Кудин Александр Петрович

ВЭБ-инфекция у детей

Список сокращений

ВИД – вторичный иммунодефицит

ВЭБ – вирус Эпштейна–Барра ВЭБ(+) – ВЭБ–инфицированные (клетки)

ВЭБИ – ВЭБ–инфекция (инфекция вызванная вирусом Эпштейна–Барра)

ГКГ – главный комплекс гистосовместимости (у человека – HLA)

ГФС – гемофагоцитарный синдром

ЖКТ – желудочно–кишечный тракт

ИЛ – интерлейкин

ИМ – инфекционный мононуклеоз

ЛГМ – лимфогранулематоз (болезнь Ходжкина)

ОКИ – острая кишечная инфекция

ОРИ – острая респираторная инфекция

ПЛПБ – посттрансплантационная лимфопролиферативная болезнь

СХУ – синдром хронической усталости

ФНО–α – фактор некроза опухолей–α

ХА ВЭБИ – хроническая активная ВЭБ–инфекция

ХВЭБИ – хроническая ВЭБ–инфекция

ЦИК – циркулирующие иммунные комплексы

ЦМВ – цитомегаловирус

ЦНС – центральная нервная система

ЦТЛ – цитотоксические лимфоциты (CD_8+)

ЕВЕА – ранний антиген (Epstein–Barr early antigen)

EBER – РНК закодированные в геноме вируса (Epstein–Barr–encoded RNA)

EBNA – ядерный антиген (Epstein–Barr nuclear antigen)

HHV–6 – человеческий герпес–вирус 6–го типа (human herpesvirus–6)

HHV–7 – человеческий герпес–вирус 7–го типа (human herpesvirus–7)

LMP – латентный мембранный протеин (latent membrane protein) NK–клетки – естественные киллеры (natural killers)

Th – Т–хелперы (T–helper)

VCA – вирусный капсидный антиген (viral capsid antigen)

γ–ИНФ – γ–интерферон

Введение

Одной из наиболее актуальных проблем современной инфектологии являются инфекционные заболевания, которые вызываются так называемыми оппортунистическими возбудителями. С одной стороны, это связано со снижением уровня заболеваемости ранее широко распространенными заболеваниями (корь, паротитная инфекция, дифтерия и т. д.), и образовавшаяся «ниша» заполняется другими, прежде менее актуальными инфекциями. С другой стороны, увеличивается прослойка людей, имеющих какое–либо иммунодсфицитное состояние (дети со СПИДом, реципиенты трансплантантов, дети с онкологическими заболеваниями, дети с иммунными заболеваниями, вынужденные принимать иммунодспрессанты. Сюда же следует отнести трудно поддающуюся учету группу детей, вторичный иммунодефицит которых развился вследствие перенесенных инфекционных заболеваний или под действием неблагоприятных экологических факторов – радиации, токсических химических веществ). Появление и внедрение в широкую врачебную практику современных средств диагностики позволило лучше выявлять такие инфекции.

Одним из представителей большой группы оппортунистических возбудителей является вирус Эпштейна–Барра (ВЭБ). Этот вирус относится к семейству Herpesvirinae, подсемейству Gammaherpesvirinae (или иначе – герпес–вирус 4–го типа). Кроме того. ВЭБ является типичным представителем лимфотропных вирусов приматов (Lymphocryptovinis).

Открытие этого вируса явилось результатом работы различных ученых Первый шаг на пути к этому открытию сделал Denis Burkitt, который в 50–х – начале 60–х гг. прошлого века работал в одном из госпиталей Уганды. Он впервые описал вариант быстро растущей опухоли лицевых костей черепа (в первую очередь, верхней челюсти и орбиты) у детей. Это была одна из разновидностей лимфом, которая впоследствии получила его имя. Ученый обратил внимание на то, что этот новый вариант опухоли встречался значительно чаще в 10 странах центральной Африки, где был высокий уровень заболеваемости малярией («страны малярийного пояса»). Поэтому врач предположил, что возможной причиной развития опухоли является какой–то неизвестный инфекционный агент, который передается при укусе комара. В 1964 г. канадские патоморфологи М. Anthony Epstein, Bert Achong и Yvonne Вагт в перевиваемой культуре опухолевых клеток больного лимфомой Беркитта с помощью электронной микроскопии обнаружили вирусные частицы, напоминающие вирус герпеса Ни один из известных в то время человеческих герпес–вирусов (вирус простого герпеса 1–го и 2–го типа и Varicella zoster virus) не отвечали характеристикам нового вируса.

Характеристика ВЭБ–инфекции

Характеристика возбудителя

Ядро вируса содержит двунитчатую ДНК (объемом 172 kb), кодирующую около 100 различных веществ. Вирусный геном покрыт капсидом, состоящим из 162 капсомеров. Капсид имеет форму икосаэдра (как и у других герпес–вирусов) и покрыт липидным бислоем, материал для которого вирус «заимствует» у клетки–хозяина. Синтез вирусной ДНК и сборка вирусного капсида происходят в ядре клетки. Наружная мембрана вирусной частицы формируется из белков и липидов клетки–хозяина и вирусных гликопротеинов, которые являются рецепторами вируса, и к которым, при развитии иммунного ответа, вырабатываются нейтрализующие антитела. Наиболее известным из них является гликопротеин gp350, который определяет тропность вируса.

В зависимости от типа жизненного цикла ДНК вируса может быть представлена в двух формах: линейной и в виде эписомы. Обе эти формы реплицируются в ядре клетки–хозяина. При продуктивной (литической) инфекции, когда идет активная репликация ВЭБ с разрушением инфицированной клетки (если вирус ее покидает), ДНК вируса имеет линейную структуру. При цитолитическом цикле развития вирус индуцирует экспрессию как собственных ранних антигенов, так и генов клетки–хозяина, продукты которых участвуют в репликации вируса. Такой тип репликации ВЭБ имеет место при острой ВЭБ–инфекции (ВЭБИ) и активации хронической ВЭБИ.

Молекулярной основой латентной инфекции является эписома. В этом случае ДНК замкнута в кольцо. Такой тип генома характерен для ВЭБ–инфицированных (ВЭБ(+)) В–лимфоцитов. Даже при первичном инфицировании вирусом В–лимфоцитов, в них, практически, не развивается литический тип репликации, а изначально ДНК вируса замыкается в эписому и в последующем реплицируется в таком виде синхронно с пролиферацией инфицированной клетки. Поэтому гибель ВЭБ(+) В–лимфоцитов связана не с опосредованным вирусом цитолизом, а с действием факторов противовирусного иммунитета, в первую очередь – цитотоксических лимфоцитов (ЦТЛ). Крайне редко, но возможна интеграция вирусного генома в геном клетки–хозяина, что значительно повышает вероятность мутаций и, как следствие, малигнизации.

При цитолитической репликации маркерами ВЭБ–инфекции (ВЭБИ) являются:

■ вирусная ДНК–полимераза (при латентной инфекции вирус для репликации использует ДНК–полимеразу клетки–хозяина).

■ фактор процессинга.

■ хеликаза.

■ примаза.

■ рибонуклеотид редуктаза.

■ тимидинкиназа (наличие этого фермента объясняет возможность эффективного подавления цитолитического – но не латентного! – типа репликации вируса такими противовирусными препаратами, как ацикловир, валацикловир и т. д.).

■ вирусный капсидный антиген (viral capsid antigen – VCA), который включает в себя комплекс белков р150, р18 и р23, из которых два последних являются иммунодоминантными.

■ ранний антиген (Epstein–Barr early antigen – ЕВЕА), включающий белки р54 и pi38.

■ шесть ядерных антигенов (Epstein–Barr nuclear antigen – EBNA): EBNA–1, –2, –3А, –3В, –3С и LP (leaderprotein).

■ три латентных мембранных протеина (latent membrane protein – LMP): LMP–1, –2A и –2B.

■ и другие (в том числе пока мало охарактеризованные суперантигены ВЭБ).

При цитолитическом типе репликации экспрессируется около 100 маркеров ВЭБ.

Латентный вариант репликации вируса ассоциируется с различными клиническими проявлениями. У большинства иммунокомпетентных людей после перенесенной первичной инфекции формируется напряженный противовирусный иммунитет, на фоне которого вирус никак себя не проявляет. Это состояние расценивается как выздоровление, хотя у здоровых доноров небольшое количество клеток (примерно от 1 до 50 на миллион), в основном В–лимфоциты, несут в себе вирусную эписому. Но это – клетки с неактивированным фенотипом и отсутствием экспрессии латентных генов.

Однако у некоторых людей вирус может находиться вроде бы в латентном состоянии, но при этом некоторые его антигены экспрессируются (так называемая активная латенция). Обычно у таких пациентов спустя годы и даже десятилетия могут развиться различные ВЭБ–ассоциированные заболевания.

Характеристика некоторых вирусных антигенов

Вирусный капсидный антиген (VCA) и ранние антигены (ЕВЕА) являются структурными белками, на которые вырабатывается иммунитет при первичной ВЭБИ и при литической активации хронической ВЭБИ. Антиген наружной мембраны вирусной частицы gp350 участвует в связывании ее с чувствительными к вирусу клетками, несущими на своей поверхности рецептор CD_21 (в первую очередь, это – В–лимфоциты).

Роль ядерных антигенов вируса в патогенезе ВЭБИ различна. Белки семейства EBNA–3 (–3А, –3В, –3С) являются главной мишенью для специфических ЦТЛ. Другой ядерный антиген (EBNA–1) наоборот защищает инфицированную клетку от действия ЦТЛ. При латентной ВЭБИ с минимальной активностью EBNA–1 поддерживает репликацию генома ВЭБ в виде эписомы. EBNA–2 играет важную роль в выживании ВЭБ(+) В–лимфоцитов. Кроме того, этот белок способен ослаблять действие интерферона на ВЭБ(+) клетки.

