкормка животных. Эти мероприятия, проводимые ежегодно в комплексе с другими современными приемами в овцеводстве, за последние 10—12 лет привели к фактической ликвидации эпизоотий пастбищных отравлений овец в Киргизии.

За последние 20—30 лет проведены большие химические исследования аконитов. Расшифрована структура аконитовых алкалоидов и дана их новая химическая классификация. Число открытых индивидуальных алкалоидов превышает 250.

Успехи химии растительных веществ, а также повышенное внимание к ним практической медицины и ветеринарии способствовали и углублению фармакологических исследований. За последние годы у нас в стране и за рубежом появились исследования, посвященные фармакологии и фармакотерапии аконитовых алкалоидов. Найдены хорошие антидепрессанты, надежные дыхательные аналептики, миорелаксанты и другие перспективные алкалоиды, стимулирующие центральную нервную систему.

Появились интересные работы по расшифровке механизма первичной фармакологической реакции в организме под влиянием аконитовых алкалоидов. Можно считать доказанным, что аконитовые алкалоиды в малых дозах стимулируют центральную нервную систему, повышая главным образом, функцию центральных адреносеротониномиметиков.

Не случайно, сведения о древнем народном лекарственном средстве — аконитах, очищаясь от мифической шелухи, в настоящее время благодаря науке фармакологии испытывают второе рождение.

Исходя из современных данных, аконитовым препаратам можно предсказать большую будущность в их применении в медицине и ветеринарии в качестве эффективных стимуляторов центральной нервной системы, дыхательных аналептиков, антианоксических и гипоксических средств, адаптогенов и кардиотоников.

Литература

Абу-Али ибн-Сина. Канон врачебной науки. Русский перевод Ташкент, 1956, тт. I—II, 153.

Абубакиров Н. К., Чупрова З. И. Исследование алкалоидов A. nemorum. М. Pop. ЖОХ, 1959; РЖХ, 1960, I, 232.

Адуцкевич В. А. Новые данные по профилактике отравлении ядовитыми растениями. Тр. Киргиз. СХИ, 1956, 9, 191.

Айдарова Р. А. [и др.] Флора Киргизской ССР. Фрунзе, 1955.

Алдашев А. А. К токсикологии некоторых видов аконитов. Тр. Киргиз. СХИ, 1961, II, 155—160.

Алдашев А. А. Сравнительная токсичность аконитовых алкалоидов. Тр. Киргиз. СХИ, 1961, II, 160—171.

Алдашев А. А. Сравнительная токсичность аконита таласского нового аконита, произрастающих в Чаткальской долине Тянь-Шаня. Бюлл. науч.-технич. информации Киргиз. НИИЖВ. Фрунзе, 1963, 7—8, 52—53.

Алдашев А. А. Акониты в этиологии пастбищных токсикозов. Фрунзе, 1964, 1—216.

Алдашев А. А. Итоги изучения фармако-токсикологических свойств аконитов Киргизии. Мат-лы X науч. конф. по фармакологии, ч. 2. М., 96—99.

Алдашев А. А. Развитие ветеринарной фармакологической науки в Киргизии. В кн. Проблемы фармакологии в современном животновод., М., 1977. 94, 55—62.

Алдашев А. А., Бейшембаев А. Фармакологические свойства аконитина и неморина. В кн. Проблемы фармакологии в современном животноводстве. М. 1977. 94. 57.

Алдашев А. А., Муксинова С. В. Влияние алкалоида лаппаконитина на сердечно-сосудистую систему. Тр. Киргиз. СХИ, 1968, 14, 3, 8.

Алдашев А. А., Муксинова С. В. Фармакологические свойства лаппаконитина. В кн. Проблемы фармакологии в современном животноводстве. М., 1977, 94,58.

Альмеев X. Ш. Патологическая анатомия при отравлении круглолистным аконитом овец. Тр. Киргиз. СХИ, 1949, 6, 134—138.

Амираева А. М. Изменения веса и периферической крови у крыс с привитой опухолью саркома-45 под воздействием тиотефа и настойки аконита. Ж. «Вопросы клинической и экспериментальной онкологии», VI Фрунзе, 1972.

Аничков С. В. Состояние узла Кис-Флака и вентрикулярная экстрасистолия «Клиническая медицина». М., 1932, 10, 13—15, 468.

Аничков С. В. О действии цитизма и кониина на рецепторы картидных синусов. «Физиол. журн. СССР», 21, М., 1935. 73.

Аннчков С. В., Веденеева З. И., Заводская И. С. Участие рефлексов с интерорецепторов в резорбтивном действии аконитина. Мат. IX Всесоюз. фармакол. конф. Свердловск, 1961, 8—9.

Анреп В. Влияние кристаллического аконитина Dnqueshele на организм животных. СПб, 1881.

Аптер И. М., Болотова З. Н., Литвинова Н. М, Таранская А. Д. Об изменении взаимодействия между корой головного мозга и подкоркой под влиянием различных фармакологических веществ. Мат-лы IX съезда Всесоюз. об-ва физиол., биохим., фпрмакол., т 2. Минск. 1959, 24.

Аракелова В. В. К фармакологии аконита лесного. Научные известия Каз. гос. мед. ин-та. Алма-Ата, 1962, 19, 250.

Аркел, Майст. Сравнительное исследование способов определения общего содержания алкалоидов в клубнях и настойках аконита. РЖХ, 1956, 9, 381.

Артемьев В. В. Электрическая реакция коры мозга при действии звуковых раздражителей у наркотизированных животных. «Физиол. журн. СССР», 1951 37, 6, 688.

Ахшарумов Д. Д. Действие аконитина на животный организм. СПб, 1866.

Бабский Е. Б., Ефуни С. Н., Жмур В. А. Электроэнцефалографические изменения у человека во время наркоза и при нарушении дыхания и кровообращения. Мат-лы IX съезда Всесоюз. об-ва физиол, биохим., фармакол. Минск, 1959. 49—50.

Бабухин А. И. Фармакологическое действие аконитина и других ядов. Московская мед. газета, 1861, 37.

Баженов С. В. Ветеринарная токсикология. М., 1958.

Бакурадзе А. П., Робакидзе А. Д. О действии аминазина на электрическую активность коры больших полушарий головного мозга и ретикулярные формации промежуточного мозга кролика. Мат-лы IX съезда Всесоюз. об-ва физиол., биохим., фармакол. Минск, 1959. 2, 30.

Бейшембаев А. Влияние неморина на сердечно-сосудистую систему. Мат-лы XI науч. конф. по фармакологии и токсикологии. М., 1970, 2, 151.

Бейшембаев А. Влияние неморина на гладкую мускулатуру кишечника В кн. Новое в незаразных болезнях сельскохозяйственных животных. Фрунзе, 1970, 101 — 103.

Бейшембаев А., Алдашев А. А. Влияние неморина на сердечно-сосудистую систему и дыхание. В кн. Проблемы фармакологии в современном животноводстве. М., 1977 94, 60—61.

Беленький М. Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. Л., 1963, 51.

Беранкова З., Шорм Ф. О действии аконитина на тканевой обмен животных in vitro. РЖ «Биохимия», 1957, 10, 149, 11652.

