Семенов Валерий Михайлович

Дмитраченко Татьяна Ивановна

Лятос Игорь Александрович

Вирусные гепатиты А, Е, В, D, С у военнослужащих

Перечень условных обозначений

АлАТ – аланинаминотрансфераза.

АсАТ – аспатртатаминотрансфераза.

ВГ – вирусные гепатиты.

BГD – вирусный гепатит D.

ВГА – вирусный гепатит А.

ВГВ – вирусный гепатит В.

ВГЕ – вирусный гепатит Е.

ВГС – вирусный гепатит С.

ВИЧ – вирус иммунодефицита человека.

ВОЗ – Всемирная организация здравоохранения.

ВС РБ – Вооруженные силы Республики Беларусь.

ГВКМЦ – главный военный клинический медицинский центр.

ДНК – дезоксирибонуклеиновая кислота.

ИФА – иммуноферментный анализ.

ПЦР – полимеразная цепная реакция.

РНК – рибонуклеиновая кислота.

ХГD – хронический гепатит D.

ХГВ – хронический гепатит В.

ХГС – хронический гепатит С.

IgG – иммуноглобулин класса G.

IgМ – иммуноглобулин класса М.

Общие положения

Вирусные гепатиты (ВГ) являются одной из самых актуальных проблем современной медицины. Это определяется как их повсеместным распространением, так и высоким уровнем заболеваемости. Согласно расчетным данным ВОЗ, сотни миллионов человек в мире инфицированы гепатотропными вирусами.

Необходимо отметить, что среди всей инфекционной патологии в Республике Беларусь вирусные гепатиты наносят наибольший экономический ущерб на 1 случай заболевания, а по суммарному экономическому ущербу .уступают только ОРИ. Последнее десятилетие, с одной стороны, характеризовалось новейшими достижениями в молекулярной биологии, вирусологии, генной инженерии, что позволило открыть новые гепатотропные вирусы, более детально изучить патогенез, значительно усовершенствовать систему диагностики и разработать новые подходы к противовирусной терапии и специфической профилактике вирусных гепатитов. С другой стороны, в Республике Беларусь происходило изменение этиологической структуры вирусных гепатитов вследствие влияния нескольких процессов: подверженного резким колебаниям уровня заболеваемости гепатитом А, уменьшением заболеваемости гепатитом В, введения методов диагностики и регистрации гепатита С, возникновения и прогрессирующего увеличения числа микст–гепатитов, улучшения диагностики и регистрации хронических гепатитов. Уже в 80–е годы прошлого века Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) включила вирусные гепатиты в перечень наиболее опасных инфекционных заболеваний, для борьбы с которыми требуется объединение усилий служб здравоохранения всего мирового сообщества. По сведениям ВОЗ, смертность от заболеваний печени за последние двадцать лет увеличилась вдвое. На сегодняшний день известно минимум шесть вирусов, которые вызывают эти заболевания. Они обозначаются латинскими буквами А, В, С, D, Е и G. В настоящее время ведутся исследования еще по нескольким возбудителям, пока они не входят в официальный лист вирусных гепатитов.

Вирусные гепатиты стали причиной смерти 1,44 миллиона человек в 2016 году; эта цифра сравнима с количеством людей, которые умерли от туберкулеза, и превышает количество смертей, вызванных ВИЧ–инфекцией. Доступ к лечению при этом был у 8% людей, которым был поставлен диагноз ВГВ (1,7 млн. человек), и только 7,4% людей с диагнозом ВГС начали противовирусную терапию (1,1 млн. человек).

Проблема парентеральных гепатитов актуальна как для. гражданского здравоохранения, так и медицинской службы Вооруженных сил (ВС). Как показал анализ потерь в период ведения боевых действий в Афганистане, до 30% не боевых санитарных потерь приходились на данные заболевания.

Согласно результатов национального обследования, проводимого в США (NHANES III) распространение антител к вирусу гепатита С в общей популяции населения США составило 1,8%. В то же время среди ветеранов военных конфликтов наличие антител к вирусу гепатита С значительно превышало их распространение среди общей популяции страны и находилось в диапазоне от 6,6% до 35%. Медицинская служба вооруженных сил США сообщила, что с 2000 по 2010 г. было выявлено 1484 случая хронической НВV–инфекции и 2738 больных хроническим гепатитом С.

Исследования авторов из США показали, что основными причинами инфицирования вирусом гепатита С среди ветеранов военных конфликтов является употребление инъекционных наркотиков, медицинские процедуры (переливание крови), образ жизни (широкий круг половых партнеров), при этом авторами выявлена связь с татуировками. Необходимо обратить внимание на роль пирсинга и татуировок на распространение гепатита С. Показано, что хотя татуировки не доказаны как фактор риска распространения гепатита С в Соединенных Штатах, все же имеется достоверная связь с наличием татуировок и серопозитивностью к HCV–инфекции даже после корректировки на внутривенное употребление наркотиков.

Актуальность проблемы парентеральных вирусных гепатитов для ВС определяется высоким уровнем заболеваемости, трудностями ранней диагностики, недостаточностью средств специфической профилактики, дорогостоящим лечением и неблагоприятным исходом.

Российские авторы отмечают, что одной из основных проблем инфекционной службы российской армии в мирное время является стабильно высокий уровень заболеваемости военнослужащих хроническими вирусными гепатитами. С 2007 по 2009 г. доля хронических вирусных гепатитов в структуре всей инфекционной патологии в Вооруженных силах РФ увеличивалась (в 2007 г. – 2,1%, в 2008 г. – 2,3%, в 2009 г. – 2,5%). Особенно значимо повышалась заболеваемость среди военнослужащих контрактной службы (в 2007 – 5,2%, в 2008 г. – 5,8%, в 2009 г. – 6%). С 2010 г. наметилась тенденция к снижению заболеваемости хроническими вирусными гепатитами в структуре инфекционной патологии в целом: 1,2% – в 2010 г., 0,8% – в 2011 г. и у военнослужащих контрактной службы в частности: 4% – в 2010 г., 2,8% – в 2011 г. Имеют место следующие данные о структуре хронических гепатитов среди военнослужащих Вооруженных сил России: пациенты с ХГС – 71,5%, с ХГВ составили 23,9%, хронические микст–гепатиты В+С – 1%, B+D – 0,8%) и B+C+D – 0,3%, у 2,5% военнослужащего с хроническим гепатитом причина поражения печени установлена не была. Большинство случаев первого выявления маркеров ХВГ у военнослужащих России приходилось на 1999–2008 гг. – 80%, на 2008–2011 гг. – 15% и 5% было выявлено до 1999 г. Обнаружение антител к ВГС у военнослужащих является случайной находкой при обследовании или при лечении пациентов по поводу других заболеваний. Диагностика НСV–инфекции сопряжена с трудностями, требует комплексного подхода и достаточного уровня лабораторного оснащения.

В большей части регионов Российской Федерации уровень заболеваемости молодежи допризывного и призывного возраста превышают средние показатели в 10–15 раз. При обследовании доноров в воинских коллективах . различные авторы сообщают о 7–10% инфицированности военнослужащих по призыву (далее военнослужащих) вирусами гемоконтактных гепатитов.

Не менее актуальна проблема парентеральных вирусных гепатитов в Вооруженных Силах Республики Беларусь (ВС РБ). На протяжении последних лет отмечается значительный и стойкий рост увольняемости военнослужащих из рядов ВС РБ с хроническими гепатитами. По данным 432 Главного военного клинического медицинского центра (ГВКМЦ) ежегодно увеличивается количество военнослужащих признанных негодными к службе в ВС РБ по причине хронического гепатита. В ВС РБ можно выделить 2 категории военнослужащих, имеющих определенные отличия между собой в условиях военной службы, системе медицинского обследования и освидетельствования: военнослужащие по контракту (офицеры, прапорщики, сержанты и солдаты по контракту) и военнослужащие по призыву. Большинство уволенных по причине хронического гепатита составляют военнослужащие срочной военной службы (около 85%), офицеры и прапорщики – около 15%. Данное соотношение объясняется тем, что военнослужащие срочной военной службы с диагнозом хронический гепатит негодны к военной службе в мирное время, вне зависимости от степени активности хронического гепатита. Военнослужащие, проходящие военную службу по контракту, признаются негодными к военной службе при наличии фиброза не менее 2 стадии или умеренной степени некровоспалительной активности.

Заболеваемость вирусными гепатитами в ВС РБ не сокращается несмотря на противоэпидемические мероприятия проводимые против данных инфекционных заболеваний (вакцинация против гепатита В, санитарно–просветительская работа). И, несмотря на то, что хронические гепатиты не вносят большой вклад в общую увольняемость из рядов ВС (составляют 20% от заболеваний желудочно–кишечного тракта и около 7% от всех нозологических форм, послуживших причиной увольнения из рядов ВС РБ), однако они представляют интерес в связи с рядом пока ещё неразрешенных проблем как гражданского здравоохранения, так и военно–врачебной экспертизы. Одна из проблем отсутствие активного выявления пациентов с ХГ среди призывников и военнослужащих. Это приводит к тому, что они обнаруживается как случайная находка при лечении или обследовании по иным заболеваниям.

В повседневной практике в ВС РБ хронические гепатиты зачастую выявляются случайным образом при обнаружении маркеров вирусных гепатитов в донорской крови либо при проведении диспансеризации в группе риска. Объем медицинских осмотров призывников (подростков в 15, 16 и 17 лет) состоит из анализов крови и включает лишь общий анализ крови, юношам в 15 лет рекомендовано ультразвуковое исследование органов брюшной полости. Даже поступающему в военное учебное заведение проводится исследование только на наличие ВИЧ–инфекции и серологические реакции на сифилис. Нормативными документами не определен порядок выявления вирусных парентеральных гепатитов у призывников и военнослужащих.

Второй проблемой является отсутствие иммунопрофилактики гепатита С и его превалирование в структуре этиологических причин вирусных гепатитов. При анализе этиологии хронических гепатитов у лиц призывного возраста в последние годы доля неуточненных гепатитов заметно увеличилась и составляет 43,7%. Но проблема этиологической диагностики возникает при обнаружении лабораторных синдромов поражения печени в отсутствии маркеров вирусных гепатитов HBsAg и анти–НСV. Поскольку наиболее частыми причинами хронических гепатитов являются вирусные гепатиты, то при исключении выше указанной патологии, диагностический поиск должен быть возвращен на поиск вирусов гепатита В и С молекулярно–биологическими методами исследования.

ВС РБ являются важной и неотъемлемой частью белорусского общества, где проблема инфекционной заболеваемости в целом и ХВГ в частности чрезвычайно актуальна. В этой связи углубленное изучение данной проблемы у военнослужащих позволит выработать необходимые мероприятия для решения проблемы парентеральных вирусных гепатитов не только в ВС, но и среди граждан страны молодого возраста, особенно сформированных в организованные коллективы различного рода.

Совершенствование подходов, направленных на улучшение качества медицинской помощи военнослужащим, своевременное выявление ХВГ, их профилактика, невозможна без глубокого анализа существующей на сегодняшний день структуры заболеваемости, эпидемиологических вариантов распространения вирусных гепатитов и системы оказания медицинской помощи данной категории пациентов.

Гепатит А

Определение

Гепатит А – острая циклическая болезнь с преимущественно фекально–оральным механизмом передачи, характеризующаяся поражением печени и проявляющаяся синдромом интоксикации, увеличением печени и нередко желтухой.

Этиология

Возбудитель – вирус гепатита А (ВГА) – энтеровирус типа 72, относится к роду Enterovirus семейства Picornaviridae, диаметр 28 нм. Геном вируса представлен однонитчатой РНК. Предполагается существование двух серотипов и нескольких вариантов и штаммов вируса.

Вирус гепатита А устойчив в окружающей среде: при комнатной температуре может сохраняться несколько недель или месяцев, а при 4°С – несколько месяцев или лет. Вирус инактивируется при температуре 100°С в течение 5 мин., при 85°С – в течении 1 мин. Чувствителен к формалину и УФО, относительно устойчив к хлору, не инактивируется хлороформом и эфиром.

Эпидемиология

Гепатит А имеет широкое распространение, ежегодно в мире регистрируется около 1,5 миллионов клинических случаев инфекции. Для разных географических районов характерны высокий, средний и низкий уровень распространенности инфекции гепатита А. Антитела к вирусу гепатита А имеют от 15% до почти 100% населения в разных частях мира: При этом уровень заболеваемости определяется социально–экономическим развитием страны.

В развивающихся странах с плохими санитарными условиями и гигиенической практикой большинство детей (90%) приобретают вирусную инфекцию гепатита А до достижения ими 10–летнего возраста. Эпидемии в этих странах происходят редко, так как дети более старшего возраста и взрослые люди, как правило, имеют иммунитет. Показатели заболеваемости с клиническими проявлениями в этих районах низкие, и вспышки болезни случаются редко.

В развивающихся странах, странах с переходной экономикой и регионах С изменяющимися санитарными условиями детям часто удается избежать инфекции в раннем детстве, и они достигают зрелого возраста без иммунитета. Но такие улучшенные экономические и санитарные условия могут приводить к скоплениям взрослых людей, не инфицированных ранее и не имеющих иммунитета. Такая повышенная восприимчивость к инфекции в группах более старшего возраста может приводить к повышенным уровням заболеваемости, и в этих сообществах могут возникать крупные вспышки.

В развитых странах с надлежащими санитарными и гигиеническими условиями показатели инфекции низкие. В Австралии, Японии и США, большинстве стран Европы антитела к вирусу гепатита А имеют 40–70% взрослого населения. В северных регионах частота обнаружения серологических маркеров значительно ниже и составляет около 15%. Случаи заболевания могут происходить среди подростков и взрослых людей из групп высокого риска, таких как: лица, употребляющие инъекционные наркотики, мужчины, имеющие секс с мужчинами, лица, совершающие поездки в районы с высокой эндемичностью, а также в изолированных группах населения, таких как замкнутые религиозные общины, военнослужащих. Тем не менее, когда в такие сообщества проникает вирус, высокие уровни соблюдения гигиены способствуют прекращению передачи инфекции от человека человеку и вспышки удается быстро ликвидировать.

Согласно статистических данных в Республике Беларусь в 2016 году было выявлено 77 больных с гепатитом А. В 2017 году было выявлено 142 больных с гепатитом А.

У 12,2% военнослужащих срочной службы Республики Беларусь обнаруживаются антитела к вирусу гепатита А, что не позволяет исключить возможность развития вспышек заболевания.

Гепатит А передается, главным образом, фекально–оральным путем. Это происходит при потреблении неинфицированным человеком пищевых продуктов или воды, загрязненных фекалиями инфицированного человека. Вспышки болезни, передающейся через воду, происходят нечасто и обычно связаны с загрязнением воды сточными водами или с ненадлежащей обработкой воды. В семьях это может происходить из–за грязных рук, когда инфицированный человек готовит еду для членов семьи. Вирус может также передаваться при тесном физическом контакте с инфицированным человеком, но при случайных контактах людей вирус не передается. Возможен также гемоконтактный механизм передачи вируса гепатита А в случаях нарушения правил асептики при проведении парентеральных манипуляций в период вирусемии у пациентов с гепатитом А. Наличие воздушно–капельного пути передачи точно не установлено.

Источником инфекцией являются пациенты в инкубационном, продромальном периодах и начальной фазе периода разгара болезни, в фекалиях которых обнаруживаются сам вирус или антигены вируса гепатита А. Наибольшее эпидемиологическое значение имеют пациенты со стертыми и безжелтушными формами гепатита А, количество которых может в 2–10 раз превышать число пациентов с желтушными формами, а выявление требует применения сложных вирусологических и иммунологических методов, мало доступных в широкой практике.

Восприимчивость к гепатиту А всеобщая. Наиболее часто заболевание регистрируется у детей старше 1 года (особенно в возрасте 3–12 лет) и у молодых лиц. Гепатиту А свойственно сезонное повышение заболеваемости в летне–осенний период. Отмечается также и циклическое повышение заболеваемости через 3–5, 7–20 лет, что связано с изменением иммунной структуры популяции хозяев вируса. После перенесенной инфекции формируется пожизненный иммунитет. Повторные случаи заболевания гепатитом А встречаются крайне редко и связаны, вероятно, с заражением другим серологическим типом вируса.

Патогенез

Гепатит А – острая циклическая инфекция, характеризующаяся четкой сменой периодов. После заражения вирус гепатита А из кишечника проникает в кровь, возникает вирусемия, обуславливающая развитие токсического синдрома в начальный период болезни, с последующим поступлением в печень. В результате внедрения и репликации вирус оказывает прямое цитолитическое действие на гепатоциты, развиваются воспалительные и некробиотические процессы преимущественно в перипортальной зоне печеночных долек и портальных трактах. Вследствие действия комплексных иммунных механизмов репликация вируса прекращается, и он выводится из организма человека. Хронические формы инфекции, в том числе и вирусоносительство, при гепатите А развиваются крайне редко.

Клиника

Гепатит А характеризуется полиморфизмом клинических проявлений.

Различают следующие формы по степени выраженности клинических проявлений:

■ субклиническую.

■ стертую.

■ безжелтушную.

■ желтушную.

По длительности течения: острую и затяжную. По степени тяжести заболевания: легкую, средней тяжести, тяжелую. Признаки и симптомы болезни у взрослых людей наблюдаются чаще, чем у детей.

У детей в возрасте до шести лет желтушная форма заболевания развивается только у 10% пациентов, в остальных случаях инфекция протекает бессимптомно. В более старшем возрасте и у взрослых желтуха наблюдается более чем в 70% случаев. При желтушных формах болезни выделяют следующие периоды: инкубационный, преджелтушный (продромальный), желтушный и реконвалесценции.

Инкубационный период гепатита А составляет в среднем 21–28 дней (от 7 до 50 дней). Продромальный период, продолжительностью в среднем 5–7 дней (от 1–2 до 14–21 дня), характеризуется преобладанием токсического синдрома, который может развиваться в различных вариантах. Наиболее часто наблюдается "лихорадочно–диспепсический" вариант, для которого характерны острое начало с повышением температуры тела до 38–40°С в течение 1–3 дней, катаральные явления, головная боль, понижение аппетита, тошнота, чувство дискомфорта в эпигастральной области. Спустя 2–4 дня отмечаются изменения окраски мочи, приобретающей цвет пива или чая, обесцвечивание фекалий, иногда имеющих жидкую консистенцию. В этот период отмечается увеличение печени и иногда (у 10–20% больных) селезенки, пальпация которых весьма чувствительна. При биохимическом обследовании выявляют повышение активности аланиновой аминотрансферазы (АлАТ). Затем наступает период разгара болезни, продолжающийся в среднем 2–3 недели (с колебаниями от 1 нед. до 1–2 мес.). Как правило, возникновение желтухи сопровождается понижением температуры тела до нормального или субфебрильного уровня, уменьшением головной боли и других общетоксических проявлений, что служит важным дифференциально–диагностическим признаком гепатита А.

В развитии желтухи различают фазы нарастания, максимального развития и угасания. В первую очередь приобретает желтушное окрашивание слизистая оболочка рта (уздечка, твердое небо) и склеры, в дальнейшем появляется желтушность кожи. При этом обычно степень желтушности соответствует тяжести болезни и достигает "шафранного" оттенка при тяжелых формах заболевания.

При обследовании пациентов наряду с желтухой, отмечается астенизация, тенденция к брадикардии и гипотензии, глухость сердечных тонов, обложенность языка, увеличение печени, край которой закруглен и болезнен при пальпации. В 1/3 случаев отмечается небольшое увеличение селезенки. Потемнение мочи и ахоличность кала наиболее выражены в этот период. Лабораторное обследование выявляет характерные признаки синдромов цитолиза, холестаза и мезенхимально–воспалительного, закономерно определяются антитела к вирусу гепатита А иммуноглобулины класса М.

Легкая форма болезни характеризуется слабовыраженной интоксикацией, легкой желтухой (билирубин не более 80 мкмоль/л). Среднетяжелая форма сопровождается умеренной интоксикацией, гипербилирубинемией в пределах 90–200 мкмоль/л. Для тяжелой формы характерны выраженная интоксикация, признаки вовлечения ЦНС.

Фаза угасания желтухи протекает обычно медленнее, чем фаза нарастания, и характеризуется постепенным исчезновением признаков болезни. С исчезновением желтухи наступает период реконвалесценции продолжительностью от 1–2 до 8–12 мес. В это время у пациентов нормализуется аппетит, угасают астеновегетативные нарушения, восстанавливаются размеры печени, селезенки. У 5–10% пациентов развивается затяжная форма болезни продолжительностью до нескольких месяцев. Как правило, затяжные формы заканчиваются выздоровлением.

В период угасания симптомов у отдельных пациентов появляются обострения болезни, проявляющиеся ухудшением клинических и лабораторных показателей. Рецидивы могут возникать в период реконвалесценции через 1–3 месяца после клинического выздоровления. При затяжных формах гепатита А с обострениями и рецидивами болезни требуется тщательное лабораторно–морфологическое обследование пациентов для исключения комбинированной инфекции и в связи с этим возможного перехода в хроническую форму.

Исход гепатита А обычно благоприятный. Полное выздоровление наблюдается у 90% пациентов, в остальных случаях отмечаются остаточные явления. Развитие хронического гепатита А достоверно не установлено, наблюдается крайне редко, связывается с воздействием дополнительных факторов. Летальность не превышает 0,04%.

Диагностические критерии гепатита А

Случаи гепатита А клинически не отличаются от других типов острого вирусного гепатита. Точный диагноз можно поставить путем выявления в крови специфических для гепатита А антител IgM. Дополнительные тесты включают полимеразную цепную реакцию с обратной транскрипцией (ОТ–ПЦР).

Лечение

Специального лечения гепатита А нет. Выздоровление от симптомов, вызванных инфекцией, может происходить медленно и занимать несколько недель или месяцев. Самое важное – избегать приема излишних лекарств. Не следует давать ацетоминофен / парацетамол и препараты от рвоты.

Терапия направлена на поддержание комфорта и надлежащего сочетания питательных веществ, включая возмещение теряемой в результате рвоты и диареи жидкости.

Реконвалесценты гепатита А подлежат диспансерному клинико–лабораторному обследованию, продолжительность которого колеблется от 3–6 до 12 месяцев и более при наличии остаточных явлений.

Профилактика

Улучшенная санитария, безопасность пищевых продуктов и иммунизация являются самыми эффективными способами борьбы с гепатитом А.

Распространение гепатита А можно уменьшить путем:

■ обеспечения надлежащего снабжения безопасной питьевой водой.

■ надлежащей утилизации сточных вод в отдельных сообществах.

■ соблюдения личной гигиены, такой как регулярное мытье рук безопасной водой.

На международном рынке доступны несколько инъекционных инактивированных вакцин против гепатита А. Все они схожи с точки зрения надежности защиты людей от вируса и их побочных эффектов. Для детей в возрасте до одного года лицензированных вакцин нет. В Китае доступна живая пероральная вакцина.

Почти у 100% людей в течение одного месяца после введения одной дозы вакцины развиваются защитные уровни антител к вирусу. Даже в случае воздействия вируса одна доза вакцины имеет защитный эффект в течение двух недель после контакта с вирусом. Тем не менее производители рекомендуют две дозы вакцины для обеспечения более длительной защиты в течение примерно 5–8 лет после вакцинации.