LMP–1 повышает выживание ВЕБ(+) В–лимфоцитов (и других инфицированных клеток) и стимулирует их пролиферацию. Повышенная устойчивость ВЭБ(+) В–лимфоцитов к апоптозу и стимуляция их пролиферации может иметь для человека ряд неблагоприятных последствий. Во–первых, такие клетки не способны к нормальному функционированию. Во–вторых, возможна поликлональная стимуляция этого пула клеток, в том числе и клонов, способных синтезировать аутоантитела. Это является одним из возможных механизмов развития аутоиммунных заболеваний на фоне ВЭБИ. В–третьих, в отдаленные сроки это может привести к развитию В–клеточной лимфопролиферативной болезни (нередко проявляющейся мапигнизацией, особенно у людей с исходным иммунодефицитом).

ВЭБ кодирует синтез интерлейкин–10–подобного белка, и LMP–1 способен индуцировать его экспрессию. Напомним, что интерлейкин–10 (ИЛ–10) является одним из основных противовоспалительных цитокинов, который подавляет активность как факторов доиммунного воспаления, так и иммунитета. Учитывая все сказанное, становится понятным, почему LMP–1 называют онкогенным протеином.

Другой вирусный белок (В 13) также способен подавлять активность противовирусного клеточного иммунитета за счет торможения выработки ИЛ–12. Этот цитокин направляет дифференцировку CD_4+ Th_0–лимфоцитов в сторону Th_1–, является сильным активатором функций NK–клеток и стимулятором функционального созревания CD_8+ цитотоксических лимфоцитов.

Роль РНК, закодированных в геноме ВЭБ, (EBER–1 и EBER–2) остается не ясной. Однако четко установлено, что они не определяются при литическом цикле инфекции и характерны только для активно–латентной формы ВЭБИ.

В литературе упоминается о существовании у ВЭБ суперантигенов (пока малоизученных). Однако действие различных суперантигенов на иммунную систему сходное: по определенному специфическому механизму они индуцируют поликлональную неспецифическую активацию Т–лимфоцитов (а также дендритных клеток). При этом возможно развитие «цитокинового взрыва» из–за выброса лимфокинов активированными лимфоцитами. С другой стороны, активированные Т–лимфоциты быстро погибают путем апоптоза (за исключением небольшого количества клеток памяти). Если при развитии специфического антиген–опосредованного иммунного ответа активируется около 0,01% Т–клеток, то под действием суперантигенов – около 10–20%. И, соответственно, такое же количество погибает. При этом могут не сохраниться даже клетки памяти, и иммунной системе тогда придется заново «учиться» распознавать определенные антигены. У детей до 15 лет это возможно, а после – уже нет. Этот механизм является одним из возможных путей формирования иммунодефицита на фоне ВЭБИ. Кроме того, суперантигены способны запускать развитие аутоиммунных заболеваний.

Влияние ВЭБ на иммунную систему человека

ВЭБ обладает тропизмом к различным клеткам, но основной мишенью для него являются В–лимфоциты и дендритные клетки, несущие на себе рецептор CD_21 (или CR2–рецептор для СЗс1–компонента системы комплемента). Кроме В–лимфоцитов, могут поражаться Т–лимфоциты и NK–клетки, моноциты/макрофаги, нейтрофилы, эпителий слизистой носоглотки и протоков слюнных желез. Как и при других инфекционных заболеваниях, вызывающихся лимфотропными вирусами, исходы острой ВЭБ–инфекции (ВЭБИ) могут быть разными и являются интегративным показателем взаимодействия различных факторов. У иммунокомпетентных людей первичное инфицирование часто протекает субклинически (особенно у детей раннего возраста) и заканчивается формированием надежного противовирусного иммунитета и переходом инфекции в неактивную латентную форму с пожизненным персистированием вируса в организме человека без клинической манифестации (это и означает выздоровление). Правда, следует учитывать, что, даже при наиболее благоприятном (легком) течении острой ВЭБИ, нормализация иммунологического статуса происходит, в лучшем случае, спустя 3 месяца. Иммунологические сдвиги затрагивают все стороны доиммунного и иммунного воспалительного ответа: содержание и функциональную активность В– и Т–лимфоцитов, NK–клеток, нейтрофилов, моноцитов, уровень иммуноглобулинов, цитокиновый профиль и т. д.

Считается, что в острую фазу ВЭБИ поражается около 10–20% всех циркулирующих в периферической крови В–лимфоцитов. В периоде реконвалесценции количество инфицированных мононуклеаров периферической крови снижается, по крайней мере, на порядок. Из всех ВЭБ(+) В–лимфоцитов до 50% оказываются клетками памяти.

С учетом того, что в периферической крови в каждый момент времени находится всего 0,2–2% всех лимфоцитов организма человека, можно предположить, что основным местом поражающего действия вируса являются лимфоидные органы, а в них – В–зоны (где находятся В–лимфоциты) и дендритные клетки.

Важной особенностью ВЭБ является его способность повышать выживаемость ВЭБ(+) В–лимфоцитов за счет подавления их апоптоза. При отсутствии адекватного контроля со стороны основных факторов противовирусного иммунитета (цитотоксические лимфоциты, NK–клетки, Th_1–зависимые механизмы иммунного ответа) возможна неконтролируемая пролиферация ВЭБ(+) В–лимфоцитов (т. е. клеток, несущих чужеродную генетическую информацию).

Контроль за распространением ВЭБ в организме человека, как и при большинстве других вирусных инфекций, осуществляется вначале (на доиммунном этапе) в основном системой интерферонов и NK–клетками, а затем – CD_8+ цитотоксическими лимфоцитами (ЦТЛ) и NK–клетками.

При благоприятном течении острой ВЭБИ по мере снижения вирусной и антигенной нагрузки большая часть активированных Т–лимфоцитов, выполнивших свою функцию, погибает по механизму апоптоза, а остальные превращаются в клетки памяти.

Определенный вклад в защиту от ВЭБ вносит и гуморальный иммунитет. При первичной инфекции образуются нейтрализующие антитела к различным вирусным антигенам, которые блокируют проникновение вируса в чувствительные к нему клетки и элиминируют вирус из внеклеточного сектора.

Как уже говорилось, у большинства иммунокомпетентных людей первичное инфицирование ВЭБ заканчивается клиническим выздоровлением. При этом, в отличие от большинства других инфекций, вирус остается в организме человека пожизненно. Эффективный иммунный ответ предупреждает в будущем активацию и клиническую манифестацию ВЭБИ.

Однако в ряде случаев ВЭБ способен «ускользать» из–под иммунологического контроля. В этом случае инфекция переходит в хроническую активную или активно–латентную форму. Механизмы этого процесса сложны и многообразны.

Как и всякую лимфотропную инфекцию, ВЭБИ следует считать иммуносупрессивным заболеванием, приводящим, как минимум, к транзиторному иммунодефициту. При острой ВЭБИ наряду с В–лимфоцитами происходят существенные изменения содержания и уровня функциональной активности Т–лимфоцитов и NK–клеток. Кроме факторов адаптивного (специфического) иммунитета ВЭБ способен поражать и клетки, определяющие естественную цитотоксичность: NK–клетки, моноциты/макрофаги и нейтрофилы.

Попробуем выделить основные патогенетические механизмы, способствующие защите ВЭБ от контроля со стороны иммунной системы человека.

Существует ряд хорошо известных механизмов «ускользания» различных вирусов от действия защитных факторов организма: антигенная изменчивость, ингибирование работы системы интерферонов, поражение иммунокомпетентных клеток и нарушение их функций, стимуляция продукции иммуносупрессивных факторов, торможение синтеза наиболее важных цитокинов, действие вирусных суперантигенов и др. Многие из этих механизмов имеют место и при ВЭБИ.

Коротко выделим главные из них:

■ Нарушение содержания и функциональной активности практически всех типов клеток, участвующих в формировании противовирусного иммунитета.

■ Действие самого вируса (высокая вирусная нагрузка) и отдельных продуктов экспрессии его генов (в первую очередь, LMP–1, EBNA–1, ИЛ–10–подобный белок). Кроме того, в процессе жизнедеятельности вирус способен изменять экспрессию своих антигенов таким образом, что они перестают распознаваться специфическими цитотоксическими лимфоцитами. Существует предположение, что вирус способен изменять экспрессию антигенов главного комплекса гистосовместимости (ГКГ) клеток человека таким образом, что это защищает ВЭБ(+) клетки от действия факторов клеточного иммунитета. При обычном течении любой вирусной инфекции элиминация вирус–инфицированых клеток осуществляется двумя главными механизмами. Действие Т–киллеров осуществляется через аллельные варианты главного комплекса гистосовместимости HLA–A и HLA–B, которые представляют им вирусные антигены. Неинфицированные клетки экспрессируют другие варианты белков ГКГ: HLA–C и HLA–E. Распознавание этих антигенов NK–клетками защищает клетки человека от разрушения естественными киллерами. Поэтому в тех случаях, когда какой–либо вирус подавляет продукцию белков ГКГ и, тем самым, защищается от действия ЦТЛ, разрушение инфицированных клеток идет под действием NK–клеток. ВЭБ, видимо, способен подавлять экспрессию HLA–A и HLA–B и сохраняет продукцию HLA–C и HLA–E. Таким образом, вирус «уходит» от защитного действия и ЦТЛ, и NK–клеток.

■ Извращение реакций апоптоза в сторону повышения выживаемости ВЭБ(+) и гибели ВЭБ(–) клеток (в последнем случае это касается, прежде всего, участвующих в противовирусной защите Т–лимфоцитов).

■ Действие вирусных суперантигенов. (Правда, видимо, суперантиген–зависимый механизм повреждения иммунной системы «работает» не всегда. Возможно, здесь действуют какие–то дополнительные ко–факторы).

