Мойзес Веласкес-Манофф

Эпидемия стерильности. Новый подход к пониманию аллергических и аутоиммунных заболеваний

Посвящается моей матери Кармен Сокорро Веласкес

Эту книгу хорошо дополняют:

Программа восстановления иммунной системы

Сьюзан Блюм

Здоровый кишечник

Джастин и Эрика Сонненбург

Transcend

Рэймонд Курцвейл и Терри Гроссман

Кишечник и мозг

Дэвид Перлмуттер

Информация от издательства

Издано с разрешения Scribner, a division of Simon & Schuster, Inc. и Andrew Nurnberg Literary Agency

На русском языке публикуется впервые

Возрастная маркировка в соответствии с Федеральным законом от 29 декабря 2010 г. № 436-ФЗ: 16+

Книга рекомендована к изданию Дарьей Саркисян

Научный редактор Шамиль Хапчаев

Веласкес-Манофф, Мойзес

Эпидемия стерильности. Новый подход к пониманию аллергических и аутоиммунных заболеваний / Мойзес Веласкес-Манофф; пер. с англ. Н. Яцюк. — М.: Манн, Иванов и Фербер, 2019.

ISBN 978-5-00117-706-7

Астма, аллергии, аутоиммунные расстройства, аутизм, рак… Рост этих заболеваний начался не так давно, но идет стремительными, беспрецедентными в истории темпами. Сегодня один из этих недугов поражает каждого пятого человека в развитых странах, независимо от возраста. Словно все мы вдруг стали более уязвимы. Но почему?

«Эпидемия стерильности» — глубокое всестороннее исследование этого вопроса. Автор не просто рассказывает, что делать в сложившейся ситуации, а предлагает вместе с ним совершить открытие, от которого поистине захватывает дух, — узнать, как мы на самом деле устроены и от скольких факторов зависит хрупкое равновесие, которое мы именуем здоровьем.

Все права защищены.

Никакая часть данной книги не может быть воспроизведена в какой бы то ни было форме без письменного разрешения владельцев авторских прав.

© Moises Velasquez-Manoff, 2012

© Перевод на русский язык, издание на русском языке, оформление. ООО «Манн, Иванов и Фербер», 2019

Предисловие партнера

Перед вами фундаментальный труд по исследованию зависимости здоровья и иммунитета человека от внешних факторов.

Автор взял за основу принципы холистической медицины, которая считает организм человека и окружающую его среду единым неделимым целым, и подкрепил их результатами исследований современной западной медицины, использующей так называемый редукционный подход (офтальмолог изучает и лечит глаза, гастроэнтеролог — органы пищеварения и т. п.).

С помощью блестящих умозаключений и ярких примеров автор показывает, насколько сильно мы зависим от той экосистемы, которую сами и создаем. В книге рассказывается, каким образом в результате жизнедеятельности человека, в результате применения на практике научных открытий в различных областях, и в первую очередь в медицине, случился спонтанный рост аутоиммунных и аллергических заболеваний.

Миллионы лет человек развивался и жил в единстве и борьбе с микроорганизмами и паразитами. С одними из них мы подружились настолько, что те стали частью наших клеток: примером служат митохондрии, имеющие собственные ДНК и расположенные внутри клеток всего живого на Земле, за исключением простейших. Вторые, симбионты, живут в нашем кишечнике и вырабатывают необходимые полезные вещества, защищают нас от вредных микроорганизмов и выполняют другие важные функции. К третьим иммунитет приспособился настолько, что предпочитает совместное сосуществование «военным действиям», которые могут разрушить весь организм. К четвертым — патогенам, вызывающим смертельные болезни, — организм пока не смог приспособиться никаким образом.

Уничтожая эту последнюю категорию — патогенные организмы, — мы заодно уничтожаем и первые три группы микроорганизмов, которые, как выясняется, жизненно необходимы для человека.

Микро- и макробиота, населяющая наши тела, беднеет от воздействия избыточного применения санитарных мер, антибиотиков, консервантов, рафинированной пищи и т. п. Это приводит к неадекватности иммунного ответа на, казалось бы, безобидные факторы, такие как цветочная пыльца, глютен из злаков и т. п.

Как и почему это происходит? Почему больным некоторыми тяжелыми аутоиммунными и аллергическими заболеваниями помогает выздороветь намеренное заражение определенными видами гельминтов или подсадка в кишечник микробиоты (микрофлоры) здорового человека? Над какими новыми способами лечения работают ученые? Что же делать в столь быстро изменяющемся мире, чтобы оставаться как можно более здоровым? Обо всем этом вы узнаете из этой книги, которая написана автором на основе знаний, здравого смысла и личного опыта. Это лучшее сочетание, которое мне известно.

Желаю вам интересного чтения.

Виктор Тимофеев, директор и основатель компании «Гарнец»

Глава 1. Познакомьтесь со своими паразитами

Мать, не во благо ему твои золотые узы, если они отторгают от здорового праха земли, если они лишают его общения с великой красотой человеческой жизни[1].

Рабиндранат Тагор, бенгальский поэт и лауреат Нобелевской премии[2]

* * *

В одно прохладное ноябрьское утро я отправился из Сан-Диего на юг в потрепанном арендованном автомобиле. У меня с собой был стандартный набор журналистских принадлежностей (диктофон, фотоаппарат, записная книжка и карандаши), лежащий на пассажирском сиденье, а также инструкция, как добраться к месту встречи — последнему повороту перед Мехико. Кроме того, я взял с собой распечатку сделанного недавно анализа крови — доказательство того, что у меня нет анемии, что я не инфицирован гепатитом или ВИЧ, а значит, достаточно здоров для участия в предстоящем эксперименте.

Пока я еду, радиокомментатор рассказывает ужасные подробности недавнего кровопролития в Тихуане, куда я направляюсь: два тела свисают с моста, третье обезглавлено, четвертый человек застрелен. Однако мои мысли занимают не столько эти ужасные непрекращающиеся зверства, сколько паразиты-гельминты, которые мигрируют по телу, проникают в легкие, заползают в гортань и впиваются в чувствительные внутренности. Любой другой путешественник мог бы испытывать беспокойство в связи с возможностью обретения таких приживал во время пребывания за границей, однако я еду в Мексику именно для того, чтобы заполучить не одного, а целую колонию таких спутников. Сегодня в Тихуане я сознательно введу в свой организм анкилостому «некатор американский» (necator americanus, «американский убийца»).

Эта сомнительная честь обойдется мне довольно дорого — разовый взнос составляет 2300 долларов. Получив двадцать микроскопических личинок, я заплачу 115 долларов за каждого из паразитов, которые в первые десятилетия ХХ века считались на юге Америки настоящим бедствием. Существовало мнение (хотелось бы прибавить, лишенное всякого высокомерия), что анкилостома делает южан глупыми и ленивыми, а также что этот гельминт сдерживает социальное и экономическое развитие половины страны. На сделанных в то время фотографиях жителей бедных сельских районов, находившихся во власти этих паразитов, явно видны тяжелые последствия некатороза, или анкилостомоза: торчащие ключицы, помутневшие глаза, безучастное выражение изможденных лиц. На этих фотографиях люди выглядят так, будто их что-то пожирает изнутри.

В результате усилий по уничтожению анкилостомы (ее еще называют кривоголовкой), предпринимавшихся на протяжении длительного периода в начале ХХ столетия, этот паразит почти исчез на территории США. Однако в бедных тропических странах, где анкилостома по-прежнему широко распространена, она может быть причиной анемии, задержки роста, аменореи и даже отставания в умственном развитии у детей. Этим паразитом заражены от 576 до 740 миллионов людей. И по всем перечисленным выше причинам представители системы здравоохранения считают заражение паразитическими червями «тропическим заболеванием, которому не уделяется должное внимание». Гельминты (как называют этих паразитов) не приводят к таким явно губительным последствиям, как, скажем, малярия, но их постоянное воздействие на жизнеспособность весьма коварно. Эти паразиты мешают детям учиться в школе, а их родителям — работать. Есть мнение, что они способствуют формированию самоусиливающегося цикла плохого здоровья и бедности, терзающего целые страны.

Так почему же я решил впустить в свой организм это ужасное существо? В наше время среди ученых сформировалось двойственное отношение к паразитам. Одни считают их воплощением зла. Другие отмечают, что, хотя вышеупомянутые последствия действительно имеют место, сегодня у большинства людей, зараженных паразитами (а их более 1,2 миллиарда, от одной пятой до одной шестой части населения планеты), нет никаких явных симптомов. Представители этого лагеря начали высказывать предположение, что на самом деле паразитические черви могут приносить определенную пользу людям, которые стали их хозяевами.

Уже в 1960-х годах (к этому времени в США анкилостома была практически уничтожена) ученые пытались понять, почему у некоторых людей нет никаких симптомов заражения этими паразитами. «Люди, получающие полноценное питание, во многих случаях являются носителями гельминтов, что не приносит им явного вреда, — отметил один врач в 1969 году. — В связи с этим можно поставить под сомнение целесообразность лечения таких инфекций, особенно посредством химиотерапевтических препаратов, обладающих токсичными свойствами»[3].

На протяжении десятков лет иммунологи тщательно изучали механизмы, позволяющие одному существу обитать в другом, что явно противоречило принципам распознавания «своего» и «чужого», которые, как было принято считать, лежат в основе функционирования иммунной системы. В итоге они многое узнали не только о том, насколько коварны паразитические черви, но и как работает иммунная система человека на самом деле. Такие паразиты, как анкилостома, в процессе эволюции широко распространились. Может ли организм человека в каком-то смысле ожидать их присутствия или даже нуждаться в нем? И может ли их отсутствие быть одной из причин ряда любопытных недугов современности?

Вот и мотив для моей авантюры: результаты все большего количества научных исследований говорят о том, что паразиты могут предотвращать аллергические и аутоиммунные заболевания. А у меня есть и то и другое.

В одиннадцать лет у меня начали выпадать волосы. Впервые это заметила моя бабушка, когда однажды летом я гостил у них с дедом в пляжном домике. Она подозвала меня к себе, обследовала мой затылок и заявила, что у меня лысина размером с монету. Вскоре все мы забыли об этом. Когда вокруг песок, волны и солнце, это кажется не таким уж важным.

Однако через несколько месяцев, к моменту начала занятий в школе, проплешина стала больше. Дерматолог поставил диагноз «очаговая алопеция» (аутоиммунное заболевание). Моя иммунная система, которая при обычных обстоятельствах должна защищать организм от возбудителей инфекционных заболеваний, по каким-то причинам ошибочно приняла друзей за врагов и начала атаковать волосяные фолликулы. Ученые не знали, что именно провоцирует алопецию, но считалось, что стресс играет в этом определенную роль. На первый взгляд, это имело смысл: в то время мои родители находились в процессе долгого тяжелого развода. Кроме того, я пошел в новую школу. Казалось, мне действительно есть о чем беспокоиться.

У меня были также другие, более известные проблемы со здоровьем, обусловленные иммунитетом. В детстве я страдал довольно тяжелой астмой, а также пищевой аллергией на арахис, кунжут и яйца. (Со временем прошла только аллергия на яйца.) Минимум два раза в год, как правило, в период высокого содержания пыльцы в воздухе, мне становилось так трудно дышать, что синели губы и пальцы, и родители срочно везли меня в больницу. Врачи впрыскивали мне бронхолитические препараты, а в случае тяжелых приступов накачивали иммуноподавляющими стероидами.

«Ага!» — сказал дерматолог, узнав обо всем этом. Он объяснил, что существует зависимость между аллергией, астмой и алопецией. Никто не знал наверняка, почему так происходит и что это значит, но наличие такого аллергического заболевания, как астма, повышало вероятность развития алопеции.

Много лет спустя я узнал, что совместное появление этих двух заболеваний свидетельствует, по всей вероятности, о наличии одного исходного нарушения в работе организма. Однако в одиннадцать лет я принял на веру тот факт, что, если есть одна проблема, скорее всего, появятся и другие. Так что же делать? Учитывая мой возраст и относительно небольшой размер лысины, врач порекомендовал наблюдать и ждать. Он сказал, что со временем алопеция обычно проходит сама.

Через месяц появилась еще одна проплешина, с правой стороны головы. А затем и с левой. Как будто за одну ночь образовалась большая лысина прямо на макушке. Чем больше появлялось новых проплешин, тем быстрее шел этот процесс. Каждое утро мама зачесывала мне волосы и закрепляла их гелем, чтобы спрятать разрастающиеся участки голой кожи, но вскоре стало невозможно скрывать мой лысый череп. Проплешины начали соединяться друг с другом. Я начал лысеть.

Мы вернулись к дерматологу. На этот раз его заключение было менее оптимистичным. Чем больше прогрессирует болезнь, отметил он, тем меньше вероятность выздоровления. А шансы были такими: только у одного-двух процентов населения возникает очаговая алопеция в виде пары проплешин, которые со временем снова зарастают волосами[4]. Однако у значительно большего количества людей с очаговой алопецией (около 7% населения) выпадение волос становится хроническим. У некоторых из них развивается тотальная алопеция — выпадают все волосы на голове. В этот момент вероятность полного выздоровления существенно снижается. Какую бы ошибку ни допустила иммунная система, эта ошибка носит долговременный характер. А в некоторых случаях у людей развивается универсальная алопеция — потеря волос на всем теле. Тогда выздоровление практически невозможно.