Во всем мире миллионы людей получают инъекционную инактивированную вакцину против гепатита А без каких–либо серьезных побочных эффектов. Эту вакцину можно включать в качестве составной части в программы регулярной иммунизации детей, военнослужащих и предоставлять вместе с другими вакцинами лицам, совершающим поездки.

Гепатит Е

Гепатит Е – это болезнь печени, вызываемая вирусом, известным как вирус гепатита Е (ВГЕ).

Этиология

Вирус гепатита Е (ВГЕ) – РНК – содержащий вирус, 27–34 нм в диаметре, не покрытый оболочкой. Геном вируса представлен одноцепочечной РНК, 7,2 кб. HEV относится к семейству Hepeviridae и пока считается единственным представителем рода Hepevirus. Вирус описан в 1983 году академиком М.С. Балаяном. Известны четыре основных генотипа ВГЕ. Генотипы 1 и 2 патогенны только от человека. Генотипы 3 и 4 выделены как от людей, так и от животных. В настоящее время описан птичий ВГЕ, который генетически и антигенно связан с ВГЕ млекопитающих, и, вероятно, представляет собой новый род в семействе. Штаммы ВГЕ, выделенные от свиней и кур продемонстрировали способность межвидовых инфекций этих животных.

Эпидемиология

Ежегодно происходит приблизительно 20 миллионов случаев инфицирования ВГЕ, которые, согласно оценке, приводят к 3,3 миллиона симптоматических случаев заболевания гепатитом Е. По оценкам ВОЗ, в 2015 г. гепатит Е привел примерно к 44.000 случаев смерти (3,3% случаев смерти от вирусного гепатита).

Гепатит Е неравномерно распределен в различных регионах мира.

Отмечены два различных вида условий, в которых обнаруживается гепатит Е:

■ районы с бедными ресурсами и частыми случаями контаминации воды.

■ районы со снабжением чистой питьевой водой.

Эта болезнь распространена в странах с ограниченными ресурсами и ограниченным доступом к основным службам водоснабжения, санитарии, гигиены и охраны здоровья. В этих районах эта болезнь возникает в виде как вспышек, так и спорадических случаев.

Вспышки обычно происходят после контаминации источников питьевого водоснабжения фекалиями и могут охватывать от нескольких сотен до нескольких тысяч человек. Некоторые из таких вспышек происходили в районах конфликтов и гуманитарных чрезвычайных ситуаций, таких как зоны боевых действий и лагеря беженцев, или в группах внутренне перемещенных лиц (ВПЛ), в ситуациях, в которых санитария и безопасное водоснабжение создавали особые проблемы.

Крупные вспышки и эпидемии гепатита Е регистрируются в развивающихся странах с жарким климатом (Индия, Непал, Бирма, Средняя Азия, Латинская Америка и др.) и обусловлены, как правило, 1 и 2 генотипами ВГЕ. Генотип 1 распространен преимущественно в Азии и Африке, генотип 2 – в Мексике и Африке. Изучение некоторых вспышек показало, что на одного пациента с желтушной формой приходится 5–10 пациентов без желтухи. Высокая заболеваемость гепатитом Е в большинстве эндемичных стран локализуется в сельской местности и небольших городах.

Спорадические случаи также считаются связанными с контаминацией воды или пищевых продуктов, хотя и в меньшей степени. Случаи в этих районах вызваны, главным образом, инфекцией вируса генотипа 1 и, гораздо реже, генотипа 2.

В районах с лучшей санитарией и лучшим водоснабжением заболевание гепатитом Е является нечастым явлением, и происходят только спорадические случаи. Большинство этих случаев вызваны вирусом генотипа 3, а также инфекцией вируса животного происхождения, обычно в результате употребления недостаточно подвергшегося тепловой обработке мяса животных (включая печень животных), и они не связаны с контаминацией воды или других пищевых продуктов.

Серологическое подтверждение предыдущего воздействия этого вируса обнаружено в большинстве районов, причем более высокая серораспространенность (доля людей с положительным результатом теста иммуноглобулина G на антитела к ВГЕ) была обнаружена в районах с более низкими стандартами санитарии и, следовательно, более высоким риском передачи.

Согласно статистических данных в Республике Беларусь в 2016 году было выявлено 1 больной с гепатитом Е. В 2017 году было выявлено 4 больных с гепатитом Е.

У 4% военнослужащих срочной службы Республики Беларусь обнаруживаются антитела к вирусу гепатита Е, что не позволяет исключить возможность развития вспышек заболевания при заносе инфекции в организованный коллектив.

Источником инфекции является пациент с острым гепатитом Е с желтушным или безжелтушным вариантами болезни. Хронического носительства ВГЕ и хронических форм гепатита Е не описано.

Вирус гепатита Е передается фекально–оральным путем, главным образом через контаминированную воду. На этот механизм передачи приходится значительная доля клинических случаев этой болезни. Факторы риска гепатита Е связаны с плохой санитарией, в результате которой вирус в фекалиях инфицированного человека попадает в источники питьевого водоснабжения.

Имеют место и другие пути передачи инфекции:

■ потребление недостаточно подвергшихся тепловой обработке мяса или мясных продуктов, полученных от инфицированных животных.

■ переливание инфицированных продуктов крови.

■ вертикальная передача от беременной женщины ее плоду.

В настоящее время домашние свиньи, овцы, козы, лошади, кролики, дикие олени, кабаны рассматриваются в качестве резервуаров ВГЕ в природе. В эндемичных районах источником спорадических случаев может быть потребление сырых или не подвергшихся тепловой обработке моллюсков.

Гепатит Е имеет следующие эпидемиологические характеристики. Частая заболеваемость гепатитом Е отмечается на фоне высокого уровня коллективного иммунитета к гепатиту А, то есть у лиц, имеющих антитела к вирусу гепатита А. Сезонность совпадает с периодами подъема заболеваемости гепатитом А (осенне–зимний период; в жарких странах – сезон дождей), при этом нередко отсутствует синхронность в динамике заболеваемости гепатитом Е и бактериальными кишечными инфекциями, распространяемыми преимущественно водным путем (брюшной тиф, острая дизентерия Флекснера), что связано со способностью вирусов, в отличие от бактерий, профильтровываться в грунтовые воды через верхние слои почвы.

В отличие от гепатита А, основная масса заболевших приходится на возраст 15–40 лет, и только около 30% составляют дети. Отмечено, что среди взрослого населения гепатитом Е чаще болеют мужчины, чем женщины. Однако среди женщин, особенно беременных, наблюдается больше летальных исходов.

Клиника

По клиническим проявлениям гепатит Е близок к гепатиту А. Инкубационный период составляет 10–60 дней, чаще – 30–40 дней. Заболевание обычно начинается постепенно. Считается, что инфицированный человек начинает выделять вирус с экскрементами в течение периода от нескольких дней до приблизительно 3–4 недель после ее наступления. В районах с высокой эндемичностью этой болезни симптоматическая инфекция наиболее распространена среди молодых взрослых людей в возрасте 15–40 лет. В этих районах инфекция, хотя и возникает среди детей, часто протекает либо бессимптомно, либо в виде легкого заболевания без желтухи и остается недиагностированной.

Преджелтушный период длится от 1 до 9 дней, чаще – 3–4 дня. В это время регистрируются слабость, недомогание, снижение аппетита, у трети пациентов появляется тошнота, рвота. Большинство пациентов жалуются на боли в эпигастрии и правом подреберье, которые иногда достигают значительной интенсивности, а в ряде случаев являются первым симптомом заболевания. Повышение температуры тела регистрируется редко, обычно она не превышает 38°С. Желтушный период в неосложненных случаях длится 1–3 недели, характеризуется появлением темной мочи, ахоличного кала, желтушности кожи и склер, увеличением печени, гипербилирубинемией, повышением активности трансаминаз. Желтуха иногда бывает значительной. У большинства пациентов печень пальпируется ниже края реберной дуги на 3–6 см. С появлением желтухи, в отличие от гепатита А, симптомы интоксикации не исчезают. Пациенты по–прежнему жалуются на слабость, плохой аппетит, боли в эпигастрии и правом подреберье, может наблюдаться субфебрилитет, зуд кожи. Период реконвалесценции длится 1–2 месяца, в это время происходит постепенная нормализация клинико–биохимических показателей. В ряде случаев возможно затяжное течение болезни. Характерной особенностью тяжелых форм гепатита Е является гемоглобинурия и геморрагический синдром. Гемоглобинурия наблюдается у 80% пациентов с тяжелыми формами гепатита Е и является результатом гемолиза эритроцитов с развитием острой почечной недостаточности. Практически у всех таких пациентов наблюдаются симптомы острой печеночной энцефалопатии. Геморрагический синдром проявляется желудочно–кишечными, маточными и другими кровотечениями, причем довольно значительными. Имеется тесная корреляция между тяжестью болезни и состоянием плазменного звена гемостаза. Отмечено, что резкое снижение количества плазменных факторов свертывания крови, а также ингибиторов протеаз предвещает ухудшение состояния и развитие острой печеночной энцефалопатии, опережая клинические симптомы на 1–2 суток, что имеет большое прогностическое значение.

В большинстве случаев гепатит Е протекает в легкой и среднетяжелой формах и заканчивается выздоровлением. Однако важной особенностью является то, что у части пациентов, особенно взрослых, гепатит Е может протекать в тяжелых и фульминантных формах с развитием острой печеночной энцефалопатии и заканчиваться летально. Общая летальность от гепатита Е во время вспышек составляет 0,5–3%, а среди беременных, особенно во второй половине беременности – 15–25%. Избирательную высокую летальность беременных считают своеобразной диагностической меткой эпидемий гепатита Е.

Клиническими особенностями фульминантных вариантов гепатита Е у беременных являются:

■ поздние сроки беременности (не ранее 24 недель).

■ резкое ухудшение состояния накануне родов (выкидыша) или сразу после них:

• бурное развитие острой печеночной энцефалопатии в течение первых двух недель болезни и переходом к глубокой печеночной коме на протяжении • ближайших 1–2 суток.

• выраженный геморрагический синдром с повышенной кровоточивостью в родах.

• частая антенатальная гибель плода.

• развитие гепато–ренального синдрома.

Неблагоприятное течение заболевания наблюдается также при суперинфицировании вирусом гепатита Е пациентов с хроническим вирусным гепатитом В; в таких случаях летальность может достигать 75–80%.

Пациенты с гепатитом Е подлежат лечению в инфекционных стационарах и отделениях. В инфекционном отделении, куда помещаются беременные, необходимо оборудовать помещение по типу малой операционной для проведения родов и абортов.

Диагностические критерии гепатита Е

Случаи гепатита Е клинически неотличимы от других видов острого вирусного гепатита. Однако сильная вероятность этого диагноза должна часто предполагаться в соответствующих эпидемиологических условиях, например, при возникновении нескольких случаев в населенных пунктах эндемичных районов, в местах, подвергающихся риску контаминации воды, при возникновении более тяжелой болезни у беременных женщин или после исключения гепатита А.

Окончательный диагноз инфекции гепатита Е обычно основывается на выявлении конкретных антител IgM к вирусу в крови пациента; это целесообразно делать в районах, где эта болезнь распространена.

Дополнительные тесты включают полимеразную цепную реакцию с обратной транскрипцией (ОТ–ПЦР) для выявления РНК вируса гепатита Е в крови и/или стуле. Такое тестирование особенно необходимо в районах, где гепатит Е является редким, и в случаях хронической инфекции ВГЕ.

Лечение

Отсутствует конкретное лечение, способное изменить течение острого гепатита. Люди с ослабленным иммунитетом и с хроническим гепатитом Е могут получить преимущества от лечения противовирусным препаратом рибавирином. В некоторых специфических ситуациях успешно применялся также интерферон.

Пациенты с легкими и среднетяжелыми формами гепатита Е лечатся по общепринятой схеме – диета, лечебно–охранительный режим, при необходимости – дезинтоксикационные средства; назначение кортикостероидов не показано. Пациенты с тяжелыми формами гепатита Е госпитализируются в отделения интенсивной терапии, где проводится дезинтоксикационная терапия, назначаются ингибиторы протеаз. Для профилактики и лечения геморрагического синдрома используется трентал, дицинон, переливание свежезамороженной плазмы, тромбоцитарной массы и т.д.

Принципы акушерской тактики при гепатите Е заключаются в следующем:

■ регулярное наблюдение.

■ интенсивная терапия основного заболевания в условиях максимального физического и психического покоя.

■ профилактика и лечение геморрагического синдрома.

■ своевременное выявление предвестников угрозы прерывания беременности (боли в пояснице, в низу живота, повышение тонуса матки, появление кровянистых выделений из половых путей).

■ лечение угрозы прерывания беременности.

При начавшемся аборте и родах необходимо обеспечить полноценное обезболивание на каждом этапе, особенно при акушерских операциях и пособиях. Следует стремиться к укорочению периода родов. В послеродовом периоде необходимо обеспечить профилактику кровотечений.

Выписка пациентов, перенесших гепатит Е, из стационара и диспансерное наблюдение реконвалесцентов проводится также, как при гепатите А.

Профилактика

Профилактика является самым эффективным подходом к борьбе с этой болезнью. На общепопуляционном уровне передача ВГЕ и распространенность заболевания гепатитом Е могут быть снижены посредством:

■ поддержания высоких стандартов качества коммунального водоснабжения.

■ создания надлежащих систем удаления человеческих экскрементов.

На индивидуальном уровне риск инфекции можно уменьшить посредством:

■ соблюдения гигиенической практики, такой как мытье рук безопасной водой, особенно перед приготовлением пищи.

■ воздержания от употребления воды или льда неизвестной чистоты.

■ соблюдение рекомендованной ВОЗ практики обеспечения безопасности пищевых продуктов.

В 2011 г. в Китае была зарегистрирована рекомбинантная субъединичная вакцина для профилактики инфекции вируса гепатита Е. В других странах она пока еще не получила одобрения.

Гепатит В

Приблизительно у одной трети населения Земли выявляются маркёры перенесенной инфекции вирусом гепатита В (ВГВ) и у 350 млн. человек – маркёры текущей хронической инфекции, характеризующейся широким спектром клинических вариантов и исходов заболевания – от неактивного носительства ВГВ с низким уровнем виремии до хронического гепатита В (ХГВ) с выраженной активностью и возможностью формирования неблагоприятных исходов – цирроза печени (ЦП) и гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК). От цирроза и ГЦК ежегодно в мире погибает около 1 млн. человек. Конечные стадии прогрессирующего ХГВ являются причиной 5–10% выполняемых ежегодно трансплантаций печени.

Гепатит В (ГВ) – антропонозная вирусная инфекционная болезнь с парентеральным механизмом передачи возбудителя, обусловленная вирусом гепатита В и характеризующаяся преимущественным поражением печени. Вирусный гепатит В – одна из самых серьезных проблем здравоохранения во всем мире, что связано с непрерывно увеличивающейся заболеваемостью, негативным влияниям на состояние здоровья и трудоспособность человека из–за частого развития неблагоприятных исходов (хронический гепатит, цирроз печени, гепатокарцинома) и смертностью как от острых, так и от хронических форм инфекции.

Этиология

В изучении этиологии гепатита В важную роль сыграло открытие Блюмбергом в крови аборигенов Австралии преципитирующего антигена и установление его связи с заболеванием. Этот антиген вначале получил название «австралийский антиген», затем – «антиген сывороточного гепатита» и в последующим – антиген гепатита В (HBsAg).

Вирус гепатита В (ВГВ) – инфекционный вирион (частица Дейна) – относится к семейству гепаднавирусов (hepar – печень, DNA – ДНК, то есть ДНК – содержащий вирус, поражающий преимущественно клетки печени). Диаметр вируса примерно 42 нм. Он состоит из оболочки и нуклеокапсида. Несмотря на то, что ДНК вируса гепатита В – самая маленькая из всех идентифицированных ДНК–содержащих вирусов, сама вирусная частица огромна – почти в 10 раз больше молекулы гемоглобина. Двухцепочечная ДНК вируса покрыта икосаэдрическим (двадцатигранным) капсидом, по форме напоминающим геодезический купол.

В нуклеокапсиде (диаметр 25–27 нм) находится ядерный антиген (HBcAg) и антиген е (HBeAg). Кроме того, в ядре вируса (в нуклеокапсиде) находится ДНК–полимераза (обратная транскриптаза), протеинкиназа и собственно ДНК вируса, которая является частично двунитчатой и состоит из 3180 пар нуклеиновых оснований. ДНК вируса гепатита В включает в себя 4 гена (S, С, Р и X), перекрывающие друг друга. Ген S состоит из трех зон (Pre–S_1, Pre–S_2, собственно S–ген) и несет информацию о HBsAg и рецепторах, находящихся на поверхности и необходимых для проникновения вируса в гепатоцит. Ген С (сот) состоит из двух зон (Pre–С_1 и собственно С–ген), кодирует белок нуклеокапсида, то есть белок сердцевины и его антигены (HBcAg и HBeAg). Таким образом, эти два антигена кодируются одним геном в виде одной нуклеотидной последовательности. Ген Р кодирует фермент ДНК–полимеразу. Ген X кодирует белок, активирующий экспрессию генов HBV и регулирует процессы гепатоканцерогенеза. В рамке считывания Х–гена имеются три стартовых кодона трансляции. При трансляции Х–гена образуются мРНК различной длины, и в результате трансляции синтезируются три различных полипептида. Функция этих полипептидов до конца не установлена. Они могут выступать трансактиваторами клеточных и вирусных генов, в т. ч. при трансформации гепатоцитов в раковые клетки.

Структура оболочки вируса представлена поверхностным антигеном – HBsAg и рецептором для полимеризированного альбумина. Внешняя оболочка вируса гепатита В содержит три белка: основной (главный), средний и большой. Каждый вирион вируса гепатита В состоит из 300–400 молекул главного белка и 40–80 молекул среднего и большого белков оболочки.

Основной белок – HBsAg состоит из 226 аминокислотных остатков и кодируется S–геном. Две молекулы главного белка, соединенные S–S мостиком, представляют димерную структурную единицу HBsAg и несут полностью его антигенные свойства с a, d, у, г, w и др. эпитопы. Циркулирующие в мире штаммы вируса гепатита В неоднородны по антигенной характеристике HBsAg. Известно несколько подтипов, отличающихся субдетерминантами: ad, ay, adw, adr и т.п., при этом, детерминанта «а» является группоспецифической, то есть общей для всех подтипов. Разрыв S–S связи ведет к диссоциации димера с потерей значительной части антигенности основного белка.

Средний белок оболочки состоит из 281 аминокислотных остатков, кодируемых pre–S_2– и S–генами при их совместной экспрессии. Полипептидная последовательность, кодируемая pre–S_2–фрагментом, выступает на поверхности молекулы и содержит рецептор для полимеризованного человеческого сывороточного альбумина. На поверхности гепатоцитов экспонированы полиальбуминовые антигены, что обуславливает связывание вируса гепатита В с клетками печени при участии pre–S_2–антигена. Антитела против полипептидной последовательности pre–S_2 блокируют связывание вируса с гепатоцитами.

Большой белок оболочки вируса гепатита В кодируется одновременно pre–S_1–, pre–S_2– и S–генами и представлен полипептидами. Большой белок имеет вариабельную длину (389 и 400 аминокислотных остатков для ау и ad субтипов вируса, соответственно). N–концевая часть молекулы, кодируемая pre–S_1–геном, при сборке вириона экспонирована на поверхности частицы Дейна. В свою очередь на поверхности гепатоцитов имеются рецепторы для связывания pre–S_1–антигена. Большой белок вируса гепатита В с pre–S_1–антигеном способствует не только связыванию вируса с клеткой, но также обеспечивает проникновение вируса в цитоплазму и имеет решающее значение в проявлении инфекционных свойств вируса гепатита В.

В настоящее время описаны 9 генотипов вируса гепатита В: А, В, С, D, Е, F, G, Н и w4B. Эта информация имеет важное практическое значение, поскольку в последние годы установлено, что в той или иной зоне генома под действием различных факторов могут происходить точечные мутации. Это отражается на серологическом профиле маркеров, не укладывающемся в обычную трактовку результатов, и на клиническом течении HBV–инфекции.

Чаще всего обнаруживается мутант ВГВ – HBeAg–негативный вариант вируса. Образование данной мутантной формы вируса происходит в результате мутаций в преядерном регионе генома ВГВ. При этом вирусные частицы крупнее, чем классический (дикий) ВГВ. Нередко такой вирус называют вирусом гепатита В 2–го типа. При инфицировании вирусом гепатита В с мутацией в Pre–С–зоне может развиваться тяжелый гепатит В, с частыми рецидивами после терапии интерферонами, фульминантный гепатит, при котором HBeAg не выявляется. Инфицирование подобным мутантом ВГВ приводит к развитию заболевания даже у вакцинированных лиц, поскольку существующие в настоящее время вакцины состоят из продуктов S–гена «классического» (или «дикого») типа HBV. Необходимо отметить, что у человека, зараженного первоначально классическим диким штаммом HBV, могут появиться мутантные штаммы, это отражается на клиническом течении болезни и на серологическом профиле HBV–инфекции.

Сегодня установлены мутации остальных генов HBV, однако, клиническое значение их еще недостаточно понятно.

В крови инфицированных вирусом гепатита В кроме частиц Дейна обнаруживаются в большом количестве малые сферические и продолговатые тубулярные белковые частицы вирусного происхождения диаметром 20–22 нм. Эти частицы внутри полые, не содержат ДНК вируса, т.е. неинфекционные и состоят главным образом из HBs–антигена с небольшим содержанием pre–S_2–антигена. В сыворотках крови хронических носителей с репликацией вируса 20–22 нм сферические частицы содержат основной и средний белки в таких же соотношениях, что и оболочка вириона, но в 20 раз меньше содержат большого белка оболочки. В отсутствие репликации вируса сферические частицы в плазме в основном состоят из основного белка, так как содержат менее 1% среднего белка и совсем не содержат большого белка оболочки.

Для вируса гепатита В характерна высокая устойчивость в условиях окружающей среды. При комнатной температуре инфекционность вируса сохраняется 3 месяца, в холодильнике – 6 месяцев, в замороженном виде – 15–20 лет и в высушенной плазме крови – до 25 лет. При кипячении инактивация вируса происходит в течение 30 минут, в среде 1–2%–ного раствора хлорамина – через 2 часа, в 1,5%–ном растворе формалина – при 7 дневной экспозиции. Вирус устойчив к воздействию эфира, ультрафиолетового облучения. Высоко эффективно автоклавирование при 120°С. Инфекционная активность вируса гепатита В подавляется в течение 20 минут в 70%–ном растворе изопропилового спирта. В 80%–ном этиловом спирте вирус инактивируется в течение 2 минут.

Эпидемиология

Гепатит В – одна из самых распространенных в мире инфекций. На территории земного шара насчитывается более 2 млрд. человек, имеющих маркеры перенесенной HBV–инфекции. Приблизительно 400 млн. человек являются хроническими носителями HBV. Более 1 млн. смертей в мире ежегодно обусловлено HBV–инфекцией, включая циррозы печени и первичный рак печени (гепатокарциному).