Описанные изменения со стороны иммунной системы не только позволяют вирусу «ускользнуть» от контроля со стороны защитных систем организма человека. К сожалению, развивающаяся в период острой ВЭБИ иммуносупрессия не всегда обратима. Сформировавшийся вторичный иммунодефицит (ВИД) у некоторых детей в дальнейшем может прогрессировать, и это связано не только с рассмотренными ранее механизмами. Особенностью хронической ВЭБИ (ХВЭБИ) является преимущественное поражение вирусом Т–лимфоцитов и NK–клеток, т. е. основных противовирусных эффекторных типов клеток. Поражение пула Т–лимфоцитов сопровождается значительным снижением (иногда до неопределяемого уровня) ВЭБ–специфических ЦТЛ. Кроме того, Т–лимфоциты больных ХВЭБИ подавляют способность нормальных В–лимфоцитов к продукции антител, что усугубляет и гуморальный иммунодефицит. Все это сопровождается дисбалансом цитокинового профиля.

Таким образом, транзиторный ВИД после перенесенной острой ВЭБИ затрагивает как адаптивный иммунитет (содержание и функциональную активность Т– и В–лимфоцитов), так и факторы естественной цитотоксичности (NK–клетки, моноциты/макрофаги, нейтрофилы). Эти изменения носят стойкий характер и даже при легком течении ИМ сохраняются около 3 месяцев, а при среднетяжелом и тяжелом – до года (и даже больше). Это лежит в основе повышения восприимчивости таких детей к различным инфекционным заболеваниям в течение всего этого времени. Кроме того, при затяжном характере иммунологических нарушений создаются условия для перехода ВЭБИ в хроническую форму и, в отдаленном будущем, для развития хронических ВЭБ–ассоциированных заболеваний. Об этом речь пойдет позже.

Эпидемиология и клиника острой ВЭБИ

Источником инфекции являются больные с острой (манифестной или стертой) или с обострением хронической ВЭБИ, а также вирусовыделители. Оказалось, у многих пациентов после перенесенного ИМ в течение 16–18 месяцев из носоглотки можно выделить ВЭБ. Затем выделение вируса во внешнюю среду периодически возможно практически у всех серопозитивных лиц без клинических проявлений ВЭБИ. Причем, выделение вируса зависит от иммунного статуса человека. Так, при исследовании смывов из носоглотки у здоровых серопозитивных лиц, ВЭБ обнаруживается в 15–25% случаев, у пациентов, перенесших аллотрансплантацию почки, – в 25–50% и, практически, у всех больных СПИДом.

Заболевание малоконтагиозно, что связывают с высоким уровнем коллективного иммунитета и необходимостью тесного контакта с вирусовыделителем (ВЭБИ – одна из инфекций, которые называют «болезнями поцелуев»). Основной путь передачи – воздушно–капельный. Он реализуется через контаминированную вирусом слюну. С учетом частого отсутствия при ИМ катарального синдрома, вирус передается от человека к человеку при близком контакте («рот в рот»). Кроме того, возможна передача возбудителя контактно–бьгговым путем (у детей, например, часто через игрушки по механизму «полизал – дал другому полизать»), редко – при гемотрансфузиях, фекально–оральным и, возможно, половым путем.

Естественная восприимчивость человека к ВЭБ высокая. Однако клинически острая ВЭБИ манифестируется далеко не у всех. Дети до 6–12 месяцев обычно защищены материнскими антителами. В возрасте от 1 года до 3–5 лет острая ВЭБИ часто протекает в субклинической, стертой или легкой форме и обычно не имеет специфических проявлений (протекает по типу ОРИ).

Считается, что в развивающихся странах и в семьях с низким и средним социально–экономическим уровнем жизни инфицирование вирусом у более чем 50% детей происходит в первые 3 года жизни. В развитых странах и в материально–обеспеченных семьях первая встреча с вирусом может произойти в подростковом возрасте. Однако в такой экономически развитой стране, как Япония, сероконверсия к ВЭБ происходит у 70% детей уже к 3 годам жизни. Поэтому однозначно утверждать, что срок инфицирования зависит от уровня жизни, по–видимому, нельзя. При этом все авторы сходятся во мнении, что среди взрослых людей в разных странах уровень инфицированных составляет 80–90% и более. Как уже говорилось, инфицирование детей в раннем возрасте, как правило, не сопровождается развитием клиники ИМ. В то же время среди детей школьного возраста такое проявление первичной ВЭБИ встречается почти в половине случаев. Видимо, с этим связано то, что острая ВЭБИ в форме ИМ наиболее часто регистрируется у подростков (у девочек в возрасте 14–16 лет, у мальчиков – в 16–18 лет). В этом возрасте и у молодых людей ВЭБИ может протекать с явлениями тонзиллофарингита без других проявлений ИМ. У людей старше 30 лет ИМ встречается крайне редко.

По некоторым данным, наиболее распространенной формой первичной ВЭБИ у детей является ОРИ, на долю которой приходится более 40% всех случаев. Однако этот вариант течения острой ВЭБИ не имеет каких–либо специфических проявлений и обычно не верифицируется. Наиболее известным вариантом острой ВЭБИ и вторым по частоте (около 18% всех случаев) является ИМ, имеющий очень специфические клинические проявления. Именно о нем далее и пойдет речь.

Инкубационный период при ИМ колеблется от 4 до 45 дней и составляет в среднем 7–10 дней. Такой большой разброс данных может быть связан с несколькими причинами. Во–первых, существование стертых форм острой ВЭБИ не позволяет всегда четко зафиксировать момент инфицирования. В этом случае при сборе эпиданамнеза поиск в качестве источника инфекции больного типичным ИМ может искусственно увеличить длительность инкубации. Во–вторых, источником инфекции может послужить человек, у которого острая ВЭБИ проявляется в виде острой респираторной инфекции (ОРИ) (в первую очередь, это касается детей первых 5 лет жизни). Такого пациента обычно не рассматривают в качестве источника инфекции. В–третьих, как уже отмечалось, практически все серопозитивные люди периодически являются вирусовыделителями без клинической манифестации ВЭБИ. И, наконец, в–четвертых, нельзя, по–видимому, исключить возможность развития ИМ у детей с латентной (не хронической!) ВЭБИ за счет активации вируса на фоне транзиторного иммунодефицита после какой–либо перенесенной инфекции (напр., после гриппа, энтеровирусной инфекции, кори и т. д.). Это является особенностью всех оппортунистических инфекций. Возможно, еще и поэтому данный вариант острой ВЭБИ чаще регистрируется у подростков, которые в раннем детском возрасте могли перенести эту инфекцию в другой форме. В отличие от ХВЭБИ, этот вариант течения инфекции заканчивается выздоровлением (если не сформируется вторичный иммунодефицит). Правда, такой гипотетический вариант развития ИМ может оказаться как раз нераспознанной ранее ХВЭБИ, для идентификации которой необходимо проведение соответствующего клинико–лабораторного обследования.

В патогенезе ИМ, по–видимому, можно выделить несколько этапов:

■ Инфицирование человека и внедрение вируса в эпителий слизистой полости рта, языка, слюнных протоков и лимфоидные образования носоглотки. Здесь происходит первичное размножение вируса, сопровождающееся цитолизом инфицированных клеток.

■ Попадание вируса по лимфатическим путям в регионарные лимфатические узлы. Там вирус поражает, в первую очередь, В–лимфоциты и дендритные клетки. Это сопровождается гиперплазией лимфоузлов.

■ Вирусемия с генерализацией вируса и развитием системного поражения лимфоидной ткани (а иногда и других органов: ЦНС, сердца, легких и т. д.).

■ Формирование специфического противовирусного иммунитета, что, в зависимости от его эффективности, может привести:

• к выздоровлению (т. е. развивается пожизненная персистенция ВЭБ без клинических проявлений инфекции).

• к переходу ВЭБИ в хроническую активную форму с различными вариантами клинической манифестации или развитием ВЭБ–ассоциированных хронических заболеваний (об этом речь пойдет ниже).

По международной классификации болезней десятого пересмотра (МКБ–10) выделяют следующие формы ИМ:

■ В27.0 Инфекционный мононуклеоз. (Включены: железистая лихорадка, моноцитарная ангина, болезнь Пфейфера).

■ В27.0 Мононуклеоз, вызванный гамма–герпетическим вирусом.

■ В27.1 Цитомегаловирусный мононуклеоз.

■ В27.8 Другой инфекционный мононуклеоз.

■ В27.9 Инфекционный мононуклеоз неуточненный.

В данной работе речь пойдет об ИМ, вызванном гамма–герпетическим вирусом (т. е. ВЭБ). К разделу «Другой инфекционный мононуклеоз» относятся варианты ИМ, этиологическим фактором которого явились энтеровирусы, человеческий герпес–вирус 6–го типа, токсоплазмы и др. В тех случаях, когда уточнить инфекционную причину ИМ не удается, выставляется диагноз «Инфекционный мононуклеоз неуточненный».

Единой классификации ВЭБ–ассоциированного ИМ не существует. Обычно в зависимости от клинических проявлений выделяют типичную и атипичную формы ИМ. Типичная включает все (или почти все) симптомы, характерные для ИМ, атипичные – 2–3 симптома (иногда даже один). В последнем случае диагноз ставится на основании соответствующих лабораторных данных. Некоторые авторы атипичный ИМ делят на бессимптомный (субклинический), стертый и висцеральный. По степени тяжести выделяют легкую, среднетяжелую и тяжелую формы. Наиболее информативными показателями тяжести являются следующие: уровень максимальной температуры, продолжительность лихорадки, степень увеличения лимфатических узлов, печени, селезенки, выраженность и длительность сохранения аденоидита, характер поражения миндалин, уровень лейкоцитов и атипичных мононуклеаров в общем анализе крови. По длительности заболевания можно выделить острое (до 3 месяцев), затяжное (от 3 до 6 месяцев) и хроническое (более 6 месяцев) течение ИМ. Кроме того, выделяют гладкое (без осложнений) и негладкое (с осложнениями) течение ИМ.