Во всех этих вариантах развития событий не было ничего хорошего, особенно учитывая то, что я все быстрее приближался к тотальной, а может (кто знает?), и к универсальной алопеции. Существовало два метода лечения, ни один из которых не обеспечивал гарантированный результат: угнетение иммунитета и раздражение иммунитета. Стероиды угнетают иммунный ответ и, по существу, отзывают «сторожевых собак» иммунитета, благодаря чему волосы снова получают возможность расти. С другой стороны, иммуностимуляция работает несколько более загадочным образом. Воспалительный процесс, вызванный раздражителем, отвлекает иммунную систему от менее актуальных проектов, таких как атака на волосяные фолликулы. Раздражение должно было дать им передышку. Поскольку ни один из этих подходов не был беспроигрышным, дерматолог посоветовал мне попробовать оба.

Так я и сделал, но ни один из этих способов не обеспечил требуемый результат — хотя у меня появился сочащийся волдырь там, где я применял раздражитель. Моя алопеция прогрессировала до тех пор, пока в шестнадцать лет у меня на теле не осталось ни одного волоска. Я стал членом избранного круга людей (около 0,1% от численности населения), страдающих универсальной алопецией. Я надел головной убор (и носил его, почти не снимая, до двадцати с лишним лет) и пытался как-то наладить свою жизнь в подростковом возрасте.

Только в тридцать с небольшим я решил узнать, что выяснили ученые за двадцать лет, прошедших с момента появления первой проплешины на моей голове. Я не питал особых надежд: если бы метод лечения был найден, я непременно узнал бы об этом. Поскольку я планировал завести детей, меня начало беспокоить, что скрыто в моих генах. Результаты первого полногеномного поиска ассоциаций, опубликованные в 2010 году, показали, что у этой болезни (самого распространенного аутоиммунного заболевания в США) такие же варианты генов, что и у ряда гораздо более губительных аутоиммунных заболеваний, таких как ревматоидный артрит, сахарный диабет первого типа и целиакия (глютеновая энтеропатия)[5]. Вскоре после этого у меня появился первый ребенок, девочка. Теперь результаты моих изысканий нашли конкретное применение. Если алопеция подразумевает наличие тенденции к нарушениям в работе иммунной системы и если эту тенденцию можно изменить, мне нужно было знать, как лучше разыграть карты. Я хотел обезопасить своих детей как от аллергических, так и от аутоиммунных заболеваний.

Я был прав в одном. Методы лечения алопеции не усовершенствовались со времен моего детства. Они по-прежнему сводились к использованию раздражителей и иммуносупрессоров, и, поскольку ни один из этих подходов не обеспечивал устранение базового нарушения, они оба требовали пожизненного применения. Длительное воздействие обоих методов лечения создавало ряд вторичных проблем. Например, многократные уколы стероидов были не только крайне болезненными, но и приводили к истончению и обесцвечиванию кожи. Один сильнодействующий иммуносупрессор — циклоспорин повышал риск рака кожи.

Тем не менее мое внимание привлекли закономерности, свойственные иммуноопосредованным заболеваниям. В последнее время отмечался рост аутоиммунных и аллергических заболеваний, причем на этот раз, насколько можно было судить по научной литературе, эта тенденция вызывала тревогу. Ученые часто использовали слово эпидемия для описания растущей распространенности некоторых заболеваний (особенно астмы), хотя это слово использовалось обычно для описания инфекционных болезней, таких как изнуряющая организм и убивающая за один день холера, эпидемии которой приводили мир в ужас в XIX столетии. Однако на самом деле не было ни бактерии астмы, ни аутоиммунного вируса. Не существовало никаких новых возбудителей инфекции, которые провоцировали бы эту пандемию. Создавалось впечатление, что вместо этого у нас появилась склонность к нарушениям иммунной системы.

Если бы у меня были очки, через которые я мог бы видеть обычно незаметные случаи аллергических и аутоиммунных заболеваний, меня поразило бы то, у скольких людей существуют подобные проблемы. Например, во время прогулки по нью-йоркскому Бродвею я увидел бы, что каждый десятый из проходящих мимо детей страдает астмой; у каждого шестого есть зудящая сыпь или даже волдыри — атопический дерматит, а каждый пятый прохожий страдает сенной лихорадкой[6]. От приступов астмы в США каждый год умирает около 3500 человек. Если бы мне удалось рассмотреть аллергические антитела (иммуноглобулин Е, IgE), я бы увидел, что половина окружающих меня людей чувствительна к пылевым клещам, древесной пыльце, арахису и другим, по сути, безвредным белкам. Я увидел бы, что многие носят в карманах ингаляторы, а в сумках — лекарства от аллергии (у прохожих с самой тяжелой формой этих заболеваний это были бы таблетки сильнодействующих иммуносупрессантов, таких как преднизон).

Американцы тратят около десяти миллиардов долларов в год на противоастматические препараты и посещение врачей. Общий объем прямых и косвенных издержек в связи с астмой составляет около 56 миллиардов долларов. Я увидел бы, как эти средства перетекают из кошельков людей, страдающих астмой и аллергией, в карманы врачей и фармацевтических компаний. Кроме того, я обратил бы внимание на то, какие деньги теряются из-за больничных, снижения общего уровня производительности, а также возможностей, упущенных на протяжении жизни.

Если бы у меня была возможность совершить такую же прогулку в очках, позволяющих распознавать аутоиммунные болезни, я бы заметил, что каждый двадцатый прохожий имеет одно из восьмидесяти таких заболеваний, зачастую причиняющих серьезный вред здоровью[7]. Один из 250 прохожих страдал бы от изнуряющей боли в кишечнике, то есть от так называемого воспаления кишечника (чтобы встретить такого человека, скажем, на Таймс-сквер, понадобилось бы около минуты)[8]. Я бы увидел кишечники с рубцами и перетяжками, а в самых тяжелых случаях — следы удаления фрагментов кишок, колостомы (сделанные хирургическим способом отверстия для вывода содержимого кишечника) и прикрепленные к ним колостомические мешки (контейнеры для вывода продуктов жизнедеятельности), спрятанные под одеждой.

В каждой тысяче прохожих я заметил бы одного человека, которому трудно двигать ногами или руками. У таких людей рассеянный склероз — прогрессирующее аутоиммунное заболевание центральной нервной системы. Когда они читают вывески, буквы расплываются у них перед глазами. Им трудно координировать движения ног. Разумеется, в самых тяжелых случаях эти люди вообще не появляются на улице. Они остаются дома, возможно, в инвалидных колясках, а может, даже прикованные к постели.

Я увидел бы глюкометры на одном из каждых трех детей, резвящихся на игровых площадках Центрального парка, — у них аутоиммунный диабет, который обычно дебютирует в детском возрасте[9]. Я заметил бы у таких малышей следы ежедневных инъекций инсулина, которые необходимо делать, чтобы избежать комы и смерти.

Если бы у меня были не только очки, но и наушники, я услышал бы какофонию тревоги и отчаяния: страдающие астмой подростки задаются вопросом, смогут ли они поиграть с друзьями в бейсбол; подростки с более тяжелыми случаями астмы сосредоточены на том, чтобы идти медленно и не начать задыхаться; страдающие атопическим дерматитом постоянно напоминали бы себе не чесаться, а те, кто все же почесался, отчитывал бы себя за это.

Люди, страдающие воспалением кишечника, были бы поглощены мыслями о той боли (иногда ноющей, иногда резкой), которая стала неотъемлемым элементом их жизни с момента постановки диагноза. А когда их мысли не заняты мучительными спазмами в кишечнике, они думают об актах дефекации, которые происходят слишком часто, императивные позывы к ним бывают крайне болезненными, а экскременты порой содержат кровь. Люди с рассеянным склерозом задаются вопросом: через какое время я уже не смогу ходить? И все они постоянно спрашивают: почему врачи не могут это вылечить? Откуда это взялось? Почему я?

По данным Национальных институтов здоровья, аутоиммунными заболеваниями страдают от 1,7 до 23,5 миллиона американцев, или от пяти до восьми процентов населения. По данным Американской ассоциации аутоиммунных заболеваний, этот показатель более чем вдвое выше — 50 миллионов американцев. В США аутоиммунные заболевания входят в список десяти самых распространенных причин женской смертности. Это соотносится с описанным выше сценарием, в котором я ради простоты не упомянул о данном факте. Примерно три четверти страдающих от аутоиммунных заболеваний — женщины. Другими словами, будучи в аутоиммунных очках, я видел бы в основном женщин.

Директор Национального института изучения аллергических и инфекционных заболеваний Энтони Фаучи сказал однажды, что прямые и косвенные издержки, связанные с аутоиммунными заболеваниями, достигли поразительного уровня — 100 миллиардов долларов в год. (Для сравнения: мы потратили 57 миллиардов долларов на рак и 200 миллиардов долларов на сердечно-сосудистые заболевания.) Эти цифры могут показаться огромными, но не забывайте о том, что аутоиммунные заболевания, которые носят хронический характер, обычно поражают человека в расцвете жизни и требуют дорогостоящего симптоматического лечения на протяжении десятков лет.

Эти статистические данные охватывают самые богатые страны в начале XXI столетия. Однако иммуноопосредованные заболевания не всегда были так широко распространены. Если оставить в стороне первые случаи аутоиммунных заболеваний на протяжении XIX столетия, мы увидим, что эпидемия аллергии и астмы набрала темп в 1960-х годах, в 1980-х этот темп ускорился, а в начале нулевых оставался на одном уровне. Результаты исследований с участием разных групп населения показывают рост заболеваемости астмой и аллергией в развитых странах в два и в три раза за этот период.

В конце ХХ столетия некоторые аутоиммунные заболевания демонстрируют даже более значительный рост. Проведенное в 2009 году исследование показало, что распространенность недиагностируемой целиакии (воспаления кишечника, вызванного белком, который содержится в злаках) повысилась почти в четыре раза за период с середины XX столетия[10]. Заболеваемость рассеянным склерозом выросла почти в три раза. И наступление некоторых из этих болезней набирает обороты. По некоторым оценкам, заболеваемость диабетом первого типа, возросшая в три раза в конце ХХ столетия, к 2020 году вырастет еще в два раза.

Что же произошло? В 2002 году французский ученый Жан-Франсуа Бах опубликовал основополагающую работу, представляющую интерес для тех, кто задает такой вопрос[11]. В статье, опубликованной в журнале New England Journal of Medicine, были рядом представлены два графика, один из которых отображал постепенное сокращение частоты в прошлом распространенных инфекционных заболеваний (таких, как гепатит А, корь, свинка и туберкулез), начиная с 1950-х годов, а другой показывал повышение распространенности аутоиммунных и аллергических заболеваний в развивающихся странах за тот же период. В 1950 году почти все болели свинкой и корью. В 1980-м ими не болел практически никто. Вакцины почти полностью уничтожили оба этих вируса. Число новых случаев заражения гепатитом А сократилось до одной пятой от предыдущего уровня даже за более короткий период (начиная с 1970 года). И за все это время количество новых случаев астмы, рассеянного склероза и болезни Крона выросло в два, три и четыре раза соответственно.

Источник: Bach, New England Journal of Medicine (2002).

Зависимость, которую так наглядно продемонстрировал Бах (снижение частоты инфекционных заболеваний наряду с повышением распространенности нарушений иммунной системы), проявляется одновременно в соответствующих регионах и группах населения. Распространенность аллергических заболеваний в странах с самым высоким и самым низким уровнем заболеваний такого рода отличается минимум в двадцать раз. Например, в Албании крайне мало детей страдают аллергией, тогда как в Австралии четверть детей — аллергики[12]. Показатели заболеваемости диабетом первого типа отличаются еще более существенно: в 350 раз между Финляндией, где самый высокий уровень, и Китаем, в котором самый низкий уровень[13]. Являются ли некоторые этнические группы более уязвимыми к таким заболеваниям по сравнению с другими группами? Возможно. Тем не менее, когда мигранты переезжают из стран с низким уровнем риска в страны с высоким уровнем риска, дети, которые рождаются у них на новой родине, почти всегда страдают от иммуноопосредованных заболеваний так же часто, как местное население. Итак, если дело не в генетике, что же объясняет настолько большой разрыв?

В прошлом эпидемиологи утверждали, что в общем случае распространенность заболеваний такого рода повышается по мере перемещения от экватора к полюсам: в странах Африки, расположенных к югу от Сахары, эти заболевания встречаются достаточно редко; в Великобритании они весьма распространены. Это казалось неопровержимой истиной еще тридцать лет назад. Однако данные о недавнем резком повышении заболеваемости астмой в таких странах, как Бразилия и Перу (а также в городах других развивающихся стран), опровергли это обобщение, сделанное в прошлом с полной уверенностью в его истинности. Сегодня чаще можно услышать о существовании корреляции между аллергическими и аутоиммунными заболеваниями, с одной стороны, и валовым внутренним продуктом — с другой. Чем богаче страна, которую вы называете своим домом (или, в некоторых случаях, чем выше ваш социальный класс в этой стране), тем больше вероятность заболеть астмой, воспалением кишечника или рассеянным склерозом.

Критики отбрасывают эти масштабные статистические данные, поскольку они взяты из анкет. Они подчеркивают, что результаты опросов неизменно подвержены влиянию прошлого опыта и культурных предубеждений. Однако в процессе менее крупных исследований, в которых используются более объективные показатели (такие, как результаты диагностики бронхиальной обструкции и кожных инъекционных проб, а также тестов на наличие аутоиммунных антител), неоднократно обнаруживалась аналогичная базовая закономерность: частота аутоиммунных заболеваний увеличивается прямо пропорционально уровню материального благополучия и вестернизации. Чем больше среда обитания напоминает ту среду, в которой проходила эволюция человека (среду, изобилующую инфекциями и тем, что один ученый называет «животные, экскременты и грязь»), тем меньше распространенность таких заболеваний[14].