Беритов И. С. Биоэлектрические потенциалы. Гагрские беседы, 1949, 1. 37.

Берлин П. З. Гистологическое исследование действия аминазина на мозг кроликов. Мат-лы 1-й конф. по ретикулярной формации головного мозга. М., 1960, 19.

Бобков Ю. Г. О роли узловатых ганглиев блуждающего нерва в рвотном рефлексе на аконитин и вератрин. «Физиол. журн. СССР», 1964, 1, 2, 187—91.

Бошко З. И., Валяева Г. М. Сравнительное анатомо-фитохимическое изучение аконитов каракольского и джунгарского. Науч. тр. XXXV итоговой науч. конф. Алма-Ата, 1963.

Бошко З. И., Валяева Г. М. К изучению клубней борца противоядного (Aconitum anthora L. a. anthorideum) Тр. Алма-Атинского гос. мед. ни-та, т XXII, Алма-Ата. 1965.

Брандт. Цитировано но К. Д. Саргину.

Брискин А. И., Гордеева И. И. К вопросу о центральной компоненте действия курареподобных веществ. Мат-лы IX съезда Всесоюз. об-ва физиол. биохим. фармакол. Минск. 1959, 2, 58.

Вальдман А. В. Функционально-морфологические исследования действия нейротропных средств. В кн. Фармакология нейротропных средств. Л. 1963, 35—42.

Варлаков М. Н. Лекарственные растения Восточного Забайкалья. «Хим.-фарм. промышленность», 1932, 1—2, 84.

Василевская Н. Е. Отображение в злектроэнцефалограмме химических изменений во внутренней среде организма. Мат-лы IX съезда Всесоюз. об-ва физиол. биохим. фармакол. Минск. 1959, I I.

Веденеева З. И. Влияние наркотических средств и новокаина на экспериментальную аритмию. «Фармакология и токсикология». 1955, 18.

Верещагин В. И. Ядовитые и вредные растения Алтайского края. Краеведческие записки. Барнаул 1959. 2. 187.

Вильнер А. И. Кормовые отравления сельскохозяйственных животных. М., 1948, 25, 63, 226, 240.

Воеводина О. И., Гаврилова Л. И., Данилова И. В. [и др.]. Действие аминазина на нервные процессы высших отделов мозга. Мат-лы IX съезда Всесоюз. об-ва физиол. биохим. фармакол. Минск. 1959. 1, 134.

Ворошилов В. Н. Поиски нового лекарственного сырья. Тр. ВИЛМ., 1941, 6, 140.

Ворошилов В. Н. Заметки по систематике видов аконита. «Флора СССР», «Бот. журн.», 1945, 30, 3.

Ворошилов В. Н. Об аконите высоком и близких к нему видах на территории СССР. Бюлл. Бот. сада. М. 1952, 11, 59—63.

Гаммерман А. Ф. Сырье, содержащее алкалоиды иного строения. Клубень аконита Tuber aconiti. Курс фармакологии. Л, 1967.

Гаммерман А. Ф., Семенова М. Н. Литературные сведении о противораковых растительных средствах. В кн. Мат-лы исследований лекарственных средств и сырья. Тр. Лен. хим.-фарм. ин-та, Л., 1959, 8, 4.

Гендельштейн Э. И., Хаджак Я. И. К фармакологии нового противоаритмического средства аймалина. «Фармакология и токсикология», 1961, 1, 13.

Голиков Н. В. Электрическая активность головного мозга и ее зависимость от функционального состояния нервной системы. Уч. зап. ЛГУ. 1950, 32, 202.

Голубев Н. М. Об алкалоидном составе некоторых аконитов Дальнего Востока. Вопросы фармации на Дальнем Востоке, вып 1. М., 1951.

Голубева Л. Я. Электрофизиологический анализ некоторых видов коркового торможения у кролика. Автореф. канд. днсс. Л., 1955.

Горецкий Н. К., Вильк. Русский народный лечебный травник и цветннк. М., 1892, 1, 13—14.

Граникова Т. А. Краткое руководство по гомеопатии. М., 1956, 68.

Гречишкин Л. Л., Рыженков В. Е. Рвотное действие апоморфина, морфина аконитина при различных путях введения. «Фармакология и токсикология», 1963, 5, 578—584.

Гречишкин Л. Л. Периодическая деятельность пустого желудка и центральная нервная система. В кн. Фармакология нейротропных средств, 1963, 60—66.

Губанов И. А. Алкалоидоносные растения Тянь-Шаня и Джунгарского Алатау. Автореф. канд. дисс. М., 1960.

Гуссейнов Д. Я. Фармакологическая характеристика плодов боярышников Азербайджана. Автореф. докт. дисс. М., 1961.

Гусынин И. А. Основы растительной терапии в животноводстве. «Ветеренария», 1958, 9, 73-74.

Гусынин И. А. Токсикология ядовитых растений. М., 1962, 169—175.

Дарвин Ч. Изменение животных и растений в домашнем состоянии, 1868. Русский перевод. М., 1911, 468.

Дерикер В. Сборник народно-врачебных средств, знахарями в России употребляемых. СПб, 1866.

Джахангиров Ф. Н. К фармакологии алкалоида зонгорина и диацетилзонгорина. Автореф. канд. дисс. Ташкент, 1974.

Добржинский С. Д. Тр. Якутского мед. ин-та. Якутск, 1959, 136—141.

Добржинский С. Д. Изучение аконитов, произрастающих в Иркутской области. В сб.: Лекарственные сырьевые ресурсы Иркутской области, вып. III, Иркутск, 1961.

Драгендорф Г. Цитировано по К. Шредеру.

Дробот В. И., Вишняк Л. М. Электрокардиограмма больного, перенесшего отравление настойкой аконита. «Здравоохранение Казахстана», 1974, I.

Думенко В. Н. Об измененных взаимоотношениях колебаний электрической активности в различных участках коры головного мозга собак в процессе образования временной связи. Мат-лы IX съезда Всесоюз. об-ва физнол., биохим. фармакол. Минск. 1959. 1, 194.

Дыбковский В. И. Физиологическое исследование ядов, специфически действующих на сердце. СПб., 1861.

Жангозин Ш. К фармакологии препаратов лесного аконита. Автореф. канд. дисс. Алма-Ата, 1953.

Закусов В. В. Рефлексы на дыхание при действии ядов на различные сосудистые области «Фармакология и токсикология», 1939. 2. 2, 55.

Землинский С. Е. Лекарственные растения СССР. М., 1958, 57—61.

Ибрагимов X. З. Устилаготоксикоз сельскохозяйственных животных. В кн. Новое в незаразных болезнях сельскохозяйственных животных. Фрунзе, 1970, 104—107.

Иверский Я. Г. Применение растительных лекарственных средств. М., 1949, 7.

Изатные препараты из свежих растений. Русский перевод, машинопись. Биб-ка ВИЛАР.

Икономов, Николов, Бойчинов. Лечебные растения. София, 1947.

Ильюченок Р. Ю., Машковский М. Д. Сравнительное изучение производных фенотиазина на биоэлектрическую активность мозга. Мат-лы IX съезда Всесоюз. об-ва физиол., биохим. фармакол. Минск, 1959. 2, 123.