Показателем широты распространения HBV–инфекции служит частота выявления HBsAg. Выделяют регионы с низкой, менее 1% населения (Северная, Западная, Центральная Европа, Австралия, Северная Америка), средней, 2–7% населения, (Восточная Европа, Россия, Республика Беларусь и др.) и высокой, 8–20% населения, частотой носительства HBsAg (Юго–Восточная Азия, тропическая Африка и др.). Неоднородность распространения HBV–инфекции связывают с комплексом поведенческих, средовых и биологических факторов. Зарегистрировано различие в частоте носительства HBsAg среди различных расово–этнических групп населения. Однако остается неясным является ли это следствием социально–экономических или генетических различий. Причины, приводящие к формированию хронического носительства HBsAg до конца не установлены.

Проведение вакцинации против вирусного гепатита В позволило за последние 10 лет снизить уровень заболеваемости острым гепатитом В в 4,8 раза (с 5,9 до 1,22), и рассматривать в настоящее время Беларусь как страну с низким уровнем распространения острого вирусного гепатита В (менее 2% населения). Динамика распространения носительства HBsAg в период проведения вакцинации приобрела выраженную направленность к снижению (со средним темпом минус 9%), динамика заболеваемости хроническим гепатитом В (ХГВ) все еще имеет стабильную тенденцию (0,17%) к росту.

Особое значение имеет влияние на течение гепатита В генотипов вируса. Среди пациентов с гепатитом В преобладают генотипы А (52%), D (35%) и F (7%). Устойчивая биохимическая ремиссия чаще наблюдается при генотипе А. Сероконверсия HBeAg в анти–HBe не коррелирует с видом генотипа, но более устойчива также при генотипе А, в сравнении с генотипами D или F. В тоже время смерть от печеночной недостаточности. чаще ассоциируется с генотипом F.

Источники HBV–инфекции – пациенты с острым и хроническим гепатитом В и вирусоносители. Механизм передачи инфекции – гемоконтактный. Он реализуется искусственными и естественными путями передачи – парентеральным, половым, от матери к плоду. Реализации этих путей передачи способствует такая особенность HBV–инфекции, как продолжительная и интенсивная вирусемия у источников инфекции, часто не имеющих внешних признаков болезни. Для эффективного заражения достаточно 10–7 мл инфицированной сыворотки крови.

Парентеральный путь заражения реализуется при переливании крови и ее препаратов, при использовании медицинских инструментов, контаминированных вирусом, а также при тесном бытовом контакте с источником инфекции (при использовании общих мочалок, зубных щеток, бритв, носовых платков и т.п.). Следует подчеркнуть, что передача HBV может осуществляться и безигольными инъекторами, используемыми при массовой иммунизации населения, при нарушении правил их эксплуатации.

Как любой возбудитель, HBV сохраняется как вид за счет естественных путей передачи (полового и от матери к ребенку). Половой путь реализуется при гомо–, би–, гетеросексуальных контактах. Передача вируса от матери ребенку может произойти во время беременности, во время родов и в постнатальном периоде. Обследование на наличие ДНК вируса гепатита В материалов, полученных при искусственных абортах, позволяет выявить вирусную ДНК не только в печени, но и в селезенке, поджелудочной железе, почках плода и в тканях плаценты. Внутриутробная инфекция может иметь место в 40% всех случаев заболевания матери гепатитом В. В ряде регионов мира врожденный гепатит В служит одним из основных источников поддержания высокой частоты хронической инфекции. До 23% носителей HBsAg в Азии и до 8% в Африке инфицированы перинатально. В США 20–30% хронических носителей гепатита В вирусной инфекции относятся к категории лиц, инфицированных перинатально или в дошкольном возрасте.

Характерной особенностью HBV–инфекции у новорожденных является частота инфицирования и высокая степень хронизации. Почти 90% позитивных по HBeAg матерей передает вирус гепатита В своим новорожденным, при этом у 80–85% детей развивается хронический гепатит В. У негативных по HBeAg и антителам к HBeAg матерей–носителей инфекции, позитивных по ДНК вируса гепатита В, 10–12% новорожденных становятся хроническими носителями инфекции. В то же время младенцы, рожденные от матерей позитивных по антителам к HBeAg, и особенно, если они негативны по ДНК вируса гепатита В, инфицируются редко и большинство из них переносит инфекцию в острой форме.

Заболеваемость острым гепатитом В (ОГВ) в Республике Беларусь в последние годы неуклонно снижается. Реализация комплекса профилактических мер и, в первую очередь, широкомасштабной программы вакцинации. Снижение заболеваемости острым гепатитом В сопровождалось также изменением ее возрастной структуры. Если до начала массовой иммунизации наибольшее число заболевших выявлялось среди лиц 15–19 лет и 20–29 лет, то в последние годы доля заболевших в возрасте 15–19 лет значительно уменьшилась, а доля лиц 20–29 и 30–39 лет возросла. Пиковые значения заболеваемости хроническим гепатитом В также сместились с группы 20–29 лет в группу 30–39 лет.

О широкой распространенности хронических форм ГВ среди населения в Российской Федерации свидетельствует регистрация большого числа лиц, у которых по результатам скрининговых исследований выявляется HBsAg. По данным официальной статистики, в 2016 г. HBsAg был выявляется у 5952 доноров крови и других биологических субстратов, 16 513 беременных женщин и 915 детей, рожденных от инфицированных вирусом гепатита В матерей.

Согласно статистических данных в Республике Беларусь в 2016 году было выявлено 107 больных с острым гепатитом В и 889 – с хроническим гепатитом В. В 2017 году было выявлено 80 больных с острым гепатитом В и 944 – с хроническим гепатитом В.

У 1,7% военнослужащих срочной службы Республики Беларусь обнаруживается HBsAg.

Патогенез

Механизм активной репликации (воспроизведения) вируса гепатита В в настоящее время представляется следующим:

■ вирус проникает в гепатоцит, где более короткая по сравнению с наружной внутренняя цепь ДНК достраивается с помощью фермента ДНК–зависимой РНК–полимеразы.

■ затем вирус проникает в ядро.

■ ДНК вируса встраивается в ДНК гепатоцита, и с нее начинают синтезироваться новые вирусные частицы.

■ на вирусной ДНК матрице синтезируется РНК размером 3,5 тыс. нуклеотидов – полная РНК–копия вирусного генома (прегеном). Кроме прегенома, в ядре происходит транскрипция коротких мРНК длиной 2,4; 2,1 и 0,7 тыс. нуклеотидов, необходимых для обеспечения синтеза всех вирусных белков в цитоплазме. На основании созданной РНК синтезируется ДНК вируса гепатита В, которая попадает в новую вирусную частицу. Прегеном, вирусная ДНК–полимераза и обратная транскриптаза во временно образованном капсиде оказываются перенесенными в цитоплазму клетки, где происходит обратная транскрипция прегенома с участием вирусной обратной транскриптазы и синтезируется новая полноразмерная «минус»–цепь вирусной ДНК. На ее матрице начинается синтез «плюс»–цепи вирусной ДНК. Прегеном и временный капсид разрушаются соответствующими ферментами. Вирусная ДНК, ДНК–полимераза и обратная транскриптаза вновь заключаются в корковый капсид из HBcAg и HBeAg, синтезированных в цитоплазме. Вирусная частица выходит из клетки, достройка внутренней цепи ДНК прекращается, вирус поступает из гепатоцита в кровь.

При остром гепатите В этот процесс обычно самолимитируется, и ДНК вируса выходит из генома гепатоцита Параллельно в гепатоцитах продолжаются собственные внутриклеточные процессы метаболизма. Следовательно, проникновение в клетку, размножение вируса и его выход из клетки не вызывают прекращения жизнедеятельности, гибели и разрушения гепатоцитов. В то же время всегда остается вероятность повреждения инфицированной вирусом гепатита В клетки в случае накопления избытка главного, среднего и большого белков, поверхностных гликопротеинов вируса.

Если ДНК вируса гепатита В остается в геноме гепатоцита, то развивается хронический гепатит В. В ДНК клеток печени в основном встраивается фрагмент вирусной ДНК, соответствующий мРНК длиной 2,1 тыс. нуклеотидов, кодирующий главный и средний белки оболочки вируса. Неинфекционные, полые частицы HBsAg с небольшим содержанием pre–S_2–антигена, в избытке обнаруживаемые в крови носителей инфекции, являются продуктами параллельной экспрессии вирусных генов, встроенных в клеточный геном. Ген HBsAg внедряется в область клеточных генов, кодирующих альбумины. Эти гены находятся под контролем активных клеточных промотров, обеспечивающих высокую экспрессию и образование высокой концентрации альбуминов в крови. Количество неинфекционных частиц HBsAg в крови превышает число полных вирусных частиц Дейна в десятки и сотни тысяч раз. Суперпродукция вирусного антигена и его накопление в высоких концентрациях в инфицированном организме – это особенность взаимодействия вируса гепатита В и гепатоцитов. Вирионы и корпускулярные вирусные антигены, как правило, покидают клетку без ее разрушения.

Таким образом, процессы цитолиза гепатоцитов, гепатоцеллюлярного некроза при гепатите В в большинстве случаев тесно ассоциированы, но непосредственно не связаны с репликацией и интеграцией вируса гепатита В в клетке и происходят с участием дополнительных механизмов, связанных с размножением вируса, наработкой его антигенов в организме. Инфекционный воспалительный цитолиз и инфекционный апоптоз гепатоцитов, ведущие к некрозу печени при HBV–инфекции, осуществляются с участием эффекторных клеточных и клеточно–гуморальных ответных реакций системы иммунитета.

Небольшие дозы HBsAg вызывают слабое антигенное раздражение, поэтому легкие и среднетяжелые формы острого гепатита В чаще хронизируются, чем тяжелые. Определяющим самопроизвольное выздоровление или развитие хронического гепатита является состояние клеточного звена иммунитета. Начало защитных реакций иммунитета при репликации вируса гепатита В в печени связано с экспрессией противовирусного интерферона–α. Интерфероны α/β и другие цитокины начальной фазы иммунного ответа синтезируются зараженными клетками печени, макрофагами, Т– и В–лимфоцитами и способствуют быстрому росту уровня экспрессии и экспонирования антигенов иммунного распознавания HLA класса I на гепатоцитах. При острой саморазрешающейся инфекции возникает мощный ответ Th_1 цитотоксических клеток (CD_4+ и CD_8+ клеток), обуславливающий элиминацию вируса гепатита В.

Таким образом, повышение уровня трансаминаз связано с поражением гепатоцитов, содержащих HBsAg, иммунокомпетентными клетками организма. Очищение гепатоцита от вируса происходит путем его гибели за счет реакции клеточного цитолиза. Освобождающиеся при этом антигены вируса гепатита В (HBeAg, HBeAg, HBsAg) и вырабатывающиеся к ним специфические антитела приводят к образованию иммунных комплексов, которые фагоцитируются макрофагами и выводятся почками. Иммунные комплексы обуславливают развитие при HBV–инфекции гломерулонефрита, артралгий, артериита, кожных высыпаний и т.п. При развитии хронического гепатита В Т–клеточный ответ значительно менее выражен, что и приводит к отсутствию элиминации HBV.

Однако нельзя рассматривать патогенез гепатита В только с точки зрения поражения гепатоцитов. Установление факта репликации вируса гепатита В вне печени (лимфоциты, эпителиальные клетки) вызывает необходимость относится к HBV–инфекции как к системному заболеванию и оценивать формирование внепеченочных проявлений.

В естественном течении хронического гепатита В можно выделить три стадии. Первая стадия иммунной толерантности связана с активной репликацией вируса и продукцией вирусных антигенов (HBsAg, HBeAg, HBeAg). В морфологической картине печени не определяется существенных признаков повреждения. Во второй стадии – иммунной элиминации/сероконверсии происходит лизис гепатоцитов содержащих вирус гепатита В, что проявляется нарастанием активности трансаминаз и значительным нарушением функции печени, появляются очаги некроза в печени, выраженная лимфогистиоцитарная инфильтрация. В этот период может исчезать HBeAg и появляться антитела к данному антигену. Именно в эту стадию естественного течения заболевания реализуются механизмы хронизации процесса и формируются патогенетические основы внепеченочных симптомов. Третья интеграционная стадия характеризуется уменьшением уровня виремии, включением ДНК вируса гепатита В в геном гепатоцита с формированием глобулярной структуры – спирально скрученной ДНК вируса. В гепатоцитах начинается интенсивная продукция HBsAg и его концентрация в крови достигает высокого уровня. Подобная стадийность инфекционного процесса наблюдается при инфицированное™ «диким» (HBeAg–позитивным) штаммом ВГВ. При инфицированное™ мутантным (HBeAg–негативным) штаммом ВГВ, HBeAg не определяется, однако вирусная репликация продолжается и в крови пациентов выявляются и ДНК вируса гепатита В и ДНК–полимераза.

Трансформация в хронический гепатит характерна прежде всего для лиц с несформировавшимся или ослабленным клеточным иммунитетом т.е. неспособным эффективно разрушать инфицированные гепатоциты и элиминировать вирус. Не исключается, что значительное место в этом процессе занимает дефицит системы интерферона у пациента.

Для острого гепатита В характерны некробиотические процессы, развивающиеся в широких пределах от фокального и моноцеллюлярного некроза до субмассивного и массивного. У «носителей» HBsAg гистологические изменения представлены скудной портальной и внутридольковой инфильтрацией или дистрофическими процессами. В ряде случаев гистологическим признаком гепатита В являются матово–стекловидные гепатоциты (крупные клетки с бледно–эозинофильной мелкозернистой цитоплазмой и ядром смещенным к оболочке клетки), косвенно указывающие на наличие в клетках HBsAg.

При хроническом гепатите В наблюдается сочетание дистрофических процессов в гепатоцитах и воспалительно–пролиферативных изменений в соединительной ткани печени. Гистологически регистрируется гидропическая, зернистая и вакуольная дистрофия. Выявляются крупные гепатоциты с большими ядрами, многоядерные гепатоциты, изменения ядер гепатоцитов от вакуолизации до состояния некробиоза с кариолизисом и кариопикнозом, внутридольковая лимфоидная инфильтрация. Морфологические изменения более выражены в портальных трактах и перипортальной зоне, главным образом проявляющиеся преимущественно лимфомакрофагальной инфильтрацией, которая в зависимости от активности процесса регистрируется в пределах портальных трактов (активность минимальная) или разрушает внутреннюю пограничную пластинку и распространяется внутрь долек, образуя ступенчатые некрозы. Выраженность морфологических изменений при хроническом гепатите В коррелирует с клинико–биохимическими проявлениями и активностью вирусной репликации.

Клиника

Контакт с вирусом гепатита В обычно приводит к самоограничивающейся инфекции, которая может иметь клинические проявления, либо протекать без них. В большинстве случаев заболевание заканчивается выздоровлением.

В тяжелых случаях, что встречается редко, печень уменьшается в размерах, развиваются анорексия, тахикардия, кровоточивость, тремор, кома. Летальность при этом может достигать 6–12%. В ряде случаев элиминации вируса и полного выздоровления больных не наступает, и такие лица становятся хроническими вирусоносителями. Хроническое вирусоносительство может быть абсолютно бессимптомным (так называемые «здоровые носители») или же сопровождаться развитием хронического гепатита В. Риск длительного вирусоносительства зависит от ряда причин, в первую очередь, возраста, в котором произошло заражение этим вирусом. Для взрослых риск носительства после острой инфекции составляет 2–10%, а для детей грудного возраста он может превышать 50%. У мужчин носительство также формируется чаще, чем у женщин. Длительная HBV–инфекция является фактором риска развития первичной гепатоцеллюлярной карциномы.

Острый гепатит В

Характеризуется развитием циклически протекающего паренхиматозного гепатита с наличием или отсутствием желтухи, заканчивающегося у взрослых пациентов в большинстве случаев (до 90–95%) выздоровлением, а также возможностью развития хронического гепатита В и формирования с течением времени у части пациентов цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы.

Острый гепатит В имеет циклическое течение и включает:

■ инкубационный.

■ продромальный (преджелтушный).

■ периоды разгара (желтухи).

■ реконвалесценции.

Инкубационный период продолжается от 1 до 6 месяцев, его длительность зависит от концентрации вируса в инфицирующем материале, сопутствующих заболеваний, индивидуальных особенностей больного и т.д.

Преджелтушный период продолжается от 1–5 дней до 1 месяца. Он характеризуется слабостью, тошнотой, снижением аппетита, иногда болями в правом подреберье, появлением сыпи, часто – мышечно–суставными болями.

Желтушный период продолжается от 1–3 недель до месяца и более; он характеризуется постепенным нарастанием желтухи, наличием симптомов интоксикации, повышением активности трансаминаз, гипербилирубинемией. Первоначально желтушное окрашивание приобретают склеры, слизистая оболочка твердого неба и уздечка языка, позднее окрашивается кожа Интенсивность желтухи в большинстве случаев соответствует тяжести течения болезни. У трети больных отмечается зуд кожи, интенсивность которого не коррелирует со степенью желтухи. В этот период нередко нарастают симптомы интоксикации: слабость, раздражительность, головная боль, поверхностный сон, снижение аппетита до анорексии (при тяжелых формах), тошнота и иногда рвота. Язык больных обычно покрыт белым или бурым налетом. Как правило, выявляется увеличение печени, больше за счет левой доли, пальпация ее болезненна, консистенция эластическая или плотноэластическая, поверхность гладкая. Вследствие растяжения капсулы печени больных беспокоит чувство тяжести в эпигастральной области и правом подреберье, особенно после еды, могут наблюдаться резкие боли, связанные с перигепатитом, холангиогепатитом или начинающейся гепатодистрофией. Сокращение размеров печени на фоне прогрессирующей желтухи и интоксикации является неблагоприятным признаком, указывающим на развивающуюся гепатодистрофию. Может наблюдаться увеличение селезенки, но несколько реже, чем печени. У некоторых больных появляется эйфория, которая является предвестником энцефалопатии, но создает обманчивое впечатление улучшения состояния. В желтушном периоде для большей части больных характерны гипотензия, брадикардия, приглушенность тонов сердца и систолический шум, обусловленные ваготоническим эффектом желчных кислот.

Лабораторное обследование выявляет характерные признаки цитолитического (повышение активности аланиновой аминотрансферазы (АлАТ) и в ряде случаев аспарагиновой аминотрансферазы (АсАТ), содержания железа в сыворотке крови, в более тяжелых случаях снижение протромбина, альбумина), холестатического (повышение уровня прямого билирубина, желчных кислот, холестерина, активности гаммаглютамилтранпептидазы (ГГТП), щелочной фосфатазы) и мезенхимально–воспалительного синдромов (повышение уровня α_2–, β–, γ–глобулинов, иммуноглобулинов всех классов, повышение тимоловой пробы).

Период реконвалесценции длиться от 2 до 12 месяцев; происходит постепенное исчезновение клинических, биохимических и морфологических симптомов заболевания. Фаза угасания желтухи обычно более продолжительнее, чем фаза нарастания. Она характеризуется постепенным улучшением состояния больного и восстановлением показателей функциональных печеночных тестов. Однако у ряда больных развиваются обострения, протекающие, как правило, более легко. В период реконвалесценции симптомы болезни исчезают, но длительно сохраняются астеновегетативный синдром, чувство дискомфорта в правом подреберье. У части больных возможны рецидивы с характерными клинико–биохимическими синдромами. Плотная консистенция печени, особенно правой доли, заостренный край, сохраняющиеся после исчезновения желтухи, могут свидетельствовать о переходе болезни в хроническую форму.

При остром гепатите В возбудитель инфекции выявляется уже в инкубационном периоде. HBsAg начинает обнаруживаться в продромальной стадии и достигает максимальной концентрации незадолго до наблюдаемого максимума активности трансаминаз. При неосложненном течении гепатита В HBsAg продолжает обнаруживаться в крови в течение 2–10 недель после появления симптомов заболевания. HBeAg также выявляется в пределах этого срока, однако, менее продолжительное время. Первыми из вирусспецифических антител появляются антитела к HBcAg и затем к HBeAg. У вируса гепатита В эти антигены внутренние, и антитела к ним не обладают вируснейтрализующими свойствами. Антитела к HBsAg появляются только после исчезновения самого антигена в сыворотке крови и по истечению продолжительного времени в виде «серологического окна». Следовательно, появляющиеся к HBsAg антитела не могут нейтрализовать вирус, защитить организм от его размножения в острой фазе инфекции. Они нарабатываются в протективной концентрации намного позже окончания инкубационного периода и по завершению периода высокой активности инфекции.

Острый гепатит В может протекать как с клиническими проявлениями (желтушный и безжелтушный варианты), так и без них (инаппаратный вариант). Соотношение желтушных и безжелтушных форм при ГВ составляет 1:20–1:10.

Инфицирование редким, возможно, более патогенным вирусом гепатита В или в случаях микст–инфекции вирусами гепатитов В и Д или В и С может приводить к осложнению клинического течения инфекции в виде быстро прогрессирующего особо тяжелого фульминантного гепатита В. В отличие от острого гепатита В циклического течения, фульминантный гепатит В характеризуется развитием тяжелой печеночной недостаточности с массивным гепатоцеллюлярным некрозом печени и наступлением коматозного состояния пациента в пределах 3–12 недель от начала появления симптомов болезни. Признаком развития фульминантного гепатита В является коагулопатия со снижением уровня протромбинового индекса (повышением длительности протромбинового времени):" Прогностически неблагоприятно понижение протромбинового индекса до 30% и ниже (повышение длительности протромбинового времени более 50 с).

При фульминантном гепатите развивается гастроинтестинальное кровотечение, внутрисосудистая свертываемость крови, почечная недостаточность. Клиника острой печеночной недостаточности характеризуется состоянием глубокой комы у пациента (отеком мозга), выраженным геморрагическим синдромом, гипотензией, тахикардией, нередко сокращением размеров печени и появлением «печеночного запаха» изо рта.

При фульминантном гепатите В концентрации ДНК вируса и HBsAg в большинстве случаев быстро снижаются и наблюдается появление антител к HBsAg до наступления состояния прекомы. HBeAg обнаруживается редко. Происходит его быстрая сероконверсия не только в иммуноглобулины класса М (IgM), но и класса G (IgG). Избыток антител к HBsAg приводит к образованию циркулирующих иммунных комплексов, накопление которых в печени, наравне с макрофагально–лимфоцитарной инфильтрацией, является основной причиной некровоспалительного разрушения этого органа. При этом характерным является то, что антитела к HBcAg продолжают выявляться все время.

В то же время в ряде случаев при фульминантном гепатите В в фазе комы продолжают регистрироваться маркеры вирусной репликации ДНК вируса, HBsAg и HBeAg. С учетом этого, вариант фульминантного гепатита В с ранней сероконверсией обозначается как гипериммунный, а с продолжающейся активной репликацией – как иммунотолерантный.

После острого гепатита В в 5–10% случаев развивается хронический гепатит В, а в 0,4–2% – летальный исход. Характерной особенностью HBV–инфекции является наличие хронического (иногда пожизненного) вирусоносительства и HBsAg–носительства. Число носителей в 100–200 раз превышает число пациентов с диагностированной манифестной формой HBV – инфекции. Носительство HBsAg определяется как персистирующая HBV–инфекция печени без выраженного воспалительно–некротического процесса, и характеризуется наличием в крови HBsAg более 6 месяцев, отсутствием HBeAg, наличием анти–HBe, уровнем HBV ДНК в сыворотке крови <10^5 копий/мл, нормальным уровнем АлАТ/АсАТ в сыворотке крови при повторном определении, отсутствием гистологической картины гепатита по данным биопсии печени. Течение и исход носительства HBsAg, как правило, имеют доброкачественный характер и зависят от длительности и тяжести предшествующего хронического гепатита. В некоторых случаях у носителей HBsAg могут развиваться обострения гепатита, которые подтверждаются повышением уровня АлАТ и могут сопровождаться реверсией анти–HBe/HBeAg.