От каменного века до неолита астмы не существовало

Во время подготовки к путешествию в Мексику я часто думал о другой поездке в то место, где астмы не существует: в боливийскую Амазонию. Антропологи Майкл Гурвен из Калифорнийского университета в Санта-Барбаре и Хиллард Каплан из Университета Нью-Мексико в Альбукерке изучают племя растениеводов цимане, которое обитает в западной части бассейна Амазонки. Представители этого племени живут в основном за счет того, что дают им джунгли. Они охотятся на обезьян, тапиров и других животных с помощью лука и стрел. (Некоторые члены племени имеют винтовки и с удовольствием ими пользуются, однако, поскольку деньги в племени появляются крайне нерегулярно, у них зачастую просто нет патронов.) Цимане ловят рыбу с помощью плотин, ядовитых растений и специальных стрел. И хотя племя активно общается и с боливийцами XXI столетия, их образ жизни настолько близок к образу жизни каменного века, насколько вообще можно ожидать в наши дни. Именно поэтому Гурвен и Каплан работают здесь.

Я встретился с Гурвеном в его клинике на окраинах шумного пыльного города Сан-Борха, расположенного на боливийской равнине. Неподалеку было футбольное поле, на котором паслись лошади. Вокруг бродили красивые коровы с шерстью песочного цвета. Время от времени мимо пробегали свиньи.

Гурвен — представитель школы антропологии, известной как «экология человеческого поведения». Инструменты, которые он использует, взяты из биологии; новшество состоит в том, что он применяет их в области антропологии. По мнению Гурвена, поведенческая экология возникла не как следствие культурной антропологии начала и середины ХХ столетия (в частности, Маргарет Мид и ее исследования Coming of Age in Samoa («Старение на Самоа»)), а как результат последовавшего за этим периода тревожного самоанализа. Носила ли сама концепция изучения человека империалистский и эксплуататорский характер? Мог ли посторонний человек по-настоящему понять другого человека, или Маргарет Мид была обречена на то, чтобы постоянно проецировать себя на участников исследования?

Как объясняли мне впоследствии Гурвен и его студенты, сидя по вечерам у костра, применение поведенческой экологии к изучению людей берет начало в определенной усталости, не обязательно в связи с критической оценкой своих поступков, какой бы оправданной она ни была, но и в связи с отказом даже от попыток понять тех, кто обитает в других мирах. Да, проецирование неизбежно, однако люди, которые продолжают жить так, как жили когда-то все мы, могут многому нас научить, и существуют объективные способы оценки этого процесса. Более того, все те, кого интересуют уроки такого рода, должны поторопиться: сейчас в мире еще остаются охотники-собиратели и растениеводы, однако это ненадолго.

В племени цимане Гурвен впервые изучил взаимность и альтруизм — почему люди помогают друг другу, живя в мире с ограниченными ресурсами. Он поставил такие вопросы: как больной человек получает помощь там, где нет медицинского страхования? И почему люди помогают больным, если это стоит им драгоценного времени и энергии? Кроме того, Гурвен проанализировал, как стареют люди в условиях почти постоянного натиска инфекции. Даже в такой среде люди живут еще десятки лет после окончания детородного возраста. Согласно самой строгой интерпретации теории Дарвина, этого просто не должно быть. Однако в случае Homo sapiens именно так и происходит. Для чего предназначены эти дополнительные десятилетия?

В рамках своей договоренности с цимане Гурвен предоставляет членам племени бесплатные медицинские услуги. Он перевозит цимане из отдаленных деревень, расположенных вдоль притоков реки Маники, в свою клинику, где их обследует врач. Лаборанты берут у членов племени образцы кала, мочи и крови. В затемненной комнате аппарат УЗИ исследует их сердца и артерии. Мы вернемся к выводам Гурвена позже, а здесь следует упомянуть вот о чем: он почти случайно обнаружил тот факт, что иммунная система растениевода, живущего на Амазонке, работает не так, как иммунная система среднего жителя Лондона или Нью-Йорка.

За прошедшее десятилетие клиника Гурвена обследовала более 12 000 пациентов, в основном из племени цимане. В ходе 37 000 обследований, проведенных сотрудниками Гурвена (которые осматривали пациентов несколько раз), не было зарегистрировано ни единого случая астмы[15]. Проводя аналогичные обследования в США или Великобритании, можно было бы ожидать минимум 1000 случаев заболеваний астмой. Что касается аутоиммунных заболеваний, было обнаружено пятнадцать случаев, в том числе одиннадцать случаев витилиго (заболевания, при котором иммунная система активизирует клетки кожи, вырабатывающие пигмент), а также один случай волчанки (туберкулеза кожи) и один случай ревматоидного артрита. Если бы аутоиммунные заболевания встречались в этой местности так же часто, как в развитых странах, Гурвен обнаружил бы около шестисот случаев. Другими словами, среди цимане распространенность аутоиммунных заболеваний составляет одну сороковую от соответствующего показателя в Нью-Йорке.

Что действительно видит Гурвен, так это множество инфекций, от которых умирает половина членов племени цимане. (На несчастные случаи и насильственную смерть приходится еще 14%.) А паразиты там настолько распространены, что стали чем-то вполне заурядным. У многих цимане есть лямблиоз и амебиаз. Некоторые болеют туберкулезом. Отдельные члены племени страдают хроническим лейшманиозом, возбудителем которого является питающийся плотью паразит лейшмания. И почти у всех цимане есть анкилостома.

Кроме того, Гурвен видит последствия активной жизни: много случаев выпадения матки в результате многократных родов (у женщин племени цимане рождается в среднем девять детей), а также грыжи от тяжелой работы. Однако в племени нет болезней цивилизации, таких как рак груди, простаты, яичников, толстой кишки и яичек. То же самое можно сказать о сердечно-сосудистых заболеваниях.

Может, члены племени цимане — это особенные люди, имеющие генетический иммунитет? Другие исследователи америндов Амазонии, находящихся на примитивном уровне культурного развития, также обнаружили отсутствие аллергических заболеваний и других широко распространенных в наши дни болезней[16]. Может, америнды не подвержены этим заболеваниям на генетическом уровне? Возможно, но маловероятно. Аналогичные наблюдения среди различных групп населения в Европе, Африке и Азии показали, что люди, живущие в более «грязной» среде, меньше страдают от аллергических и аутоиммунных заболеваний. Верно и обратное: у любого, кто живет в надлежащих условиях, есть вероятность заболеть астмой. Именно такие условия имеют место, например, в Нью-Йорке, Лондоне и Сиднее.

Как выглядит место, в котором нет астмы?

Встретившись с Гурвеном, мы целый час едем по тростниковым полям и пастбищам к реке с водой красноватого цвета. Затем мы садимся в моторную пирогу, борта которой укреплены обшивными досками. Сейчас август (в южном полушарии это зима), но воздух холоднее, чем можно было бы ожидать от джунглей. Ветер el surazo («южный») дует из обширных пампасов на юг. (Впоследствии я узнал, что именно этот ветер был настолько холодным, что по всей Амазонии массово гибла рыба и розовые речные дельфины.)

На протяжении еще одного часа мы плывем на моторной лодке по реке мимо белоснежных больших цапель (таких же, как те, что осторожно шагают по болотам бухты Джамейка в Нью-Йорке), после чего прибываем в поселение цимане Чакал. «Гринголяндия, — мягко произносит Гурвен, когда в поле зрения попадает несколько палаток Coleman, его базовый лагерь. — Цимане не живут в палатках».

Центральной деревни как таковой нет — только свежеокрашенное здание школы, расположенное рядом с полем, на котором мужчины каждый вечер играют в футбол. Члены племени цимане живут в разных местах, разбросанных вдоль реки; каждая семья или группа семей ухаживает за полями риса, кукурузы и маниоки. Некоторые цимане считают, что их децентрализованный образ жизни помог им противостоять испанскому влиянию. Потенциальные колонизаторы не нашли ни органа власти, который можно было бы захватить, ни священников или королей, которых можно было бы привлечь на свою сторону. Перед нашествием испанцев, которое началось в XVII столетии, племя цимане просто ушло еще дальше в джунгли.

Вскоре мы уже идем по узкой тропинке, проходящей параллельно реке. Когда среди подлеска показалась поляна, Арнульфо, наш гид из числа цимане, с серьезным видом издает тихий ухающий звук. Гурвен также подхватывает этот зов. Высокий и растянутый, как последний звук крика совы, он служит в качестве знака вежливости в джунглях, сообщая находящимся впереди людям о нашем приближении.

Когда мы выходим на поляну, Гурвен и Арнульфо произносят приветствия на языке цимане. Группа мальчишек играет с волчками, вырезанными из лесного ореха. Стержнями служат забитые в скорлупки гвозди. Дети пристально смотрят на незнакомцев, сначала хмурятся, однако они уже видели чужих людей, поэтому быстро возобновляют игру, раскручивая волчки искусными резкими движениями. Две женщины, сидящие на большом плетеном мате, отвечают на приветствие. Маленькая девочка лежит лицом вниз на коленях одной из женщин, та терпеливо перебирает ее волосы, доставая оттуда вшей и гнид и раскусывая их зубами. Нам сообщают, что все мужчины на целый день ушли на охоту. Мы прощаемся (немного позже Гурвен объясняет, что в племени не принято гостить у женщин в отсутствие мужчин) и продолжаем свой путь.

Мы видим поля кукурузы, много собак, каноэ, изысканные плетеные маты, а также ступки и пестики высотой по пояс и множество разных инструментов, сделанных из материалов, доступных в джунглях. Именно это мастерство среди джунглей больше всего поражает меня — ньюйоркца XXI столетия, мозг которого одурманен компьютером и испорчен интернетом. Цимане вырезают изящные каноэ из стволов деревьев и плавают в них по рекам, отталкиваясь длинными шестами. Из пальмовых ветвей плетут маты и делают крыши хижин. Поселения цимане в джунглях окружают полезные деревья и растения — папайя, банан и дерево тутума, на котором растут крупные плоды, похожие на тыкву (члены племени делают из них миски). Местные жители используют корень имбиря для лечения укусов насекомых. Они спят на приподнятых платформах. Как объясняет Гурвен, здесь ценность каждого человека определяется не его имуществом, а его мастерством в извлечении ресурсов из джунглей. «Да, ты можешь все потерять, но затем ты просто строишь новый дом, ловишь рыбу, охотишься. На это способны почти все, — говорит он. — В каком-то смысле это и есть свобода».

Я мог бы и дальше рассказывать об удивительной жизни племени цимане, но на самом деле я нахожусь здесь для того, чтобы понаблюдать за тем, чего не могу увидеть напрямую: за скрытым микробным и паразитологическим ландшафтом. Я хочу знать, как выглядит место, в котором иммунная система не дает сбоев. Ответ такой: оно выглядит живым.

К большому огорчению Гурвена, члены племени цимане часто набирают питьевую воду прямо из грязной реки, в которой, по всей вероятности, полно бактерий. Свиньи, куры, собаки и, порой, домашние паукообразные обезьяны свободно бродят вокруг. Каждое из них привносит в окружающую среду свою уникальную смесь микробов. Женщины племени цимане делают хмельной напиток, пережевывая и сплевывая вареную маниоку, после чего оставляют ее бродить. Другими словами, они регулярно поглощают то, что в обычном нью-йоркском магазине органических продуктов предлагают как «живые культуры». И, конечно же, в кишечнике большинства цимане живут кривоголовки.

В общем, цимане обитают в среде, которую ученые называют «живой» средой. Но так ли это важно? Многочисленные данные свидетельствуют о том, что подобная среда обитания защищает людей от аутоиммунных и аллергических заболеваний по одной простой причине: в процессе эволюции сформировалась иммунная система, рассчитанная именно на такую среду. Следовательно, если иммунная система не подвергается интенсивной стимуляции, присутствующей в такой среде, она разбалансируется.

Безусловно, жизнь в таком месте нелегка. Уровень детской смертности, который несколько снизился после введения вакцинации в 90-х годах, по-прежнему остается высоким[17]. Каждый пятый ребенок не доживает до пяти лет. К пятнадцатилетнему возрасту от болезней умирают еще 5% детей. По существу, четверть всех рожденных детей не доживает до пубертатного возраста — и этот показатель сейчас лучше, чем в начале ХХ столетия. (С другой стороны, каждый пятый член племени цимане доживает до шестидесяти лет; это один из основных выводов Гурвена, в каком-то смысле противоречащий здравому смыслу.) Тем не менее, несмотря на повсеместное распространение инфекционных и паразитарных заболеваний, цимане не выглядят ни больными, ни истощенными. У многих из них отсутствует несколько передних зубов (по мнению Гурвена, это результат пристрастия к сахарному тростнику и цитрусовым), но в остальном они кажутся сильными и здоровыми.

На обратном пути мы проплывем на моторной лодке по реке, после чего поедем на автомобиле по тростниковым полям и грязным грунтовым дорогам. Чтобы вернуться домой, я полечу на маленьком самолете из городка Сан-Борха над величественной стеной Анд на запад, сделаю пересадку в столице страны Ла-Пасе, находящейся на высоте более 3600 метров над уровнем моря, а затем отправлюсь в Нью-Йорк через Майами на реактивном самолете.

Это путешествие проходит в полном соответствии с четко определенным градиентом аллергических заболеваний. Я перемещусь из зоны, в которой аллергических заболеваний не существует (где джунгли — это источник средств к существованию), в зону с немного более высоким уровнем аллергических заболеваний (боливийский город, в котором люди живут без излишеств), затем в зону с еще более высокой концентрацией аллергических заболеваний (большой город в развивающейся стране) и, наконец, туда, где аллергия наиболее распространена (крупный город в развитой стране).