Типичный ИМ, как правило, начинается остро, с повышения температуры до 38–40°С и появления синдрома интоксикации. Иногда температура достигает максимального уровня не в первые сутки, а ко 2–4 дню. Гипертермия сохраняется обычно 4–10 дней, однако повышение температуры может затягиваться и до 2–4 недель (как правило, в этом случае имеет место субфебрилитет). У некоторых детей температурная реакция может отсутствовать. Синдром интоксикации не имеет каких–либо специфических особенностей и проявляется выраженными в разной степени слабостью, вялостью, снижением аппетита, миалгиями и артралгиями, нарушением сна и т. д.

Как правило, с первых дней болезни отмечается полиаденопатия с преимущественным поражением заднешейных лимфатических узлов (в виде «пакетов», диаметром до 4–6 см, позади и над кивательной мышцей в верхней ее трети). Из других групп лимфатических узлов могут быть резко увеличены (до 2–4 см) подчелюстные лимфоузлы. Пораженные лимфоузлы не спаяны между собой, мягкие или слегка уплотненные на ощупь, обычно безболезненные. Кожа над ними не изменена. Поражение мезентериальных лимфоузлов при ИМ является наиболее частой причиной болей в животе (обычно в параумбиликальной области). Иногда поражение лимфоузлов на 5–7 дней опережает появление синдрома системного воспалительного ответа.

Выраженная гиперплазия лимфоузлов сохраняется (без применения глюкокортикоидов) около 7–14 дней, однако незначительная полиаденопатия может сохраняться на протяжении 2–3 месяцев и даже больше. Если размеры лимфоузлов не достигают исходного уровня в течение 6 месяцев, вероятнее всего, эта полиаденопатия останется надолго (нередко это свидетельствует о переходе ВЭБИ в хроническую форму).

Обычно одновременно с поражением лимфоузлов развивается аденоидит. Клинически это проявляется заложенностью носа без насморка или с небольшим отделяемым из носа, чаще – серозного или слизистого характера. В отличие от банального ринита больным аденоидитом не помогают сосудосуживающие капли. Кроме заложенности носа отмечается затрудненное носовое дыхание (дети часто дышат ртом), гнусавость голоса, храпящее дыхание во сне. Из–за нарушения лимфатического дренажа на фоне поражения регионарных лимфоузлов у многих детей отмечается одутловатость лица. Дыхание через рот и некоторая отечность подкожной клетчатки создают у ребенка характерную картину «аденоидного лица».

Поражение небных миндалин проявляется с первых дней болезни или спустя 3–5 дней. Тонзиллит может носить катаральный характер или выглядеть как лакунарная, реже – фолликулярная или некротическая ангина. Боль в горле обычно выражена умерено или незначительно. Миндалины отечны, гипертрофированы, с сохраненным рисунком. Наложения рыхлые, беловатого, беловато–желтого или грязно–серого цвета, обычно легко снимаются шпателем. Миндалины после снятия налетов, как правило, не кровоточат. Налеты на миндалинах держатся до 5–10 дней. У некоторых больных на мягком и твердом небе отмечается геморрагическая энантема. Во время осмотра зева нередко ощущается гнилостный запах изо рта.

Частым признаком ИМ у детей является гепатолиенальный синдром, который может проявляться как с начала заболевания, так и спустя 3–5 дней. Печень и селезенка часто плотные, безболезненные, на 2–4 см и более выступающие из–под края реберной дуги. Максимального увеличения размеры этих органов достигают через 3–7 дней от начала заболевания. Лабораторный признак цитолиза в виде 1,5–2–кратного повышения уровня трансаминаз отмечается часто, а желтушная форма ИМ (которая протекает довольно тяжело) – только у 5–7% детей. Гепатолиенальный синдром обычно купируется в течение 3–4 недель, но может сохраняться (с постепенным уменьшением) до 3–6 месяцев. Как правило, сохранение этого синдрома более 6 месяцев говорит о развитии ХВЭБИ.

Экзантема при естественном течении ИМ встречается редко (у 5–7% детей). Однако при ИМ резко повышается вероятность появления сыпи на фоне применения аминопенициллинов (примерно у 70% детей, получавших антибиотики этой группы). Сыпь чаще носит кореподобный характер (мелко– и крупнопятнистопапулезная, часто с геморрагическим компонентом), реже – скарлатиноподобный или краснушноподобный. Зуд отсутствует. Экзантема может появиться в первые дни применения антибиотиков, на б–8–й день или спустя 2–3 дня после их отмены. Сыпь сохраняется в течение 7–10 дней и после себя обычно оставляет пигментацию.

У 0,5–1% больных ИМ развиваются различные варианты поражения нервной системы: энцефалит или менингоэнцефалит, парезы черепных нервов (чаще – VII пары), полирадикулоневриты, острый мозжечковый синдром. Обычно они исчезают без последствий.

Диагностика

В общем анализе крови в острую фазу ИМ обычно отмечается лейкоцитоз (чаще до 15–20·10^9/л). В лейкоцитограмме в первые 2–3 дня болезни имеют место умеренный нейтрофилез (относительно редко) и сдвиг формулы влево (часто), что является одним из проявлений синдрома системного воспалительного ответа. Потом на фоне возможного сохранения небольшого сдвига лейкоцитограммы влево отмечается повышение в крови мононуклеаров (лимфоцитов, моноцитов и атипичных мононуклеаров) до 70–90%. Мононуклеарная реакция (в основном, за счет лимфоцитов) может сохраняться 3–6 месяцев и даже несколько лет. Кроме того, если реконвапесцент мононуклеоза заболеет каким–либо инфекционным заболеванием (ОКИ, ОРИ и др.), изменения в лейкоцитограмме у такого ребенка нередко сопровождаются значительным увеличением содержания одноядерных клеток.

Косвенным признаком ИМ можно считать наличие у ребенка с ангиной (и другими клиническими проявлениями болезни) повышенного уровня аминотрансфераз (АлАТ в большей степени, чем АсАТ), что отражает незначительный гепатоцитолиз, имеющий место у многих больных ИМ на 1–2–й неделе заболевания. По некоторым данным, умеренное, в течение 1–2 недель, повышение уровня трансаминаз отмечается почти у 90% больных ИМ. Обратное соотношение (с превышением концентрации АсАТ над АлАТ) обычно является проявлением адаптивной ферментемии у лихорадящих больных и не связано с поражением печени.

Наиболее известным диагностическим признаком ИМ являются атипичные мононуклеары (AM). При микроскопии они выглядят как лимфоциты с широкой базофильной цитоплазмой. В настоящее время доказано, что популяция AM является неоднородной лимфо– и моноцитарной природы, хотя в литературе встречаются указания и на то, что AM представляют собой видоизмененные Т–лимфоциты. Выделяют, по крайней мере, два типа AM: моноцитоподобные и лимфоцитоподобные. Следует помнить, что AM в небольшом количестве могут встречаться в крови больных с различными инфекциями: при гепатите, кори, краснухе, паротитной инфекции, токсоплазмозе, ветряной оспе, ОРВИ и др. Поэтому диагностическим критерием ИМ принято считать содержание AM на уровне 10% и более.

Однако AM часто появляются в крови не с первого дня болезни, а на 3–7–й день. Иногда их впервые удается обнаружить на 2–3–й неделе от начала заболевания. Поэтому обязательно следует учитывать как клинические проявления болезни, так и результаты других методов исследования. Так, если у ребенка с типичной клиникой ИМ в крови отсутствуют AM, но есть, по крайней мере, лимфомоноцитоз, – чего, практически, не бывает при банальных бактериальных ангинах – следует в качестве предварительного диагноза выставлять ИМ и пытаться верифицировать диагноз с помощью дополнительного обследования (у некоторых детей раннего возраста AM могут вообще не появиться).

С этой целью можно использовать серологические методы диагностики или пытаться обнаружить геном вируса. В 1932 г. J. Paul и W. Bunnel обнаружили способность сыворотки крови больных ИМ агглютинировать эритроциты некоторых видов животных (барана, лошади, быка и др.). Это связано с продукцией так называемых гетерофильных антител. Они представляют собой, главным образом, антитела к М–антигену вируса. Этот антиген широко распространен в природе и входит в состав мембран эритроцитов многих животных. Диагностическим титром в реакции Пауля–Буннеля является показатель 1:28 – 1:40 (в зависимости от способа раститровки) и выше. Существуют различные модификации этого метода, предложенные разными авторами: реакция Ли–Давидсона, Ловрика–Вельнера, Томчика, Хофбауэра и др. Однако следует учитывать, что все эти реакции могут давать ложноположительные и ложноотрицательные результаты (у детей раннего возраста гетерофильные антитела часто не определяются). Исследование крови на наличие гетерофильных антител должно проводиться на 2–3–й неделе заболевания.

Для улучшения качества серологической диагностики ИМ в настоящее время используют определение IgM к VCA (viral capsid antigen – вирусному капсидному антигену) и IgG к ЕВЕА (Epstein–Barr early antigen – раннему антигену) с помощью иммуноферментного анализа (ИФА). О перенесенной инфекции говорит обнаружение иммуноглобулинов G к ядерному антигену (IgG к EVNA – virus nuclear antigen), которые появляются через 3–6 недель от начала заболевания. Трактовка полученных результатов представлена в таблице.

VCA IgM

БА IgG

EBNA IgG

Инкубационный период или отсутствие инфицирования

–

–

–

Очень ранняя первичная инфекция

+

–

–

Ранняя первичная инфекция

+

+

–

Поздняя первичная инфекция

+/–

+

+/–

Атипичная первичная инфекция

–

–

+

Хроническая инфекция

–/+

+

–

Ранняя паст–инфекция

–

+

+

Поздняя паст–инфекция

–

–

+

Реактивация

+

+

+

Атипичная реактивация

–

+

+

Одновременное определение высокого титра антител ко всем перечисленным антигенам свидетельствует в пользу активации латентной или хронической инфекции. Однако, хотя этот метод более чувствительный и специфичный, чем определение гетерофильных антител, примерно у 20% детей раннего возраста в острый период болезни отсутствует сероконверсия. Поэтому в настоящее время для диагностики ВЭБИ все шире используются методы молекулярной биологии и, в частности, полимеразная цепная реакция (ПЦР). Наиболее высокий уровень верификации диагноза отмечается при одновременном использовании как серологических методов, так и ПЦР.