Диагностические критерии острого гепатита В

■ Длительности течения инфекции (менее 6 месяцев).

■ Эпидемиологический анамнез о событиях, произошедших в течение инкубационного периода (последних 6 месяцев до появления симптомов заболевания) – наличие парентеральных манипуляций медицинского и немедицинского характера, сопровождающихся нарушением целостности кожного покрова и слизистых оболочек (включая внутривенное введение психоактивных препаратов, переливание крови или ее компонентов, случайные половые контакты или частую смену половых партнеров, тесный контакт с носителями HBsAg).

■ Клиническая картина (постепенное начало болезни, наличие преджелтушного периода продолжительностью от 1 до 4–5 недель, сопровождающегося астеновегетативным синдромом, слабостью, повышенной утомляемостью, снижением работоспособности, диспептическим синдромом – снижением аппетита, тошнотой, иногда рвотой, чувством тяжести в правом подреберье, артралгиями, экзантемой типа крапивницы, кратковременным повышением температуры тела, ухудшением самочувствия на фоне появившейся желтухи, увеличением размеров печени.

■ Лабораторные данные: повышение активности аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы более чем в 10 раз, общего билирубина за счет связанной фракции при желтушном варианте заболевания, обнаружение маркёров острой ВГВ–инфекции (HBsAg, анти–HBcore IgM) в сыворотке крови.

Лечение пациентов острым гепатитом В

Лечение при остром гепатите В проводится в условиях инфекционного стационара, госпитализация пациента обязательна. В связи с тем что 90–95% пациентов с острым гепатитом В выздоравливают, необходимость специфического противовирусного лечения у подавляющего большинства из них отсутствует. Пациентам назначается постельный режим. Эти меры необходимо соблюдать вплоть до исчезновения желтухи. При легких и среднетяжелых формах острого гепатита В возможен менее строгий режим. При хорошем самочувствии таким пациентам можно разрешать вставать с постели. После каждого приема пищи пациенты должны отдыхать. При ухудшении состояния, пациенту назначают постельный режим. Такая тактика позволяет избежать осложнений. Период выздоровления в 2 раза превышает период постельного режима в больнице. Главным образом, при остром гепатите В пациентам назначается парентеральное введение растворов глюкозы для поддержания на необходимом уровне энергии и жидкости.

В случае обнаружения холестатического синдрома для уменьшения зуда кожи назначают урсодезоксихолевую кислоту (8–10 мг на 1 кг массы тела в сутки), адеметионин (400–800 мг/сут внутривенно или внутримышечно, для поддерживающей терапии внутрь 800–1600 мг/ сут), проводится витаминотерапия – витамин А и витамин Е (аевит по 1 капсуле 2 раза в день).

При тяжелом течении болезни с развитием печеночной комы должен рассматриваться вопрос о выполнении неотложной ОТП, поскольку проведение этой операции позволяет увеличить выживаемость пациентов с 15% (без трансплантации) до 60–80%. Пациент должен находиться в отделении интенсивной терапии, показаны постельный режим, предпочтительно (если возможно) энтеральное питание, которое при ухудшении состояния может быть заменено парентеральным. Следует избегать значительного ограничения белков, в ежедневный рацион включается около 60 г белка, вводятся сбалансированные аминокислотные смеси. Важно следить за полноценным опорожнением кишечника, при отсутствии самостоятельного стула рекомендуются очистительные клизмы.

Кроме того, на ранних стадиях печеночной энцефалопатии назначается лактулоза по 30 мл 3–4 раза в день. Вводится витамин К (3,0 мл 1% раствора викасола внутримышечно 1 раз в сутки). Дня профилактики генерализации бактериальной или грибковой инфекции, сепсиса назначают антибиотики (цефалоспорины III–IV поколения, фторхинолоны, карбапенемы и др.), противогрибковые препараты.

При тяжелой форме болезни с развитием печеночной комы могут быть использованы аналоги нуклеозидов.

Лечение проводится одним из указанных препаратов в стандартной дозе 1 раз в сутки внутрь ежедневно:

■ ламивудин (100 мг).

■ энтекавир (0,5 мг).

■ телбивудин (600 мг).

■ тенофовир (300 мг).

Рекомендуется проводить противовирусную терапию (ПВТ) не менее 3 месяцев после сероконверсии к анти–HBs или, по крайней мере, 12 месяцев после HBe–сероконверсии в отсутствие потери HBsAg. Если пациент направляется на трансплантацию печени, то риск инфицирования трансплантата уменьшается при снижении уровня вирусной нагрузки независимо от статуса по HBsAg.

Поддерживающая терапия основывается на мониторинге состояния пациента, наблюдении за появлением неврологических симптомов, свидетельствующих о повышении внутричерепного давления, за гемодинамикой, функцией почек, уровнем глюкозы, электролитов, показателями кислотно–щелочного равновесия и пр. При появлении симптомов отека мозга необходимо провести интубацию трахеи для перевода пациента в режим искусственной вентиляции легких (ИВЛ), приподнять головной конец кровати на 30°. Для седации используют пропофол.

При нарастании симптомов, указывающих на развитие внутричерепной гипертензии (гипертензия, брадикардия, нарушение дыхания, расширение зрачков и пр.) показано внутривенное введение маннитола из расчета 0,5–1,0 г/кг массы тела, при необходимости повторно. Такая терапия позволяет снизить внутричерепное давление до нормальных показателей через 15–30 минут. В норме внутричерепное давление составляет 5–15 мм рт. ст., а при фульминантном гепатите колеблется в пределах от 20 до 120 мм рт. ст. При одновременном развитие отека головного мозга и почечной недостаточности, маннитол допустимо применять лишь в сочетании с ультрафильтрацией! Комбинация методов позволяет поддерживать осмолярность ниже 320 мкмоль. У пациентов с фульминантным гепатитом В при развитии отека головного мозга и почечной недостаточности могут кратковременно снизить внутричерепное давление (примерно до 20 мм рт. ст.) ранитидин и аминофиллин. Снижению внутричерепного давления могут способствовать ИВЛ в режиме гипервентиляции (однако этот эффект кратковременен), применение барбитуратов (тиопентал или фенобарбитал), гипотермии. Для достижения мочегонного эффекта используются антагонисты альдостерона (верошпирон 100–150 мг/сут). Психомоторное возбуждение может быть купировано низкими дозами бензодиазепинов (диазепам внутримышечно 2–5 мл 0,5% раствора), вводится натрия оксибутират в виде 20% раствора внутривенно медленно в дозе 70–120 мг/кг в сутки. Для лечения печеночной энцефалопатии показан L–орнитин–L–аспартат 20 г/сут, который предварительно разводят в 500 мл инфузионного раствора (максимальная скорость инфузии 5 г/ч, возможно повышение дозы до 40 г/сут).

В последние годы установлено, что кортикостероиды не оказывают влияния на эффективность лечения внутричерепной гипертензии с развитием отека мозга, на степень печеночного некроза, скорость излечения и состояние иммунной системы при остром вирусном гепатите, не способствуют повышению выживаемости пациентов с острой печеночной недостаточностью. Острый гепатит В имеет тенденцию к спонтанному разрешению, и применение кортикостероидов не оправданно.

Поскольку пациенты с фульминантным течением гепатита имеют высокий риск развития желудочно–кишечных кровотечений, необходимо в комплекс лечебных мероприятий включать блокаторы гистаминовых Н_2–рецепторов или ингибиторы протонной помпы.

При наличии глубоких изменений в коагулограмме, развитии выраженного геморрагического синдрома, кровотечений различной локализации показаны трансфузии свежезамороженной плазмы, введение этамзилата натрия (2,0 мл 3 раза в сутки внутривенно), для угнетения фибринолиза назначают ингибиторы протеаз (гордокс, трасилол, контрикал), способствующие также снижению цитолиза гепатоцитов и уменьшению геморрагического синдрома.

Поддержание адекватного внутрисосудистого объема – важный этап в комплексной терапии пациентов с острой печеночной недостаточностью

■ осуществляется при помощи инфузии коллоидных и кристаллоидных растворов, трансфузий 20% раствора альбумина. Гемодинамические сдвиги могут быть корректированы введением допамина, адреналина.

Следует поддерживать метаболический гомеостаз, корригируя часто развивающиеся ацидоз, алкалоз, гипогликемию, снижение уровня фосфатов, магния и калия. Фульминантное течение вирусных гепатитов . может приводить к развитию полиорганной недостаточности, нередко – почечной недостаточности, что делает необходимым использование гемодиализа, плазмафереза.

Хронический гепатит В

Хронический гепатит В (ХГВ) является исходом острого ГВ, протекавшего в клинически выраженной или субклинической форме. Хронический гепатит В характеризуется сохраняющимся воспалительным процессом в печени свыше 6 месяцев от начала острого заболевания. Основной причиной хронизации являются нарушения в иммунной системе, не обеспечивающие элиминацию возбудителя из организма пациента.

После установления диагноза хронический гепатит В кумулятивная частота развития цирроза печени в ближайшие 5 лет составляет от 8 до 20%, его декомпенсации в последующие 5 лет – 20%, а вероятность выживаемости пациентов компенсированным циррозом в течение 5 лет –80–86%.

У пациентов с декомпенсированным ЦП прогноз выживаемости в течение 5 лет крайне неблагоприятен и составляет 14–35%. Ежегодная заболеваемость гепатоцеллюлярной карциномой у пациентов с установленным диагнозом цирроза в исходе ХГВ составляет 2–5% и различается в ряде географических регионов.

В связи с тем, что вирус гепатита В не обладает цитотоксическим действием, в инфицированном организме образуется устойчивое двойное депо возбудителя. Первое – покинувшие гепатоциты свободные вирионы в циркулирующей крови, которые находятся в динамическом контакте с плазматическими клетками по всему организму. Второе реплицирующиеся вирионы в гепатоцитах, находящиеся в относительной изоляции от первого депо в крови. При этом продолжительность периода полужизни вириона в крови пациентов гепатитом В составляет 1 день, тогда как период полужизни инфицированных гепатоцитов составляет от 10 до 100 дней. Скорость эффекторных реакций гуморального иммунитета по нейтрализации вируса значительно превосходит скорости процессов апоптоза и цитолиза гепатоцитов. В связи с этим лимитирующей стадией элиминации вируса гепатита В из организма служит скорость эффекторных реакций цитотоксического иммунитета. Таким образом, причиной хронизации HBV–инфекции является недостаток активности цитотоксического иммунитета.

Современная классификация хронического гепатита, разработанная совместно гепатологами Европы и США (табл. 1) основана на определении степени активности (оценка тяжести) и стадии (оценка прогрессирования) заболевания.

Таблица 1. Классификация хронических гепатитов.

По этиологическим и патогенетическим критериям

■ Хронические вирусные гепатиты В, С, D.

■ Неопределенный хронический вирусный гепатит.

■ Криптогенный хронический гепатит.

■ Аутоиммунный (тип I – анти SMA и анти ANA, тип II – анти ALKM–1 и тип III – анти SLA позитивные и др.).

■ Лекарственный.

По степени активности

■ Минимальная.

■ Слабо выраженная.

■ Умеренно выраженная.

■ Выраженная.

Стадии

■ 0 – без фиброза.

■ 1 – слабовыраженный перипортальный фиброз.

■ 2 – умеренный фиброз с портальными септами.

■ 3 – выраженный фиброз с портальными септами.

■ 4 – цирроз печени, степень тяжести которого определяется выраженностью портальной гипертензии и печеночной недостаточности.

При вирусных гепатитах выделяются

■ А – фаза репликации

■ Б – фаза интеграции.

Примечание:

Аутоантитела – маркеры аутоиммунного синдрома и гепатита:

АМА – antimitochondrial antibody (анти М_2 – средние темпы прогрессии ХГ, анти М 4, 6, 8 – прогрессирующие формы, анти М_9 – наиболее доброкачественная форма ХГ).

ANA – antinuclear antibody, наиболее характерны для ХВГ С.

ALKM – anti liver–kidney microsome: I, II и III типов – наиболее характерны для медикаментозного гепатита и гепатита С.

ALM – Liver cell membrane antibody.

ALP – Liver–pancreas antibody.

SLA – Soluble liver antigen.

SM A – Smooth–muscle antibody.

Из предложенных в настоящее время нескольких оценочных систем определения степени и стадии повреждения печени, наиболее часто используются:

■ французская METAVIR,

■ Batts–Ludwig,

■ система Международной Ассоциации Исследования Печени (IASL).

■ система оценки Ishak (табл. 2).

Таблица 2. Сравнительные гистологические системы оценки стадии хронического гепатита.

Стадия

IASL

Batts–Ludvig

Metavir

Ishak

0

Нет фиброза

Нет фиброза

Нет фиброза

Нет фиброза

1

Слабый фиброз

Расширение портальных трактов за счёт фиброза

Расширение перипортальных трактов за счёт фиброза

Фиброзное расширение некоторых портальных участков с/или без коротких фиброзных перегородок

2

Средний фиброз

Единичные мостики или перегородки

Перипортальные перегородки

Фиброзное расширение большинства портальных участков с/или без коротких фиброзных перегородок

3

Выраженный фиброз

Значительно е количество мостиков и перегородок

Портоцентральные септы

Фиброзное расширение большинства портальных участков с единичными между портальными мостами

4

Цирроз

Цирроз

Цирроз

Фиброзное расширение большинства портальных участков со значительными мостами (портопортальными и потроцентральными)

5

Значительное количество мостиков (портопортальных и потроцентральных) с единичными узлами (неполный цирроз)

6

Цирроз

Для оценки тяжести хронического гепатита наиболее широко используется индекс гистологической активности Кноделя, имеющий четыре компонента, каждый из которых оценивается по балльной системе (табл. З). На основании суммарного индекса, полученного при оценке трех первых компонентов, выделяется «мягкий», «умеренный» или «тяжелый» хронический гепатит. Четвертый компонент (отсутствие или наличие фиброза, цирроза) характеризует стадию заболевания (табл. 4), коррелируя с другими методами оценки фиброза.

Таблица 3. Оценка индекса гистологической активности.

Компоненты индекса

Пределы баллов

1. Перипортальные некрозы с или без мостовидных некрозов

0–10

2. Внутридольковая дегенерация и фокальные некрозы

0–4

3. Портальное воспаление

0–4

4. Фиброз

0–4

Таблица. 4 Стадии хронического гепатита.

Описание фиброза

Нет фиброза

F_0

Фиброз только портальных трактов

F_1

Фиброз портальных трактов + единичные септы

F_2

Фиброз портальных трактов + множественные септы без цирроза

F_3

Цирроз

F_4

Чаще ХГВ формируется у лиц, перенесших легкую и среднетяжелую формы острого гепатита В, для которых характерно вялое начало, стертое течение желтушного периода с умеренной ферментемией.

Клиника хронического гепатита В определяется гетерогенностью генотипа HBV, возможностью образования мутантных штаммов, возрастом пациента. При инфицированное™ ВГВ в перинатальном периоде обычно развивается первично–хронический гепатит в связи с иммунологической толерантностью новорожденного. В то же время массивное инфицирование ВГВ, особенно pre–core–мутантом ВГВ, у детей первых 2–3 месяцев жизни нередко приводит к развитию фульминантной формы болезни с летальным исходом. У детей старшего возраста и у взрослых формирование хронического гепатита В происходит в 2–10% случаев в исходе субклинических форм гепатита В, и очень редко в исходе манифестных форм острого гепатита В.

Хронический гепатит В характеризуется разнообразными клиническими проявлениями, что нередко удается установить по жалобам при активном опросе пациента врачом. Наблюдается астеновегетатавный синдром, вторичные печеночные знаки. Необходимо отметить, что у детей раннего возраста астенический синдром и вегетативные нарушения не выявляются. У данной группы пациентов крайне редко появляется диспепсический и абдоминальный синдромы (в виде периодически возникающих слабо выраженных болей в животе, чаще в эпигастральной области, реже в правой половине живота).

У большинства пациентов ХГВ размер печени на 2–3 см и более превышает нормальный. Селезенка увеличена практически у всех пациентов. Консистенция печени и селезенки эластичная, край ровный, безболезненный. Выявляется умеренная ферментемия, незначительное повышение тимоловой пробы и гамма–глобулинов. Определяются HBsAg, HBeAg, у всех пациентов – выявляется анти–HBcor IgM, являющийся маркером активной репликации вируса гепатита В.

Диагностика ХГВ в начальном периоде крайне затруднительна. Поэтому в комплексной диагностике необходимо обращать внимание на внепеченочные проявления заболевания. Геморрагический синдром как отражение коагулопатии вследствие хронической печеночной недостаточности встречается у 1/3 пациентов и проявляется незначительными экхимозами и редкими носовыми кровотечениями. Петехиальная сыпь, высыпания по типу папуллезного акродерматита Джанотги–Крости, отражающие наличие тромбоцитопении встречается у пациентов с ХГВ не часто. Телеангиэктазии («сосудистые звездочки») выявляются у 1/5 пациентов ХГВ, слабо выражены и единичны в основном на открытых участках тела (лицо, тыльная поверхность кистей, реже предплечий). Пальмарная и плантарная эритема выявляется у 1/3 пациентов ХГВ.

В динамике течения процесса при ХГВ наблюдается последовательная смена активности воспалительного процесса – от высокой активности к малоактивному процессу. В первые 3–5 лет с начала заболевания выявляются высокоактивные формы ХГВ. В последующий промежуток до 5–10 лет течения ХГВ наступает стадия умеренной активности процесса в печени.

Необходимо отметить, что при данной инфекции имеет место здоровое носительство HBsAg, при котором отсутствуют клинические, лабораторные и гистологические признаки, характерные для хронического гепатита.

Пациенты с острым и хроническими гепатитами, циррозом печени должны госпитализироваться в инфекционные стационары, где устанавливается окончательный диагноз на основании комплексного клинико–лабораторного обследования.

Клиника ХГВ определяется степенью активности процесса. При минимальной степени активности воспалительного процесса (индекс гистологической активности Кноделля 1–3 балла, аланиновая и аспарагиновая трансаминазы увеличены в 1,5–2 раза) и при низкой активности хронического гепатита (индекс гистологической активности Кноделля 4–8 баллов, аланиновая и аспарагиновая трансаминазы увеличены в 2–2,5 раза) состояние пациентов удовлетворительное, у некоторых пациентов отмечается астенический синдром после длительных нагрузок, ухудшение аппетита, умеренное увеличение печени и чувствительность ее при пальпации. У большинства пациентов селезенка не увеличена, отсутствуют внепеченочные проявления, у некоторых пациентов может появляться слабовыраженный капиллярит щек.

При умеренной степени активности воспалительного процесса (индекс гистологической активности Кноделля 9–12 баллов, аланиновая и аспарагиновая трансаминазы увеличены в 5–10 раз выше нормы) у пациентов появляется адинамия, ухудшение аппетита, боли в животе, увеличение печени до 3–5 см (печень умеренно болезненна при пальпации), капиллярит щек, единичные телеангиэктазии.

При выраженной степени активности воспалительного процесса (индекс гистологической активности Кноделля 13–18 баллов, аланиновая и аспарагиновая трансаминазы увеличены более чем в 10 раз выше нормы) клиника ХГВ выражена отчетливо. У пациентов отмечается астения, быстрая утомляемость при физической нагрузке, выраженные симптомы интоксикации, снижение аппетита, боли в животе, увеличение печени (до 6–10 см) и ее болезненность при пальпации, увеличение селезенки, субиктеричность склер, капиллярит щек, единичные телеангиэктазии, яркая пальмарная эритема, экхимозы на туловище и конечностях, кратковременные носовые кровотечения.

Постоянное воспалительное повреждение печени при хроническом гепатите В сопровождается макрофагально–лимфоцитарной инфильтрацией, в основном инициируемой хемотактическими и провоспалительными факторами, и одновременно поддерживается реакциями аутоиммунного и неспецифического иммунитета. Аутоиммунный и неспецифический иммунный ответ характеризуется появлением антиэндотелиальных аутоантител и аутоантител к гладкой мускулатуре, другим антигенам печеночной ткани, нарастанием уровня ревматоидного фактора и других сывороточных иммуноглобулинов. В случае активного хронического гепатита В повреждения печени за счет этих процессов постепенно прогрессируют, а при хроническом гепатите В с низкой степенью активности, пока иммунопатогенные процессы протекают на постоянном уровне, степень повреждения печени на время стабилизируется за счет процессов ее регенерации.

Диагностические критерии хронического гепатита В

Синдром гепатита встречается при многих инфекционных заболеваниях человека, при целом ряде которых необходимы терапевтические мероприятия для купирования данного синдрома В синдромальной диагностике принципиально важное значение имеет правильность и тщательность сбора анамнеза, клиническое исследование печени (пальпация, перкуссия, поколачивание). Важно не только установить наличие увеличения печени, но и оценить ее размеры, консистенцию (плотная печень всегда характеризует значительную давность процесса), чувствительность при пальпации. Определение размеров печени требует установления верхней и нижней ее границ. Выявление увеличения печени – критерий ранней диагностики, причем не только для желтушных, но и для безжелтушных форм болезни. С учетом достаточно частого сочетания увеличения печени с увеличением селезенки (гепатоспленомегалия) необходимо оценить степень увеличения последней, которая, как правило, относительно меньшая и устанавливается, в основном, по данным перкуссии. Необходимо оценить наличие у пациента желтухи по таким клиническим симптомам, как потемнение мочи (холурия) или посветление кала (ахолия), а также путем осмотра кожи и слизистых (склеры, слизистые оболочки мягкого неба, дно языка, кожа лица, туловища, конечностей). Присутствие билирубина в моче подтверждается лабораторно, однако простейшим критерием может служить появление оранжевой пены при встряхивании баночки с мочой, а также появление желтых пятен на белье. В лабораторных исследованиях необходимо оценить характер билирубинемии, увеличения уровня аланиновой аминотрансферазы, изменение осадочных проб, появление специфических маркеров вирусных гепатитов.

Диагностическими критериями хронического гепатита В являются:

■ Обнаружение в крови HBsAg более 6 месяцев, положительный результат по обнаружению ДНК вируса методом ПЦР в сыворотке крови.

■ Постоянно или периодически повышенный уровень трансаминаз в сыворотке крови.

■ Гистологическая картина хронического гепатита по данным биопсии печени (гистологический индекс активности воспалительно–некротического процесса в печени).

Основой лабораторной диагностики HBV–инфекции является определение серологических маркеров инфицирования ВГВ:

■ HBsAg.

■ ДНК–HBV.

■ ДНК–полимеразы.

■ анти–HBcor IgM и IgG.

■ HBeAg, анти–HBe.

■ анти–НВs.

Выявление серологических маркеров инфицирования вирусом гепатита В необходимо для лабораторной диагностики и выбора тактики лечения острого и хронического гепатита.

В настоящее время основным методом обнаружения HBsAg является иммуноферментный анализ, позволяющий выявлять антиген в концентрации до 0,05 нг/мл. Для обнаружения антител к HBsAg также применяется иммуноферментный анализ, использование которого в последние годы значительно увеличилось в связи с программой широкой вакцинации против гепатита В. Для количественной оценки концентрации анти–HBs разработан международный стандарт, выраженный в мили–международных единицах на миллилитр.