Описанный выше градиент имеет место и во времени. Отследив свою родословную на несколько поколений назад, вы, по всей вероятности, обнаружите, что частота случаев сенной лихорадки и астмы уменьшается в каждом предыдущем поколении. Например, у вас (как и у меня) может быть астма и пищевая аллергия. Между тем у ваших родителей, возможно, была только сезонная сенная лихорадка[18]. Однако лишь немногие из наших бабушек и дедушек (или прабабушек и прадедушек, в зависимости от обстоятельств) страдали от чихания или затрудненного дыхания любого рода. По всей вероятности, эта закономерность обусловлена не появлением новых факторов, а устранением прежних — тех самых факторов, воздействию которых до сих пор подвержены члены племени цимане.

Многократные наблюдения такого рода, подкрепленные большим объемом экспериментальных данных (свидетельствующих о том, что иммунная система реагирует по-разному в зависимости от истории подверженности воздействию тех или иных факторов), стали причиной того, что некоторые иммунологи поставили под сомнение базовые предположения, лежащие в основе их сферы деятельности. Наши представления об иммунной системе опираются на работу, которая проводилась в основном в ХХ столетии, однако к тому времени мы уже жили в совершенно новых условиях с эволюционной точки зрения. Другими словами, возможно, мы совершили ошибку, изучая и систематизируя данные об экосистеме, казавшейся экзотической, только чтобы обнаружить, что на самом деле мы находимся не в джунглях, а в зоопарке Бронкса.

Иммунолог из Университета Дьюка Уильям Паркер говорит об этом так: «В наше время мы, иммунологи, пришли к тревожному осознанию того, что иммунная система, на изучение которой мы потратили все свои силы и энергию… на протяжении последних пятидесяти лет, как оказалось, существенно отличается от системы, сформировавшейся в процессе естественного отбора»[19].

Это приближает нас к сути вопроса.

Понимание иммунной системы и причин ее неправильного функционирования

По всей вероятности, вы хотя бы вскользь слышали о многих аллергенах (таких, как пылевые клещи, арахис и древесная пыльца), которые вызывают аллергию. Может быть, вы слышали также об инфекциях и токсичных загрязняющих веществах, которые провоцируют аутоиммунные заболевания. Я не утверждаю, что эти идеи совершенно безосновательны, но существует альтернативная и гораздо более простая модель возникновения нарушений иммунитета. Для появления таких заболеваний вам не нужно вводить ничего нового в свой организм. Все, что для этого необходимо, это, по существу, устранение одного важного элемента иммунной системы, которое приведет к тому, что организм погибнет, охваченный огненной бурей аутоиммунных и аллергических заболеваний.

Иммунологи пришли к этому выводу, изучая случаи из жизни.

В 1982 году иммунологи Орегонского университета медицинских наук в Портленде описали случай с одним младенцем, который умер от множественного аутоиммунного заболевания — диабета первого типа, тиреоидита (воспаления щитовидной железы), атопического дерматита, диареи и саморазрушительного иммунного ответа на вирусную инфекцию[20]. Еще семнадцать младенцев из числа родственников этого мальчика постигла та же участь, но среди них не было ни одной девочки. Ученые выдвинули предположение, что в Х-хромосоме девочек есть генетическая мутация.

У мальчиков есть только одна Х-хромосома, от мамы. Следовательно, в то время как девочки, у которых есть Х-хромосома от каждого из родителей, всегда могут прибегнуть к действенным инструкциям, содержащимся во второй Х-хромосоме, мальчики могут положиться только на одну Х-хромосому, какие бы дефектные гены она ни содержала. По всей вероятности, мальчики, о которых шла речь выше, унаследовали ген, ускоривший крах иммунной системы.

Прошло два десятка лет, прежде чем генетики обнаружили виновника. Этот ген получил название FOXP3 (англ. forkhead box protein 3 — транскрипционный фактор семейства forkhead)[21]. Во включенном состоянии ген FOXP3 меняет способ функционирования белых кровяных клеток, превращая их из миротворцев в агрессоров. В приведенном выше примере спонтанная мутация отключила этот ген у мальчиков, в результате чего они не могли сдерживать агрессию иммунной системы. Они начали термоядерную войну против возбудителей инфекционных заболеваний, что повлекло за собой серьезный сопутствующий ущерб. Кроме того, организм этих мальчиков атаковал даже собственные ткани. Загадка решена. Дело закрыто. Вот только этот вывод в корне изменил текущие представления об иммунной системе[22].

На протяжении многих десятилетий иммунологи представляли себе систему, которая предотвращает атаки на себя посредством устранения самореактивных иммунных клеток, а также применения молекулярного эквивалента системы пропусков. Клетки, которые являются частью иммунной системы («ваши» клетки), показывают единственный в своем роде пропуск (главный комплекс гистосовместимости — major histocompatibility complex, MHC). У возбудителей инфекционных заболеваний нет такого пропуска, поэтому патруль легко перехватывает их. Однако в некоторых случаях иммунная система атакует даже клетки, имеющие отметки «свои». Кроме того, в кишечниках некоторых людей благополучно обитает множество микроорганизмов, которые не показывают никакого пропуска, но иммунная система все равно их не замечает. Было очевидно, что устаревшие представления необходимо пересмотреть.

Тем временем ученые экспериментальным путем вызвали ряд аутоиммунных заболеваний, сделав в точности то, что сделала мутация гена FOXP3, — отключив или ограничив деятельность клеток-миротворцев. Было очевидно, что белые кровяные клетки, действие которых направлено на «своих», существуют у здоровых животных; это естественная составляющая функционирования иммунной системы. Порядок поддерживается не посредством разрушения этих клеток, а посредством их сдерживания. Болезни возникают не потому, что обезумевшим лимфоцитам удается избежать уничтожения (это устаревшее представление), а по той причине, что неэффективные или отсутствующие клетки-супрессоры не могут их обуздать. Аллергические и аутоиммунные заболевания, терзающие нас сегодня, проистекают из неспособности «контролировать полицию».

К концу 2000-х была разработана новая модель. Вскоре после рождения организм заселяет целая волна аутоиммунных клеток. Они обеспечивают защиту, укрепляют противоопухолевый иммунитет и способствуют восстановлению тканей. За этими первопроходцами следует волна клеток-миротворцев, сдерживающих аутоиммунные клетки и обеспечивающих равновесие. Однако поддержание мира в долгосрочной перспективе требует большего количества клеток-супрессоров. Это вспомогательное войско появляется только после контакта с внешним миром — с определенными паразитами и микробами. Такая зависимость носит поистине необычный характер. Это означает, что наша способность к саморегуляции, к поддержанию гомеостаза, как ни странно, зависит от внешних стимулов. Какой серьезный конструктивный дефект — если только не рассматривать организм человека в надлежащем контексте.

По всем параметрам, за исключением размера и веса, вы по большей части — это совсем не вы. Количество обитающих в вашем кишечнике бактерий-комменсалов, общий вес которых составляет до полутора килограммов, в десять раз больше количества ваших собственных клеток. Коллективный геном этого сообщества микроорганизмов в сотню раз больше вашего генома. В это сообщество входят представители трех крупных ветвей жизни на Земле: бактерии (прокариоты), дрожжи (эукариоты) и археи (микроорганизмы, которые обитают, помимо других отдаленных убежищ, в глубоководных гидротермальных источниках). Вы представляете собой настоявшуюся экосистему, скопление взаимозависимых форм жизни. Ученые называют это суперорганизмом.

Теперь зависимость от «внешних» факторов имеет больше смысла. Как может ваше генетическое «я» (тот «вы», который появился в момент, когда сперматозоид папы оплодотворил яйцеклетку мамы) игнорировать голос большинства? В этой на первый взгляд абсурдной ошибке, вызывающей аутоиммунные заболевания, также видится немного больше смысла. Устраните или измените эти стимулы — и иммунная система, как и следовало ожидать, потеряет ориентацию. Такие сигналы направляют вашу иммунную систему и делают ее более устойчивой.

К сожалению, такова история прошлого столетия, — возможно, именно она объясняет, почему сегодня иммунная система человека функционирует со столь впечатляющими нарушениями. Мы неизменно демонстрируем отсутствие толерантности в отношении всего — безвредных белков (аллергия), собственных тканей (аутоиммунные заболевания) и комменсальной микрофлоры (воспаление кишечника), поскольку на уровне окружающей среды мы сделали то же, что сделала мутация FOXP3 на генетическом уровне. Изменив свою внутреннюю экологию, мы заблокировали крайне важный сдерживающий инструмент иммунной системы.

Вопрос вот в чем: можем ли мы заменить эти стимулы? Могу ли я внедрить защитные факторы среды обитания племени цимане в свою среду? И могу ли я сделать это, не погубив себя и не утратив беспрецедентно высокий уровень как качества, так и продолжительности жизни, свойственный развитым странам?

Заражение гельминтами в Мексике

Это возвращает нас к ожидающему меня эксперименту. Я съезжаю с автомагистрали на окруженную эвкалиптами автостоянку, где мне предстоит встретиться со своим донором анкилостомы — человеком по имени Гарин Аглиетти, некогда бросившим учебу в медицинской школе. Нас окружают торговые точки крупных американских брендов (Marshalls, Nike, Levi’s, McDonald’s), напоминающие большие склады. Я подхожу к группе немолодых людей жалкого вида, ожидающих чего-то под навесом. Здесь проезжает автобус, который перевезет их через границу. Скорее всего, это американцы, которые каждый день ездят в Мексику, чтобы купить дешевые наркотики.

Аглиетти приезжает на бежевом Jeep Cherokee с номерами Невады. На нем мешковатые джинсы, голубая рубашка и большие солнцезащитные очки в серебристой оправе. Вкратце история Аглиетти такова. В 90-х годах у него развился псориаз — аутоиммунное заболевание кожи. Кроме того, на протяжении большей части жизни он страдал астмой. Аглиетти больше всего беспокоили заболевания, которыми обычно сопровождается псориаз, — сердечно-сосудистые заболевания и аутоиммунный артрит. Слишком частые боли в груди сильно его беспокоили. «У меня было такое ощущение, что это меня убивает, — рассказывал мне Аглиетти. — Я был слишком молод для того, чтобы испытывать такую боль в грудной клетке».

Аллопатическая медицина (известная также как современная медицина) предлагала не так уж много для лечения этих заболеваний. В начале 2000-х Аглиетти услышал о японском ученом по имени Коитиро Фудзита. Работая на острове Борнео в 90-х годах (в то время, когда у японских детей усиливалась предрасположенность к развитию атопического дерматита), Фудзита обратил внимание, что у живущих на этом острове детей превосходная кожа и нет аллергических заболеваний. С другой стороны, у них было много паразитов. Есть ли какая-то связь между этими двумя факторами?

Вернувшись в Токио, Фудзита предпринял экстраординарный шаг, заразив себя ленточным червем. В итоге у него прошла сенная лихорадка, а кожа стала более чистой и не такой пятнистой, как раньше. Фудзита стал пропагандировать идею, что современный мир слишком чист и это не идет нам во благо. Корпоративные спонсоры начали отказывать его лаборатории в поддержке.

Аглиетти решил последовать примеру Фудзиты. У ленточных червей есть промежуточный и окончательный хозяева. В организме промежуточного хозяина они образуют цисту, а в организме окончательного хозяина живут как кишечные гельминты. В 2005 году Аглиетти отправился в Кению, где объездил разные скотобойни в поисках цист ленточного червя. В итоге он нашел две цисты и проглотил их. Вскоре после этого псориазные бляшки на теле Аглиетти смягчились, а через несколько месяцев почти полностью исчезли. Однако в период созревания ленточный червь начинает выделять довольно крупные, частично передвигающиеся самостоятельно мешочки с яйцами — проглоттиды. Они выскальзывают через задний проход человека и опускаются по ногам в поисках промежуточного хозяина.

Когда проглоттиды начали свое движение, у Аглиетти возникло такое чувство, будто по его ногам течет пот при отсутствии заметной жары. «Это отвратительное ощущение в психологическом смысле, — говорит Аглиетти. — Я просто не мог справиться с этим». Он прекратил эксперимент, приняв противоглистные таблетки. После выхода ленточного червя почти в один метр Аглиетти отправился на поиски другого паразита, не создающего таких психологических проблем. На этот раз он остановился на анкилостоме. Теперь Аглиетти продает ее желающим в Тихуане.

Ведя машину по автомагистрали в сторону Мексики, Аглиетти осторожно расспрашивает меня о том, почему, при моих явно обширных знаниях о паразитах, я не отправился в какую-нибудь развивающуюся страну (как это сделал он), чтобы получить паразитов естественным способом. Я отвечаю, что у меня просто нет на это времени. Но когда мы проходим через турникет в обнесенную стенами узкую зону (нейтральную полосу, разделяющую две страны), я задаю себе тот же вопрос.

Ни один врач или ученый, с которым я встречался, не рекомендовал ехать в Тихуану за анкилостомой. Мало того что этот подход целиком и полностью находится за пределами научно обоснованных методов; подобные Аглиетти люди, предлагающие эту услугу (на момент написания этих строк[23] существует две организации такого рода), делают это вне научных и медицинских учреждений. Нет никаких стандартов качества, за исключением тех правил, которых эти люди придерживаются по собственной воле. На таком же низком уровне находится и ответственность, в случае, если что-то пойдет не так.