Каргополов Е. А. Некоторые ядовитые растения Казахстана и их токсические свойства. Алма-Ата, 1950.

Карташова Н. Н., Малахова Л. А. Кариологический анализ спонтанного гибрида между двумя видами Aconitum. «Генетика», 1973, IX, 7.

Кашинский И. О. Русский лечебный травник, 1862.

Клещеев-Боткин М. Общедоступный народный самолечебный травник-цветник. М., 1918, 27—28.

Коваленков К. М. Фармакологическая характеристика отечественных аконитовых алкалоидов. Автореф. докт. дисс., Л., 1949.

Коган А. Б. О взаимоотношениях медленных и быстрых потенциалов. В сб. Биоэлектрические потенциалы. Гагрские беседы. 1949, 1, 273.

Комаров В. Л. Флора Маньчжурии. Тр. импер. Бот. сада. СПб, 1915, 25.

Комаров В. Л. Флора Камчатки. Л., 1927.

Комаров В. Л. Учение о виде растений. М.—Л., 1940.

Комендантова М. В. Фармакодинамика солей кальция и некоторые ее особенности при наркозе и возбуждении. Автореф. докт. дисс. М., 1955.

Коновалова Р. Л., Орехов А. П. Об алкалоидах A. talassicum М. Pop. ЖОХ, 1940, 10, 8, 145.

Коновалова Р. А. Об алкалоидах видов Aconitum I. Об алкалоидах Aconitum talassicum. В кн.: Химия алкалоидов растении СССР М. 1965.

Коровин Е. П. Растительность Средней Азии. Ташкент, 1934.

Кочнева М. П. Новые лекарственные растения Сибири. Новосибирск, 1949 3, 97.

Кречетович Л. М. Ядовитые растения СССР М., 1940.

Крылов П. Н. О народных лекарственных растениях Пермской губернии. Тр. об-ва естестно-испыт. Казан. Университета, 1876.

Крылова Н. Некоторые сведения о народных лекарственных средствах, употребляемых в Казанской губернии. Тр. об-ва ест.-испыт. Казань, 1882. 11, 4, 77—78.

Кузнецов А. И. «Врачебное дело», 1935.

Кузовков А. Д. Исследование строения алкалоида зонгорина. ЖОХ, 1953. 23, 3, М.

Кузовков А. Д. Исследование аконитовых алкалоидов. IV, ЖОХ, 1955. 25, 422—424, М.

Кузовков А. Д. Исследование аконитовых алкалоидов. V, ЖОХ, 1955. 25, 10, М.

Кузовков А. Д. Исследование аконитовых алкалоидов. XII, ЖОХ, 1958. 28. 8. М.

Кузовков А. Д. Изучение строения алкалоида зонгорина. Реф. докл. и сообщ. на XIII Менделеевском съезде. М. 1958.

Кузовков А. Д., Массагетов П. С. Исследование аконитовых алкалоидов, XI, ЖОХ, 1958, 28, 3.

Лазарис Я. А., Серебровская И. А., Тель Л. З., Бавельский З. Е. Отек легких у белых крыс и кроликов при введении аконитина в гипоталамус. Бюлл. экспер. биологии и медицины. М., 1967 1.

Ланда. Цитировано по С. М. Сидорову.

Лаптев И. И. Исследование высшей нервной деятельности методом ЭЭГ Юбил. науч. сессия, посвящ. 100-летию со дня рождения И. П. Павлова. Л., 1949, 81.

Ларин И. В. Кормовые растения естественных сенокосов и пастбищ СССР. М., 1950, 465—467.

Левченков Б. Д. О токсикодинамических свойствах различных видов аконита. Тр. ГНИИ суд. мед., М 1949, 245—249.

Ливанов М. И., Саркисов С. А. К характеристике бергеровского ритма в норме и патологии. «Невропатология и психиатрия», 1941, 10, 3. 28.

Ливанов М. П., Королькова Г А., Френкель Г. Л. Электроэнцефалографическое исследование высшей нервной деятельности. «Высшая нервная деятельность», 1951, 1, 4, 521.

Лукьянов П. Н. Ядовитые растения и борьба с ними. М., 1936.

Макулькин Р. Ф., Серков Я. Ф., Русеев В. В. О роли подкорковых образований в формировании ритмов электрокардиограммы. Мат-лы IX съезда Всесоюз. об-ва физиол. биохим,, фармакол. Минск, 1959. 1, 286—287.

Малахова Л. А., Козлова А. А., Карташова Н. Н. Изучение хромосом дикорастущих растений Приобья, II. Полиморфизм спутничных хромосом Aconitum excelsum. «Цитология», Л., 1975, XVII, 3.

Маслова М. Н. Изучение действия холинолитиков н антихолинэстеразных веществ на большие полушария и ретикулярную формацию ствола мозга. Мат-лы IX съезда Всесоюз. об-ва физиол., биохим. фармакол. Минск, 1959. 2, 173.

Массагетов П. С. Туркестанская экспедиция ВИИХФИ в 1925 «Хим.-фарм. журн.», 1926, 27, 28, 33.

Массагетов П. С. Тянь-Шаньская Экспедиция ВНИХФН. «Хим.-фарм. промышленность», 1932, 4—5.

Массагетов П. С. Поиски алкалоидоносных растений в Средней Азии. Тр. ВИИИЛР 1947, 9.

Мельник Т Е., Кирсанина Е. Ф. Лекарственные и ядовитые растения Горного Алтая. Горно-Алтайск, 1959.

Милованов М. И. Естественные и экспериментальные отравления круглолистным аконитом на высокогорных пастбищах Киргизии. «Фармакология и токсикология», 1949, 13, 63.

Милованов М. И. Отравление овец аконитом круглолистным на летних высокогорных пастбищах Киргизии. Автореф. докт. дисс., Алма-Ата 1962.

Мирочанк Л. М. К клинике отравления «аконитом таласским». 1 кн. Вопросы неотложной диагностики и терапии. Ташкент, 1962, 138—144.

Мицкис А. М. Влияние карбохолина и эфедрина на динамику хлоралгидратного сна. Автореф. канд. дисс., М., 1953.

Мнухина Р. С. ЭЭГ анализ процесса внутреннего торможениия. «Высшая нервная деятельность», 1957. 7, 608.

Мозгов И. Е. Фармакология. М., 1972, 209.

Моллов Н., Тада М. и Лео Марион. Структура лаппаконитина. Оттавский университет, 1969.

Морозов С. Д. Опыт борьбы с ядовитыми растениями на пастбищах совхоза «Тамчи» и «Джуан-Тюбе». Мат-лы совещания при Киргиз. ФАН СССР по проблеме «Создание прочной кормовой базы для животноводства» Фрунзе, 1947 167 172.

Муксинова С. В. Влияние алкалоида лаппаконитина на артериальное давление и дыхание. Тр. Киргиз. СХИ, Фрунзе, 1970, 16, 3, 105—115.

Муксинова С. В. Влияние алкалоида лаппаконитина на гладкую мускулатуру кишечника. Тр. Киргиз. СХИ, Фрунзе, 1970, 3, 26—28.