Обнаружение HBeAg в крови не проводится в связи с тем, что в свободной форме он в крови не циркулирует. Определение антител к HBeAg класса IgM имеет важное клиническое значение, так как свидетельствует об активной репликации HBV. Для обнаружения HBeAg и антител к нему применяются различные варианты твердофазного иммуноанализа (иммуноферментный, радиоиммунный, химиолюминисцентный).

Система HBeAg – анти–HBe была открыта шведским исследователем Ларсом Магниусом в 1972 г. В настоящее время обнаружение HBeAg и антител к нему является крайне важным в связи с существованием мутантных форм ВГВ. Появление HBeAg в крови пациентов гепатитом В указывает на активную репликацию ВГВ, а исчезновение его и появление антител обычно соответствует окончанию репликативной активности при инфицировании HBeAg–позитивным («диким») штаммом вируса. Отсутствие HBeAg при наличие других маркеров репликации (ДНК ВГВ) и повышение аланиновой трансаминазы указывает на инфицирование pre–core–мутантным (HBeAg–негативным) штаммом ВГВ.

В настоящее время широкое распространение получили амплификационные методы детекции ДНК ВГВ, чувствительность которых составляет 0,001 пг/мл, что соответствует 4·10^2 копий в 1 мл. «Real–time RT PCR» позволяет надежно и быстро определять ДНК HBV в качественном и количественном вариантах. Преимущество метода обеспечивается возможностью динамической оценки накопления продуктов амплификации, количество которых напрямую зависит от числа копий исследуемой ДНК ВГВ. Предел чувствительности данного метода соответствует величине 3,73·10^2 копий/мл.

Лечение пациентов с хроническим гепатитом В

Пациентам с хроническим гепатитом В главным образом лечение проводят в амбулаторных условиях. Необходимость в госпитализации возникает при установлении диагноза, обострениях и в терминальную фазу болезни при развитии прогрессирующей печеночной недостаточности.

При хроническом гепатите В репликативного типа приоритетным направлением является противовирусная терапия, приводящая к подавлению активной репликации HBV. При хроническом гепатите В интегративного типа основную задачу в значительной мере составляют предупредительные мероприятия, исключающие возможность активизации инфекционного процесса. При обоих типах хронического гепатита В необходим морфологический контроль биоптатов печени, прежде всего для своевременного выявления формирования цирроза печени и уточнения необходимых лечебных мероприятий.

Основная цель лечения хронического гепатита В – профилактика прогрессирующего поражения печени с развитием ЦП и ГЦК, что возможно при условии стойкого подавления репликативной активности вируса и означает исчезновение ДНК ВГВ из сыворотки крови. В настоящее время среди суррогатных маркёров эффективности лечения также рассматривают нормализацию АлАТ и АсАТ, улучшение гистологической картины, клиренс или сероконверсию HBeAg (для HBeAg–позитивных пациентов). С этой целью применяют аналоги нуклеозидов/нуклеотидов. Механизм действия этих препаратов основан главным образом на структурном сходстве с естественными нуклеозидами/нуклеотидами (ложные медиаторы), что позволяет им встраиваться в синтезируемую вирусом при своем размножении цепь РНК или ДНК и блокировать дальнейшее построение молекулы вируса. Препараты назначаются внутрь (1 таблетка в сутки).

В настоящее время для лечения пациентов хроническим гепатитом В доступны шесть аналогов нуклеозидов (ламивудин, телбивудин, эмтрицитабин, энтекавир) и нуклеотидов (адефовир, тенофовир).

Основным недостатком использования аналогов нуклеозидов/нуклеотидов является формирование резистентности вируса в процессе лечения. Среди препаратов этой группы энтекавир и тенофовир являются наиболее эффективными ингибиторами вируса гепатита В с низким риском развития резистентности (менее 1,5% через 6 лет терапии), что позволяет рекомендовать их в качестве препаратов выбора при проведении монотерапии.

Аналоги нуклеозидов/ нуклеотидов ингибируют РНК–зависимую ДНК–полимеразу (обратную транскриптазу) ВГВ, встраиваясь в вирусный геном в процессе обратной транскрипции, и таким образом подавляют вирусную репликацию. При возникновении некоторых точечных мутаций в гене полимеразы ВГВ (мутаций устойчивости) аналоги нуклеозидов/нуклеотидов теряют способность встраиваться в растущую цепь ДНК вследствие конформационного изменения локуса связывания фермента. Мутации устойчивости обозначаются номером позиции аминокислоты в домене обратной транскриптазы, причем аминокислота дикого типа указывается слева от номера, а вариант мутации устойчивости – справа. Например, M204I – замена метионина (М), аминокислоты дикого типа, в 204 положении домена обратной транскриптазы на аминокислоту изолейцин (1), наличие которой в данной позиции связано с возникновением мутации лекарственной устойчивости. Риск развития резистентности значительно отличается для разных препаратов. Перед началом ПВТ исследование на наличие мутаций резистентности рекомендуется только в случае, если пациент ранее уже получал препараты из группы аналогов нуклеозидов или нуклеотидов и лечение оказалось неэффективным или было прервано по другим причинам. В ходе противовирусного лечения данное исследование рекомендуется, если наблюдаются признаки первичной резистентности или вирусологического прорыва.

Энтекавир назначают перорально 0,5 мг/сутки пациентам, ранее не получавшим аналоги нуклеозидов и 1,0 мг/сутки при наличии резистентности к ламивудину или телбивудину, у таких пациентов риск развития резистентности к энтекавиру составляет 6–15% через 1–2 года терапии.

Тенофовир назначают перорально в дозе 300 мг/сутки. Данные об эффективности и безопасности применения препарата не достаточны. Безопасность и переносимость энтекавира и тенофовира мало изучена.

Наиболее экономически доступный препарат ламивудин, который является аналогом цитозина (фосфорилируется в трифосфат), встраивается в растущую цепь ДНК вируса, вызывая ее прерывание. Ламивудин назначается перорально в дозе 100 мг/сутки. Детям до 12 лет в суточной дозе 3 мг/кг массы тела.

Препараты характеризуются хорошим профилем безопасности. Побочные эффекты (недомогание, головная боль, тошнота, повышение температуры, лейкопения, депрессивный синдром) наблюдаются у 1–5% пациентов.

У пациентов, которые получают ламивудин, уменьшается степень фиброза, улучшаются серологические показатели сероконверсии, в частности исчезает HBeAg, не определяется уровень ДНК HBV (16%), отмечается наивысшая супрессия ДНК HBV (снижение на 98% на 52–й неделе лечения) и продолжительный период нормализации уровня биохимической активности. Однако ламивудин характеризуется очень высоким риском развития генетической резистентности за счет возникающих точечных мутаций ДНК–полимеразы HBV. Резистентность формируется у 24–39% пациентов в течение первых двух лет терапии.

Комбинированная терапия интерфероном и ламивудином позволяет достичь более быстрого вирусологического ответа по сравнению с терапией пегилированными интерферонами, но по достижению устойчивого вирусологического или серологического ответа не имеет преимуществ перед монотерапией интерфероном.

Еще одним из широко применяемых аналогов нуклеозидов является адефовир. При назначении пациентам хроническим гепатитом В адефовира в течение 4 недель по 120 мг один раз в сутки, наблюдается снижение уровня ДНК HBV в плазме на 2 log_10. При увеличении продолжительности терапии адефовиром до 12 недель у пациентов, получавших 60 или 30 мг препарата один раз в день, уровень ДНК HBV в сыворотке крови значительно снижается; у каждого пятого исчезает HBeAg. Необходимо отметить, что ламивудинорезистентные штаммы HBV могут оставаться чувствительными к адефовиру. Развитие резистентности к адефовиру наблюдается также часто.

Телбивудин назначается перорально в дозе 600 мг/сутки, характеризуется хорошим профилем безопасности, позволяет подавить репликацию HBV в течение 48 недель терапии у 60% пациентов при HBe–позитивном и 88% при HBe–негативном ХГВ. Риск развития резистентности к телбивудину существенно меньше, чем к ламивудину, но выше, чем при лечении энтекавиром.

Одним из недостатков использования аналогов нуклеозидов является неопределенная продолжительность терапии. У HBeAg–позитивных пациентов продолжительность терапии зависит от сроков анти–HBe сероконверсии, после достижения которой лечение должно продолжаться не менее 12 месяцев. Устойчивый серологический ответ в этом случае можно ожидать у 40–80% пациентов. При отсутствии анти–HBe сероконверсии у HBeAg–позитивных пациентов, а также у HBeAg–негативных пациентов, и при циррозе печени, независимо от статуса HBeAg или анти–HBe сероконверсии показана длительная терапия аналогами нуклеозидов. Длительность лечения при HBeAg–негативном хроническом гепатите В в настоящее время не определена. Терапия может ограничиваться наступлением клиренса HBsAg, который наблюдается крайне редко, менее чем у 5% больных в течение 2–4 лет терапии. Может ограничиваться достижением авиремии, сохраняющейся в течении 2–3 лет, при этом существует риск возникновения рецидива. .Терапия может проводиться пожизненно.

Таким образом, основной целью лечения пациентов ХГВ является подавление репликации вируса (снижение концентрации до неопределяемых значений к 24–й неделе лечения и далее в течение всего периода терапии), устойчивая сероконверсия по HBeAg для HBeAg–позитивных пациентов и сопутствующие этому биохимическая ремиссия (устойчивая нормализация уровня АлАТ), улучшение гистологической картины печени и предотвращение осложнений. Идеальным итогом лечения можно считать исчезновение HBsAg с последующей сероконверсией HBsAg/анти–HBs, что наблюдается чрезвычайно редко.

В соответствии с рекомендациями Европейской ассоциации по изучению печени 2012 г. (EASL Clinical Practice Guidelines, 2012) показания к лечению базируются на комбинации трех показателей, определяющих прогрессирование заболевания:

■ уровень вирусной нагрузки.

■ сывороточная активность АлАТ.

■ гистологически (морфологически) установленные степень активности и стадия гепатита.

Противовирусная терапия рекомендована пациентам с ХГВ при наличии следующих условий (табл. 5):

■ уровень ДНК HBV в сыворотке крови более 10 000 копий/мл (2000 МЕ/мл).

■ повышение активности АлАТ выше нормальных значений.

■ наличие умеренного или выраженного некротического воспаления и/или умеренного фиброза (>F_2) по результатам биопсии печени или неинвазивных методов исследования.

Противовирусная терапия может быть проведена и при нормальных значениях АлАТ при наличии фиброза 2–3–й стадий и наличии ДНК HBV в сыворотке крови. При определении показаний к лечению необходимо учитывать также возраст пациента, сопутствующие заболевания, внепеченочные проявления, наличие гепатоцеллюлярной карциномы или цирроза печени у ближайших родственников. У HBeAg–позитивных и HBeAg–негативных пациентов при биохимической активности процесса (АлАТ в 2 раза выше верхней границы нормы) и высоких уровнях ДНК HBV в сыворотке крови (>20 000 МЕ/мл) показано назначение терапии. Проведение биопсии печени при этом не является обязательным, в качестве альтернативы в данном случае могут быть использованы неинвазивные методы оценки степени фиброза. У пациентов с компенсированным циррозом печени и наличием ДНК ВГВ противовирусная терапия назначается вне зависимости от показателей АлАТ. При декомпенсированном циррозе печени (ДНК HBV+) показано обязательная противовирусная терапия с использованием аналогов нуклеотидов.

Таблица 5. Предикторы успешного ответа на противовирусную терапию.

Интерферонотерапия

Аналоги нуклеозидов/нуклеотидов

До лечения

HBeAg–позитивный ХГВ (предикторы анти–HBe сероконверсии –50%)

HBeAg–позитивный ХГВ (предикторы анти–HBe сероконверсии)

■ низкий уровень вирусной нагрузки (HBV ДНК < 2·10^8 МЕ/мл)

■ низкий уровень вирусной нагрузки (HBV ДНК < 2·10^8 МЕ/мл)

■ высокий уровень АлАТ (> 2–5 N)

■ высокий уровень АлАТ (> 2–5 N)

■ HBV генотипа А и В

■ фиброз >А_2

■ фиброз >А_2

HBeAg–негативный ХГВ

Во время лечения

HBeAg–позитивный ХГВ (анти–HBe сероконверсия)

■ снижение HBV ДНК <20 000 МЕ/мл на 12 неделе терапии;

■ неопределяемая HBV ДНК на 24 неделе терапии ламивудином или телбивудином на 48 неделе терапии адефовиром

■ иммунологически индуцированное повышение АлАТ и последующее снижение ДНК HBV;

■ снижение уровня HBsAg

■ снижение уровня HBsAg ниже 1500 МЕ/мл на 12 неделе терапии;

HBeAg–негативный ХГВ

■ снижение HBV ДНК до <20 000 МЕ/мл на 12 неделе терапии;

В то же время от терапии можно воздержаться у HBeAg–позитивных пациентов в возрасте до 30 лет, с постоянно нормальным уровнем Ал АТ и высоким уровнем ДНК ВГВ, не имеющих каких–либо признаков поражения печени и отсутствием гепатоцеллюлярной карциномы или цирроза печени у родственников. При этом такие пациенты подлежат обязательному диспансерному наблюдению каждые 3–6 месяцев.

HBeAg–негативные пациенты с постоянно нормальным уровнем АлАТ, определяемым каждые 3 месяца в течение не менее 1 года, и ДНК ВГВ (от 2000 до 20 000 МЕ/мл) при отсутствии каких–либо признаков поражения печени подлежат диспансерному наблюдению с определением уровней АлАТ каждые 3 месяца и HBV ДНК каждые 6–12 месяцев в течение не менее 3–х лет. После чего им выставляется диагноз неактивного хронического носительства ВГВ.

Оценка эффективности противовирусной терапии хронических гепатитов должна осуществляться путем использования критериев Европейской группы по изучению печени (табл. 6).

Таблица 6. Оценка эффективности противовирусной терапии хронических гепатитов

Параметры эффективности

Показатели

Первичная ремиссия

Нормализация аланиновой аминотрансферазы в ходе лечения, подтвержденная не менее чем двумя последовательными анализами с интервалом в месяц, независимо от того, сохранилась ли ремиссия до конца лечения.

Стабильная ремиссия

Нормальный уровень аланиновой аминотрансферазы в ходе первых 6 месяцев после лечения.

Длительная ремиссия

Стабильная нормализация аланиновой аминотрансферазы на протяжении 24 месяцев после окончания терапии.

Отсутствие ремиссии

Случаи, при которых спустя* 3 месяца после начала терапии положительная динамика аланиновой аминотрансферазы отсутствует.

Рецидив

Повторное повышение аминотрансферазы в ходе лечения или в ближайшие 6 месяцев после окончания терапии

«Ускользание»

Повторное повышение аланиновой аминотрансферазы еще в ходе лечения

Профилактика

Неспецифическая профилактика: использование презервативов при половых контактах, отказ от рискованного сексуального поведения, применение одноразового медицинского инструментария всюду, где это возможно, надежная централизованная стерилизация многоразового инструментария сухим жаром либо автоклавированием; внутривенным наркоманам необходимо иметь индивидуальный многоразовый шприц либо пользоваться новым одноразовым для каждой инъекции.

В медицинской практике – сокращение до минимума показаний к переливанию цельной крови либо ее компонентов, скрининговое обследование всех доноров крови либо органов на предмет наличия в крови HBsAg. Использование защитной одежды (перчатки, фартук, нарукавники) врачами, средними и младшими медицинскими работниками, имеющими контакт с кровью либо иными биологическими жидкостями пациентов; врачам хирургических специальностей следует использовать непрорезаемые (кольчужные) перчатки при производстве парентеральных вмешательств.

При частых и тесных внутрисемейных контактах с пациентами острым и хроническим гепатитом В – использование здоровыми членами семьи индивидуальной посуды, полотенец, гигиенических средств (зубных щеток, приборов для бритья).

Специфическая профилактика: проводится рекомбинантными вакцинами, представляющими собой высокоочищенный HBs–антиген, полученный из культуры генетически модифицированных дрожжей. Несмотря на то, что при инфицированности «ускользающим мутантом» ВГВ у вакцинированных против гепатита В лиц может возникать заболевание, вакцинация является эффективным методом борьбы с распространением инфекции. В настоящее время вакцинопрофилакгика проводится новорожденным, подросткам старше 11 лет и лицам, относящимся к группам риска. Реализация таких программ в ряде стран Европы и Азии (Италия, Республика Беларусь, Тайвань и др.) позволила снизить заболеваемость не только острым гепатитом В, но и хроническим гепатитом, а также первичным раком печени. Уменьшение уровня носительства ВГВ в популяции приводит впоследствии к снижению риска заражения невакцинированных лиц.

Согласно календарю прививок, первую прививку выполняют в первые 24 часа после рождения ребенка, вторую – в возрасте 1 мес., третью – в 5 мес.

Можно также прививать подростков и взрослых, в первую очередь относящихся к группам риска:

■ имеющих постоянный контакт с пациентами острым и хроническим гепатитом В.

■ постоянных реципиентов крови либо препаратов крови, например, гемофиликов.

■ пациентов, находящихся на хроническом гемодиализе.

■ врачей и медсестер хирургических специальностей, работников медицинских лабораторий.

■ доноров крови.

■ студентов медицинских факультетов университетов; проституток, наркоманов, гомосексуалистов и др.).

В этом случае вакцинация производится троекратно по схеме 0–1–6 месяцев. Считается, что стойкий иммунитет после полного курса вакцинации сохраняется у большинства вакцинированных (92%) в течение 7–10 лет; поэтому каждые 10 лет после проведенного полного курса вакцинации рекомендуется однократная ревакцинация.

Вакцинация в инкубационном периоде ГВ не предотвращает развитие клинической картины заболевания; вакцинация в периоде ремиссии хронического гепатита В не оказывает влияния на ход заболевания и в целом бессмысленна, хотя и не представляет вреда для пациента.

Гепатит D

Гепатит D (ГО) – антропонозная вирусная инфекционная болезнь с парентеральным механизмом передачи возбудителя, обусловленная вирусом гепатита D и характеризующаяся преимущественным поражением печени.

Синоним: дельта–вирусная инфекция.

Этиология

Вирус гепатита D (ВГD) впервые был обнаружен в 1977 г. М. Rizzetto. Он не принадлежит ни к одному из известных семейств вирусов, представляет собой сферическую частицу диаметром 36 нм, в центре которой находится сферический антиген (HD–Ag) и РНК. Геном вируса содержит 1758 нуклеотидов. Наружная оболочка частицы образована поверхностным антигеном вируса гепатита В – HBsAg. HDV не может существовать без репликации НВ–вируса, поэтому его называют вирусом паразитом, или вирусом–сателлитом. Вирус гепатита В выполняет при этом хелперную функцию, то есть роль помощника для размножения ВГD. Поэтому ВГD–инфекция протекает всегда вместе с HBV–инфекцией. ВГD располагается в основном в ядрах гепатоцитов и изредка в цитоплазме. Репликация вируса гепатита D происходит в ядре инфицированной клетки, не исключается, что это происходит с помощью клеточной РНК–полимеразы.

Эпидемиология

Гепатит D широко распространен в мире. Интенсивность распространения вируса в различных регионах мира значительно колеблется, но в целом повторяет ситуацию при гепатите В. Так же как и вирус гепатита В, вирус гепатита D имеет генотипические различия.

По оценкам, в глобальных масштабах 5% людей, позитивных на HBsAg, коинфицированы ВГD. Районы с высокой распространенностью включают Средиземноморье, Ближний Восток, Пакистан, Центральную и Северную Азию, Японию, Тайвань, Гренландию, некоторые части Африки (в основном, Африканский Рог и Западную Африку), бассейн Амазонки и некоторые части Тихого океана. В Северной Америке, Северной Европе, Южной Африке и Восточной Азии распространенность невысокая.

На территории стран СНГ среди «здоровых» носителей HBsAg наибольшая частота (10–20%) обнаружения антител к вирусу гепатита D выявлена в Молдове, Казахстане, Средней Азии. В европейской части России частота выявления антител к вирусу составляет 1,2–5,5%.

Источником инфекции являются пациенты с острым и хроническим гепатитом Д, вирусоносители, а также носители антител к вирусу гепатита D, так как известно, что у таких лиц одновременно можно обнаружить РНК вируса гепатита D.

Передача инфекции происходит так же, как и при гепатите В (парентеральным, половым путем, от матери плоду). К дельта–инфекции восприимчивы носители НВ – вируса («здоровые» носители HBsAg) и пациенты с хроническим гепатитом В. Дельта–инфекция возникает как спорадически, так и в виде вспышек. Наиболее часто HDV–инфекция встречается в возрасте 20–39 лет, причем у мужчин в 1,5 раза чаще, чем у женщин.

Патогенез

Инфекционный процесс, обусловленный вирусом гепатита Д, проявляется прежде всего появлением HD–Ag в крови. дельта–антигенемия может быть кратковременной или продолжительной, в зависимости от того, как происходило инфицирование и имеется ли интегрирование НВ–вируса в геном гепатоцита.

Механизм хронизации дельта–инфекции точно не установлен. Его связывают с дефектами и особенностями иммунобиологического реагирования. При этом создаются благоприятные условия для потенцированного воздействия ВГD, способного интегрировать (встраиваться) в геном гепатоцита, и для ВГD, обладающего прямым цитопатическим действием. В результате этого процесс в печени принимает тяжелое прогредиентное течение вплоть до развития массивного некроза печени и быстрого развития цирроза.

Патоморфологических различий при клинически близких формах гепатита В и D нет.

Клиника

Различают острое, затяжное и хроническое течение дельта–инфекции. Характер ее течения лимитируется продолжительностью HBs–антигенемии: по мере ее истощения прекращается и синтез вируса гепатита D и завершается дельта–зависимый патологический процесс.

Дельта–инфекция развивается в виде коинфекции или суперинфекции. При коинфекции происходит одновременное заражение вирусом гепатита В и вирусом гепатита D лиц, не болевших ранее HBV–инфекцией (не имеющих до инфицирования маркеров HBV–инфекции). В этом случае развивается острый (ГВ+ГD) гепатит с появлением серологических маркеров сразу двух острых инфекций. При коинфекции гепатит обычно бывает острым и заканчивается выздоровлением.

При суперинфекции HDV–инфекция наслаивается на текущую HBV–инфекцию у здоровых носителей HBsAg, у реконвалесцентов ГВ, у пациентов с хроническим ГВ. При этом развивается клиника острого вирусного гепатита дельта, сопровождающегося появлением антител к дельта–антигену. При суперинфекции течение дельта–инфекции определяется продолжительностью персистенции ВГD. Поскольку при хронической HBV–инфекции (у носителей HBsAg, пациентов с хроническим ГВ) в клетках печени постоянно нарабатывается большое количество HBsAg, вирус гепатита D попадает в очень благоприятные условия для своей репликации. Такое течение болезни приобретает особую опасность и непредсказуемость. Во–первых, в этих условиях высока вероятность возникновения фульминантного гепатита, поскольку при диффузном поражении гепатоцитов НВ–вирусом наслоившийся дельта–вирус может быстро поразить всю паренхиму печени с развитием массивного некроза печени в результате прямого цитопатического действия ВГD на гепатоциты. Во–вторых, у пациентов с хроническим ГВ при наслоении ВГD очень велика вероятность прогрессирования патологического процесса в печени с быстрым развитием хронического гепатита с высокой степенью активности и цирроза печени. При суперинфекции выявляют маркеры острой HDV–инфекции и маркеры HBV–инфекции в зависимости от ее стадии. Следует отметить, что дельта–вирус может оказывать супрессивное (подавляющее) действие на репликацию ВГВ, поэтому титр HBsAg и других маркеров HBV–инфекции может снижаться, в том числе и до не выявляемого с помощью используемых в практическом здравоохранении методов уровня.