Таким образом, имеются серьезные доводы против того, что я собираюсь сделать. Болезнь и смерть — самые очевидные из них. Однако меня больше всего беспокоит то, что мои действия могут поощрять Аглиетти (который кажется весьма приятным человеком) и ему подобных. Я не уверен, что эти люди заслуживают большего внимания, чем они уже получили. С другой стороны, самозаражение анкилостомой превратилось в своего рода нелегальный путь, открывающий перед многими безнадежно больными людьми возможность получить нетрадиционное лечение. Я хочу понять, через что проходят такие люди и как это работает.

В связи с этим следует упомянуть и доводы за: я слышал фантастические истории о случаях ремиссии от людей, которые уже прошли этот путь. Некоторые из этих случаев я могу подтвердить, многие другие — нет. Тем не менее нет ничего лучше, чем собственными глазами увидеть решение вопросов такого рода. Есть также много других потенциальных преимуществ: больше никакого беспокойства по поводу арахиса, никаких хрипов, никакой сенной лихорадки, никакого опухания глаз, когда на колени запрыгивает кошка. Если бы у меня на голове появилась шевелюра, это было бы дополнительным бонусом. Но самое важное то, что успех этого эксперимента указал бы путь к «священному Граалю» профилактики — не для меня, а для моих детей.

Мы проходим через еще одну вращающуюся дверь (странным образом напоминающую турникеты в нью-йоркском метро от пола до потолка, которые невозможно перепрыгнуть) и вдруг оказываемся в Мексике на маленькой площади с фонтаном. Здесь нет магазинов американских торговых сетей, только местные лавочки с красочными вывесками. К нам подъезжает на автомобиле дружелюбный молодой человек с густыми черными бровями и обработанными гелем волосами, зачесанными в виде шипов. Он отвозит нас в район близ океана. Мы останавливаемся у здания с мексиканским флагом, свисающим с балкона на втором этаже. На здании табличка с надписью Unidad de medicina holística — «Кабинет холистической медицины».

Пока Аглиетти общается с врачами наверху, наш водитель Андрес (сын врача) рассказывает, что ему двадцать лет и что он только что поступил в медицинскую школу. Андрес прибавляет, что несколько лет назад вынужден был прекратить заниматься спортом из-за астмы, которой страдает всю жизнь. Несколько лет назад Андрес заразил себя анкилостомой и теперь чувствует себя намного лучше. Он снова начал играть в футбол.

Возвращается Аглиетти и говорит мне, что врач готов. Я иду за ним в чистый просторный кабинет на втором этаже. На спинке стула висит футболка с надписью Say hello to my little friends («Поздоровайся с моими маленькими друзьями») над изображением раскрытой ротовой капсулы анкилостомы — четыре плоских зубца вверху и едва заметные вмятины там, где должны быть глаза. Четыре «зуба» говорят о том, что это анкилостома двенадцатиперстной кишки (Ancylostoma duodenale), которую обычно считают более патогенной, чем некатор американский (Necator americanus), — именно его я должен сегодня получить. У некатора только два зубца более квадратной формы, которые выглядят почему-то не столь зловещими.

В кабинет заходит доктор Хорхе Лламас, одетый в черные брюки, пиджак и поношенные черные лоферы. Люди, которые уже прошли этот путь, отзывались о нем с искренней симпатией, и я понимаю почему: он добродушен и дружелюбен, это успокаивает и подбадривает.

«Мы оторваны от природы, — говорит мне доктор Лламас. — И это вредит нам». Он рассказывает историю об одной американке, которая некоторое время жила в Акапулько, а затем вернулась в США и обнаружила, что заразилась паразитами. После выведения паразитов у нее совершенно неожиданно обнаружили болезнь Крона. Доктор Лламас упоминает также о том, что, когда в детстве он жил в Гвадалахаре, отец часто водил его на пляж, где тучи москитов пили его кровь. «Это укрепило мою иммунную систему», — говорит доктор. У него никогда не было аллергии. Доктор Лламас выступает против современной одержимости чистотой. Он утверждает, что все бездумно следуют примеру США, получая при этом распространенные в США болезни. «Нам нужно остановиться и подумать».

Доктор Лламас заканчивает холистические врачебные разглагольствования и переходит к моей истории болезни. Просыпаетесь ли вы по ночам? (Да.) Сколько раз и что происходит в таких случаях? (Я снова засыпаю.) Просто засыпаете? (Да.) Как часто вы делаете физические упражнения? (Три раза в неделю.) Какую религию вы исповедуете? (Никакую.)

«Должно быть, вы ведете уединенный образ жизни», — говорит доктор Лламас и отмечает что-то в моей карте. Он начинает рассказывать об «известных» эмоциональных состояниях, связанных с астмой и алопецией, таких как стресс и депрессия соответственно. «Мы сами создаем свою реальность, — говорит доктор в какой-то момент. — Мы создаем эту реальность прямо сейчас».

По мере погружения в то, что (я абсолютно в этом уверен) является псевдонаукой, я все больше прихожу в замешательство. Я приехал сюда, чтобы заразиться паразитами, а это само по себе можно считать самым глупым из всего, что я когда-либо делал. Однако этот эксперимент предназначен для изучения того, что я считаю универсальными принципами системной биологии, — взаимосвязей, которые формировались на протяжении невообразимо длинных периодов коэволюции. Мой эксперимент — не трюк. Я пытаюсь вернуть беседу в нужное русло и прошу доктора предоставить мне результаты анализа крови Аглиетти. Мне не удалось найти никаких свидетельств того, что анкилостомы могут переносить вирусы от человека к человеку, однако они рождаются в виде яиц в экскрементах одного человека, а после превращения в личинок и проникновения в кожу поступают прямо в кровоток другого человека. Принцип предосторожности вполне уместен при таких обстоятельствах.

Вскоре мы просматриваем результаты анализов за год или два. Я убеждаюсь в том, что у Аглиетти нет самых страшных вирусов (таких, как ВИЧ, цитомегаловирус, вирус гепатита), а также кишечной угрицы (Strongyloides stercoralis) — ужасного паразита, единственного среди всех передающихся через почву гельминтов, который способен размножаться в организме хозяина. Я удовлетворен, насколько это возможно.

— Вы волнуетесь? — спрашивает Лламас.

— Разве я выгляжу взволнованным?

Он пожимает плечами.

— Немного.

Мы переходим в помещение, расположенное в задней части здания. Аглиетти одет в легкий медицинский халат с надписью Worm Terapy («Гельминтотерапия»), вышитой с правой стороны в районе груди. Он улыбается и выглядит воодушевленным. Доктор Лламас пипеткой набирает из мензурки воду, которая, надо полагать, содержит личинки анкилостомы, и выдавливает эту жидкость на абсорбирующий бинт. Учитывая то, что я вполне здоров, Аглиетти и Лламас порекомендовали мне ввести тридцать гельминтов, а не двадцать или двадцать пять, как я предполагал.

Мне накладывают повязку. Минуту спустя у меня появляется ощущение щекотки, зуда, почти жжения — как будто я слегка обжегся крапивой. Это микроскопические личинки прорываются сквозь мою кожу. Когда еще никто не знал, что такое ощущение вызывает паразит, этот характерный зуд заработал дурную славу во всем мире, получив такие названия, как «земляной зуд», «зуд рудокопов», «водяная оспа» и более поэтичное «ядовитая роса». Сегодня ученые знают, что личинки анкилостомы оставляют в коже человека свою внешнюю оболочку, сбрасывая ее как носок. Иммунная система оказывает жесткое сопротивление, однако голые личинки уже давно ушли.

Каждая личинка найдет один из капилляров и прокатится вместе с потоком моей венозной крови, как рафтер по реке. Личинки пройдут через оглушительно ревущий насос моего сердца, что вызывает у меня немалое беспокойство. А добравшись до капилляров легких, они сразу же перейдут из кровеносной системы в напоминающие гроздья винограда альвеолы. Затем, следуя скоординированным скользящим движениям волосообразных ресничек (так называемый мукоцилиарный эскалатор), личинки будут перемещаться вверх-вниз по глотке (там, где происходит разветвление трахеи и пищевода) и попадут в пищевод.

Личинки анкилостомы чудом выживут в соляной кислоте желудка и наконец (после странствий по моему телу на протяжении нескольких недель) попадут в пункт назначения — тонкий кишечник. Они внедрятся в стенку кишечника, где будут созревать. Самые крупные из них достигнут сантиметра в длину. Женские особи будут ежедневно откладывать около 10 000 микроскопических яиц, извлекая из тканей кишечника около 0,04 миллилитра крови в день. При условии, что выживут все личинки, это восемь капель крови на каждых десять гельминтов, или двадцать четыре капли, которыми мне придется заплатить за возможность стать хозяином колонии из тридцати паразитов — не так уж много, но все же это не пустяк. Срок жизни анкилостомы иногда превышает пять лет. Яйца, которым необходимо на протяжении одной-двух недель находиться в тропических условиях, для того чтобы превратиться в личинки, выйдут вместе с калом — в Нью-Йорке это означает, что они окажутся на станции очистки сточных вод.

По словам Аглиетти, примерно через неделю у меня может появиться легкий кашель. В таких случаях часто появляются симптомы гриппа. Затем я могу почувствовать «эпигастральную боль», когда гельминты внедрятся в стенки кишечника. Если я начну кашлять, мне не следует выплевывать выделения. «Проглотите их, — говорит он мне. — Это ваше лекарство».

Затем Аглиетти, который периодически посматривал на часы с тех пор, как мне наложили повязку, говорит: «Хорошо, возможность анафилактического шока осталась в прошлом». Он говорит о потенциально смертельной аллергической реакции, которая обычно ассоциируется с укусами пчел или, в наши дни, с арахисом. Анафилактический шок устраняется посредством инъекции адреналина, который у него под рукой. Доктор Лламас вручает мне упаковку с тремя таблетками мебендазола, противоглистного препарата. «Это ваша возможность все прекратить, — говорит он. — Здесь, в Мексике, мы принимаем две таблетки. Но американцы, будучи американцами, принимают три».

К этому времени у меня уже болит голова. Меня переполняют недовольство, надежда и благоговение. Недовольство самим собой за то, что я решился на этот эксперимент; надежда на то, что он принесет хоть какую-то пользу; и благоговение перед биологией паразитов, их способностью проникать в кожу, перемещаться по кровеносной системе и селиться в моем тонком кишечнике (что произойдет в предстоящие недели). В основе всех этих чувств лежит недавно обретенная квазирелигиозная вера в эволюцию — уверенность в том, что организм знает, что делает, и не убьет меня. В конце концов, для облигатного паразита мертвый хозяин совершенно бесполезен. Хорошо это или плохо, теперь мы заодно.

Глава 2. Homo squalidus: грязный примат

Строго говоря, жизнь большинства людей можно рассматривать как хрупкое равновесие между микропаразитизмом болезнетворных микроорганизмов и макропаразитизмом крупных хищников, главными из которых всегда были другие человеческие существа.

Уильям Макнил, Plagues and Peoples («Эпидемии и народы»)[24]

* * *

Судя по нашей естественной паразитарной нагрузке, Homo sapiens относится к числу самых грязных приматов[25]. Это наблюдение может быть продиктовано личной заинтересованностью: мы знаем больше о своих паразитах, чем о паразитах других видов, поскольку они важны для нас, и это знание создает ложное впечатление о численности паразитов человека. Однако существуют причины считать, что паразитарная нагрузка на человека на самом деле чрезвычайно высока.

Первая причина — это неугомонность нашего вида. Около 15 000 лет назад, когда палеоиндейцы пересекли Берингов пролив по Берингийскому перешейку, соединяющему Сибирь и Северную Америку, люди уже могли жить почти в любой среде обитания, существующей на Земле, от тропических джунглей и австралийской пустыни до лесистых районов Евразии в зоне умеренного климата и северной тундры. Такие характеристики человека, как всеядность и приспособляемость (возможная благодаря технологиям), способствовали его стремительному распространению по всему миру.

Единственный вид, захвативший так много ниш, не говоря уже о тесных контактах с животными после того, как примерно 12 000 лет назад началось их настоящее одомашнивание, это и есть тот самый вид, который столкнулся со множеством паразитов. По некоторым оценкам, 80% из примерно четырехсот паразитов, называющих организм человека своим домом, являются зоонозными, а это значит, что в прошлом они перешли к человеку от других видов и адаптировались к своему новому дому. «Homo sapiens относится к числу видов животных, наиболее сильно зараженных паразитами, — пишут паразитологи Эшфорд и Кру в своей статье The Parasites of Homo Sapiens (“Паразиты Homo sapiens”). — По всей вероятности, существует мало видов паразитов, у которых никогда не было возможности заразить человека».

В оценке Эшфорда и Кру учтены только эукариоты — организмы, клетки которых содержат полностью оформившееся ядро. Я использую этот термин в более широком смысле: любой организм (будь то одноклеточный, многоклеточный или вирус), которому необходим организм человека для завершения собственного жизненного цикла, что может вызвать у человека заболевание.

Чрезвычайно высокий уровень социальности нашего вида также усилил его паразитарную нагрузку. Сегодня некоторые антропологи утверждают, что, если оставить в стороне наш сравнительно большой мозг, людей отличает от других крупных приматов еще и такая характеристика, как способность к сотрудничеству. Мы можем работать и действительно работаем в команде, и такая командная работа делает нас более эффективными. Однако сотрудничество подразумевает также компактное проживание, поэтому с того самого момента, когда 12 000 лет назад возникло сельское хозяйство (и даже раньше) люди начали объединяться в более крупные сообщества. Человеческие сообщества стали более сложными, более структурированными и в каком-то смысле более способными использовать и направлять человеческую изобретательность и энергию. С другой стороны, эти сообщества стали более заразными, более нуждающимися и более враждебными.