С учетом возможности существования латентной инфекции, у многих врачей возникает закономерный вопрос: как относится к обнаружению вирусной ДНК в ПЦР? Не является ли положительный результат этого теста отражением присутствия именно неактивной латентной вирусной инфекции? Оказалось, что свободная ДНК ВЭБ в периферической крови определяется только при продуктивной инфекции и не определяется у здоровых, в том числе и серопозитивных, людей. И более того, уровень свободной ДНК вируса прямо коррелирует с тяжестью как острой ВЭБИ, так и хронической, причем обострение последней сопровождается нарастанием вирусной нагрузки. Аналогичные данные получены при исследовании вируса в лимфоцитах периферической крови, с той лишь разницей, что при высокой чувствительности используемой тест–системы в клетках здоровых людей вирусная ДНК в ряде случаев может определяться, но в очень низком титре.

Дифференциальная диагностика

ИМ чаще всего приходится дифференцировать с банальной ангиной.

Клинически заподозрить ИМ у больного ангиной можно:

■ по наличию аденоидита, который проявляется заложенностью носа без насморка (или с минимальным отделением из носа), затрудненным носовым дыханием и храпом во сне. При этом сосудосуживающие капли для носа неэффективны.

■ при обнаружении резкого увеличения заднешейных лимфоузлов (при банальной ангине поражаются подчелюстные и переднешейные лимфоузлы).

■ при выявлении увеличения печени и/или селезенки.

■ по отсутствию эффекта от адекватной антибактериальной терапии.

■ по обнаружению в крови лимфомоноцитоза (со 2–3–х суток болезни).

■ по быстрому (в течение суток) клиническому эффекту от назначения глюкокортикоидов (если последние применялись): нормализуется температура, улучшается самочувствие, уменьшаются размеры лимфоидных органов и т. д.

Окончательный диагноз ИМ выставляется после лабораторного подтверждения, желательно всеми возможными способами: обнаружение атипичных мононуклеаров, с помощью серологической диагностики и методов генной амплификации.

Отдифференцировать ИМ от локализованной формы дифтерии зева можно по тем же признакам. При распространенной форме дифтерии ротоглотки налеты будут выходить за пределы небных дужек, чего обычно не бывает при ИМ. Правда, следует упомянуть возможность появления при ИМ налетов на язычке мягкого неба. Это бывает у детей с резким увеличением миндалин, когда они почти смыкаются друг с другом. При этом миндалины могут примыкать к язычку мягкого неба, и воспаление может перейти на него. Это вызывает образование язвенно–пленчатого очага поражения. Здесь не будет симптома «+»–ткани, т. е. этот налет закрывает дефект в слизистой и практически не выступает над поверхностью (как при дифтерии). Налет на миндалинах при ИМ обычно легко снимается, как при банальной ангине. Однако, в случае развития некротического тонзиллита, налет может сниматься так же трудно, как при дифтерии, после чего часто отмечается небольшая кровоточивость ткани миндалины. В отличие от дифтерии, при ИМ увеличение небных миндалин идет преимущественно за счет гипертрофии, а не отека, поэтому структура и рельеф миндалин сохранены. Токсическая форма дифтерии ротоглотки сопровождается отеком шейной клетчатки и подчелюстной области, что внешне четко отличается от симптома «толстой шеи» при ИМ, развивающегося за счет резкого увеличения лимфоузлов.

Поражение миндалин при гематологических заболеваниях (агранулоцитозе, остром лейкозе) клинически может очень напоминать ИМ. Общим для этих заболеваний является выраженный синдром интоксикации, высокая лихорадка, гепатолиенальный синдром, полиаденопатия, появление ангины на 3–5 день болезни. В отличие от ИМ, при лейкозах часто отмечается нарушение первичного гемостаза (за счет тромбоцитопении) с появлением петехиапьной сыпи и «синяков» на коже и слизистых. В общем анализе крови при лейкозах обнаруживают анемию, тромбоцитопению и бластные формы клеток крови. При агранулоцитозе в крови отмечается лейкопения и гранулоцитопения (менее 500 гранулоцитов/мкл).

Проводить диагностику ИМ, вызванного разными возбудителями, клинически сложно. Наиболее частыми причинами ИМ являются ВЭБ, цитомегаловирус (ЦМВ) и человеческий герпес–вирус 6–го типа (human herpesvirus–6 – HHV–6).

Для ИМ, вызванного цитомегаловирусом (ЦМВ), в отличие от ВЭБ–ассоциированного, считается характерным следующее: тонзиллит обычно без налетов, менее выраженное увеличение лимфоузлов, небольшая заложенность носа без гнусавости при разговоре и без храпа во сне, отсутствие повышения уровня трансаминаз, уровень атипичных мононуклеаров в крови обычно не превышает 25%, иногда – болезненность при пальпации околоушных слюнных желез. Эта форма ЦМВ–инфекции чаще всего манифестируется у детей 3–10 лет.

Другие β–герпесвирусы (HHV–6 и HHV–7) также способны вызвать ИМ. С учетом того, что инфицирование этими вирусами происходит в первые 3–4 года жизни, ИМ у детей этого возраста с большой вероятностью может оказаться данной этиологии (тем более, что острая ВЭБИ у детей младше 5 лет обычно протекает субклинически). Клинически этот вариант ИМ очень похож на тот, который вызван ЦМВ. В отличие от последнего при HHV–6–ассоциированном ИМ могут отмечаться признаки легкого гепатоцитолиза и не поражаются слюнные железы. Кроме того, значительно чаще, чем при ВЭБ(+) или ЦМБ+ инфекционном мононуклеозе, развиваются аллергические высыпания и явления тромбоваскулитов.

Мононуклеозоподобный синдром может встречаться также при других инфекционных заболеваниях (острой стадии ВИЧ–инфекции, иерсиниозе, токсоплазмозе и т. д.). Описаны единичные случаи развития мононуклеозоподобного синдрома как проявления лекарственной болезни.

Лечение

Осложнения при ИМ встречаются относительно редко. Обычно к ним относят: спонтанный разрыв селезенки (обычно подкапсульный), острый аппендицит, агранулоцитоз, тромбоцитопению, гемолитическую анемию, панцитопению, обструкцию дыхательных путей увеличенными лимфоидными образованиями носоглотки и средостения, острый гемофагоцитарный синдром – все это потенциально угрожает жизни ребенка и может привести к гибели. Многообразны неврологические осложнения ИМ: параличи черепных нервов, в том числе паралич Белла или прозоплегия, синдром Гийена–Барре, полиневрит, поперечный миелит, энцефалит, поражение мозжечка, психоз. Кроме того, осложнения ИМ могут быть обусловлены присоединением вторичной бактериальной инфекции (отит, синусит и др.). Важно помнить, что больные, перенесшие ИМ, должны избегать занятий спортом в течение 6–8 недель, т. к. в это время еще сохраняется вероятность разрыва селезенки.

Лечение ИМ зависит от тяжести течения заболевания. При легких формах болезни достаточно симптоматической терапии. Эффективным средством этиотропной терапии является системное применение интерферона: 1 млн ЕД, в/мыш, ежедневно (первые 5–7 дней) или через день, на курс 5–10 введений. С этой же целью можно назначать виферон в свечах на срок от 10 дней и, при необходимости, до 3 месяцев.

Применение ацикловира в качестве средства этиотропной терапии теоретически выглядит оправданным, т. к. вирус во время литического цикла (который имеет место при острой продуктивной инфекции) выделяет тимидинкиназу. Этот фермент, как известно, переводит ацикловир из неактивной формы пролекарства в активную, нарушающую синтез вирусной линейной ДНК. Однако, несмотря на подавление размножения вируса в инфицированных клетках (только во время применения препарата), клинически ацикловир оказался малоэффективным и достоверно не влиял на течение ИМ. Это становится понятным, если вспомнить, что большинство симптомов ИМ обусловлено иммунопатологическими реакциями в отношении ВЭБ(+) клеток и тех органов, где они сконцентрированы, а не собственно вирусом. Есть отдельные сообщения о возможной эффективности других противовирусных препаратов (ганцикловир, валацикловир, фоскарнет, панавир и др.), однако эти данные требуют подтверждения. Вероятнее всего, применение противовирусных препаратов окажется полезным для лечения некоторых хронических ВЭБ–ассоциированных заболеваний и тяжелых форм острой ВЭБИ (с поражением ЦНС, сердца, развитием гемофагоцитарного синдрома и т. д.).

При тяжелом течении ИМ и выраженной лимфопролиферативной реакции показано назначение глюкокортикостероидов (преднизолон 1–2 мг/кг/сут, внутрь без учета биологического ритма на 3–5 дней с последующей быстрой отменой, общий курс обычно не превышает 7 дней. В некоторых случаях в первые 1–2 суток эти препараты назначают парентерально в дозе 5–10 мг/кг/сут, также без учета биологического ритма, 2–4 раза в день). Иногда после отмены глюкокортикоидов клиника ИМ возвращается (один из вариантов «синдрома отмены»). В этом случае может оказаться эффективным назначение внутривенно иммуноглобулина в иммуносупрессивной дозе (0,4 г/кг и более), 1 р/дн, в течение 2–4 дней подряд.

Наличие ангины при ИМ часто служит причиной назначения антибиотиков. Однако следует учитывать, что тонзиллит при ИМ часто носит «асептический» характер и, возможно, связан как с действием самого вируса, так и с развитием иммунного воспаления в ткани небных миндалин (Т–зависимый киллинг ВЭБ(+) клеток, в том числе и в миндалинах). В этом случае антибиотики не показаны. Их следует назначать при наличии признаков присоединения бактериальной инфекции. Таким признаком можно считать сохранение в течение 3 и более суток выраженных воспалительных изменений со стороны общего анализа крови у детей с явлениями лакунарной или некротической ангины. Совершенно нет смысла в назначении антибиотиков детям с катаральной ангиной. В тех случаях, когда возникает необходимость в назначении антибиотиков, нельзя назначать аминопенициллины (ампициллин, амоксициллин и препараты, которые их содержат) из–за высокого риска развития экзантемы. Появление сыпи на эти антибиотики не связано с IgE–зависимой иммунной реакцией, поэтому применение H_1–блокаторов не имеет ни профилактического, ни лечебного эффекта.