Муравьева Д. А. Состояние научных исследований по алкалоидоносным растениям СССР и перспективы их использования в медицине. Мат-лы II Всесоюз. съезда фармацевтов, Рига, 1974.

Муравьева Д. А., Гаммерман А. Ф. Tuber Aconiti клубни аконита. Тропические и субтропические лекарственные растения. М., 1974.

Мюге С. Г. Боритесь с ядовитой растительностью на пастбищах. М., 1957.

Нанаева М. Т. Сравнительное влияние ла центральную нервную систему и кровообращение производных пурина кофеина, метилкофеина,, диуретина и теофиллина. Автореф. канд. дисс., М. 1952.

Нандельштедт Г. Народная медицина и рак. «Свет над Байкалом», 1961, 3, 152.

Незлин В. Е., Карпай С. Е. Анализы и клиническая оценка электрокардиограммы. М., 1959.

Неклепаев И. Я. Ядовитые и вредные для скота травы и меры борьбы с ними. М., 1937, 36—38.

Нелюбин А. Пространная фармакография новейших лекарств. СПб., 1854, 1, 108—112.

Никитина Е. В. [и др.]. Флора Киргизской ССР. Фрунзе. 1955, 6.

Никитина Е. В. Ядовитые, вредные и непоедаемые растения пастбищ Киргизской ССР Фрунзе, 1959.

Никитина Е. В., Редченко Л. С., Плеханов Н. В. Аконит каракольский флоры Киргизии. Вопросы клинической и экспериментальной онкологии, т. VII. 1970.

Никольский П. И. Случай отравления аконитом. Протоколы изданий и трудов об-ва симферопольских врачей, 1895. 1—8.

Никольский Я. Д. Диагностика авителлиноза овец. «Ветеринариия». 1961, 5. 41.

Никонов Г. К. Хромотография алкалоидов. Тр. ВИЛАР, 1959, 9.

Нильсон Е. Учебник фармакологии. Петроград, 1917. 120—121.

Овидий Публий Назон. Метаморфозы. Перевод на русский Шервинского. 1936.

Окомото Т., Сакаи С. РЖХ, 1958, 16, 283, 54068.

Олеандров Л. В., Никольский Б. А., Петкевич Л. Д. Реакция нервной ткани на алкалоиды. Тр. VIII съезда Всесоюз. об-ва фи зиол., бнохим. фармакол. 1947, 75—76.

Онегов А. И. Кормовые отравления животных и меры их предупреждения. М., 1939.

Орехов А. И. Химия растительных алкалоидов. 1955.

Орлов М. А. Дикорастущие ядовитые растения, отравление ими лш дей н животных и борьба с ними. Петроград, 1916.

Павлов И. П. Собрание сочинений. М.—Л., 1951, 3, 2, 220.

Павлов Н. В. Растительное сырье Казахстана. М., 1947, 228—231.

Паллас П. С. Описание растений Российского государства с их изоО раженпями. СПб, 1786.

Пашутин В. В. Фармакология и токсикология. СПб, 1895.

Першии Г. Н. Определение средней смертельной дозы. «Фармакология и токсикология», 1950, 3, 53—56.

Петров А. А. К вопросу о противоопухолевых свойствах некоторых аконитов. Сб. тр. IX съезда мед. работников Киргизии. Фрунзе, 1966.

Петров А. А. Влияние настойки аконита на кровь и кроветворные органы опухолевых животных. «Вопросы клинической и экспериментальной онкологии», Фрунзе, 1968, т. 5.

Петров А. А. Влияние различных доз настойки аконита на рост опухолей в эксперименте. «Вопросы клинической и экспериментальной онкологии». Фрунзе, 1970, VII.

Платонова Т. Ф., Кузовков А. Д., Массагетов П. С. Исследование аконитовых алкалоидов. IX. Об алкалоиде A. excelsum. ЖОХ, 1958, 1, 28, 258—261.

Платонова Т Ф., Кузовков А. Д., Массагетов П. С. Исследование аконитовых алкалоидов. Об алкалоиде A. rotundifolium и A. nemorum. ЖОХ, 1958. II, 28, 3126.

Плеханова Н. В., Шевелева Г. П. Содержание алкалоидов в аконитах Иссык-Кульской котловины. «Вопросы клинической н экспериментальной онкологии». Фрунзе, 1965, т. 11.

Плеханова Т. И., Муравьева Д. А. О выделении нового дитерпеноного основания акносина из аконита опушенного. «Вопросы формации на Дальнем Востоке». Хабаровск, 1973, 1.

Плеханова Т. И., Муравьева Д. А. Динамика накопления алкалоидов в аконите носатом. «Вопросы формации на Дальнем Востоке». Хабаровск, 1973, 1.

Повержо А. О физиологическом действии аконитина. СПб, 1866.

Поляков-Станевич Н. Г. О токсикологическом действии советского аконитина и чувствительности к нему различных животных. «Фармакология и токсикология», 1939, 2, 2, 50.

Попов М. Г. Растительный покров Казахстана, 1940.

Попов М. Г., Андросов Н. В. Растительность заповедника Гуралаш и Зааминского лесничества. М., 1936.

Поскаленко А. Н. Холинолитические вещества, блокирующие преимущественно М-холинореактивные системы (м-холинолитики). В кн.: Руководство по фармакологии, 961. 1 158—162.

Прейн Я. Мат-лы для флоры народной медицины растений Восточной Сибири. Изв. Вост.-Снб. отд. имп. Русского геогр. об-ва. Иркутск, 1898, 29, I. 5.

Прогрессов И. И., Юнусов С. Ю. Об алкалоидах. ДАН Узб. ССР 1954.

Рабинович М. С., Коновалова Р. А. Об алкалоиде дельфамине из растения Delphinium., 1, ЖОХ. 1942, 12, 7—8, 321.

Рабинович М. С., Коновалова Р. А. Об алкалоиде кондельфине. ЖОХ, 1942. 12, 7—8. 329.

Рабинович М. С., Коновалова Р. А. Об аконитовых алкалоидах. IV Делартнн. ЖОХ, 1949. 19, 1387.

Райский М. Отравление аконитом в Семиреченской области. Изв. имп. Томского ун-та, Томск, 1909, 32, 1—110.

Ревердатто В. В. Материалы к изучению перспективных лекарственных растений флоры Сибири. В кн. Новые лекарственные растения Сибири. Новосибирск, 1949. 3, 3—8.

Резаева З. Ф., Татаринона Т. Е. Случай отравления аконитом. Сб. науч. работ Саратов, отд. Всесоюз. науч. об-ва судеб, медицины и криминалистики. Саратов, 961, 3, 161—163.

Ройтбак А. И. Локализация дыхательного центра и его взаимодействия с другими центральными механизмами. Мат-лы IX съезда физиол., биохим. н фармакол., Минск, 1959. 3, 118—123.

Российский Д. М. Отечественные лекарственные растения и их врачебное применение. М., 1944, 17.

Рущиц А. С. Кормовые отравления сельскохозяйственных животных. Алма-Ата, 1955, 11.