Принято считать, что все случаи острого гепатита D клинически выражены и протекают тяжелее, чем гепатит В. Инкубационный период при коинфекции может составлять всего 4–5 дней, при суперинфекции он длится 3–7 недель. Клинические проявления преджелтушного периода при гепатите D подобны гепатиту В, но он обычно короче и протекает более остро и бурно. При суперинфекции в преджелтушном периоде могут быть проявления отечно–асцитического синдрома. Желтушный период характеризуется нарастанием симптомов интоксикации, значительным (в результате массивного цитолиза гепатоцитов) повышением активности трансаминаз, гипербилирубинемией.

Для острого ГВ+ГD гепатита, т.е. для коинфекции, характерно бифазное течение заболевания с двумя пиками повышения уровня трансаминаз, билирубина и клиническим ухудшением. Первая волна связана с активной репликацией и экспрессией ВГВ. Вторая волна связана с началом репликации ВГD. Интервал между этими волнами составляет 15–32 дня. Соответственно, первая волна будет сопровождаться появлением маркеров активной репликации ВГВ, вторая волна – маркерами репликации ВГD.

При остром гепатите D, развивающемся у носителей ВГВ, то есть при суперинфекции, симптоматика желтушного периода подобна гепатиту В, что создает трудности в клинической диагностике. Характерны гепатоспленомегалия, ранние признаки хронизации, нарушение белково–синтетической функции печени. Период реконвалесценции длительнее, чем при гепатите В. В течение нескольких месяцев сохраняются слабость, утомляемость.

Исходы коинфекции:

■ полное выздоровление при остром циклическом течении гепатита с полной элиминацией вирусов.

■ фульминантный гепатит с развитием печеночной комы на 4–5–й день желтухи и летальным исходом.

■ развитие хронического гепатита B+D (в 1–3% случаев).

Исходы суперинфекции:

■ развитие хронического гепатита D у 70–80% пациентов с быстрым прогрессированием в цирроз.

■ развитие фульминантного гепатита (в отличие от B+D–гепатита, развитие печеночной комы при этом не всегда приводит к летальному исходу).

■ полное выздоровление (редко).

Хронический дельта–гепатит не имеет клинических симптомов, строго характерных только для этого заболевания. Основные симптомы – выраженная слабость, вторичные печеночные признаки (крупные «звездочки» на лице, спине, плечевом поясе, пальмарная эритема), увеличение печени и селезенки (часто в большей степени, чем печени). Характерным для хронической HDV–инфекции являются «немотивированные» ознобы с повышением температуры до 38–39° С в течение 1–3 дней без катаральных явлений, с ферментативным обострением и умеренной желтухой, частый отечно–асцитический синдром. Заболевание имеет волнообразное течение с чередованием периодов обострений и ремиссий, что заставляет пациента часто обращаться к врачу. У части пациентов возможна длительная клинико–лабораторная стабилизация процесса.

Имеются различия в течении и исходах хронического гепатита дельта в зависимости от уровня репликации ВГD и ВГВ. У пациентов с активной репликацией ВГD и отсутствием или низким уровнем репликации ВГВ (в крови тестируется HBsAg, анти–HDV IgM, анти–HBe) чаще развивается тяжелое поражение печени – с выраженной степенью активности процесса, с формированием цирроза. У лиц с активной репликацией ВГD и ВГВ (в крови тестируется HBsAg, анти–HDV IgM, анти HBc IgM, HBeAg) преобладает хронический гепатит с умеренной степенью активности. Неблагоприятный исход хронического гепатита D наблюдается значительно реже у лиц, в крови которых тестируются маркеры активной репликации только HDV, в отличие от лиц с одновременной активной репликацией ВГD и ВГВ.

Причиной летальных исходов при хроническом ГО являются декомпенсация цирроза печени с развитием поздней печеночной комы, кровотечение из варикозно расширенных вен, цирроз, рак.

Диагностические критерии гепатита D

Антиген дельта–вируса (маркер активной репликации дельта–вируса) может быть выявлен в печеночной клетке или сыворотке иммунофлюоресцентным или иммунопероксидазным методом. При остром гепатите D антиген вируса циркулирует в крови недолго, хотя в гепатоцитах может продолжаться его синтез. При хроническом гепатите D антигены вируса могут быть выявлены как в гепатоцитах (при биопсии), так и в сыворотке крови в течение длительного времени. Для обнаружения антигенов вируса гепатита D в сыворотке крови с помощью детергентов разрушают наружную оболочку вируса и проводят твердофазный вариант иммуноферментного анализа.

РНК вируса гепатита D определяется в гепатоцитах и сыворотке крови (с применением полимеразной цепной реакции) параллельно с антигеном вируса и некоторое время после его исчезновения. Обнаружение РНК ВГD в крови пациентов гепатитом D свидетельствует об активной репликации вируса и коррелирует с наличием дельта–антигена в печени. Современные диагностические наборы для определения РНК вируса гепатита D позволяют обнаружить 10–100 копий/мл.

Антитела к дельта–вирусу класса IgM (также маркер активной репликации ВГВ) впервые обнаруживаются на 10–15–й день заболевания и сохраняются в течение последующих 2,5–3 месяцев. В период обострения хронического гепатита D регистрируется повышение тигров анти–HDV IgM (1:10^5–1:10^6), а в периоды ремиссий – их снижение.

Антитела к дельта–вирусу класса IgG (анти–ВГD IgG) при острой дельта–инфекции появляются на 5–9–й неделе заболевания, циркулируют в течение нескольких месяцев. При коинфекции титр анти–ВГD (суммарных антител) обычно не превышает 1:10^3, тогда как при суперинфекции анти–ВГD обнаруживается в более высоких титрах. Этот показатель является одним из лабораторных критериев дифференциации ко– и суперинфекции дельта–вирусом. У пациентов с хроническим гепатитом D анти–ВГD выявляются постоянно в высоких титрах.

При вирусном гепатите D необходимо проводить морфологический контроль биоптатов печени, т.к. это позволяет получить данные о развитие цирроза печени, нередко регистрируемый при данной инфекции уже в первые два года болезни.

Лечение

Лечебная тактика при гепатите D такая же, как и при гепатите В, в зависимости от тяжести течения и стадии болезни. В связи с прямым цитопатическим действием дельта–вируса применение кортикостероидов противопоказано.

Единственным препаратом для эффективного воздействия на HDV является пегилированный интерферон α; противовирусные нуклеотидные аналоги для HBV не оказывают воздействия или оказывают ограниченное воздействие на репликацию ВГD. Оптимальная продолжительность терапии с точностью не определена, как и период после окончания терапии, в течение которого пациенты должны оставаться негативными на ВГD РНК для достижения устойчивого вирусологического ответа. Терапия может требоваться на протяжении более одного года.

Эффективность терапии определяется не ранее чем через 24–48 нед и оценивается по наличию (отсутствию) РНК ВГD или ее уровню в крови. К концу терапии биохимический и вирусологический ответ регистрируется у 50% пациентов, однако полного ответа на терапию удается достичь не более чем у 10% пациентов. В связи с этим лечение гемоконтактных вирусных гепатитов не может осуществляться одной только ИФН–терапией. При гепатите D инфекции возможно применение комбинированной терапии, включающей в себя α–ИФН и рибавирин.

Рибавирин является аналогом гуанозина. Он оказывает вирусостатическое действие в отношении многих ДНК– и РНК–содержащих вирусов. Доза препарата рассчитывается в зависимости от веса пациента и составляет 800–1000–1200 мг/сутки. Препарат принимается дважды в сутки перорально в течение 12–24–48 недель. Рибавирин является достаточно токсичным препаратом. При приеме препарата у пациентов возможно появление головокружения, тошноты, депрессии, гемолиза эритроцитов. Необходимо отметить, что даже длительная монотерапия рибавирином не приводит к элиминации вируса. Поэтому рибавирин применяется в комбинированной терапии с α–интерфероном.

Для пациентов с фульминантным гепатитом и болезнью печени на последних стадиях может рассматриваться возможность трансплантации печени.

Профилактика

Комплекс мероприятий, направленных на снижение заболеваемости гепатита В, одновременно ограничивает распространение гепатита D. Скрининг донорской крови на HBsAg сводит к минимуму риск посттранфузионного гепатита дельта, однако полностью его не исключает. Антитела к HBsAg (анти–HBs), образовавшиеся в результате вакцинации против гепатита В или результате перенесенной ранее HBV – инфекции, предохраняют от дельта–инфекции.

Неспецифическая профилактика – как при ВГВ (см. выше).

Специфическая профилактика – вакцинация против ГВ по обычной схеме (см. выше), т.к. в отсутствие ОГВ либо ХГВ вирус гепатита D не может развиваться.

Гепатит С

По всему миру заболеваемость и смертность, обусловленная вирусом гепатита С (ВГС), продолжает увеличиваться. Примерно 700 000 человек ежегодно умирают от осложнений, связанных с гепатитом С, таких как цирроз печени, гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК) и печеночная недостаточность. Вирус гепатита С – одна из ведущих причин хронического поражения печени во всем мире. Последствия хронического гепатита С (ХГС) весьма вариабельны – от минимальных гистологических изменений до обширного фиброза и цирроза с гепатоцеллюлярным раком (ГЦР) или без него. По имеющимся оценкам, в мире число пациентов с ХГС составляет около 160 млн., причем большинство даже не подозревают о наличии у них данной инфекции. Клиническая помощь пациентам с ВГС–ассоциированным поражением печени за последние 20 лет существенно улучшилась. Это связано с углубленными исследованиями по патофизиологии данного заболевания, а также с совершенствованием методов диагностики, лечения и профилактики.

Гепатит С (ГС) – антропонозная вирусная инфекционная болезнь с парентеральным механизмом передачи возбудителя, обусловленная вирусом гепатита С, характеризующаяся преимущественным поражением печени и внепеченочными проявлениями.

Этиология

В 1989 г. Houghton и соавторы впервые идентифицировали вирус гепатита С. Вирус гепатита С явился первым вирусом, который удалось идентифицировать на основе характеристики последовательности нуклеотидов, задолго до его электронно–микроскопической визуализации. ВГС представляет собой мелкий вирус (40–50 нм в диаметре) с однонитчатой, линейной, положительно заряженной РНК.

Геном вируса кодирует структурные и неструктурные белки. К структурным, наряду с белками сердцевины, относят и гликопротеины оболочки (Е_1–Е_2). Неструктурную область представляет комплекс белков с ферментативной активностью (NS_1, NS_2, NS_3, NS_4, NS_5). Наиболее консервативны С–протеин и NS_5, гипервариабельны – белки внешней оболочки Е_1–Е_2 и NS_1. К каждому из этих белков, структурных и неструктурных, вырабатываются антитела, циркулирующие в крови. Вариабельность их соотношения определяет существование разных серотипов.

Таксономический анализ выявил принадлежность ВГС к семейству Flaviviridae, представляя в нем третий самостоятельный род, отличный от первых двух (пестивирусы, флавивирусы). Существенной особенностью характеристики HCV является его генетическая неоднородность, соответствующая особенно быстрой замещаемости нуклеотидов. В результате образуется большое число разных генотипов. Они отличаются друг от друга иной последовательностью нуклеотидов. Согласно классификации выделяют 6 генотипов, пронумерованных от 1 до 6, и более 80 субтипов, обозначаемых прописными латинскими буквами (а, b, с и т.д.). Для клинической практики достаточно разграничивать 5 генотипов HCV: 1a, 1b, 2а, 2b, За.

В настоящее время вариабельность генома ВГС рассматривается на трех уровнях. Первый уровень составляют генотипы (гомология приблизительно 70%). Второй уровень составляют субтипы (гомология от 77 до 80%). Третий уровень представляют изоляты (гомология от 91 до 99%), среди них выделяют квазивиды – близкородственные варианты одного и того же изолята вируса гепатита С, которые возникают в результате мутаций в ходе репликации вируса в организме человека. Квазивиды имеют большое биологическое значение, т.к. они могут быть причиной неспособности организма самостоятельно элиминировать возбудитель на ранней стадии. Образование квазивидов в течение всего периода заболевания приводит к ускользанию от иммунного ответа, а также к формированию резистентности к противовирусным препаратам. Кроме того, исходя из данной концепции, не исключается возможность повторного инфицирования вирусом гепатита С.

Эпидемиология

ГС относится к нетрансмиссивным кровяным вирусным инфекциям. Установлено, что кроме человека гепатитом С болеют только шимпанзе. Данная инфекция широко распространена в мире. ВГС инфицированы 2–3% населения планеты, численность инфицированных достигает 170–200 млн. человек.

Установлены географические различия в распространении разных генотипов ВГС. В Японии, на Тайване, частично в Китае, регистрируются преимущественно генотипы 1b, 2а, 2b. Тип 1b называют «японским». В США преобладает 1а – «американский» генотип. В Европейских странах преобладает генотип ВГС 1а, в Южной Европе заметно возрастает доля генотипа 1b. В Республике Беларусь и России чаще регистрируется генотип ВГС 1b, далее с убывающей частотой – За, 1а, 2а. Генотип 1 является наиболее распространенным и составляет 46.2% от всех случаев заражения гепатитом С, затем следует генотип 3 (30.1%).

Механизм заражения парентеральный, пути передачи множественные – искусственные и естественные. Допускают и иные, еще не установленные пути заражения HCV–инфекцией, в том числе – в виде аэрозоля, однако такое предположение фактических подтверждений не имеет.

Источником инфекции являются больные гепатитом С, прежде всего, с хроническим течением, и хронические латентные носители HCV.

Существуют два основных пути передачи ВГС:

■ парентеральный.

■ от матери к плоду.

По оценкам экспертов, более 50% случаев ГС связаны с парентеральным механизмом передачи. Широкое использование гемотрансфузий до введения контроля за донорами способствовало распространению заболевания при использовании крови и ее препаратов. Вирус попадает в кровь при любых парентеральных манипуляциях: гемотрансфузиях, инъекциях, при посещении стоматолога и гинеколога, оперативном вмешательстве, зондовом обследовании и др. Очевиден риск передачи ВГС через инъекционное оборудование. К группе риска относятся больные, находящиеся на гемодиализе (инфицированность составляет 25–50%), страдающие гемофилией (70–80%) и другими заболеваниями крови, получающие плазму, гемоконцентраты, иммуноглобулины.

Большинство случаев гепатита С обусловлено несоблюдением санитарно–гигиенических правил наркоманами, вводящими наркотики внутривенно (повторное использование нестерильных шприцев и игл, нестерильная фильтрация вводимых препаратов и др.). Вполне вероятна возможность передачи ВГС во время выполнения татуировки, при акупунктуре и любых повреждениях целостности кожных покровов нестерильными инструментами.

Имеют место случаи профессионального заражения гепатитом С медицинских работников с передачей ВГС при случайных уколах использованными иглами, хотя такие случаи наблюдаются весьма редко. В то же время, уровень инфицированности вирусом гепатита С среди медицинских работников в среднем в 3–5 раз выше, чем среди обычного населения. Серологическое наблюдение за врачами и медсестрами, с которыми произошли такие несчастные случаи, показало, что сероконверсия при инфицировании вирусом гепатита С происходит относительно нечасто (от 0 до 10%). Нет убедительных доказательств эффективности пассивной иммунопрофилактики после несчастного случая, поэтому особое внимание медицинские работники должны уделять соблюдению универсальных мер предосторожности и использованию индивидуальных защитных средств.

Результаты большинства исследований показывают, что имеется низкая вероятность передачи инфекции от женщины, у которой обнаружены антитела к вирусу гепатита С, новорожденному ребенку. Низкая частота вертикальной передачи вируса гепатита С может быть объяснена развитием вирусоспецифического CD_4+–клеточного иммунного ответа, возможно, обладающего протективным действием.

В настоящее время распространенность гепатита С среди беременных варьирует чрезвычайно широко. Среди беременных потребителей инъекционных наркотиков она составляет 70,1–95,4%. В среднем в различных регионах мира от 1 до 4,3% беременных женщин инфицированы вирусом гепатита С. Среди анти–HCV–позитивных женщин у 26–94% определяется РНК вируса гепатита С.

К группам высокого риска по вертикальной передаче вируса гепатита С необходимо относить беременных женщин, получивших переливание компонентов крови до введения ее тестирования на anti–HCV (1990 г. в развитых странах), употребляющих/употреблявших инъекционные наркотики, инфицированных вирусом гепатита В или ВИЧ, имеющих множество половых партнеров, а также женщин, чей половой партнер употребляет/употреблял инъекционные наркотики и женщин, не ставших на учет по беременности вовремя.

Если представить, что 170 миллионов людей в мире инфицированы вирусом гепатита С, а 35% из них – женщины детородного возраста, с ежегодным уровнем фертильности в 2%, то 10–60 тыс новорожденных будут инфицированы вирусом гепатита С ежегодно. Так, например, к имеющимся в США 23–42 тыс. детей с хроническим гепатитом С будет ежегодно добавляться 7200 новых случаев гепатита С, приобретенного вертикально. В последующие 10 лет на скрининг детей будет потрачено 26 млн. долларов, на диспансерное наблюдение – 117–206 млн., на этиотропное лечение – 56–104 млн.

Структура генотипов вируса гепатита С у детей с врожденным гепатитом С отражает структуру генотипов вируса у их матерей. Пока остается неизвестным, в какое время осуществляется инфицирование плода или ребенка – в пренатальном периоде, во время родов или в постнатальном периоде. Не менее значимым является вопрос: может ли мать, инфицированная вирусом гепатита С, кормить ребенка грудью? Многочисленные исследования показали, что передача вируса гепатита С от матери к ребенку через грудное молоко при отсутствии факторов риска (трещины сосков, стоматит у ребенка) представляет собой большую редкость. В связи с этим нет оснований рекомендовать анти–HCV–позитивным матерям воздерживаться от кормления своих детей грудью.

До настоящего времени отсутствуют убедительные выводы о частоте передачи ВГС половым путем. Результаты большинства исследований, проведенных в странах Европы и Северной Америки, показали очень низкую распространенность гепатита С среди половых партнеров людей, инфицированных вирусом гепатита С.

Примерно у 40% больных хроническим гепатитом С не удается точно установить путь инфицирования. В таких случаях возможно использовать термин «спорадический гепатит С».

Согласно статистических данных в Республике Беларусь в 2016 году было выявлено 86 больных с острым гепатитом С и 2942 – с хроническим гепатитом С. В 2017 году было выявлено 66 больных с острым гепатитом С и 3184 – с хроническим гепатитом С.

Патогенез

Также, как и при других вирусных гепатитах основным моментом в патогенезе гепатита С является проникновение вируса в гепатоциты. В отличие от гепатита В при гепатите С не происходит интеграции вируса в геном гепатоцита. Вирус гепатита С обладает прямым цитопатическим действием. Кроме того, имеет место иммуноопосредованное повреждение гепатоцитов, представляющее собой или непосредственное взаимодействие цитотоксических Т–лимфоцитов с клетками–мишенями, или опосредованное цитокинами. Особое значение имеет индуцированный вирусом гепатита С аутоиммунный механизм повреждения гепатоцитов и развивающиеся аутоиммунные процессы, что обуславливает выраженную лимфоцитарную инфильтрацию портальных трактов вплоть до формирования лимфоидных фолликулов при относительно меньшей инфильтрации паренхимы.

В то же время быстрой санации гепатоцитов от вируса не происходит в связи со слабой иммуногенностью вируса гепатита С. Важным механизмом «ускользания вируса» из–под иммунного контроля является высокая изменчивость патогена, связанная с непрерывным обновлением его антигенной структуры. В результате образования квазитипов поддерживается активная репликация вируса, при этом скорость мутаций превышает скорость репликации, что обеспечивает многолетнюю персистенцию вируса гепатита С. Кроме того, вирус гепатита С способен индуцировать пептиды, являющиеся функциональными антагонистами Т–лимфоцитарных рецепторов. Вызываемая «Т–клеточная анергия» блокирует хелперную и цитотоксическую активность, что также способствует хронизации инфекционного процесса. Напряженность гуморального иммунного ответа выражена слабее, чем при гепатите В. Появляющиеся в крови больных гепатитом С антитела к вирусу практически лишены вируснейтрализующих свойств.

Одним из факторов, влияющих на темпы прогрессирования HCV–инфекции, является гетерозиготность по гену гемохроматоза, что сопровождается избыточным отложением железа в печени, коррелирующие со степенью фиброза. Необходимо отметить, что и вторичный гемосидероз, не обусловленный генетическими факторами, тоже играет роль в прогрессировании хронического гепатита С. Имеют значения и другие генетические факторы, определяющие предрасположенность к фиброгенезу, в частности гетерозиготность по фенотипу Pi MZ дефицита α_1–антитрипсина.

Для вируса гепатита С характерна внепеченочная репликация, главным образом в В–лимфоцитах, периферических мононуклеарах, в клетках костного мозга, лимфатических узлов, селезенки, что обуславливает клинику поражения других органов и систем организма с внепеченочными проявлениями. Вирус гепатита С вызывает хроническую стимуляцию В–лимфоцитов, в результате чего наблюдается повышенная продукция иммуноглобулинов и образование иммунных комплексов, в том числе смешанных криоглобулинов и ревматоидного фактора. Для вирусного гепатита С характерно появление большого количества внепеченочных поражений, с различными патогенетическими механизмами их развития. Наряду с активацией В–лимфоцитов, развивающиеся при гепатите С механизмы молекулярной мимикрии приводят к образованию у больных органоспецифических антител: к тиреоглобулину, микросомам щитовидной железы, тромбоцитам и др.

Клиника

Гепатит С (ГС) отличается многолетним торпидным, латентным или малосимптомным течением, большей частью остающимся нераспознанным. В дальнейшем ГС может бурно финишировать с развитием цирроза печени и первичной гепатоцеллюлярной карциномы. Такое течение инфекционного процесса индуцируют практически все генотипы вируса. Имеются данные о преимущественных темпах прогрессирования хронического течения HCV–инфекции, вызванной генотипом lb. Инфекция при полном или почти полном отсутствии клинических проявлений может продолжаться многие годы, в среднем 15–20 лет.

Острый гепатит С

Острый гепатит регистрируется в 10–20% случаев. Инкубационный период составляет 7–8 недель с возможными колебаниями от 3–4 недель до 4–6 месяцев и больше. Клиническая симптоматика скудная. Самочувствие пациента удовлетворительное, жалобы не возникают, сохраняется трудоспособность, желтухи нет. Соответственно, не возникает повода для обращения за медицинской помощью. Вместе с тем, при целенаправленном обследовании уже в эту фазу может быть выявлено нерезко выраженное увеличение печени, как правило, без сочетанного увеличения селезенки. Через 7–8 недель после заражения фиксируется первый пик повышения аланиновой аминотрансферазы (АлАТ), знаменующий окончание инкубации. Сероконверсия с появлением в крови специфических антител наступает позже. Сроки первичного выявления варьируют в широких пределах от 5 до 50 недель после заражения, в среднем – через 15–20 недель. Эго определяет значительную частоту отрицательных результатов индикации анти–HCV – до 10% у пациентов ГС с подтверждением диагноза обнаружением ВГС–РНК.