С учетом вероятной флоры (гемофильная палочка, стафилококк, пиогенный стрептококк, реже – кандиды) следует использовать цефалоспорины 2–3–го поколений, линкосамиды, современные макролиды. Противогрибковые препараты (флуконазол) назначают при подозрении на грибковую этиологию тонзиллита или при выделении грибов при бактериологическом исследовании мазков из зева.

В некоторых случаях проявления тонзиллофарингита могут быть купированы с помощью метронидазола. На наш взгляд, этого можно ожидать при наличии некротической ангины или при ангине с гнилостным запахом изо рта, т. к. в этом случае большая вероятность того, что в поражении миндалин участвуют анаэробы. Кроме того, не исключено, что определенный эффект данного препарата может быть связан с его иммуномодулирующим действием, доказанным экспериментально. Метронидазол обычно назначают на 7 дней в суточной дозе 22,5–30 мг/кг за 3 приема.

В последнее время появляется все больше работ, в которых указывается на необходимость назначения иммунокоррегирующей терапии для нивелирования тех иммунологических сдвигов, которые имеют место у многих больных ИМ.

Однако, все же следует признать, что в настоящее время показания для иммунокоррекции и, в случае необходимости, тактика ее проведения остаются малоизученными. С другой стороны, наличие ВИД после ИМ если и не требует обязательного назначения иммуновосстановительной терапии у всех больных, тем не менее является основанием для проведения планового контроля за иммунологическими показателями каждые 3 месяца, по крайней мере, в течение одного года. При отсутствии нормализации (или тенденции к нормализации) показателей иммунной системы может встать вопрос об иммунокоррекции.

Хроническая ВЭБИ (ХВЭБИ) и ВЭБ–ассоциированные заболевания

Как уже говорилось, острая ВЭБИ у большинства иммунокомпетентных людей заканчивается переходом в латентную форму, что и следует считать выздоровлением. При этом варианте инфекции вирус сохраняется в единичных клетках (как правило, В–лимфоцитах) в неактивном состоянии. Это означает, что он не размножается, не продуцирует большинство своих антигенов и не оказывает повреждающего действия на инфицированную клетку. С другой стороны, такие ВЭБ(+) клетки не элиминируются защитными механизмами, т. к. количество вырабатывающихся вирусных антигенов резко снижается (при активной репликации вируса продуцируется около 100 различных антигенов, а при латентной инфекции – всего 3–10) и их иммуногенность настолько низка, что специфические ЦТЛ не распознают такие клетки. Пролиферация ВЭБ(+) клеток сопровождается одновременной репликацией вируса без его активации. При действии различных неблагоприятных факторов, приводящих к развитию иммунодефицита (обычно транзиторного), ВЭБ может активироваться и привести к развитию активной инфекции (чаще в субклинической форме). Это сопровождается повышением экспрессии вирусных антигенов и, как следствие, мобилизацией ВЭБ–специфических CD_8+ клеток памяти с последующей их пролиферацией и накоплением пула соответствующих ЦТЛ, которые и подавляют активировавшуюся ВЭБИ, переводя ее вновь в латентное состояние.

Однако не всегда острая ВЭБИ заканчивается выздоровлением. Существует вероятность (и складывается впечатление, что в последние годы она увеличивается) того, что инфекция может перейти в хроническую форму.

Для постановки диагноза ХВЭБИ S. Е. Straus (1988 г.) предложил использовать следующие критерии:

■ тяжелое заболевание продолжительностью 6 месяцев и более, которое:

• начиналось как острая ВЭБИ.

• сопровождается аномально высоким титром антител к ВЭБ (IgG к VCA > 1:5120; к ЕВЕА > 1:640 или антитела к ядерному антигену <1:2);

■ гистологические доказательства поражения внутренних органов в виде: интерстициальной пневмонии; гипоплазии одного или нескольких ростков кроветворения, увеита, асептического лимфаденита, персистирующего гепатита, спленомегалии.

■ обнаружение повышенного содержания вируса в поврежденных тканях (с помощью метода антикомплементарной иммунофлуоресценции с ядерным антигеном или с помощью ПЦР).

В последующем различные авторы предлагали свои критерии для диагностики ХВЭБИ, но все они принципиально не отличались от указанных признаков.

С учетом наших лабораторных возможностей мы предлагаем диагностировать ХВЭБИ при наличии следующих признаков инфекции:

■ стойкий или рецидивирующий мононуклеозоподобный синдром (увеличение лимфоузлов, тонзиллит, увеличение печени и/или селезенки, периодическая лихорадка, абсолютный лимфомоноцитоз, постоянное или периодическое наличие в крови атипичных мононуклеаров, повышение в крови уровня АлАТ и др.).

■ серологические признаки активной ВЭБИ (IgM к VCA в течение более 6 месяцев или их периодическое появление, постоянно или периодически высокий титр IgG к ЕВЕА).

■ обнаружение свободной ДНК вируса в сыворотке крови или > 10^3 копий/мкг ВЭБ ДНК в мононукпеарах периферической крови. Обнаружение ДНК вируса в различных органах и тканях.

■ отсутствие данных о предшествующих иммунных нарушениях или других недавно перенесенных инфекциях, которыми можно было бы объяснить перечисленные поражения.

И. К. Малашенкова с соавт. (2003 г.) выделяют несколько возможных вариантов клинических проявлений ХВЭБИ и ее последствий:

■ Хроническая рецидивирующая инфекция в виде следующих форм:

• стертая ХВЭБИ.

• атипичная ХВЭБИ.

• хроническая активная ВЭБИ.

• генерализованная форма ХВЭБИ.

• ВЭБ–ассоциированный гемофагоцитарный синдром (гемофагоцитоз).

■ Развитие ВЭБ–ассоциированного лимфопролиферативного процесса: лимфомы, назофарингеальная карцинома, лейкоплакии языка и слизистой полости рта, рак желудка и кишечника и др.

■ Развитие аутоиммунных заболеваний, часто через большой промежуток времени после инфицирования (ревматоидный артрит, системная красная волчанка, синдром Шегрена, рассеянный склероз и др.).

■ Один из вариантов синдрома хронической усталости.

■ Стертая форма ХВЭБИ проявляется длительным или периодическим субфебрилитетом, который может быть как изолированным, так и дополненным слабостью, повышенной утомляемостью, артралгиями и миалгиями, расстройством сна, явлениями астении. Нередко при этом отмечается полиаденопатия, иногда сопровождающаяся умеренной болезненностью пораженных лимфоузлов. Подобная симптоматика имеет волнообразное течение. Поэтому одним из направлений обследования детей с длительным или периодическим субфебрилитетом должно быть обязательное исключение ВЭБИ (впрочем, как и других оппортунистических инфекций). При этом следует одновременно использовать различные методы диагностики: серологические, обнаружение вируса в слюне, плазме и клетках крови, по возможности – оценка вирусной нагрузки.

Для атипичной формы ХВЭБИ характерна та же клиническая симптоматика, что и при стертой форме, которая дополняется клиническими проявлениями вторичного иммунодефицита в виде ранее нехарактерных для данного ребенка частых инфекций дыхательных путей, желудочно–кишечного тракта, кожи, мочевых путей и половых органов. Особенностями этих инфекций будут также склонность к затяжному течению, необычный для иммунокомпетентных людей низкий и замедленный эффект от адекватной терапии, частые рецидивы. Такая симптоматика может продолжаться многие годы, и только успешное и стойкое подавление активной вирусной репликации позволяет добиться длительной ремиссии.

Хроническая активная ВЭБИ (ХА ВЭБИ) может развиться у детей как с каким–то иммунодефицитным состоянием (первичным или вторичным), так и без видимых признаков иммунной недостаточности. Клинически ХА ВЭБИ характеризуется хроническим или рецидивирующим мононуклеозоподобным синдромом (обычно субфебрильная температура, боли или дискомфорт в горле, увеличение лимфоузлов, гепатолиенальный синдром с биохимическими проявлениями слабо выраженного цитолитического синдрома, затрудненное носовое дыхание), который сопровождается астеновегетативными нарушениями (слабость, вялость, потливость, повышенная раздражительность, эмоциональная лабильность, нарушения сна, внимания, памяти). Пациентов (примерно, каждого четвертого больного) также часто беспокоят боли в мышцах и суставах, кашель, головная боль, пятнистая экзантема (редко) или часто рецидивирующие герпетические высыпания на коже (обычно на носу или губах). Кроме того, так же, как и при атипичной форме ХВЭБИ, у больных с данной патологией возможно присоединение и других инфекций (бактериальных, вирусных, грибковых), протекающих с поражением органов дыхания, мочевых путей и желудочно–кишечного тракта. В последнем случае поражение может быть и первичным, связанным с действием самого вируса. При этом отмечается лимфоцитарная инфильтрация стенки желудка и кишечника, что клинически может проявиться болями в животе, тошнотой, рвотой, диареей (из–за мальабсорбции).

По некоторым данным, ХА ВЭБИ в странах Западной Европы и США протекает легче, чем в Японии, где летальность от этой формы ВЭБИ пугающе высокая.

Можно выделить несколько прогностически неблагоприятных факторов ХА ВЭБИ:

■ Начало ХА ВЭБИ в возрасте старше 8 лет.

■ Наличие тромбоцитопении у больных ХА ВЭБИ (уровень тромбоцитов менее 120·10^9/л).

■ Известно, что в патогенезе ХА ВЭБИ основную роль играет клональная экспансия ВЭБ(+) Т–лимфоцитов и NK–клеток. Оказалось, что летальность в группе пациентов с преимущественным поражением Т–лимфоцитов выше. Преимущественное инфицирование NK–клеток прогностически оказалось более благоприятным (по крайней мере, в пределах 5–летнего периода наблюдения).