Ряхонский В. В. К токсикологии аконитов. Сб. трудов об-ва суд. медиков и кримин. Казахстана. Алма-Ата, 1961, 4, 104—7.

Ряховский В. В. Влияние аконита каракольского на биоэлектрическую активность сердца. Фармакодинамика растительных и синтетических препаратов. Тр. Ин-та физиологии, 1968, XI.

Савин С. Е. Об отравлениях иссык-кульским корнем. «Мед. журнал Казахстана», 1934, 1—2, 44.

Сайкович Н. В. О повальном отравлении вредными и ядовитыми травами лошадей и крупного рогатого скота в мае и июне 1911 г в Рязанском узле. Вест общественной ветеринарии 1912 г., 13—14, 602—604.

Саргин К. Д. Биологическая оценка лекарственных веществ. М., I. 1938, 255.

Сахнулина Г. Т. Изменения в электроэнцефалограмме собак в связи с образованием условных рефлексов. «Высшая нервная деятельность», 1957, 7 741—753.

Сахобиддинов С. С. Словарь местных и научных названий полезных и вредных растений Средней Азии. Ташкент, 1953.

Сахобиддинов С. С. Дикорастущие лекарственные растения Узбекистана. Ташкент, 1955.

Сейфулла X. И. К фармакологии адренокортикотропного гормона гипофиза (экспериментальные исследования). Автореф. канд. дисс., М., 1958.

Семетей 11 бѳлүк, 3 китеп, Фрунзе, 1959, 114—115.

Сергиевская Л. П. Материалы к изучению народных лекарственных растений Забайкалья. М., 1940.

Сергиевская М. В. Нервная регуляция дыхания. Мат лы IX съезда физиол., биохим. и фармакол. Минск, 1959. 3, 123—128.

Серов В. М., Перегудов Т. А. Марочнов В. А. К вопросу о ядовитости аконита круглолистного. Бюлл. науч. тех. инф. Кирни НИИЖВ. Фрунзе, 1963. 7—8. 49—52.

Сиверцен И. И. О действий препаратов джунгарского аконита на сердце. «Журн. эксперим. биол. и мед.», 1927, 19, 124—146.

Сигэмицу Омура. Растительное лекарственное сырье, ч. 1. Перевод с. японского Жупкова. Биб-ка ВИЛАР, 31 35—37.

Сидоренко И. Д. Борец молдавский (A. moldavicum Iaq.) — опасное растение на горных пастбищах Украинских Карпат. «Ветеринария», 1959, 9, 78.

Сидоров С. М. О действии иссык-кульского корня на животный организм. «Здравоохранение Казахстана», 1941, 3, 3.

Сидорова Г. С. Об антитоксических свойствах аконита противоядного. Тр. Алма-Атинского гос. мед. ин-та, 1963, 35, 431—436.

Сидорова Г. С. О механизме действия аконита противоядного на артериальное давление. Тр. Алма-Атинского гос. мед. ин-та, 1963, 31, 437—439.

Скляревский Л. Я. Пищевое отравление аконитом. «Вопросы питания», 1955, 14, 42—43.

Сковронский В. А. Борьба с отравлениями сельскохозяйственных животных ядовитыми травами. Львов, 1955, 24 25.

Соколов В. С. Алкалоидоносные растения СССР М. 1952.

Станков С. С. Дикорастущие полевые растения СССР М., 1951, 136—139.

Субботник С. И., Шпильберг Н. И. ЭЭГ человека в норме и патологии. «Врачебное дело», 1948, 7.

Субботник С. И. ЭЭГ данные о реакциях на ритмические световые раздражения коры головною мозга человека в онтогенезе и патологии. Мат-лы IX съезда Всссоюз. об-ва физиол., биохим. и фармакол. Минск, 1959. 362—363.

Сугавара Г. Изучение токсических веществ A. gigas. РЖБХ. 21, 1956, 61, 23293.

Танака [и др.]. Нихои якурнгаку дзасси. 1953, 2, 144.

Теофраст. Цитировано по Д. Д. Ахшарумову.

Тиба Т. Значение нормальной импульсации из синусового узла при мерцаниях предсердии, вызванных аконитином. РЖ «Биология», 1961, 23. К 394.

Траншель. Цитировано по «Флоре СССР», 7, 1937.

Туляганов Н., Джахангиров Ф. Н., Садритдинов Ф. С., Хамданов И. К фармакологии некоторых аконитовых алкалоидов. В кн. Фармакология растительных веществ. Ташкент, 1976, 76—91.

Турова А. Д., Алешкина Я. А. Основные особенности действия нового алкалоида секуринина. В кн. Лекарственные средства из растений. М., 1962, 190—197.

Уткин Л. А. Сибирская живая старина. Иркутск, 1928, 7 91.

Уткин Л. А. Итоги экспедиции в Байкальский район в Ойротскую автономную область. Бюлл. НИХФИ, 1931, 2.

Уткин Л. А. Народные лекарственные растения Алтая и Приалтайских степей. «Хим. пром.», 1932, 10, 377.

Уткин Л. А. Народные лекарственные растения Сибири. Тр. ВНИХФИ, 1939, 24.

Фаррингтон. Гомеопатическая клиническая фармакология. Перевод с англ. М., 1936, 209—217.

Федченко Б. А. АНР 1904, 23, Consp, Flor Turx. 1906.

Филимонова Л. А. Противовоспалительное действие аконита Фишера. Фармакология и фитохимия растительных и синтетических препаратов Казахстана. Алма-Ата, 1965.

Фруентов Н. К. Транквилизаторы. В кн. руководство по фармакологии. М.—Л. 1961. 1. 311—315.

Чугунов С. А. Значение ЭЭГ для распознавания нарушений высшей нервной деятельности в клинике. «Невропатология и психиатрия», 1952, 1 26.

Чупрова З. И. Исследование алкалоидов A. nemorum. М. Pop. Науч. изв. Каз. гос. мед. ин-та. Алма-Ата, 1958, 15. 283.

Чупрова З. И. К вопросу фармакологических исследовании аконитов, произрастающих в Казахстане. Итоговая науч. конф. Каз. гос. мед. ин-та. Алма-Ата. 1960, 31. 224—225.

Цицина С. И., Ятейко М. П., Кучинская И. С. Некоторые сведения по биологии и биохимии аконита Фишера. Фармакодинамика некоторых растительных препаратов Казахстана. Алма-Ата, 1964.

Шадурский К. С. Фармакология как основа терапии. Минск, 1959. 265—286.

Шацкий Е. С. Учение о растительных алкалоидах, глюкозидах и птомаинах. Уч. зап. Казанск. вет. ин-та. Казань, 1889. 6. 7, 1890, 9.

Швайкова М. Д. Труды НИИ судеб. мед. М., 1949, 249—254.

Швайкова М. Д. Судебная химия. М. 1959, 267—270.

Швальбе и Томе. Русский многоцелебный травник-цветник 1910. 220.

Шинкаренко А. Л., Грязнова Е. А. Содержание алкалоидов в аконитах носатом и восточном, собранных на различных высотах и в разные фазы вегетации. Уч. зап. Пятигорского фарм. ин-та. Пятигорск, 1957 2.