Некоторые пациенты отмечают слабость, вялость, быструю утомляемость, ухудшение аппетита, снижение толерантности к пищевым нагрузкам, иногда ощущение тяжести в правом подреберье. Форма болезни чаще безжелтушная, реже с желтухой малой интенсивности (субиктеричность склер, слизистой неба, легкое окрашивание кожных покровов, транзиторная холурия и ахолия). Признаки интоксикации выражены незначительно, течение болезни легкое. Закономерно повышается АлАТ, чаще с повторными пиками, реже постоянно. Степень повышения значительная, с превышением нормы в 5–10 раз и больше. При желтушной форме гипертрансаминаземия сочетается с незначительным увеличением общего содержания билирубина и его прямой фракции.

Методом ПЦР в крови обнаруживается ВГС–РНК при нередко еще отрицательных результатах индикации анти–HCV.

Острый гепатит С, латентный или клинически манифестный, может закончиться выздоровлением с элиминацией вируса. Однако нередко гиперферментемия сохраняется и после исчезновения ВГС–РНК. И, наоборот, нормальный уровень АлАТ необязательно свидетельствует о прекращении вирусемии. Поэтому нормализация АлАТ сама по себе, при отсутствии контроля за HCV PHK, не характеризует окончание инфекционного процесса. Динамика антител к вирусу в этом отношении также малоинформативна. Истинных реконвалесцентов после острого гепатита С немного. У значительно большей части пациентов острая фаза сменяется латентной с многолетним персистированием инфекционного процесса. Фульминантный гепатит С регистрируется редко, преимущественно на Дальнем Востоке (Япония, Тайвань). В Европе и США фульминантное течение наблюдается крайне редко, что, по–видимому, связано с генотипическими различиями ВГС. Несколько чаще регистрируется субфульминантный вариант ГС. При использовании ПЦР обнаруживается ВГС–РНК в сыворотке крови и ткани печени.

Хронический гепатит С

Хронический гепатит (ХГС) представляет основную клиническую форму. Хронизация после острого гепатита С регистрируется более чем у 75–80% больных. Преимущественно формирование ХГС установлено при инфицировании вирусом гепатита С генотипа lb. Хронический гепатит нередко проявляется гиперферментемией, стабильной или, чаще, перемежающейся, при отсутствии клинических, субъективных или объективных, проявлений болезни. В большинстве случаев хронический гепатит С имеет бессимптомное или мягкое течение вплоть до поздних стадий, когда развивается цирроз печени и тяжелые осложнения хронического заболевания печени; желтуха при этом является плохим прогностическим признаком. У некоторых пациентов клинические проявления наблюдаются только при развитии гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК). Несмотря на это, качество жизни (работа, сон, отдых, развлечения), связанное со здоровьем и физическим статусом, у больных хроническим гепатитом С существенно ниже, чем в общей популяции.

В ряде случаев для хронического гепатита С характерны признаки астении. Пациенты предъявляют жалобы на быструю утомляемость, слабость, недомогание, прогрессирующее снижение трудоспособности, нарушение сна. При этом характерны также ухудшение аппетита, похудание. Основным объективным признаком является увеличение и уплотнение печени, нередко в сочетании с увеличением селезенки.

Необходимо подчеркнуть, что у большинства пациентов наблюдается медленное прогрессирование заболевания, однако в ряде случаев цирроз печени развивается быстро, в особенности у инфицированных в более старшем возрасте, при наличии сопутствующего алкоголизма, лейкоза, коинфекции ВГВ и ВИЧ. Уровень аланиновой аминотрансферазы (АлАТ) имеет тенденцию к значительным колебаниям в течение многих месяцев и лет (от 2 до 8 верхних пределов нормы). Наблюдаются как более высокие, так и нормальные значения АлАТ. Колебания АлАТ коррелируют с уровнем вирусемии. В фазу ремиссии содержание АлАТ снижается. Однако даже в отсутствие повышения активности АлАТ может наблюдаться прогрессирование поражения печени (в присутствии ВГС).

В клинической картине хронического гепатита С имеют место многочисленные внепеченочные проявления. Гепатит С называют «многоликим». Доказана внепеченочная репликация вируса гепатита С в мононуклеарах, в В–лимфоцитах, в клетках костного мозга. Иммунный ответ на ВГС может приводить к развитию эссенциальной смешанной криоглобулинемии (ЭСК). У пациентов с ЭСК в сыворотке с высокой частотой обнаруживаются anti–ВГС, ВГС РНК и комплексы ВГС–антиген–антитело в криопреципитатах. Криоглобулинемия при HCV–инфекции может проявляться дерматитами, васкулитами, нейропатиями, миалгиями, артралгиями (с появлением в крови ревматоидного фактора и антинуклеарных антител), а также мембранпролиферативным гломерулонефритом и, возможно, синдромом хронической усталости.

Установлено достоверно более частое выявление при HCV–инфекции неходжкинской В–лимфомы, моноклональной гаммапатии, поздней кожной порфирии, плоского лишая (lichen planus). Кроме того, необходимо дальнейшее уточнение возможной взаимосвязи гепатита С и проявлений аутоиммунного тиреоидита, рака щитовидной железы, синдрома Шегрена, альвеолярного легочного фиброза, сахарного диабета, нефропатии (не обусловленной криоглобулинами) и атеросклероза аорты.

Имеются единичные наблюдения о сочетании HCV–инфекции и ряда заболеваний (псориаза, периферических/ центральных нейропатий, хронического полиартрита, ревматоидного артрита, узелкового полиартериита, синдрома Бехчета, полидерматомиозита, фибромиалгии, хронической крапивницы, хронического зуда, псевдосаркомы Калоши, витилиго, гипертрофической кардиомиопатии, язвы роговицы Турена, электролитных дисфункций, necrolytic acral erythema).

Особое внимание привлекает ассоциированная с ВГС апластическая анемия, которая выявляется при длительном течении HCV–инфекции и может приобретать тяжелое течение. HCV–инфекция у пациентов хроническим гепатитом может выступать в роли пускового механизма локальных иммунных реакций, приводящих к развитию морфологических изменений в слюнных железах, характерных для синдрома Шегрена – лимфоцитарного сиалоаденита. Учитывая широкий круг заболеваний, вызываемых вирусом гепатита С выдвинуто предложение переименовать гепатит С в инфекцию вирусом гепатита С.

Близость эпидемиологической характеристики, актуальность практически всех путей передачи определяет значительную частоту сочетанного развития HCV– и HBV–инфекции. Сочетанная инфекция с наибольшей частотой регистрируется у лиц, употребляющих наркотики с внутривенным введением. Этим определилась и преимущественная регистрация микст–гепатита у мужчин молодого возраста. Клинические и сероэпидемиологические данные у большей части пациентов указывают на наслоение ВГВ на предшествовавшую HCV–инфекцию или о сочетанном заражении. При ВГС/ВГВ микст–гепатите у небольшой части пациентов выявляются и маркеры ВГD. Клинические проявления при микст–гепатите в основном соответствуют HBV–моноинфекции. При хроническом течении микст–гепатита значительно чаще отмечается малигнизация.

Особое значение имеет врожденный гепатит С. Принято считать, что хронический гепатит С может развиться примерно у 5% детей, которые были рождены ВГС–положительными женщинами. Степень риска резко возрастает при наличии у матери сопутствующей ВИЧ–инфекции.

В настоящее время не установлено влияния наличия хронического гепатита С у матери на появление угроз прерывания беременности, на продолжительность беременности, на формирование петрификатов в плаценте, на оценку проявлений жизни при рождении по шкале Апгар, на развитие задержки внутриутробного развития (по доле новорожденных, оцениваемых как маленькие и маловесные к сроку гестации) и на оценку функциональной зрелости новорожденного по уровню непрямой гипербилирубинемии в первый месяц жизни. Однако у детей, рожденных от женщин с хроническим гепатитом С, чаще регистрируется незрелость по морфологическим признакам. Однако ни течение заболевания у беременных женщин, ни состояние новорожденного не дает оснований убеждать молодых женщин, инфицированных вирусом гепатита С, отказываться от беременности.

У 50% детей с врожденным гепатитом С наблюдается хроническая бессимптомная HCV–инфекция с непостоянной виремией. Около 30% детей имеют хроническую активную инфекцию (с повышенной активностью АлАТ, с постоянной персистенцией РНК ВГС и в ряде случаев – гепатомегалию).

В процессе течения заболевания у детей с врожденным гепатитом С могут развиваться изменения в HVR_1 генома вируса гепатита С и разнообразие квазивариантов. В то же время врожденный ГС не оказывает влияния на рост и вес детей. Однако латентное клинико–биохимическое течение врожденного ГС не исключает прогрессирования патологического процесса в печени. У небольшой части детей с ГС конечные стадии поражения печени могут развиваться уже в детском возрасте.

В острый период обнаруживаются характерные для всех неонатальных гепатитов признаки:

■ гигантоклеточный метаморфоз гепатоцитов.

■ внутриклеточные и внутриканальцевые холестазы.

■ портальные инфильтраты.

■ иногда очаги гемопоэза вне и внутри долек.

Позднее выявляются признаки хронического поражения печени, включая характерные для ГС изменения (формирование лимфоидных фолликулов, сочетание белковой и жировой дистрофии гепатоцитов, изменения желчных канальцев). Спонтанный клиренс могут иметь приблизительно 21% детей в возрасте до 3 лет.

Неонатальная летальность от врожденного ГС в большинстве стран, включая эндемичные Италию и Японию, не регистрируется. Однако, в Египте, констатированы летальные исходы у 4 из 20 инфицированных вирусом гепатита С детей в возрасте до 6 месяцев.

Диагностические критерии гепатита С

В отличие от гепатита В, в диагностике которого учитываются антигенные и антительные маркеры, при гепатите С методом ИФА улавливаются только антитела. Антигены вируса гепатита С, если и попадают в кровь, то в количествах, которые практически не улавливаются. Это существенно ограничивает возможности оценки течения и активности инфекционного процесса. Антигены вируса гепатита С могут быть обнаружены в биоптатах печени при использовании иммунногистохимических методов исследования. Недавно появились указания о разработке нового подхода к индикации антигенов вируса гепатита С в крови. Первым этапом является освобождение антигенов из клеточных структур путем лизирования сыворотки, вторым – определение антигенов с помощью специфических моноклональных антител. Внедрение этого метода в клиническую практику позволит существенно обогатить возможности диагностики и контроля за течением гепатита С.

Антитела к антигенам вируса гепатита С (анти–ВГС) в большинстве своем (за исключением антител к coreAg класса М) не являются свидетельством продолжающейся репликации вируса, не характеризуют ее активность, и могут указывать на перенесенную инфекцию. Необходимо также учитывать, что у реципиентов, которым была перелита инфицированная кровь, могут обнаруживаться анти–ВГС донора, при однократной индикации не обязательно свидетельствующие о посттрансфузионном заражении гепатита С. В результате индикация анти–ВГС в основном решает задачу этиологического диагноза, но не характеризует течение инфекции (острое, хроническое) и не решает прогностических задач.

Антитела образуются к каждому из вирусных белков, расположенных в структурной и неструктурной области вируса гепатита С. Этим определяется их неодинаковая специфичность и, соответственно, разная диагностическая информативность. Для скрининговой индикации анти–ВГС используют метод ИФА, а в качестве подтверждающего референс–тест–метод иммунноблота (RIBA). Информативность исследований существенно повышается при комплексной оценке широкого спектра анти–ВГС, обязательного в условиях динамического контроля. Такая система наблюдения позволяет уловить изменения соотношения антител к разным антигенам вируса гепатита С. Кроме того, оценка результатов только разовых исследований не всегда убедительна с учетом возможности так называемой фазы «серологического окна». Такой подход, в частности, особенно важен для разграничения острой фазы гепатита С от хронической.

В латентную фазу анти–ВГС класса IgM практически не улавливаются. Они вновь появляются во время обострений, большей частью в сочетании с повышением АлАТ. При НСV–инфекции динамический контроль за АлАТ существенно дополняет оценку динамики анти–ВГС и является важным критерием характеристики течения болезни.

Специфичность используемого в настоящее время иммуноферментного анализа при определении анти–ВГС превышает 99%. Ложноположительные результаты могут встречаться при проведении обследования населения в регионах с низкой распространенностью гепатита С. Ложноотрицательные результаты могут регистрироваться у лиц с иммунодепрессией, например, у ВИЧ–инфицированных пациентов, реципиентов после трансплантации органов, у пациентов с гипо– или агаммаглобулинемией или у пациентов, находящихся на гемодиализе.

Бесспорным свидетельством продолжающейся активной репликации ВГС является обнаружение в крови ВГС–РНК. Определение ВГС–РНК в крови считают «золотым стандартом» диагностики и разграничения разных вариантов течения гепатита С. В связи с малым содержанием РНК для контроля может быть использован только метод ПЦР. На основе определения ВГС–РНК стало возможным генотипирование вируса, существенно повысившее информативность лабораторного исследования. РНК выявляется в крови уже через 1–2 недели после заражения, т.е. задолго до появления анти–ВГС (анти–ВГС – обнаруживается не ранее 8–12 недель от момента заражения). ПЦР–индикация РНК, причем, не только в сыворотке крови, но и в биоптатах печени, имеет важное значение также в подтверждении роли вируса гепатита С в формировании гепатоцеллюлярной карциномы. У данной категории пациентов ВГС–РНК может определяться и при отсутствии анти–ВГС в крови.

На практике два маркера инфекции HCV (анти–ВГС и ВГС–РНК) могут регистрироваться в различных комбинациях, что требует осторожной интерпретации.

Первый вариант – определяются анти–ВГС и РНК ВГС у пациента с недавним повышением уровня трансаминаз.

Это может быть свидетельством:

■ острой HCV–инфекции, особенно, при существующем недавнем эпизоде риска инфицирования.

■ обострения хронической HCV–инфекции.

■ острого гепатита другой этиологии у пациента с хронической HCV инфекцией.

Второй вариант – определяются анти–ВГС при отсутствии в крови ВГС РНК. Это возможно при острой инфекции HCV во время периода кратковременного исчезновения РНК ВГС, но более часто – при выздоровлении от HCV–инфекции. При этом через 4–6 месяцев необходимо провести повторное обследование на РНК ВГС для подтверждения отсутствия HCV инфекции.

Третий вариант – отрицательный тест на анти–ВГС, но положительный результат РНК ВГС. Такой сценарий возможен при ранней стадии острой инфекции до появления антител или при хронической инфекции у пациента с иммуносупрессией. Кроме того, это может быть ложноположительный результат определения РНК ВГС. При всех обстоятельствах, повторное исследование на анти–ВГС и РНК ВГС через 4–6 месяцев поможет разрешить ситуацию.

Четвертый вариант – пациент имеет высокий уровень трансаминаз, но обследование на анти–ВГС и РНК ВГС – отрицательны. В этой ситуации как острый, так и хронический гепатит С может быть исключен. Дальнейший диагностический поиск должен быть направлен на установление иной этиологии заболевания.

Пациентам с подозрением на хронический гепатит С рекомендуется проведение биопсии печени. Наиболее целесообразным является выполнение биопсии при лапароскопии или трансвенозным путем.

Существует три основных причины для проведения биопсии печени:

■ обеспечение достоверной информации о настоящем статусе повреждения печени, выявление сопутствующей патологии: стеатоз, избыточное накопление железа и т.д..

■ идентификация признаков, полезных в принятии решения о необходимости проведения терапии:

• фиброз <2 стадии при длительном анамнезе заболевания.

• выраженный фиброз у пациентов с нормальным уровнем АлАТ.

■ возможность выявить прогрессирующий фиброз или цирроз, который потребует наблюдения в плане развития гепатоцеллюлярной карциномы (НСС).

Биопсия позволяет определить степень и стадию повреждения печени, но также предоставляет информацию о других гистологических особенностях, которые могут иметь отношение к усугублению патологии печени. Степень определяется распространённостью воспалительной активности, в то время как стадия устанавливается в зависимости от выраженности фиброза и наличия цирроза печени.

Характерными морфологическими признаками хронического гепатита С являются лимфоидные скопления или фолликулы в портальных трактах, которые могут встречаться изолированно или в сочетании воспалительной инфильтрации портальных трактов с повреждением желчных протоков той или иной степени выраженности. Обычно наблюдаются мелкоочаговые некрозы и лимфоидноклеточные инфильтраты внутри долек, жировая дистрофия гепатоцитов (у 75% больных). Гистохимический анализ позволяет выявить антиген вируса гепатита С в ткани печени, с помощью ПЦР обнаруживают ВГС РНК. Чем выше содержание ВГС в печени, тем более выражены признаки воспаления. Высокие концентрации вируса выявляются в поздних стадиях хронического поражения печени.

Прогрессированию HCV –инфекции могут способствовать стеатоз и избыточное накопление железа в печени.

Биопсия печени признана золотым стандартом для определения состояния поражения печени, но она имеет и недостатки, которые вызывают дискуссию о целесообразности её проведения. Процедура не лишена риска (включая боль, кровотечение, перфорацию других органов), требует достаточной квалификации для интерпретации гистопатологической картины, повышает стоимость к обследования, и является причиной дополнительного беспокойства для пациента.

В последние годы усилия направлены на поиск альтернативных биопсии средств для получения информации относительно степени фиброза, фокусируясь на неинвазивных методах определения его маркёров. Эти методы являются ценными для определения двух конечных стадий спектра фиброза (минимальный фиброз и цирроз печени), но менее информативны в оценке средних стадий фиброза или оценки прогрессирования фиброза.

Сравнительно недавно для оценки .фиброза предложен метод эластографии, при котором используется ультразвук и низкочастотные эластичные волны для измерения эластичности печени. Применение этого метода, особенно в сочетании с другими неинвазивными маркёрами, улучшает возможность определения степени фиброза без проведения биопсии печени. Однако этот метод пока не готов полностью заменить биопсию печени. Наиболее проблемным для использования эластографии является определение фиброза у тучных пациентов, кроме того, доказано, что при остром гепатите с высокой воспалительной активностью при отсутствии или минимальном фиброзе показатели эластографии могут повышаться. Эластография также мало информативна в оценке средних стадий фиброза или его прогрессирования.

Если биопсия не проведена, лечение не назначено, такой пациент должен подвергаться диспансерному наблюдению не менее 1 раза в год.

Лечение

Цель лечения – элиминация инфекции и предупреждение ее осложнений – заболеваний печени и внепеченочных заболеваний, включая воспалительно–некротическое поражение, фиброз, цирроз, декомпенсацию цирроза, ГЦР, тяжелые внепеченочные проявления и смерть.

Лечение показано всем пациентам с гепатитом С с компенсированным и декомпенсированным хроническим поражением печени, ранее получавшим или не получавшим терапию, готовым получать ее и не имеющим противопоказаний. Контрольный показатель эффективности лечения – устойчивый вирусологический ответ (УВО), характеризующийся отсутствием определяемой РНК ВГС через 12 (УВО_12) или 24 нед. (УВО_24) после окончания лечения при оценке с помощью чувствительных методов молекулярной диагностики с нижним порогом определения 15 МЕ/мл и менее. УВО_12 и УВО_24 приняты в качестве контрольных показателей эффективности терапии регуляторными органами США и Европы, т. к. их конкордантность составляет 99%. Результаты исследований с долгосрочным наблюдением показали, что УВО соответствует окончательному излечению от гепатита С более чем в 99% случаев.

На резкое улучшение терапии гепатита С повлияло введение пероральных лекарственных средств, которые непосредственно ингибируют цикл репликации ВГС.

Эти препараты, называемые противовирусные препараты прямого действия (ПППД), ориентированы на три важных мишени генома ВГС:

■ протеаза NS3/4A.

■ NS5A.

■ NS5B.

РНК–зависимая полимераза. Эти препараты привели к возникновению более устойчивого вирусологического ответа, чем интерферон–ориентированные схемы, они короче по длительности лечения, принимаются перорально и имеют меньше побочных эффектов. Отдельные ПППД варьируются по терапевтической эффективности, генотипической эффективности, побочным эффектам и лекарственному взаимодействию (ВЛС), и должны быть использованы в комбинации с по меньшей мере еще одним ПППД.

ПППД первого поколения, были ингибиторы протеазы боцепревир и телапревир, которые принимались совместно с интерфероном и рибавирином. Тем не менее, они были эффективны только в лечении пациентов с генотипом 1 инфекции; более того, они вызывали частые и иногда серьезные побочные эффекты, особенно у лиц с более серьезной стадией заболевания. Второе поколение ПППД имеет более высокий уровень УВО, является более безопасным и может быть использовано в комбинации, что позволяет избежать использования интерферона и рибавирина. Поэтому они называются безинтерфероновой схемой лечения.

Сочетание двух или трех подгрупп ПППД приводит к хорошей эффективности в целом.

В настоящее время восемь отдельных ПППД одобрены для лечения пациентов с ГС:

■ асунапревир.

■ даклатасвир.

■ софосбувир.

■ ледипасвир.

■ омбитасвир.

■ паритапревир.

■ дасабувир.

■ симепревир.

Асунапревир является ингибитором протеазы и применяется в основном в сочетании с даклатасвиром для пациентов с lb генотипом инфекции.

Даклатасвир является ингибитором NS5A, определенным в качестве ежедневной схемы лечения в сочетании с софосбувиром с/без скорректированными по весу дозировками рибавирина для пациентов, инфицированных генотипами 1–4. Даклатасвир продемонстрировал безопасность и эффективность в сочетании с софосбувиром, в том числе у пациентов с декомпенсированной болезнью печени, пациентов после трансплантации печени и коинфекцией ВИЧ/ВГС, и может использоваться без коррекции дозы для лиц с почечной недостаточностью. Так как даклатасвир практически не взаимодействует с лекарственными препаратами, его можно безопасно вводить при опиоидной заместительной терапии (ОЗТ), однако в отдельных случаях необходима корректировка дозы при назначении пациентам при APT ВИЧ–инфекции.

Ледипасвир – это ингибитор NS5A, который назначается с софосбувиром. Он проявляет хорошую эффективность при использовании у пациентов, инфицированных генотипами 1, 4, 5 и 6, а также в случае декомпенсированного заболевания печени. Он может изменять активность при применении пациентами ряда лекарственных препаратов. Важным фактором является то, что при применении ледипасвира требуется низкий уровень pH желудочного сока для лучшей фармакокинетики, и поэтому его следует с осторожностью назначать при антикислотных терапиях, что может уменьшить всасывание.

Некоторые антиретровирусные (АРВ) препараты при ВИЧ–инфекции должны использоваться с осторожностью, в частности, схемы лечения, содержащие тенофовир в сочетании с некоторыми другими АРВ–препаратами.

Паритапревир, ингибитор протеазы, усиленный ритонавиром, и омбитасвир, ингибитор NS5A, эффективны для лечения лиц, инфицированных генотипом 4.

Пациентам, инфицированным генотипом 1, возможно применение омбитасвира с обязательным наличием ингибитора NS5B дасабувира.