У детей с выраженной иммунной недостаточностью может развиться генерализованная форма ХВЭБИ. Для нее характерно, наряду с указанной ранее симптоматикой, поражение центральной и периферической нервной системы (энцефалит, менингит, менингоэнцефалит, мозжечковая атаксия, полиневрит или полирадикулоневрит) и внутренних органов (интерстициальная пневмония или лимфоцитарный интерстициальный пульмонит, увеит, миокардит, гломерулонефрит, тяжелый гепатит). Этот вариант течения ХВЭБИ часто заканчивается летально.

ВЭБ–ассоциированный гемофагоцитарный синдром (ГФС) имеет сходную с ХА ВЭБИ клинику и отличается развитием анемии или панцитопении. Для ГФС характерен высокий уровень летальности (до 35–40%). В основе развития этого синдрома лежит активация моноцитов и тканевых макрофагов во многих органах, связанная с гиперпродукцией ВЭБ(+) Т–лимфоцитами провоспалительных цитокинов (ФНО–α, ИЛ–1, ИЛ–6 и др.). Активированные моноциты/макрофаги по каким–то причинам начинают поглощать клетки крови в селезенке, печени, костном мозге, лимфоузлах, периферической крови.

Клинически ГФС очень похож на гистиоцитоз (не исключено, что это варианты одного и того же процесса). Поэтому больные с подозрением или с установленным диагнозом гистиоцитоза должны обследоваться на ВЭБ.

Дифференциальную диагностику ХВЭБИ, учитывая ее полисимптомные клинические проявления, следует проводить:

■ с другими заболеваниями, способными вызвать развитие мононуклеозоподобного синдрома (ВИЧ–инфекция, цитомегаловирусная инфекция, токсоплазмоз и др.).

■ иммуноопосредованными (аутоиммунными) заболеваниями.

■ с онкологическими заболеваниями.

Для лабораторной диагностики наряду с общим и биохимическим анализом крови по возможности следует использовать:

■ иммунологическое обследование (состояние системы интерферонов, содержание CD_4+, CD_8+ и CD_16+ лимфоцитов, уровень основных классов иммуноглобулинов, ЦИКов, показатели системы фагоцитоза).

■ серологическое обследование на маркеры ВЭБИ (анти–VCA IgM, анти–ЕВЕА и анти–VCA IgG, IgG к ядерным антигенам).

■ определение с помощью ПЦР ДНК вируса в различных биологических материалах: слюне, сыворотке и лейкоцитах крови. Желательно определять и вирусную нагрузку.

Лечение ХВЭБИ представляет собой сложную и далекую от своего разрешения задачу. В комплексную терапию таких пациентов включают препараты α–интерферона (и, возможно, его индукторы), аномальные нуклеотиды (ацикловир, валацикловир, фоскарнет, фамцикловир) и другие противовирусные препараты (панавир, L–бензимадизол рибозид), внутривенные иммуноглобулины (при генерализованой форме ХА ВЭБИ с целью попытаться связать вирусные частицы, находящиеся внеклеточно, в дозе 0,2 г/кг/сут, 1 р/дн, в течение 1–3 дней), аналоги тимических гормонов (иммунофан и др.) при снижении уровня Т–лимфоцитов, глюкокортикостероиды или цитостатики (при лечении ГФС). Одним из эффективных методов лечения тяжелых форм ХА ВЭБИ может оказаться трансплантация костного мозга.

Единого мнения по дозам и продолжительности применения α–интерферона в настоящее время нет. Предлагается использовать дозы от 1 до 3 млн ЕД, внутримышечно, 3 раза в неделю, в течение 1–6 месяцев или 100 тыс ЕД/кг/сут, подкожно, 3 раза в неделю, до эффекта. В качестве альтернативы можно использовать виферон по 150 тыс – 1 млн ЕД, в свечах, 2 раза в день, в течение 3 месяцев. При появлении гриппоподобного синдрома на фоне применения интерферона можно использовать парацетамол (10–15 мг/кг, обычно однократно) без влияния на эффективность лечения. Для выявления цитопенического синдрома (анемия, тромбоцитопения, лейкопения) как одного из побочных эффектов интерферонотерапии необходимо исследовать общий анализ крови каждые 7–10 дней.

Лечение больных с ГФС складывается из назначения:

■ глюкокортикоидов, а иногда – цитостатиков (напр., циклоспорин А) для подавления продукции провоспалительных цитокинов и фагоцитарной активности моноцитов/макрофагов.

■ противовирусных препаратов (для подавления репликации вируса) – обычно, ацикловир (45–60 мг/кг/сут, за 3 раза, в/в), фоскарнет (120 мг/кг/сут, за 2–3 раза, в/в) или ганцикловир (10 мг/кг/сут, за 2 раза, в/в); курс – не менее 10–14 дней.

Некоторые авторы считают целесообразным включение в комплексную терапию ГФС одного внутривенного иммуноглобулина в иммуносупрессивной дозе (0,4–0,6 и более г/кг/сут, в течение 2–4 дней) или в сочетании с ацикловиром и α–интерфероном. Правда, следует учитывать, что эффективность интерферона на фоне применения противовоспалительных препаратов снижается.

Проведение подобной терапии позволяет добиться ремиссии, но не гарантирует невозможность обострения инфекции в последующем.

Участие ВЭБ в развитии опухолей

В настоящее время доказано, что около 20% всех опухолей человека индуцируются вирусами или развиваются при их активном участии. ВЭБ оказался первым вирусом, для которого это положение было доказано. Но, т. к. инфицированными уже к 30 годам оказываются более 90% людей, понятно, что для развития ВЭБ–ассоциированных опухолей вирусу нужны «помощники» (дополнительные костимулирующие факторы). Как оказалось, для различных опухолей они разные.

В зависимости от типа пораженной ткани, можно выделить следующие варианты ВЭБ–ассоциированных опухолей:

■ из лимфоидной ткани – лимфома Беркитта, В–клеточные лимфобластные лимфомы, Т–клеточные лимфомы, болезнь Ходжкина (лимфогранулематоз), NK–лимфома.

■ эпителиальной ткани – назофарингеальная карцинома, карцинома околоушных слюнных желез, карцинома желудка, волосатая лейкоплакия языка.

■ из других тканей – лейкомиосаркома.

Здесь будет уместно напомнить, что ВЭБ–ассоциированные новообразования нельзя относить к вариантам течения ИМ. Последний является одной из клинических форм первичной ВЭБИ, которая в большинстве случаев заканчивается выздоровлением. ВЭБ–ассоциированных заболеваний значительно больше.

Лимфома Беркитта является эндемичным заболеванием в странах экваториальной Африки: заболеваемость среди детей там составляет более 5 случаев на 100 ООО детей. Эта форма лимфосаркомы поражает детей от 2 до 12–15 лет, а максимум заболеваемости приходится на возраст 4–6 лет. В этих странах данный вид опухоли в 95–100% ассоциирован с ВЭБ. В странах со спорадической заболеваемостью (по всему миру) ВЭБ(+) оказываются менее 20% опухолей этого типа. Считается, что развитию лимфомы Беркитта способствует ряд факторов. Во–первых, это тропическая малярия. Малярийный плазмодий при повторных инфицированиях вызывает хроническую иммунную стимуляцию В–лимфоцитов. Последние несут в себе гипервариантные гены, участвующие в синтезе легких цепей специфических иммуноглобулинов. В конечном итоге такая хроническая иммуностимуляция повышает вероятность мутаций В–лимфоцитов. С другой стороны, повторная малярия способствует развитию Т–клеточной иммуносуппрессии. Это снижает контроль над вирусной инфекцией и способствует повышению вирусной нагрузки, что, в определенных ситуациях, усугубляет эту иммуносуппрессию. Во–вторых, распространенное в эндемичных районах растение Euphorbia tirucalli выделяет форболовые эфиры, которые повышают эффективность уже индуцированной вирусом трансформации В–лимфоцитов.

Сформировавшаяся опухоль устойчива к действию ЦТЛов, т. к. практически не экспрессирует латентно–ассоциированных антигенов вируса. В опухолевых клетках нарушен транспорт ВЕБ–антигенов на наружную поверхность клеточной мембраны. Эти клетки имеют очень низкий уровень или в них вообще отсутствуют некоторые молекулы адгезии и костимуляции, необходимые для эффективной презентации вирусных антигенов на клеточной мембране.

Болезнь Ходжкина (лимфогранулематоз – ЛГМ) – первичное опухолевое заболевание лимфатической системы. Она характеризуется присутствием в опухолевой массе клеток Березовского–Штернберга (это злокачественные клетки из герминативных центров), реактивных лимфоцитов, плазматических клеток гистиоцитов, эозинофилов и фибробластов. ВЭБ(+) клетки Березовского–Штернберга экспрессируют необычно много LMP–1, LMP–2 и EBNA–1 и не экспрессируют другие ядерные антигены. Различные варианты ЛГМ в разной степени ассоциированы с ВЭБ. Чаще всего (в 50–95% случаев) ВЭБ(+) клетки обнаруживаются при смешанно–клеточном варианте ЛГМ. При нодулярном склерозе этот показатель составляет 10–50%, а при лимфоциторно–доминирующем типе ВЭБ(+) клетки Березовского–Штернберга вообще не определяются. ЛГМ, который развивается на фоне иммуносупрессии (при СПИДе, после трансплантации органов), почти всегда является ВЭБ–ассоциированным, и при устранении иммунодефицита возможно обратное развитие опухоли.

Ятрогенная иммуносуппрессия у пациентов после трансплантации органов может привести к развитию так называемой посттрансплантационной лимфопролиферативной болезни (ПЛПБ), которая включает в себя различные варианты: от поликлональной гиперпластической лимфоидной пролиферации до моноклональной неопластической пролиферации. Переходу гиперплазии в опухоль способствует нарушение регуляции онкогенов и опухолевых суппрессорных генов. Любопытно, что частота развития ПЛПБ зависит от типа операции: при трансплантации почек или костного мозга вероятность ПЛПБ составляет <2%, при пересадке других органов (сердца, кишечника и т. д.) – 5–20%.