Согласно одной из точек зрения, период человеческой истории начиная с позднего палеолита характеризуется постоянным стремлением к формированию более крупных человеческих сетей, неуклонным движением к глобализации, которое сдерживало распространение заболеваний, обусловленных той же тенденцией. Загрязненность мест обитания человека достигла на Западе высшего уровня вместе со стремительной урбанизацией во время промышленной революции в конце XVIII — начале XIX столетия. Появились вполне обоснованные опасения по поводу того, что механизированная цивилизация утонет в продуктах собственного разложения. Со временем эта обеспокоенность привела к проведению санитарных реформ, преимуществами которых мы пользуемся до сих пор. Эти улучшения помогли человечеству совершить второй великий эпидемиологический переход. Первый переход произошел тогда, когда охотники и собиратели начали вести оседлый образ жизни и возделывать землю[26]. А третий переход происходит на наших глазах: микроорганизмы прошлого, у которых сформировалась устойчивость к антибиотикам, возвращаются к активной жизнедеятельности. Кроме того, в контексте данной книги важнее всего то, что для современного ландшафта заболеваний характерны хронические дегенеративные заболевания, не имеющие видимых инфекционных причин.

Так как насчет нашей непомерно большой паразитарной нагрузки? Для меня как для автора этой книги особый интерес представляют паразиты эпохи палеолита — приживалы, которых мы начали терять во время второго эпидемиологического перехода. Мы провели много времени вместе с этими организмами, а долгие периоды коэволюции способствуют формированию тесно переплетенных взаимосвязей.

Приблизительное значение слова палеолит на древнегреческом языке — «древний камень». Этот термин отсылает к изготовлению инструментов, которое существенно усовершенствовалось за 3,2 миллиона лет, прошедших с тех пор, когда Люси (наш предок-австралопитек) жила на территории Восточной Африки. В эпоху палеолита доминировали разрозненные группы численностью от 30 до 70 человек. При таких обстоятельствах подход к паразитизму, основанный на тактике выжженной земли (размножаться как можно быстрее, и к черту хозяина!), был обречен на провал. Любой паразит, который быстро убивал своего единственного хозяина в лице человека, обрекал себя на вымирание.

В связи с этим паразиты из эпохи палеолита обычно рассчитывают на длительное проживание в организме хозяина. Как правило, они оказывают более «мягкое» воздействие, по крайней мере в сравнении с эпидемиями более поздних периодов. Утверждать, что постоянное присутствие таких организмов на протяжении миллионов лет неизменно оказывало влияние на нашу иммунную функцию, означало бы неправильно толковать глубину наших сложных отношений. Паразиты изменили наш иммунитет так же, как атмосферный кислород изменил наши легкие, а суша — конечности. Это означает, что наша иммунная система развивалась во многом именно для того, чтобы решить проблему паразитов. Именно они были доминирующим признаком среды, в которой проходила наша эволюция.

Эволюция человека в изложении паразитов

Насколько мы были заражены паразитами? Почти все современные племена охотников и собирателей, такие как пигмеи из Центральной Африки, шаванте из Бразилии и сан из Южной Африки, заражены паразитами, и паразитарная нагрузка у них не очень высока[27]. У большинства членов этих племен есть несколько гельминтов, но ни у кого не бывает слишком много паразитов. Однако использование данных о современных охотниках и собирателях может ввести нас в заблуждение. Они живут в гораздо более густонаселенном мире по сравнению с тем, что было даже сотню лет назад, не говоря уже о шестидесяти тысячах лет. Кроме того, они могли получить паразитов от оседлых народов, которые, в свою очередь, получили их от животных.

Наши родственники из отряда приматов могут лучше проиллюстрировать нашу собственную первобытную паразитарную нагрузку[28]. У диких шимпанзе существует настоящая экосистема, состоящая из кишечных гельминтов, кровяных сосальщиков (шистосом) и одноклеточных простейших. В этом случае также ни одна особь не заражена паразитами в большом количестве. Как оказалось, свойственная человеку совокупность паразитов скорее напоминает совокупность паразитов, имеющуюся у бабуинов, а не у шимпанзе[29]. По всей вероятности, это связано с тем, что человек долгое время жил в саванне. В действительности паразиты могут рассказать нам многое о том, где мы побывали и с кем повстречались на пути.

Причиной того, что мы получили довольно больших гельминтов, ученые обычно называли одомашнивание свиней и коров, но так было до того, как паразитолог Министерства сельского хозяйства США Эрик Хоберг более внимательно проанализировал этот вопрос[30]. Он пришел к выводу, что ленточные черви человека имеют наиболее тесные родственные связи с ленточными червями кошек, собак и гиен Африки, а не Евразии, где человек одомашнил большинство животных. Ленточные черви человека дивергировали от своих африканских родственников в период от одного миллиона до 2,5 миллиона лет назад — примерно в то время, когда наши предки из числа Homo erectus («человек прямоходящий»), уже научившиеся использовать инструменты и укротившие огонь, начали заниматься собирательством и, возможно, регулярно охотились в саванне. Мы поднялись на более высокую ступень пищевой цепи и, как будто в соответствии с неким экологическим обрядом посвящения, унаследовали паразитов высших хищников.

А с чем сталкивались наши человекообразные родственники в течение жизни? Существует более трех тысяч видов вшей, заражающих птиц, грызунов, копытных и, пожалуй, всех, кто покрыт шерстью или перьями. (К числу существ, у которых нет вшей, относятся яйцекладущие утконосы, чешуйчатые муравьеды, а также бесшерстные дельфины и киты.) Эти крохотные кусачие вредители обитают в волосяном покрове приматов на протяжении минимум 25 миллионов лет. У горилл и шимпанзе собственные, уникальные виды вшей, а вот у людей их, как ни странно, два вида: одни живут на голове, а другие в лобковой зоне. Эти два вида вшей дивергировали от одного предка, обитавшего на человеке? Не совсем так.

В 2007 году Дэвид Рид из Флоридского музея естественной истории заявил, что головные вши — ближайшие родственники вшей шимпанзе[31]. Около шести миллионов лет назад у человека и шимпанзе были общие предки, что согласуется с дивергенцией вшей этих двух видов. Самый поздний общий предок гориллы и человека жил около семи миллионов лет назад, однако Рид обнаружил, что дивергенция лобковой вши и вши гориллы произошла гораздо позже, около 3,5 миллиона лет назад. Как это могло случиться? «Мы никогда не узнаем, было ли дело в совокуплении или в чем-то более банальном», — сказал Рид в The New York Times[32]. Однако такой способ получения вшей как минимум проливает свет на другую давнюю загадку: вопрос, когда наш род потерял волосяной покров. Для того чтобы вши гориллы колонизировали лобковую зону человека, его родные вши уже должны были исчезнуть.

Нам известно, что голый примат со временем начал укрывать тело одеждой. Вши снова говорят нам о том, когда это произошло. В одежде обитает подвид головных вшей. (Эта вошь переносит такую ужасную эпидемическую болезнь, как тиф.) А головная вошь перешла в свою новую нишу (тканую одежду) примерно 107 000 лет назад[33].

Когда около 60 000 лет назад современные Homo sapiens ушли из Африки, потомки человекообразных, совершивших предыдущие миграции, все еще населяли Евразию: на Западе неандертальцы, с которыми у нас был общий предок около 350 000 лет назад; на Востоке Homo erectus, которые ушли из Африки около 1,8 миллиона лет назад; кроме того, недавно было установлено, что на Востоке обитали также денисовские люди, близкие родственники неандертальцев. Произошло небольшое межвидовое скрещивание. От одного до четырех процентов всей ДНК людей за пределами Африки происходит от неандертальцев. У жителей Меланезии и Юго-Восточной Азии немного большая доля ДНК денисовского человека[34].

Однако, хотя наше межвидовое скрещивание было незначительным, мы навсегда приняли одного из паразитов этих человекообразных. Биологическая «раса» человеческих головных вшей, существующих только в Северной и Южной Америке, существенно отличается от вшей Старого Света[35]. Согласно анализу ДНК, этот вид вшей дивергировал от человеческих головных вшей около 1,18 миллиона лет назад, задолго до того, как Homo sapiens покинул Африку. Дэвид Рид считает, что это насекомое пришло от древних человекообразных, обитавших в Азии. Homo erectus и денисовский человек вымерли, но их вши выжили в волосах тех современных людей-первопроходцев, которые со временем добрались до Северной Америки.

Около 30 000 лет назад неизвестный художник создал изящные рисунки буйволов, лошадей, львов и гиен на стенах глубокой пещеры на юге Франции. Эти удивительные наброски в пещере Шове, расположенной неподалеку от города Вальон-Пон-д’Арк, не только сводят современных художников с ума своим непринужденным мастерством, но и позволяют составить представление о мире, в котором было множество крупных животных.

В менее известной пещере на юге Франции, гротах Арси-сюр-Кюр, также есть рисунки, хотя и более низкого качества. Однако эта пещера рассказывает нам еще кое-что о жизни в те времена. Около 30 000 лет назад кто-то справил нужду в глубине одного из гротов. Тридцать тысячелетий спустя ученые обнаружили в окаменевших экскрементах яйца гельминта, который стал к тому времени самым распространенным червем, заражающим людей: человеческой аскариды (Ascaris lumbricoides). По некоторым оценкам, в настоящее время этот крупный круглый червь присутствует примерно у 1,2 миллиарда человек (что составляет шестую часть человечества), главным образом в развивающихся странах. Однако не так давно все люди, в том числе европейцы и американцы, были заражены этими гельминтами.

Ученые снова возложили вину за наличие у человека этих крупных червей на домашних животных, в данном случае на свиней, у которых есть аналогичный вид гельминтов. Однако, как показывают эти окаменевшие фекалии, мы получили этого паразита около 20 000 лет назад, еще до одомашнивания диких свиней. Некоторые считают, что экскременты из гротов Арси-сюр-Кюр мог оставить после себя медведь, что поставило бы эту идею под сомнение. Однако другие данные подтверждают получение человеком этих гельминтов в эпоху палеолита. В частности, у америндов аскариды появились почти за 4000 лет до того, как испанцы привезли свиней в Америку[36]. Их предки мигрировали через Берингию еще до зарождения сельского хозяйства. Похоже, мы можем снять с хрюшек эту ответственность. Это мы передали им своих круглых червей, когда одомашнили их, а не наоборот.

Здоровье в эпоху позднего палеолита

После ухода из Африки примерно 45 000 лет назад (вероятно, даже раньше) современные люди прибыли в Австралию, а 40 000 лет назад — в Европу. Там они нашли луга, на которых местами росли деревья и обитали мастодонты, шерстистые носороги, лошади, пещерные медведи, мамонты, саблезубые львы и бизоны. На протяжении тысячелетия климат был крайне неустойчивым и характеризовался стремительным отступлением и наступлением огромных ледовых щитов с севера. Однако существовала общая тенденция к великому похолоданию, достигшему максимума 20 000 лет назад, когда большая часть Британских островов и Скандинавии была покрыта льдом, а то, что известно сейчас как Ла-Манш, превратилось в ледяную степь.

На протяжении десятков тысячелетий до наступления этого пика холодов у древних европейцев было крепкое здоровье. Судя по оставшимся после них скелетам, они были высокими и ширококостными[37]. У них было много пищи и большая физическая нагрузка. По сравнению с более поздними периодами они почти не страдали от инфекционных болезней. Считается, что средний рост мужчин составлял около 174 сантиметров, а женщин — около 163 сантиметров, что примерно соответствует современным показателям. Овальное поперечное сечение кости бедра (признак того, что передняя и задняя группы мышц бедра тянули эту кость вперед и назад на протяжении всей жизни) позволяет предположить, что они много ходили. У более оседлых групп населения, таких как фермеры и особенно современные офисные работники, бедренная кость имеет круглое поперечное сечение.

По мере изменения климатических условий менялись и кости древних европейцев. Примерно 20 000 лет назад ледники оттеснили людей на юг. Европейцы позднего палеолита потеряли почти десять сантиметров роста: у мужчин в то время был рост около 165 сантиметров, а у женщин немногим более 152 сантиметров. Кости ног стали менее крепкими, а их поперечное сечение из овального превращалось в круглое. Фаланги пальцев стопы начали атрофироваться около 40 000 лет в Восточной Азии и 26 000 лет назад в Европе — это указывало на то, что в то время обувь впервые получила широкое распространение[38].

По крайней мере начиная с 1980-х годов археологи обвиняли в ухудшении здоровья (которое было отмечено с тех пор, как люди начали заниматься земледелием и скотоводством) сельское хозяйство с его менее богатой белками и более разнообразной пищей, а также повышение уровня заболеваемости, связанное с оседлым образом жизни. Эти аргументы отчасти опирались на результаты исследований, проводившиеся на обоих американских континентах, где у членов некоторых общин, которые начали выращивать кукурузу, действительно было более слабое здоровье по сравнению с их предками из числа охотников и собирателей. Однако дополнительные исследования усложнили эту картину. В некоторых случаях фермеры были более здоровы, чем их прямые предки. Более важен для наших целей тот факт, что в западной части Евразии здоровье людей начало ухудшаться за тысячи лет до зарождения сельского хозяйства.

К концу эпохи палеолита крупные животные, на которых было легко охотиться, также стали более редкими, и общинам пришлось довольствоваться менее привлекательной пищей, например моллюсками, а на Среднем Востоке — зайцами[39]. Общины стали менее мобильными, а такое заболевание, как поротический гиперостоз (появление множества мелких отверстий в кости), стало более распространенным. Это заболевание, обусловленное анемией, может свидетельствовать о низком содержании железа в пище, о большем количестве болезней, об увеличении паразитарной нагрузки — или обо всем этом сразу.