Софосбувир следует назначать в дозе 400 мг (1 таблетка) 1 раз в сутки. Примерно 80% софосбувира выводятся почками с мочой, 15% – через кишечник. Основной метаболит, выделяемый с мочой, – это дефосфорилированный нуклеозидный метаболит GS–331007 (78%); 3,5% принятого препарата выделяются в неизмененном виде. Эти показатели свидетельствуют о том, что основным путем выведения GS–331007 служит почечный клиренс, причем в большей части путем активной секреции. В настоящее время не существует рекомендованной дозы для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (расчетная скорость клубочковой фильтрации [рСКФ] < 30 мл/мин/1,73 м^2) или с терминальной стадией почечной недостаточности в связи с более высокой (почти в 20 раз) степенью системного воздействия GS–331007. У пациентов с легкой степенью почечной недостаточности системное воздействие софосбувира значимо не меняется, у пациентов с умеренной почечной недостаточностью оно повышается в 2,3 раза. Прием софосбувира в течение 12–14 нед. хорошо переносится. Чаще всего (> 20% случаев) при комбинации софосбувира с рибавирином встречаются такие нежелательные явления, как головная боль и утомляемость, а при комбинации с PegIFN–α и рибавирином – утомляемость, головная боль, тошнота, бессонница и анемия. Отмечается также клинически незначимое повышение активности креатинкиназы, амилазы и липазы. Софосбувир не метаболизируется с участием цитохрома Р_450, но переносится Р–гликопротеидом (P–gp). Препараты, являющиеся высокоактивными индукторами P–gp, в значительной степени снижают концентрацию софосбувира в плазме и могут привести к снижению терапевтического эффекта. Поэтому софосбувир не следует принимать совместно с другими известными стимуляторами P–gp: рифампином, карбамазепином, фенитоином или зверобоем.

Софосбувир и ледипасвир доступны в виде комбинированного препарата, содержащего 400 мг софосбувира и 90 мг ледипасвира в одной таблетке. Рекомендуемая доза для приема – 1 таблетка в день независимо от приема пищи. Основной путь элиминации ледипасвира – выделение с желчью, почечная экскреция минимальна (примерно 1%), тогда как софосбувир, как отмечалось выше, выводится преимущественно почками. Средний период полувыведения софосбувира и его основного метаболита GS–3310007 после приема софосбувира или ледипасвира составляет 0,5 и 27 ч соответственно. Ни один из этих препаратов не является субстратом для транспортеров печеночного захвата; GS–3310007 не является субстратом для транспортеров почечного захвата. Площадь под фармакокинетической кривой (AUC) ледипасвира у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью и у лиц из контрольной группы с нормальной функцией печени одинакова. Популяционный анализ фармакокинетики у HCV–позитивных пациентов показал, что цирроз (в т. ч. декомпенсированный) не оказывает клинически значимого влияния на AUC ледипасвира. Пациентам с легкой или умеренной почечной недостаточностью корректировка дозы софосбувира и ледипасвира не требуется. Данных о безопасности комбинации софосбувира и ледипасвира у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (рСКФ < 30 мл/мин/1,73 м^2) или пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности и нуждающихся в гемодиализе нет. Из нежелательных реакций при приеме данной комбинации чаще всего возникает головная боль и утомляемость. Оба препарата (ледипасвир и софосбувир) транспортируются P–gp и белком устойчивости рака молочной железы (breast cancer resistant protein, BCRP), поэтому применение любых препаратов, являющихся активными индукторами P–gp, будет снижать концентрацию в плазме не только софосбувира, но и ледипасвира, приводя к уменьшению терапевтического эффекта.

Один из факторов взаимодействия с ледипасвиром – ингибирование P–gp и/или BCRP, т. е. ледипасвир может повышать всасывание других препаратов в кишечнике. В связи с этим следует соблюдать меры предосторожности при использовании таких общеизвестных субстратов для P–gp, как дигоксин и дабигатран, а также, возможно, и других препаратов, которые частично переносятся этими белками (например, алискреин, амлодипин, бупренорфин, карведилол, циклоспорин).

Совместный прием амиодарона (и, возможно, дронедарона) с софосбувиром/ледипасвиром противопоказан из–за серьезного риска клинически значимой брадикардии. Применение розувастатина также не рекомендуется (из–за ингибирования ледипасвиром транспортных полипептидов органических анионов, ОАТР). Не исключены взаимодействия и с другими статинами. Необходимо следить за проявлениями у пациента побочных эффектов статинов. Поскольку растворимость ледипасвира при повышении pH снижается, препараты, повышающие pH желудочного сока (антациды, антагонисты Н_2–рецепторов, ингибиторы протонной помпы), могут снижать концентрацию ледипасвира. Антагонисты Н_2–рецепторов можно принимать одновременно с ледипасвиром или с промежутком между приемами 12 ч в дозе, не превышающей 40 мг фамотидина, а ингибиторы протонной помпы можно применять одновременно с ледипасвиром в дозе, эквивалентной 20 мг омепразола. Ледипасвир/софосбувир можно принимать совместно с любыми антиретровирусными препаратами. Однако вследствие повышения концентрации тенофовира в присутствии фармакокинетического усилителя (ритонавир или кобицистат) в схеме антиретровирусной терапии эти комбинации (т. е. атазанавир/ритонавир, дарунавир/ритонавир, лопинавир/ритонавир, элвитегравир/кобицистат – все в сочетании с тенофовиром/эмтрицитабином) следует применять с осторожностью, с частым контролем функции почек, если недоступны альтернативные варианты лечения.

Симепревир следует назначать в дозе 150 мг (1 капсула) 1 раз в сутки. Этот препарат активно связывается с белками плазмы (> 99,9%), главным образом с альбумином. Симепревир подвергается окислительному метаболизму с участием CYP3A печени. Выделяется с желчью. Выделение почками несущественно. Среднее значение AUC симепревира в равновесном состоянии у лиц без ХГС с умеренной степенью печеночной недостаточности (класс В по шкале Чайлда–Пью) в 2,4 раза выше, у лиц без ХГС с тяжелой печеночной недостаточностью – в 5,2 раза выше (класс С по шкале Чайлда–Пью). У данной группы наблюдается существенно более высокое системное воздействие симепревира, поэтому этим пациентам он не рекомендован. В случае почечной недостаточности легкой, умеренной или тяжелой степени коррекция дозы симепревира не требуется. Безопасность и эффективность симепревира у пациентов с клиренсом креатинина менее 30 мл/мин или с терминальной стадией почечной недостаточности, в т. ч. находящихся на диализе, не изучены. Поскольку симепревир в значительной степени связывается с белками, выведение существенного количества данного препарата посредством гемодиализа маловероятно. Среди побочных реакций, встречавшихся с частотой не менее чем на 3% выше у пациентов, получающих симепревир в сочетании с PegIFN–α и рибавирином, наблюдается сыпь (в т. ч. фоточувствительность), зуд и тошнота. Симепревир является ингибитором ОАТР1В1 и MRP2. Этим можно объяснить развитие в 10% случаев легкой формы транзиторной гипербилирубинемии, которая не сопровождается изменениями других параметров печени. Поскольку CYP3A4 – основной фермент, участвующий в метаболизме симепревира, не рекомендуется назначать данный препарат совместно с веществами, являющимися умеренными или сильными индукторами либо ингибиторами CYP3A4, т. к. это может привести к значимому снижению или повышению концентрации симепревира. Пациентам, получающим симепревир, противопоказан ряд соединений, в т. ч. противосудорожные средства (карбамазепин, оксарбазепин, фенобарбитал, фенитоин), антибиотики (эритромицин, кларитромицин, телитромицин), антимикобактериальные препараты (рифампин, рифабутин, рифапентин), противогрибковые препараты системного действия (итраконазол, кетоконазол, позаконазол, флуконазол, вориконазол), дексаметазон системного действия, цизаприд, травы (расторопша, зверобой) и ряд антиретровирусных препаратов, включая схемы на основе кобицистата, эфавиренза, этравирина, невирапина, ритонавира и любого ингибитора протеазы ВИЧ (усиленного или нет ритонавиром). Ралтегравир, маравирок, рилпивирин, тенофовир, эмтрицитабин, ламивудин и абакавир не взаимодействуют с симепревиром, их можно безопасно использовать у пациентов, получающих этот препарат. Применение некоторых антиаритмических средств, варфарина, блокаторов кальциевых каналов, ГМГ–КоА редуктазы и седативных средств/транквилизаторов требует коррекции дозы симепревира. При использовании симепревира в сочетании с иммунодепрессантами, такими как сиролимус и такролимус, коррекция дозы симепревира не требуется, однако необходимо проводить периодический мониторинг концентрации иммунодепрессанта в крови. Применение симепревира с циклоспорином сопровождалось значительным повышением концентрации симепревира в плазме (в результате ингибирования транспортеров печеночного захвата), поэтому совместный прием этих препаратов не рекомендуется.

Даклатасвир следует назначать в дозе 60 мг (1 таблетка) 1 раз в сутки или, при необходимости коррекции дозы, 30 мг (1 таблетка) 1 раз в сутки. Примерно 90% даклатасвира выводятся с калом (половина – в неизменном виде), менее 10% препарата выделяются с мочой (преимущественно в неизмененном виде). Печеночная недостаточность не оказывает клинически значимого влияния на концентрацию свободного даклатасвира. Таким образом, пациентам с печеночной недостаточностью легкой (класс А по шкале Чайлда–Пью), средней (класс В) и тяжелой (класс С) степени коррекция дозы даклатасвира не требуется. Показатель AUC, рассчитанный для несвязанного даклатасвира, у лиц с клиренсом креатинина 60,30 и 15 мл/мин – соответственно на 18, 39 и 51% выше, чем у лиц с нормальной функцией почек. У пациентов, нуждающихся в гемодиализе, отмечается увеличение AUC даклатасвира на 27%, несвязанного даклатасвира – на 20% по сравнению с лицами с нормальной функцией почек. Таким образом, независимо от степени почечной недостаточности коррекция дозы даклатасвира не требуется. Среди побочных эффектов даклатасвира чаще всего отмечается утомляемость, головная боль и тошнота. Даклатасвир служит субстратом для CYP3A, а также субстратом и ингибитором P–gp. Кроме того, он является ингибитором ОАТР1В1 и BCRP. Совместное назначение даклатасвира с препаратами, которые сильно индуцируют CYP3A4 и P–gp, вследствие чего снижают концентрацию даклатасвира, противопоказано. К ним относятся противосудорожные препараты (карбамазепин, фенитоин, окскарбазепин, фенобарбитал), антимикобактериальные препараты (рифампицин, рифабутин, рифапентин), дексаметазон системного действия и зверобой. Сильные ингибиторы CYP3A4 повышают уровень даклатасвира в плазме, вследствие чего рекомендуется коррекция дозы даклатасвира. Если пациент получает антиретровирусную терапию с использованием схем с атазанавиром/ритонавиром и кобицистатом, дозу даклатасвира следует снизить до 30 мг 1 раз в сутки. Дозу даклатасвира также следует снизить до 30 мг при сочетании с антибактериальными (кларитромицин, телитромицин, эритромицин) и противогрибковыми (кетоконазол, итраконазол, позаконазол и вориконазол) средствами.

Паритапревир – ингибитор NS3–4А–протеазы, метаболизируется преимущественно CYP3A4 и применяется в сочетании с низкими дозами ритонавира, который, являясь ингибитором CYP3A4, служит фармакокинетическим усилителем. Это позволяет назначать препарат 1 раз в сутки и в более низких дозах, чем требовалось бы без приема ритонавира.

Омбитасвир – ингибитор NS5A. Его применяют в комбинации с фиксированной дозой паритапревира/ритонавира. Рекомендуемая дозировка этой комбинации – 2 таблетки ритонавира/паритапревира/омбитасвира (50 мг/75 мг/12,5 мг в одной таблетке) внутрь 1 раз в сутки во время еды. Дасабувир – ненуклеозидный ингибитор РНК–зависимой РНК полимеразы ВГС (таблетки по 250 мг). Этот препарат назначают пациентам с ВГС генотипа 1 в комбинации с ритонавиром/паритапревиром/омбитасвиром 2 раза в сутки.

Паритапревир выделяется преимущественно с калом. Омбитасвир характеризуется линейной кинетикой, выводится преимущественно с калом. Дасабувир метаболизируется в печени, его основной метаболит выделяется преимущественно с желчью и калом, почечный клиренс незначителен.

У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлда–Пью) значение AUC паритапревира повышено в 9,5 раза, AUC омбитасвира снижено на 54%, AUC дасабувира – увеличено в 3,3 раза. Таким образом, пациентам с легкой степенью печеночной недостаточности (класс А по шкале Чайлда–Пью) не требуется коррекция дозы. Это же верно и для пациентов с умеренной степенью печеночной недостаточности (класс В по шкале Чайлда–Пью). Пациентам с тяжелой степенью печеночной недостаточности (класс С по шкале Чайлда–Пью) данная комбинация противопоказана.

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 15–29 мл/мин) AUC паритапревира была увеличена на 45%, ритонавира – на 114%, дасабувира – на 50%. Таким образом, пациентам с любой степенью почечной недостаточности коррекция дозы паритапревира не требуется. К наиболее частым побочным эффектам комбинации паритапревир/р + омбитасвир + дасабувир относятся утомляемость и тошнота.

Паритапревир преимущественно метаболизируется CYP3A4, дасабувир – CYP2C8, а омбитасвир подвергается гидролизу. Однако и омбитасвир, и дасабувир могут метаболизироваться CYP3A4. Важную роль в кинетике этих лекарственных препаратов играют белки–переносчики; паритапревир ингибирует ОАТР1В1/В3, P–gp и BCRP. Дасабувир и ритонавир также способны ингибировать P–gp и BCRP. Метаболический профиль этих препаратов и присутствие в комбинации ритонавира создают предпосылки для множественных лекарственных взаимодействий.

Ритонавир – сильный ингибитор CYP3A4, поэтому его совместный прием с лекарственными средствами, метаболизирующимися данным ферментом, может проявляться значительным повышением их концентрации в плазме. Некоторые препараты противопоказаны в связи с тем, что их повышенная концентрация в плазме может вызывать серьезные побочные эффекты. К таким препаратам относятся алфузосин, амиодарон, астемизол, терфенадин, цизаприд, препараты спорыньи, ловастатин, симвастатин, аторвастатин, мидазолам для приема внутрь, триазолам, кветиапин, хинидин, сальметерол, силденафил, используемый для лечения легочной артериальной гипертензии. Также противопоказаны индукторы ферментов (карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, рифампицин, зверобой, энзалутамид), которые могут отрицательно повлиять на вирусологическую активность препарата, и ингибиторы ферментов (противогрибковые азолы, некоторые макролидные антибиотики), которые могут повышать системное воздействие паритапревира.

Комбинации применения противовирусных препаратов в лечении пациентов с хроническим гепатитом С (табл. 7).

Таблица 7. Схемы применения противовирусных препаратов при лечении пациентов с хроническим гепатитом С.

Лица без цирроза.

Даклатасвир/софосбувир

Ледипасвир/софосбувир

Софосбувир/рибавирин

Генотип 1

12 недельа

12 недель

Генотип 2

12 недель

Генотип 3

12 недель

12 недель

Генотип 4

12 недель

12 недель

Генотип 5

12 недель

Генотип 6

12 недель

Лица с циррозом

Даклатасвир/софосбувир

Даклатасвир/софосбувир/рибавирин

Ледипасвир/софосбувир

Ледипасвир/софосбувир/рибавирин

Софосбувир/рибавирин

Генотип 1

24 недели

12 недель

24 неделиb

12 недель

Генотип 2

16 недель

Генотип 3

24 недели

Генотип 4

24 недели

12 недель

24 неделиb

12 недель

Генотип 5

24 неделиb

12 недель

Генотип 6

24 неделиb

12 недель

* – Длительность лечения взята из Рекомендаций–2015 Американской ассоциации по изучению болезней печени (ААИБП) и Европейской ассоциации по изучению болезней печени (EASL) а Курс лечения может быть сокращён у пациентов без цирроза, если их исходный уровень РНК ВГС ниже 6 миллионов (6,8 log) МЕ/мл. Это делать следует с осторожностью.

b – Если количество тромбоцитов ниже 75·10^3/мкл, нужно назначить 24–недельное лечение рибавирином.

Профилактика

Нерешенность проблемы терапии ГС дополнительно обуславливает первостепенное значение предупреждения его развития. Парентеральный механизм заражения и множественность путей передачи определяют общность программы профилактических мероприятий при всей группе парентеральных гепатитов. При ГС особенно актуальны мероприятия, направленные на предупреждение посттрансфузионного заражения. К ним относится, прежде всего, неукоснительное выполнение предусмотренной системы отбора доноров.

Факторами передачи ГС могут явиться гемоконцентраты – VIII и IX факторы свертывания крови, столь необходимые пациентам с гемофилией. Нарушение технологии их приготовления и недостаточная инактивация вирусов нередко приводят к заражению. Обязательное тестирование на анти–HCV препаратов крови в значительной мере способствует блокировки возможности посттрансфузионного заражения.

Военно–врачебная экспертиза

В настоящее время руководящим документом при проведении медицинского освидетельствования военнослужащих являются положения, изложенные в Инструкции об определении требований к состоянию здоровья граждан при приписке к призывным участкам, призыве на срочную военную службу, службу в резерве, военную службу офицеров запаса, военные и специальные сборы, поступлении на военную службу по контракту, в учреждение образования «Минское суворовское военное училище» и учреждения образования, на военные факультеты учреждений среднего специального образования и учреждений высшего образования, осуществляющие подготовку кадров по специальностям (направлениям специальностей, специализациям) для Вооруженных Сил, органов пограничной службы, внутренних войск Министерства внутренних дел, а также граждан, направляемых для получения образования в организации иностранных государств по специальностям (направлениям специальностей, специализациям) для Вооруженных Сил, органов пограничной службы, внутренних войск Министерства внутренних дел, военнослужащих, граждан, состоящих в запасе Вооруженных Сил Республики Беларусь, утвержденной постановлением Министерства обороны Республики Беларусь и Министерства здравоохранения Республики Беларусь от 20 декабря 2010 г. №51/170 (далее – Расписание болезней).

Военнослужащие, перенесшие острый вирусный гепатит, освидетельствуются по статье 1 Расписания болезней. При острых заболеваниях категория годности к военной службе военнослужащим определяется по окончании лечения в зависимости от степени нарушения функций органов и систем органов. В случае наличия временных функциональных расстройств после перенесенных острых заболеваний, когда по завершении лечения в стационарных условиях у пациента сохраняются астенизация, гипотрофия, нарушение питания – военнослужащему может быть представлен отпуск по болезни. Заключение о нуждаемости в отпуске по болезни может быть вынесено только в случаях тяжелого или осложненного течения заболевания, когда для оценки стойкости остаточных изменений и полного восстановления способности освидетельствуемого исполнять обязанности военной службы требуется срок не менее одного месяца. Военнослужащим, перенесшим легкую или среднетяжелую неосложненную форму заболевания без нарушения функций органов, отпуск по болезни не предоставляется. Выявление поверхностного антигена вирусного гепатита В и антител к вирусу гепатита С является основанием для обследования с целью исключения скрыто протекающего хронического гепатита.

В соответствии с Расписанием болезней военнослужащие с циррозом печени, хроническим гепатитом с высокой степенью активности (по данным биопсии и (или) 10–кратным и более стойким повышением активности трансаминаз) и (или) III–IV степенью фиброза освидетельствуются по пункту «а» статьи 59 и признаются негодными к военной службе с исключением с воинского учета (НГИ).

Военнослужащие с хроническим гепатитом с умеренной степенью активности (по данным биопсии и (или) 3–10–кратным стойким повышение трансаминаз) и (или) II степенью фиброза освидетельствуются по пункту «б» статьи 59 и признаются негодными к военной службе в мирное время ограниченно годными к военной службе в военное время (НГМ), при этом предусмотрено применение индивидуальной оценки категории годности к военной службе для офицеров и прапорщиков, проходящих военную службу по контракту, курсантов, обучающихся на выпускном курсе.

Военнослужащие, проходящие срочную военную службу с установленным хроническим гепатитом минимальной степени активности освидетельствуются по пункту «в» статьи 59 и признаются негодными к военной службе в мирное время ограниченно годными к военной службе в военное время (НГМ), а военнослужащие, проходящие военную службу по контракту – годными к военной службе с незначительными ограничениями (ГО).

Наличие хронического гепатита или наличие начальных признаков цирротической трансформации печени должно быть подтверждено обследованием в условиях специализированного отделения и результатами пункционной биопсии, а при невозможности проведения биопсии или отказе от нее – клиническими, лабораторными, инструментальными данными, свидетельствующими о стабильном поражении печени, и результатами диспансерного наблюдения в течение не менее шести месяцев.

Литература

1. Инфекционные болезни: руководство / под ред. В.М. Семенова, – М.: Мед. лит., 2014.–484 с.

2. Лобзин, Ю.В. Вирусные гепатиты / Ю.В, Лобзин. – С.–Петербург: «Фолиант», 2000. – 104 с.

3. Лобзин, Ю.В. Избранные вопросы терапии инфекционных болезней / Ю.В, Лобзин. – С.–Петербург: «Фолиант», 2005. – 912 с.

4. Вирусные гепатиты / К.В. Жданов [и др.]. – С.–Петербург: «Фолиант», 2011.–304 с.

5. Организация медицинской помощи военнослужащим, больным хроническими вирусными гепатитами, в Вооруженных силах РФ / К.В. Жданов [и др.]. // Жури, инфектологии. – 2012. – Т.4, № 4. – С.90 – 96.

6. Гемоконтактные вирусные инфекции : рук. для врачей / В.М. Семенов [и др.]; под ред. В.М. Семенова. – Минск : ДокторДизайн, 2010. – 231 с.

7. Санитарные нормы и правила «Требования к организации и проведению санитарно–противоэпидемичеcких мероприятий, направленных на предупреждение возникновения и распространения вирусных гепатитов» : постановление М–ва здравоохранения Респ. Беларусь 06.02.2013 №11 [Электронный ресурс.]. – Режим доступа: http://wvyw.pravo.bv/upload/docs/op/W21327071p 1365022800.pdf. – Дата доступа: 05.02.2018

Content

Семенов Валерий Михайлович и др Вирусные гепатиты А, Е, В, D, С у военнослужащих

Перечень условных обозначений

Общие положения

Гепатит А

Определение

Этиология

Эпидемиология

Патогенез

Клиника

Диагностические критерии гепатита А

Лечение

Профилактика

Гепатит Е

Этиология

Эпидемиология

Клиника

Диагностические критерии гепатита Е

Лечение

Профилактика

Гепатит В

Этиология

Эпидемиология

Патогенез

Клиника

Острый гепатит В

Лечение пациентов острым гепатитом В

Хронический гепатит В

Диагностические критерии хронического гепатита В

Лечение пациентов с хроническим гепатитом В

Профилактика

Гепатит D

Этиология

Эпидемиология

Патогенез

Клиника

Диагностические критерии гепатита D

Лечение

Профилактика

Гепатит С

Этиология

Эпидемиология

Патогенез

Клиника

Острый гепатит С

Хронический гепатит С

Диагностические критерии гепатита С

Лечение

Профилактика

Военно–врачебная экспертиза

Литература