Развитие опухолей из лимфоузлов встречается при ПЛПБ в 2 раза реже, чем опухоли других органов (легких, ЦНС, ЖКТ). Однако все они обычно связаны с В–клеточной пролиферацией и значительно реже – с Т– и NK–клеточной.

Высока вероятность развития ВЭБ–ассоциированных лимфом при первичных иммунодефицитах: Х–сцепленном лимфопролиферативном синдроме (синдроме Дункана), синдроме Вискотта–Ондрича, а также при атаксии–телеангиэктазии и тяжелых комбинированных иммунодефицитах.

На фоне СПИДа возможно развитие различных вариантов пролиферативной болезни, связанной с ВЭБ. К ним относятся иммунобластные лимфомы (практически, на 100% ВЭБ–ассоциированные), лимфома Беркитта (на 30–40% ВЭБ(+)), оральная волосатая лейкоплакия. Последнее заболевание представляет собой незлокачественное поражение эпителия слизистой языка, которое имеет место у 25–30% больных СПИДом (и значительно реже – при ПЛПБ). Внешне эта лейкоплакия напоминает бородавки диаметром 0,5–3 см с характерной «волосатой» поверхностью, расположенные обычно на боковых поверхностях языка. Особенностью данного заболевания является то, что вирус в инфицированных клетках эпителия находится в состоянии литического цикла, и эписомы в этом случае не определяются. Поэтому такой вариант ВЭБ–ассоциированного поражения хорошо реагирует на противовирусную терапию.

Назофарингеальная карцинома (НФК) представляет собой мало– или недифференцированную опухоль из эпителия носоглотки, почти всегда ВЭБ–ассоциированную. Чаще встречается в Южном Китае и Юго–Восточной Азии. Как правило, развивается у людей старше 40 лет и в 2–3 раза чаще у мужчин. Считается, что в развитии НФК наряду с ВЭБ важную роль играют какие–то факторы окружающей среды и диетические пристрастия (т. к. среди эмигрантов из этих стран, например, в США, нет повышенного уровня заболеваемости этим видом опухоли).

Не совсем ясен механизм инфицирования эпителиальных клеток ВЭБ, т. к. у них нет рецептора CD_21. Выдвигаются следующие предположения о том, как это может произойти. Во–первых, возможно вирус первично инфицирует расположенные в слизистой полости рта, носоглотки и протоков слюнных желез CD_21+ клетки (в первую очередь, В–лимфоциты). А затем уже идет переход вируса с ВЭБ(+) В–лимфоцитов на эпителиальные клетки при прямом межклеточном контакте. Во–вторых, не исключен механизм инфицирования эпителиальных клеток, опосредованный IgA к вирусным мембранным антигенам. Комплекс IgA – ВЭБ способен связываться с Fc–рецепторами на мембране эпителиальных (и не только) клеток. А затем уже вирус попадает внутрь клеток. Такой механизм является одним из хорошо известных способов элиминации чужеродных антигенов: антитела связывают антигены, а затем образовавшиеся комплексы поглощаются и разрушаются, в первую очередь, фагоцитами. Но не только ими. Этот процесс может осуществляться многими клетками, имеющими на своей мембране рецептор к Fc–концу иммуноглобулинов. Однако, как известно, далеко не всегда такое поглощение заканчивается разрушением чужеродного антигена даже в специализированных для этого фагоцитах. Косвенным подтверждением вероятности существования такого пути инфицирования может служить обнаруженный факт повышения в крови уровня IgA к различным антигенам ВЭБ перед развитием НФК и их снижение во время ремиссии. Говоря о серологических сдвигах в крови больных с НФК, хочется обратить внимание на непонятное соотношение: в то время, как опухолевые клетки экспрессируют гены латенции, в крови таких больных повышается содержание антител к антигенам литического цикла.

В настоящее время лечение связанных с ВЭБ пролиферативных заболеваний может включать, по крайней мере, два метода, доказавшие свою эффективность:

■ Применение ацикловира (и, возможно, других противовирусных препаратов) для терапии «волосатой» лейкоплакии слизистой полости рта.

■ Применение выращенной в искусственных условиях культуры ВЭБ–специфических цитотоксических лимфоцитов для лечения ВЭБ–ассоциированных лимфом.

Другие формы ВЭБ–ассоциированной патологии

Наряду с различными вариантами опухолей и других типов пролиферативной патологии следует упомянуть возможность возникновения аутоиммунных заболеваний, развитие которых часто происходит спустя годы после перенесенной ВЭБИ. Во–первых, это может быть связано с поликлональной стимуляцией лимфоцитов (особенно при ХВЭБИ). При этом могут быть активированы клоны В–лимфоцитов, вырабатывающие антитела к антигенам собственных клеток и тканей. Во–вторых, суперантигены ВЭБ могут явиться пусковым фактором развития аутоиммунных заболеваний. И, в–третьих, иммунологические сдвиги у внешне здоровых детей, перенесших острую ВЭБИ, могут сохраняться долго, по крайней мере, в течение года, и этот иммунодефицит может лежать в основе не только развития опухолей, но и извращенных реакций на различные антигены, в том числе и в основе формирования иммунного ответа на антигены собственных тканей. У людей старше 15 лет, перенесших острую ВЭБИ, все может оказаться еще хуже. Дело в том, что накопленное к этому возрасту количество клонов лимфоцитов в последующем не увеличивается, а только поддерживается на достигнутом уровне за счет «фоновой» пролиферации и расходуется в процессе продуктивного иммунного ответа. Если же произойдет «физическая ампутация» каких–то клонов, они уже не восстановятся. Такое происходит при действии суперантигенов (у ВЭБ они есть) и при инфекциях, вызванных лимфотропными вирусами, к которым относится и ВЭБ. Поэтому, когда аутоиммунные заболевания (или опухоль) развиваются спустя 10–15 лет после перенесенной ВЭБИ, никто обычно не связывает между собой эти два события.

Из иммуноопосредованных заболеваний, которые можно связать с ВЭБИ, в литературе упоминаются: системная красная волчанка, агранулоцитоз, тромбоцитопения, аутоиммунный гепатит, гломерулонефрит и интерстициальный нефрит, васкулит, рассеянный склероз.

И, наконец, еще одним из вариантов ВЭБ–ассоциированных заболеваний следует назвать синдром хронической усталости (СХУ).

Причем некоторые авторы считают, что возможно два различных варианта СХУ, которые связаны с перенесенной острой ВЭБИ:

■ ранний (развивается через 2–6 месяцев).

■ поздний (спустя несколько лет).

Этот синдром, очевидно, является полиэтиологичным, но лежащие в его основе биохимические и патофизиологические реакции, видимо, одинаковые. Клинически этот диагноз выставляется при наличии обоих больших критериев и не менее 8 из 11 малых или 6 малых плюс 2 из 3 физикальных (объективных) критериев.

Большие критерии:

■ впервые развивающаяся усталость, продолжающаяся не менее 6 месяцев и сопровождающаяся стойким снижением физической активности на 50% от исходного уровня.

■ отсутствуют причины, способные вызвать усталость.

Малые критерии (перечисленные ниже симптомы развились одновременно или после появления усталости и продолжаются не менее 6 месяцев):

■ невысокая температура (37,5–38,5°С).

■ першение в горле (фарингит).

■ болезненные шейные или подмышечные лимфатические узлы.

■ генерализованная мышечная слабость.

■ боли в мышцах, фибромиалгия.

■ усталость после физической нагрузки, продолжающаяся 24 часа.

■ головная боль.

■ мигрирующие артралгии.

■ психоневрологическая симптоматика (фотофобия, преходящая скотома, забывчивость, повышенная раздражительность, дезориентированность, затрудненное мышление, трудности в концентрации внимания или непсихотическая депрессия).

■ нарушения сна.

■ острое развитие симптомов в течение нескольких часов или дней.

Физикальные признаки, зафиксированные врачами не менее 2 раз за 1 месяц:

■ температура 37,5–38,5°С.

■ неэксудативный фарингит.

■ шейные или подмышечные лимфоузлы увеличены до 2 см.

Как правило, симптоматика СХУ дебютирует после какого–либо перенесенного инфекционного заболевания (чаще протекающего в виде ОРИ).

Таким образом, диагноз СХУ выставляется в случае наличия у больного длительно существующей изнуряющей усталости в сочетании с разнообразными соматическими расстройствами при исключении органических заболеваний, которые могут стать причиной усталости. Лечение этого заболевания не разработано.

В настоящее время разработана вакцина против ВЭБ, которая содержит рекомбинантный поверхностный антиген gp350. После вакцинации первичная инфекция протекает субклинически, но собственно инфицирование человека не предупреждается. Кроме того, вырабатывающиеся нейтрализующие антитела не влияют на течение различных форм латентной инфекции, в том числе и опухолей.

И, завершая разговор о ВЭБИ, хочется напомнить старый анекдот: разговор пессимиста и оптимиста о жизни:

Пессимист: – Сейчас все так плохо, что хуже быть уже не может!

Оптимист: – Не расстраивайся ты так! Будет еще хуже!..

Так вот, ВЭБ – не единственный лимфотропный вирус. Есть еще и другие...

Content

Кудин Александр Петрович ВЭБ-инфекция у детей

Список сокращений

Введение

Характеристика ВЭБ–инфекции

Характеристика возбудителя

Характеристика некоторых вирусных антигенов

Влияние ВЭБ на иммунную систему человека

Эпидемиология и клиника острой ВЭБИ

Диагностика

Дифференциальная диагностика

Лечение

Хроническая ВЭБИ (ХВЭБИ) и ВЭБ–ассоциированные заболевания

Участие ВЭБ в развитии опухолей

Другие формы ВЭБ–ассоциированной патологии