Антрополог Бриджит Холт относит эти изменения на счет роста концентрации населения и более оседлого образа жизни вследствие поглощения суши ледниками и увеличения численности человеческой популяции. Возможно, впервые за всю историю эволюции мы начали ощущать на себе негативные последствия успеха: скученность и нехватку ресурсов.

Генетики находят свидетельства увеличения численности различных племен, особенно в регионах с теплым климатом, начиная даже с более раннего периода. Около 41 000 лет назад на африканском континенте к югу от Сахары численность членов таких племен охотников и собирателей, как сан и байака, увеличилась в три раза[40]. Численность племен протойоруба и манденка увеличилась в семь раз 31 000 лет назад[41]. А 22 000 лет назад, во время ледникового максимума, население северо-западных районов Африки увеличилось в одиннадцать раз.

Почему это важно? Поскольку скученность человеческой популяции способствовала росту количества эпидемий, это начало сказываться на генах нашей иммунной системы, что повлекло за собой последствия в смысле подверженности воспалительным заболеваниям. Например, в период от 100 000 до 500 000 лет назад спонтанная мутация инактивировала ген каспаза-12, который помогает распознавать бактерии-возбудители инфекционных заболеваний. Наличие оригинальной, немутировавшей версии означало быструю и решительную реакцию на бактериальные патогены. Однако мутировавшая версия обеспечивала более медленный, вялый иммунный ответ. В момент возникновения (возможно, сотни тысяч лет назад) неактивная версия этого гена не обращала на себя внимание естественного отбора. Однако в период от 10 000 до 60 000 лет назад в общей картине заболеваний что-то изменилось. Носители неактивированной версии начали оставлять после себя больше потомков, чем те, у кого этой версии гена не было[42].

С какой стати нефункциональный ген получил преимущество? Как оказалось, инактивированный ген защищает от сепсиса. Тяжесть этого заболевания отчасти зависит от бактерии-возбудителя инфекционных заболеваний и от иммунного ответа человека. Сокрушительный ответный удар может привести к усилению свертывания крови, к отказу органов и даже к смерти. В наши дни умирает треть людей, пораженных сепсисом, однако у людей с двумя копиями этого мутантного гена вероятность умереть от сепсиса в восемь раз ниже по сравнению с теми, у кого их нет. Следовательно, наш ответ таков: данный ген получил распространение по той причине, что люди начали сталкиваться с большим количеством патогенов, вызывающих сепсис. Те, у кого была активная наследственная версия этого гена, имели повышенную предрасположенность к сепсису.

Другие гены также отреагировали на изменение картины заболеваний, хотя и с иными итогами. Например, нефункциональный вариант гена CARD8 также начал распространяться[43]. Этот ген препятствует образованию воспалительного каскада. В данном случае нефункциональная версия гена подобна сломанному выключателю: лампочка остается включенной всегда и воспалительные процессы продолжают развиваться. Таким образом, в отличие от мутации гена каспаза-12, «нулевой» вариант гена CARD8 повысил способность человека бороться с микроорганизмами. Однако у такого «сломанного выключателя» есть и минус: он вызывает склонность к воспалительным заболеваниям, таким как ревматоидный артрит.

Подобно людям, другие животные, которые объединяются в большие группы и подвержены воздействию многих патогенов, также склонны терять функциональность данного гена (а значит, у них имеет место пролонгированный воспалительный ответ). Нефункциональная версия гена есть у мышей, коров и лошадей. Однако у котов и собак сохраняется работающий ген. Шимпанзе, гориллы и орангутаны (приматы, живущие относительно небольшими группами) также сохраняют функциональную версию этого гена. Напротив, макаки-резус, которые объединяются в группы из сотен особей, по всей вероятности, теряют его.

В нашем случае распространенность нефункциональной версии прямо пропорционально зависит от того, как долго наши предки занимались скотоводством и земледелием. Очень мало охотников и собирателей (10% членов племени сан и всего 4% индейцев пима) имеют версию «сломанного выключателя». У людей, которые начали заниматься земледелием и скотоводством относительно недавно (на протяжении последних четырех тысяч лет), этот ген встречается гораздо чаще.

Варианты этих двух генов (один включает иммунный ответ, а другой выключает его) олицетворяют иммунную дилемму: неодолимая сила (наследственный ген каспаза-12) кажется очевидным предпочтительным выбором. Однако если ваша реакция сводится к применению крайних мер каждый день, вас неизбежно ждет полный разгром. С другой стороны, если вы регулярно подвергаетесь нападению, вам необходим тот или иной вариант постоянных ответных действий («сломанный выключатель» нефункционального гена CARD8), но в таком случае вы подвержены риску воспалительного заболевания.

Иммунной системе всегда приходилось обходить такие подводные камни, с одной стороны, создавая возможности для саморазрушения, а с другой — подвергаясь разрушающему воздействию условно-патогенных микроорганизмов. Осознание опасностей, которые кроются в таком балансировании, имеет большое значение для понимания нашей генетической предрасположенности к возникновению аутоиммунных заболеваний в наши дни. По всей вероятности, варианты генов, которые ассоциируются сейчас с аутоиммунными и аллергическими заболеваниями, помогали противостоять патогенам в прошлом. И почти наверняка они не создавали при этом столько проблем.

Неолит: от эдемской грязи до пандемий

Примерно около 12 000 лет назад (а может, и раньше) кто-то из обитателей Леванта намеренно посеял зерна, возможно, ухаживал за всходами, а затем собрал урожай взрослых растений. Так зародилось сельское хозяйство. Оно появилось независимо в нескольких местах: в Месопотамии (пшеница и ячмень), на африканском континенте к югу от Сахары (просо и сорго), в Юго-Восточной Азии (рис и бананы), в Китае (снова просо и рис), на плоскогорье Папуа — Новой Гвинеи (корень таро), в Мезоамерике (кукуруза, бобы и томаты), а также в Южной Америке (картофель).

В этот же период произошла еще одна революция. Кто-то из обитателей Восточной Анатолии передумал сразу же убивать пойманного ягненка или овцу, а вместо этого стал заботиться о животном и со временем вырастил целое стадо. У людей долгая история взаимодействия с животными. В пещере Шове во Франции есть древние (насчитывающие 26 000 лет) отпечатки ног ребенка, которого сопровождала собака, очень похожая на волка. Люди с Запада, которые путешествовали среди охотников и собирателей в ХХ столетии, постоянно рассказывают о женщинах, которые присматривали за детенышами диких животных и пережевывали для них пищу. Однако выращивание целого стада животных представляло собой переход на другой уровень, новый симбиоз, который носил отчасти мутуалистский и отчасти паразитический характер. Животные давали молоко, шкуру, мясо и мускульную силу. В обмен на это люди кормили их и защищали от хищников.

Около 8000 лет назад, а может, и раньше, люди начали разводить крупный рогатый скот, одомашнив диких зубров на Ближнем Востоке и в Индии[44]. Дикого кабана мы приручили еще 13 000 лет назад в Месопотамии, а затем в Восточной Евразии. Куры произошли от дикой курицы в Юго-Восточной Азии. А кони пришли с лугов современного Казахстана около 5500 лет назад.

Новая близость гоминидов, птиц, копытных и свиней сделала возможным беспрецедентный обмен паразитами и патогенами. Кроме того, оседлый образ жизни создал новые экологические ниши для животных, которые не были напрямую одомашнены. Есть мнение, что волки начали собирать пищевые отходы вокруг поселений людей в Юго-Восточной Азии около 14 000 лет назад, тем самым инициировав процесс приручения, который привел в конечном счете к появлению собаки[45]. Кроме того, ведение сельского хозяйства подразумевало хранение зерна, что привлекло грызунов. На Среднем Востоке этому примеру последовал 10 000 лет назад небольшой пустынный кот, ставший предком всех домашних кошек. Каждый новый спутник человека приносил с собой своих паразитов. Свиньи увеличили количество контактов человека со спиральной трихинеллой (Trichinella spiralis) — ужасным паразитом, проникающим в мускулатуру и мозг человека. Именно из-за него необходимо всегда хорошо проваривать или прожаривать свинину. Кошки принесли паразита «токсоплазма гондии» (Тoxoplasma gondii), жизненный цикл которого охватывает кошачьих и их жертв из числа грызунов. Собаки, по всей вероятности, принесли такой вид кривоголовки, как анкилостома двенадцатиперстной кишки (Ancylostoma duodenale). Грызуны добавили своих паразитов — крысиного цепня (Hymenolepis diminuta) и карликового цепня (Hymenolepis nana). В те времена эти паразиты были относительно безобидными, особенно по сравнению с паразитами-убийцами, с которыми человеку еще предстояло встретиться, однако у них была своя цена, поэтому первые обитатели городов демонстрируют признаки более тяжелой паразитарной нагрузки.

Жители поселения Чаталхёюк в Центральной Турции, возраст которого составляет 9000 лет (его часто называют первым в мире городом), страдали от хронической анемии и поротического гиперостоза, при котором появляется множество мелких отверстий в костях[46]. Примерно в то же время появился первый поддающийся проверке случай туберкулеза[47]. В ушедшей под воду деревне у берегов Израиля похоронены двадцатипятилетняя женщина и ребенок, у которых есть верные признаки туберкулеза.

Однако в Леванте первые земледельцы в основном отличались более крепким здоровьем, чем их предшественники из числа охотников и собирателей[48]. Зубы у них были лучше. Мужчины-земледельцы жили дольше. (Кроме того, они в шесть раз реже получали травмы головы, чем их предки-кочевники.) Однако один аспект жизни ухудшился: у земледельцев имелось поражение костей, указывающее на наличие воспалительных заболеваний. Для антропологов это не обязательно означает инфекцию, скорее усиленный иммунный ответ. Как мы видели выше, по мере того как контакты с патогенами становились все более распространенными, провоспалительные тенденции приобретали более благоприятные черты. Обратная сторона этого процесса — тенденция к появлению хронического воспаления. Наглядное подтверждение существования такого компромисса было начертано на костях.

Менялась также и более широкая картина заболеваний[49]. В эпоху палеолита, когда люди жили небольшими группами, паразиты применяли подход марафонца, который сводился к длительному выживанию в организме хозяина и нанесении ему как можно меньшего вреда. Однако в более крупных группах стал приемлемым другой метод: микробный блицкриг.

Эпоха эпидемий

Пять тысячелетий назад человеческие поселения стали достаточно крупными, чтобы поддерживать эпидемические заболевания[50]. Сколько людей проживало в этих поселениях? Согласно оценкам, численность населения, необходимая для поддержки такого вируса, как корь (после первого заражения у человека возникает пожизненный иммунитет к этому заболеванию), составляет от одного миллиона до 500 тысяч человек, а в наши дни до 200 тысяч человек.

Около 5000 лет назад впервые в истории появляются эпидемии, следы которых можно найти в человеческих останках. В эпосе о Гильгамеше, которому около 4000 лет, упоминается бог войны и чумы Эрра. В египетских папирусах того же периода описано заболевание, похожее на оспу[51]. У мумий, возраст которых составляет 3500 лет, есть повреждения кожи, напоминающие оспины. Одно из этих сохраненных тел принадлежало фараону Рамсесу V, который внезапно скончался в 1157 году до н. э., когда ему было тридцать с небольшим. Из язв на его высушенных останках ученые извлекли вирус, напоминающий оспу, — прямое доказательство того, что это заболевания появилось в Древнем Египте.

Новые вирусы, вызывающие эпидемические заболевания, пришли от животных. Вирус оспы близкородствен вирусу, который заражает песчанок и верблюдов в Леванте и Северной Африке. Верблюды были одомашнены 5000 лет назад на юге полуострова Аравия. Вирус кори дивергировал от вируса чумы, поражающей крупный рогатый скот, на протяжении прошедших 2000 лет, и, по всей вероятности, это происходило не один раз: современному штамму этого вируса может быть всего 200 лет.

Пандемии неоднократно меняли ход истории. В 430 году до н. э. чума поразила Афины в тот период, когда город был осажден своим неизменным соперником Спартой. Эпидемия, длившаяся четыре года, унесла жизни каждого четвертого жителя города, в том числе самого правителя Афин Перикла. Между тем у спартанцев, по всей видимости, был иммунитет к этой болезни. Некоторые полагают, что именно спартанцы принесли чуму в Афины. Каким бы ни был источник этой первой задокументированной эпидемии чумы, историки считают ее тем самым фактором, который ускорил ослабление влияния афинян и греков в целом в Восточном Средиземноморье.

Вскоре эстафету приняли римляне, также пострадавшие от чумы. В 166 году римские войска, возвращавшиеся с Востока, принесли в Рим бедствие, опустошившее всю империю. В кульминационный момент эта пандемия каждый день уносила жизни пяти тысяч римлян, погубив в итоге каждого десятого жителя Римской империи.

А затем появилась малярия. Сельскохозяйственная деятельность по всему Средиземноморью (вырубка деревьев, строительство дорог, орошение) создала бескрайнюю среду обитания для адаптировавшегося к человеку малярийного комара, который переносил самого страшного из малярийных паразитов — малярийного плазмодия (Plasmodium falciparum). К 100 году малярийная лихорадка опустошила густонаселенный район Понтийских болот к югу от Рима, на побережье Тирренского моря[52]. Малярия не пощадила и сам город.