Шишкин Б. К. Ядовитые растения лугов и пастбищ. М., 1950, 468.

Шпильберг П. И. Быстрые потенциалы мозга человека и их значение в норме и патологии. Бюлл. экспер. биол. и мед., 1947, 28, 2, 124.

Шпота Е. Н. Аконит или борец. Флора Киргизской ССР. Фрунзе. 1955. 6, 55—67.

Шредер К. К вопросу о судебно-химическом исследовании при отравлениях борцом. СПб. 1876.

Штейнберг Е. И. Аконит или борец. Флора СССР 1937 7, 183—236.

Юнусов М. С. Алкалоиды аконита. Автореф. докт. дисс., Ташкент 1973.

Юнусов М. С. Среднеазиатские виды аконита источник лекарственных средств. Мат-лы II Всесоюз. съезда фармацевтов. Рига, 1974.

Юнусов С. Ю. Об алкалоидах A. soongaricum Stapf, ЖОХ 1948, 3. 18, 515.

Юнусов С. Ю., Абубакиров Н. К. Об алкалоидах Delphinium, II. ЖОХ, 1949, 19. 5, 869—876.

Юнусов С. Ю., Сичкова Е. В., Потемких Г. Ф. Исследование алкалоидов A. talassic. ДАН Узб. ССР, Ташкент, 1954, 2, 21—23.

Юркович В., Белобрадек З., Гроссман В. Анализ действия новокаина при экспериментальной желудочной тахикардии. РЖ «Биология», 1961, 132.

Adelheim E. Torensich chemische Untersuchungen über die wtchtigsten Aconitum Arten und ihre wirksamen Bestandtheile, 1869, (diss).

Aran. Büll. gen. de therap, 1854.

Begemann S. W. Genezing vae aconitine vergiftiging door intraveneuze toediening van calcii gluconas en magnesii sulfas. РЖ Биол., 1961. 17 H 192.

Blanchet. Revue de therap., 1856, 13.

Boehm R. Die Aconitingruppe. Heffers Handbuch der exp. Pharm., 1920, 2, 383.

Boehm R, Ewers V. Über die physiologischen Wirkungen des psendoa aconitin. Arch. f. exp. Pathol, u. Pharmak, 1873, 1.

Boehm R., Wartmann. Ycrhandlungen der physik. med. Geselschaft in Würzburg, 1872.

Brandescu. Цитировано по Д. Д. Ахшарумову, 1866.

Brankhorst A. Pharm. Week bl., 1935, 72.

Broughton. Blue Book. Cinchoma cultivation in East India, 1877 1 1.1.

Busscher. Intoxication falle durch Aeon, nitricum gallicum Berl khu Wochenschr 1880 24—25. 27-38.

Cash, Dunstan W. The Pharinakology of aconitin, diacethyl-aconitine. Bensacomto physiological Transations, 1898. 239.

Cash, Dunstan W. Proc. Roy. Soc. 1901 68, 379.

Cash, Dunstan W. The Pharmacology of Indaconitin. Proc. Roy Soc., 1909, 76, 468.

Christisson R. Abhandung ubcr die Gifte. 1845.

СIarus. Handbuch d. spez. Arzneimittel, 1860, 623.

Craig Cr. S., Jacobs W. The Aconite alkaloids. J. Biol, chemie, 1941, 154. 293.

Devay. Journ. chem. med. 1844.

Dioscorides Anazarbei. De materia medica, 1829. DragendorffG. Die, Heilpflanzen, 1898, 224—226.

Dragendorff. Die Alkaloide des Aconitum Lycoctonum. Zeitschr. für Russland, 1884, 20—24.

Duckworth. Brit. Med. Journal. 1861. 2. Märs.

Dunstan W., Andrews. J. chem. Soc. 1905, 87, 1620.

Dunstan W., Henry T. J. chem. Soc., 1905. 87 1650.

Duquesnele. De l’Aconitine cristallisee Comptes Rendus etc. 1873.

EiсhIeг C., Hertle F., Staib I. Die analgetische Wirkung von Gelsemin, Aconitin, Phenacetin und Salicylamid Arzneimittel -Forsch., 1957, 7 6. 349—355.

Ekerfors. Compte rendus de la société de biol., 1928, 98, 797.

Falck. Цитировано no Starkenstien, 1929.

Fiddes F. S. Poisoning by aconitine. British, med. journal., 1958, 5099. 779—780.

Fischer. Cat, Hort. Gorenk., 1808, 77, in DC. Syst., 1818, 380.

Frketic J. Ein Fall medicinaler Vergiftung mit Aconitin. Arch. Toxikol., 1956. 16, I, 18—20.

French G. Aconitine induced cardiac arrhyt. Brit. Heart J., 1958, 20, 1, 140—142.

Freudenberg Rogurs. Selenium dehydrogenation of Napelline. J. Amer Chem. soc, 1937, 59, 2572.

Freund M. a. Beck P. Zur Kenntms des Aconitine. Berichte der deutsch. Chem. Gesellschafft, 1895, 27, 1894, 720, 28, 2537.

Fröhner E. Lehrbuch der Toxikologie für Tierarzte. Stuttgart., 1927, 247—249.

Fuchs L. Med. Klin., 1909, 1067.

Fuchs L., Meumeyer K. Samlung v. Vergiftungstallen, 2, Liefg., 8, 121.

Fühпer H. Über denn toxikol. Nachweis des Aeon. exp. Pathol, u. Pharm. 1911, 66, 179.

Gabalda. Bull. gen. de therap., 1854.

Gabler. Journ. de l’Anat. et de la Physiol Mars. 1864.

Galenus Claudius. De simpl. Medicinfacultate. 1679.

Gayet-Hallion Th., Quivy D. Sur l’attenuation par les sels de calcium et de magnesium des tranbles cardiaques de clenches par l’aconitine. Compt. rend. soc. de Biol., 1953, 147, 11—12, 960—963.

Geiger. Journ. de Chem. med., 1833.

Geiger, Hesse. Unterauchungen die Aconitum Napellus, J. d. Cliemie. medicine, 1823. 192.

Geilenkirchen H. Reflekterische kreislaulwirknng des Aconitins. Arch. 1. Pathol, u. Pharmak., 1941, 196, 152.

Giulini. Experm. Untersuchungen über die Wirknng des Aconitins, 1876.

Geгbeг С. E EEC clin Neurophysioh, 1961, 13, 357.

Gmelin I. Flora Sibirica sive historia plantarum sibirae, 1769.

Going H., Hünnemeger F., Kühns K. Das Verhalten der Kaliurn u. Natrium konzentr. im Herzmuskel d. katze nach Aconitin u. Digitox. s. b. Strophautin ubcreinpfindliclikeit. Zeitsch. ges. exp. Med., 1957, 128, 4, 329-339.

Gоnglоff H., Mоnnier M. Helv. physiol. pharmacol. Acta, 1957, 15, 83.

Goris u. Metin. Sur I’aconitin alcaloids. C. Rond. Acad, sci., 1925, 1443.

Gourbeyre. Gazette med., 1855.

Grehan D., Duquesnele. Compt. Rend., 1873.

Gruber. Gazette hebdomadaire de med., 1877, 9.

Hahn. Essai sur l’Aconit. Strasbourg, 1863.

Hahnemann S. Reine Arzneimittel, 1811, 445.

Haller. Medic. Lexicon., 1756.

Handfield. Med. Times, a. Gaz., 1863, Mars.

Hartung C. Uber die physiologisch Wirkung des Aconitins. Arch. 1. exp. Path. u Pharmak., 1911, 66, 1.

Headland. An Essy on the action of medic. London, 1852.

Hecker. Pract. Arzneimittel, 1814, 1, 190.

Heffter. Handbuch der exper. Pharm. 1920, 383.

Henry T. A. Химия растительных алкалоидов. Перевод с англ., М., 1956.

Henry T. A., Shаrp. J. Chem. soc., 1928, 1105.

Heymans C., Bouckaert J. et Dautrebande L. Arch. int. Pharmacodyn., 1931, 40, 1, 54.

Hippocrates. De Locis un homine, 1957.

Hufeland. Enchir med. 76, 1Э5, 139, 167, 187, 192, 193, Journ. 1. 196, 188.

Hübschmann. Jahresber, 1866, 483, schweizer Wochenschr. für Pharm., 1865.

Hueber E. und Lehr D. Wirkungen von Magnesium auf Vergiltung mil Aconitins. N. Schmidebergs Arch., 1938, 183, 25.

Jacobs, Craig. J. Biol, chem., 1942, 143, 589—605, 147, 1943, 567—571.

Kafemann. M. m. w 1933, 25, 973.

Karelin et Kirilin. Bull. soc. Natur Mosc., 1842.

Karber G. Arch, exper. Path. Pharmak., 1931, 162, 480.

Коbert R. Lehrbuch der Intoxicationen. 1906.

Kunfze M., u. Hadicke M. Pharm. Zentralhalle, 1957, 8, 98, 1958, 444—446, 2.

Laborde, Duquesnele. Hist, natur chim. et pharm., physiol, et toxicol., therap. des aconits et de l’aconitine, Paris, 1884.

Langraad. Über eine Art japanischer Aconitiknollen Kusa-usa gen-sut. Virch. Arch f path. Anatom., 1880, 229.

Lawson T. J chem. soc., 1937 1640.

Lascombes S. Les acides organiques des tubercules et des fenilles d’Aconitum napellus L. Ann. pharmac. franc., 1958, 6, 16, 429—436.

Lascombes S., Carles J. Le maltose et ses variations dens les tubercules d’Aconiturri napellus L. C. r. Acad. sci., 1954, 1, 238, 136—138.

Lebert. Schmidts Jahresbericht, 1862, 116, 46.

Ledere H. Prects de Phvtother Paris, 1927, 280.

Lewin. Nebenwirkungen d. Arzneimittel, 1899, 195.

Liegeois et Hottot. Action de l’aconitine animale. J. d. la phylalogie, 1861, IV, 321.

Linneus. Sp. planta, 1753.

Lombard. Gaz. med. de Paris, 1834, 26.

Lonicerus. Kreutterbuch, 1565, 92.

Madaus G. Lehrbuch der biologischen Heilmittel, 1938.

Madaus G., Sсhindler H. Untersuchungen über die Gehaltsschwan kungen einiger Arzneipflanzen im Vcrlaufe der Vegetationsperiode. Arch. d Pharmazie u. Berichte d. deutsche phacmaceutischen Gesellschalt. 1938, 28.

Majima B. u. Moriо S. Justus Liebig. Ann. d. Chem., 1929, 476, 203.

Majima B. u. Morio S. Proc. Imper Acad. Tokyo, 1931, 7 351. Un neues Aconitum Alkaloid. Berichte d. Ghemie, 1932. 65. 599.

Makenzie. Practitioner. 1878, Febd. March., April.

Makoshi, Majima B., Morio S. Arch. Pharmazie. 1909, 247.

Marion I. a. Edwards W. J. Amer. chem. soc., 1946, 25, 65.

Matsuda K., Hoshi T. a. Kameyame S. Effects of aconitine on the cardiac membrane potential of the dog. Jap. Journ. Physiol., 1959, 419—429.

Matthiоlus. New Kreutlerbuch, 1626, 383.

Meisner. Цитировано по В. С. Соколову.

Meyer H. The partial structures of aconitina. aconitoline. Canad. Journ. chem., 1959, 5, 37

Mezey u. Staub. Die Giftwirkung am isolierten herzkammer streifrn des Frosches. Arch. f. exp. Path. u. Pharm., 1936, 182, 204.

Mital V., Muhlemann H. Ober eine differenzierte Wertbestimm v Tuber Aconitin seiner Praparate. Pharm. acta helvet. 1956, 9, 31, 420—42, Marsоn. Darstellung des Aconitin. Pogg. Annal., 1837, 42, 175.

Mussу N. et Mussy H. Gazette hebdomadaire de medicine, 1877, 9.

Nakai T. A. new classification of Lycoctonum and Aconitum in Korea, Japan and their surrounding Areas. Bull. of. the National science Museum Tokyo, 1953, 32.

Nath Bohla. Structures of aconitine a. delphinine J. scient. and industry Res., 1957, 4, 16. 159—162.

Оulmоnt. Gazette hebdomadaire de medicine 1877 26, 27, 28. Paracelsus. Samte Werke. Bd. 3, 656.

Paris, Dillemann, Faugearas. Les aconits ètude de la distribution de leurs alcaloides har electrophor sur papier Ann. pharmai franç., 1959, 3, 17 188—199.

Paquet. These de Paris. 1876.

Pelletier S. W. Atidine a new diterpene alkaloid from Aconitum heterophyllum. J. Chemistry a. Industry, 1956, 38, 1016—1017 Pereira. Element of mat. med., 1841, 2, 1802.

Peschier. Veber der Aconitin Tromsdorfs. Journ. d. phamazic 1820, 1, 5. 93.

Planta. Zur Kenntnis der Alcaloide des Aconitum Napellus. Ann. d Chemie u. pharmazie, 1850, 74, 2451.

Plinius secundi. Natur historie, 1788.

Popov M. G. Bull. soc. Mosc., 1935, 41, 3.

PraagI. Aconition. Toxicologisch u. pharmakodinamisch Studicn Wirchows Archiv fur pathol. Anatomie. 1854, 7 438.

Radagliati. Practitioner, 1879, 86.

Radley. Lancet, 1837, 2, 27.

Rapaics. Nov. Kozlem., 1907 VI.

Rayraond-Hamet. Sur l’action hypertensive de l’Aconitum hetero-phyllum Wall. Compt. rend. soc. biol., 1954, 148, 13—14, 1221—1224.

Raymond. La «Lucidusculine» type d’un nouweau groupe pharmacologique d’alcaloides des Aconits. Comptes Rendus des scien. a. l’acadeinie des sciences, 1960, 250, 16, 3047—3049.

Reichenbach. Monografia, 1820.

Rewicz. Med. Klin, 1931, 50, 1821.

Reymond Cl., Borel Cl., Rivier J. L. Revue Medicale de la Suisse nomande. 1959, 79, 4, 232—242.

Ringer. The Journ. of physiology, 1880, 2.

Rosendahl. J. pharm., 1896, 4. VI, 262.

Sсherf D. Untersuchungen über die Entstehungsweise der Extrosystolen u. der extrosystolischen Allorhythmie. Zeitschr. J. d. gesamte exp. Medic., 1929, 65, 198.

Scherf D. Studies on Auricular Tachicardia caused by Aconitine Administration. Proceedings of the society f. Experim. Biol. a. med., 1947, V, 64.

Scherf D. a. ofh. The effect of hypercapnia on aconitine inducet atrial fibrillation and of the rapidly heating ventricles of the dog. Am Heart J., 1958, 55, 733—738.

Scherf D., Blumenfeld S., Taner D., Yildiz Muhtar. The effect of diphenylhydantion (dilantin) sodium on atrial flutter and fibrillation provoked by focal application of aconitine or delphinine. Amer Heart. J., 1960, 60, 6, 936- 947.

Schneider W. Zur Aufklarung d. Structur des Aconitine a. Delphinis. Angew. Chemie, 1955, 21, 57 654.

Schneider W., Tausend H. Libigs Ann. Chem., 1959, 1—3, 628, 114—122.

Schneller. Farmakolog. Studien. Zeitschrift d. Wien, Aerzte, 1846.

Schneller u. Flechner. Beitrage zur Physiologie der Arzneiwir-kungen. Wien, Zeitschrift, 1847, IV, 1.

Schroft C. D. Einiger fiber Aconitinus in phannakognostischer, toxicologischer u. pharmacologischer Hinsicht. Vierteljahrschrift. fur die prak-tische Heilkunde, 1854, 2.

Schroft C. D. Ein Beitrag zur haheren Kenntnis des Sturmhutes und des aus ihm dargestellter Praparate. Journ. f. Pharmacodynamie, Toxikologie und Therapie, 1857 1—335.

Schroft C. D. (jun) Beitrag zur Kenntnis des Aconit, 1871.

Schulz. Wirkung u. Anwedung d. deutsch. Arzneipfl., 102.

Schulze u. Uefert. Arch. Pharm. 19--, 260 230.

Seguin. Wirchows Jahresb. Med., 1879. 1, 449.

Selles E., Selles-Flores E. Soble la preparation de la tinctura de aconito. Galenica acta, 1956, 3—4, 9, 195—211.

Sоllmann T. Manual of pliarmacol. and ils appli. to therapeutics and toxicology 1957.

Solo A. J., Pelletier S. W. The aconite alcaloids. The structure of hetisine. J. Amer. chem. soc., 1959, 6, 81, 4439—4440.

Socquet, Bonjeau. Gaz. des hopit. de Paris, 1856, 108.

Spark. Practitioner, 1879, 196.

Staib I. Verleichende Untersuchungen Phosphinnsaure—Derivate hypo-dinamen Froschherzen. Arzneimittel—Forsch., 1959, 9, 11, 696—700.

Stapf. Ann. Roy. Bot. Gard. Calcut, 1905, X.

Starkenstien. Rost—Pohl Toxicol. Berlin—Wien, 1929, 436.

Stefan. Ther d. gegenw., 1933, 395.

Störk. Ant. Libellus de Stramonio Hyoscyamo, Aconito, 1762.

Storri. Schweizer Archiv fur Tierheilkunde, 1958, 100, 7, реферат «Ветеринария», 1964, 2, 111—113.

Suginome H., Furusawa S. The acon. alkal. On Lucaconin rnonoacethyllucaconine. Bull. chem. soc. Japan. 1959, 14, 32, 354—355.

Suginome H., Shimanauti F. Über Aconitum Alkaloide. Ann. J. Chem., 1940, 548, 220.

Swanson. J. Americ. pharm. Ass., 1923, 957.

Takahashi. Цитировано по Ш. Жангозииу.

Telang B. V. a. oth. Further studies on the mechanism of rise in blood pressure and tachycardia after intraventricular administration of n-nitine. Indian J. Phisiol. Pharmacol., 1975, v. 19, № 1, p. 1—13.

Thealier. Schmidts Jahresbericht, 1834, 2, 152.

Tripod J. Fibrilation cardiaque et activite antifibrillante sur la isole de mammifere. Arch. int. pharmacodin. 1951, 85, 1—2, 121—128.

Turczaninov. Bull. Soc. Nat. Mosc. 1842, 15, 83.

Turczaninov. Flora baic—dah., 1854.

Turnbull. On the preparation and med. impl. of Aconitin, 1834.

Vollmer H. Münch. med. W.—schw., 1931, n. 18, 758.

Wagner P. Beitrag sur toxicologie des ans den Aconitum dargestelltenreien Alkaloids Aconitum cristall. und seiner Zersitznungs producte, 1887 (diss).

Wasowicz. Arch. pharm., 1879, 214, 193.

Wedd A. М., Tenney S. M. Action of aconitine on the coldblood heart. Proc. Soc. Exp. Biol. a. Med., 1953, 84, 1, 199—203.

Wehmer C. Die Pflanzenstoffe, 1929, 1, 317.

Weidemann. Über die Alkaloide des nordischen Sturmhuts (A. Siptentrionale). Arch. exp. Path. u. Pharm., 1922, 95, 166.

Wiborg. Заимствовано у И. Я. Неклепаева и Е. А. Каргаполова.

Wiesner K., Gotz М., Simmons D. L. Tetrahedron Lettei 1959, 2, 15—24.

Wiesner K., Simmons D. L., Fowler L. R. Tetrahedron Letci 1959, 18, 14.

Wright a. Luft. The pharmaceutical Journ. a. Transact., 1877—1878. VII.

Jelnosky I., a. Byron B. C. The response of isolated rabbit atria to aconitine. Br. J. of Pharmakology a. Chemotherapy, 1960, 15, 449.

Примечания

1

Бук персидское название аконита.

Content

Абдулхай Алдашевич Алдашев
АКОНИТЫ
(фармакология, токсикология и применение)

От редактора

Глава I. Общие сведения об аконитах

1. Биология и систематика

2. Распространение аконитов в Киргизии

3. Химические исследования аконитов

Глава II. Применение аконитов и их препаратов в медицине

1. Акониты в народной медицине и ветеринара

2. Акониты в практической медицине

Глава III. Токсикология аконитов

1. Токсическое влияние аконитов и их алкалоидов на организм человека и животных

2. Токсичность сумм аконитовых алкалоидов

3. Изучение токсичности индивидуальных аконитовых алкалоидов

4. Испытание биологической активности суммы аконитовых алкалоидов на овцах

5. Изучение токсичности различных видов аконита на овцах

6. Изменение биологических свойств аконитовых алкалоидов

Глава IV. Фармакотоксикологический анализ аконитовых препаратов

1. Влияние аконитов и их алкалоидов на сердечно-сосудистую систему

2. Влияние аконитов и их препаратов на дыхание

3. Влияние аконитов и их препаратов на нервную систему

Глава V. Морфологические изменения в органах животных, отравленных аконитами и их алкалоидами

Заключение

Литература

Примечания