На пике могущества Римской империи, когда Рим был космополитическим городом с миллионом жителей, канализационной системой «Большая клоака» и акведуками, поставлявшими чистую питьевую воду, римляне отчаянно страдали от малярии и других заболеваний. Это можно определить по их телосложению[53]. Когда римляне поселились в Центральной Европе, они были в среднем на четыре сантиметра ниже местного населения. Эта разница в росте не имела никакого отношения к генам. После распада Римской империи в V столетии римляне стали более высокими, когда ушли из мегаполиса, чтобы прокормиться за счет земли.

Однако на Востоке болезни помешали возрождению империи. В VI столетии после распада Западной Римской империи византийский император Юстиниан решил захватить бывшую римскую территорию в Северной Африке. Юстиниану удалось сделать это, но затем чума поразила его столицу Константинополь, унося до десяти тысяч жизней в день. Прошло еще 200 лет, прежде чем эта эпидемия пошла на спад (одни считали, что это оспа, а другие — бубонная чума). По некоторым оценкам, к тому времени погибло около 100 миллионов человек. В тот период численность населения Земли составляла около 190 миллионов человек. Если бы не разразилась юстинианова чума, мы все могли бы разговаривать на языках, производных от древнегреческого. А когда в VII столетии армии кочевников вышли с Аравийского полуострова под знаменем новоиспеченного монотеизма, они могли бы не встретиться со старыми, загнивающими цивилизациями, которые были опустошены болезнями. За сотню лет исламский халифат распространил свое влияние с Иберии на западе по всей Северной Африке до порога Индии на востоке.

Чем выше становился уровень глобализации и взаимосвязанности в жизни человечества, тем большую тревогу вызывали эпидемии. В XIII столетии монголы создали самую крупную империю из всех, которые когда-либо видел мир. Эти знаменитые всадники правили огромной частью Евразии, простиравшейся от Тихого океана на востоке до реки Дунай на западе. И в самом центре этого участка суши они пробудили страшное бедствие.

Носителями чумной палочки (Yersinia pestis) — бактерии, вызывающей бубонную чуму, — были норные грызуны, сурки, жившие в степях Центральной Азии. Блохи переносили эти бактерии, поэтому жившие рядом с грызунами люди, предположительно научившись на горьком опыте, ввели строгий запрет на охоту на этих животных. Однако люди непосвященные ничего об этом не знали, а новая империя привлекала чужестранцев из всех уголков Евразии.

Записи, которые делались в тот период за пределами Европы, не позволяют точно определить, когда и как бубонная чума распространилась в Центральной Азии. Однако это все же произошло. А в 1347 году двенадцать генуэзских парусных судов, только что прибывших из Каффы (торгового порта на побережье Черного моря), принесли бубонную чуму на Сицилию[54]. Первые очевидцы описывают «ожоговые пузыри» размером с орех в подмышечных ямках, на шее и в паху, которые сочились кровью и раздувались до размера гусиного яйца. Предсмертная агония обычно длилась три дня. Большинство зараженных людей умирали. Это страшное заболевание распространилось по средиземноморским портам, а затем и вглубь материка. Горожане спасались бегством, переезжая в сельскую местность, но болезнь следовала за ними по пятам. Врачи пытались защититься с помощью клювообразных масок, наполненных специями, но все равно умирали. В 1353 году первая (и самая тяжелая) волна «черной смерти» наконец пошла на спад. С учетом потерь, понесенных во время последующих волн, эта эпидемия унесла жизни трети жителей Европы, а может, и больше. Перемещаясь по торговым путям, которые охватывали теперь весь евразийский континент, эта эпидемия стала поистине глобальной пандемией.

По некоторым оценкам, такие болезни, как бубонная чума и оспа, за всю историю человечества погубили больше людей, чем все остальные инфекционные заболевания, вместе взятые. Эти две болезни сдерживали рост численности населения на протяжении целого тысячелетия. Безусловно, как обстоятельно доказывает Джаред Даймонд в своей книге Guns, Germs and Steel[55], сама по себе эта эпидемия стала ценным активом, случайным инструментом биологической войны, которую европейцы развязали на обоих американских континентах в конце XVII столетия. После первого контакта с европейцами численность американских индейцев всего за несколько десятилетий сократилась до одной десятой от их исходного огромного количества. Ни с чем не сравнимая загрязненность евразийских цивилизаций в каком-то смысле гарантировала их окончательную победу.

Фоновые инфекционные заболевания: мир, еще больше изобилующий гельминтами

Представьте себе, что вы червь, наблюдающий за этой великой человеческой драмой. Вы, как и все остальные, просто хотите жить и производить потомство. Это означает, что вам необходимо закрепиться в организме какого-либо хозяина, созреть, отложить оплодотворенные яйца и, насколько это возможно, повысить вероятность того, что эти яйца найдут свой путь к новому хозяину. Будучи паразитом, приспособившимся к человеку, около 70 000 лет назад вы проклинали бы себя за решение выбрать этого гоминида в качестве хозяина[56]. Именно в этот период по какой-то загадочной причине (может быть, это было крупное извержение вулкана в Индонезии или изменение климата) Homo sapiens почти полностью вымер. Судя по утрате генетического разнообразия, которая произошла примерно в то время, численность человеческой популяции сократилась всего лишь до двух тысяч особей. Казалось, люди обречены, как и паразиты. Однако после той угрозы полного исчезновения нашим приживалам почти наверняка было чему радоваться.

В конце эпохи палеолита мы распространились по всему миру и перенесли своих паразитов на все континенты, за исключением Антарктики. А затем, в эпоху неолита, мы занялись земледелием и скотоводством. Для организмов, зависящих от своих хозяев, которые, как и следовало ожидать, столкнулись с проблемой утилизации собственных отходов, такое изменение образа жизни стало величайшим благом.

Все данные указывают на интенсификацию заражения гельминтами в эпоху неолита. Во-первых, ведение сельского хозяйства и орошение в тропиках и субтропиках создавало новую среду обитания не только для москитов, но и для проникающих через кожу шистосом. На самом деле палеопаразитология появилась в начале ХХ столетия с открытия и регидрации яиц шистосомы, извлеченных из сохранившихся мочевых пузырей египетских мумий, возраст которых составлял 3200 лет[57]. Китайские мумии того же периода также стали убежищем для этих паразитов.

Основной симптом шистосомоза (моча с кровью) сильно беспокоил жителей Древнего Египта[58]. Более умеренный климат обеспечил небольшую передышку. В 1991 году в леднике, расположенном в альпийском регионе вдоль границы между Италией и Австрией, было найдено мумифицированное тело человека из эпохи неолита. Ученые назвали его Эци по имени расположенной поблизости долины Эц. Этому человеку исполнилось 5300 лет; наряду со стрелой, застрявшей в плече Эци, в его теле был обнаружен власоглав.

Шесть тысяч лет назад у членов приозерных общин Швейцарии и Германии имелся такой паразит, как рыбный ленточный червь («широкий лентец»)[59]. А затем после изменения рациона питания у них появился коровий ленточный червь. В галло-романский и средневековый период ленточные гельминты начали проводить классовое разграничение[60]. У богатых людей, которые явно отдавали предпочтение недоваренной рыбе и говядине, ленточные черви встречались чаще, чем у бедняков. (В ХХ столетии рыбный ленточный червь заслужил репутацию гельминта, предпочитающего еврейских бабушек. Те заражались этим паразитом, когда пробовали на вкус деликатес — сырого фаршированного карпа.)

К началу Средневековья сочетание «аскарида — трихурис» получило в Европе повсеместное распространение, появившись в отхожих местах по всему континенту. «Создается впечатление, что европейский исторический период начертан на пергаменте аскариды и трихуриса», — отмечает паразитолог Франсуаза Буше.

На обоих американских континентах гельминты также получили широкое распространение, причем задолго до зарождения сельского хозяйства. У чилийцев ленточные черви имелись 6100 лет назад. Широкое распространение анкилостомы в доколумбовый период стало причиной того, что некоторые выдвинули предположение об альтернативном пути миграции для заселения Америки[61]. Почему? Анкилостоме необходимо проводить какое-то время в теплой почве — именно там оплодотворенные эмбрионы превращаются в личинки. Согласно этой точке зрения, эти паразиты не смогли бы выжить во время перехода по холодному Берингийскому перешейку около 15 000 лет назад[62]. По всей вероятности, некоторые первопроходцы прошли по более теплому маршруту или, возможно, предприняли морское путешествие, продолжительность которого оказалась меньше срока жизни этих паразитов. Существует также третья возможность. Палеопаразитолог из Университета Небраски Карл Рейнхард обращает внимание на то, что люди воссоздают тропики посредством огня, жилища и одежды, где бы они ни поселились. Макроклимат может быть холодным, однако микроклимат, который мы создаем, обычно бывает идеально влажным и теплым.

Прибыв в Америку, европейцы также доставили туда своих паразитов. Дуэт «власоглав — круглый червь» присутствует в отложениях колониального периода в Уильямсберге, Вирджинии и Филадельфии. Норвежские иммигранты (любители рыбы) занесли рыбного ленточного червя в Миннеаполис. У жителей района Файв-Пойнтс в Нью-Йорке (печально известного района трущоб в Нижнем Манхэттене, вокруг пруда, который сейчас заасфальтирован) было много власоглавов и аскарид. А китайские рабочие принесли в Калифорнию такого экзотического паразита, как печеночный сосальщик, в начале XIX столетия[63].

Отложения, накопившиеся в колониальном Олбани, рассказывают историю об увеличении паразитарной нагрузки по мере роста численности населения[64]. Голландская Вест-Индская компания основала этот город в качестве форпоста по торговле мехом в 1614 году, но к середине XVIII столетия он стал важным военным форпостом британцев. Началось строительство бараков и частоколов. Численность населения увеличивалась. И, судя по количеству яиц гельминтов, оставшихся в отложениях, жители Олбани изнемогали в собственных нечистотах.

Коровы и свиньи бродили где угодно. Жители города выливали содержимое ночных горшков прямо в сточные канавы или использовали его для удобрения почвы на огородах. Ученые находят скопления яиц паразитов, расположенные вокруг домов и огородных грядок. По всей вероятности, обитатели города постоянно поглощали инвазионные яйца вместе с овощами. Чайная ложка почвы из выгребных ям того времени содержала более 150 000 яиц паразитов. Достаток не помогал: паразиты заражали как богатых, так и бедных. А после Войны за независимость ситуация еще больше ухудшилась. Население города увеличилось с 3500 человек в 1790 году до 50 000 человек в 1850 году, а затем до 90 000 в 1880 году.

На какое-то время гигиена улучшилась. В начале XIX столетия в городе был введен запрет на открытый сброс нечистот и появилось такое новшество, как выгребные ямы, выложенные камнем. Обе эти меры сократили распространение паразитов. Затем в 1880-х годах была введена в действие городская канализационная система (казалось бы, настоящее благо), однако она сбрасывала нечистоты прямо в реку Гудзон, которая обеспечивала город питьевой водой. Теперь жители Олбани пили воду из своей же канализации.

Жизнь этого города отражала другие происходившие в то время изменения: получение энергии из ископаемого топлива, изобилие потребительских продуктов, которое повлекло за собой появление ранее невообразимого количества отходов, а также лихорадочный рост городов. Промышленная революция, которая навсегда изменила жизнь человека, шла полным ходом.

Пик загрязненности в период промышленной революции

Более чем сотней лет ранее в сельской местности английского графства Дербишир появилось здание нового типа. Фабрика в Кромфорде, построенная в 1771 году, производила хлопковую пряжу не силами ткачей, сидящих у прялок, а силой воды, вытекающей из реки Деруэнт[65]. С помощью целого ряда шестеренок и блоков (конструкцию помогал разрабатывать часовой мастер) эта фабрика могла выполнять работу сотни батраков. К тому времени двигатели, работающие на угле, существовали десятки лет, однако по-настоящему промышленная революция началась в тот момент, когда уголь начал давать энергию фабрикам такого рода.

Маленькие и большие города были грязными местами на протяжении многих столетий[66]. Содержимое ночных горшков и другие отходы зачастую выбрасывались прямо на улицу. Скитающиеся повсюду стаи свиней служили съедобными мусороперерабатывающими установками (эта практика возникла еще в Леванте эпохи неолита). Однако под влиянием стремительной урбанизации, происходившей во время промышленной революции, а также быстрого роста населения в этот же период легендарное загрязнение городов приобрело еще более интенсивный характер. «Индустриальная система, основная творческая сила XIX столетия, породила наиболее сильно деградировавшую городскую среду, которую когда-либо видел мир, поскольку даже кварталы правящих классов были загажены и перенаселены», — пишет историк Льюис Мамфорд[67].

В 1801 году в Лондоне обитало около 100 000 жителей — это был единственный город с такой большой численностью населения в Великобритании[68]. Через пять лет население Лондона увеличилось до 2,5 миллиона человек, а еще десять английских городов пересекли отметку 100 000 человек. В 1701 году население Англии составляло 5,06 миллиона человек. Столетие спустя численность населения этой страны возросла до 8,66 миллиона человек. В 1851 году британцев было уже 16,74 миллиона. При этом скученность населения негативно сказывалась на здоровье людей.

В начале XIX столетия средняя продолжительность жизни в Англии и Уэльсе составляла 41 год. Однако в больших городах она была существенно ниже: 36 лет в Лондоне 1840-х годов и всего 26 лет в Ливерпуле и Манчестере[69]. Эта пугающая статистика объяснялась чрезвычайно высоким уровнем детской смертности. Во многих маленьких и больших городах почти половина детей умирали до пяти лет от брюшного тифа, дизентерии, а впоследствии и от холеры. Города выживали только за счет постоянного притока мигрантов из сельской местности.

Большое скопление людей и грязи создавало условия для повышения вирулентности старых паразитов. Результаты современных исследований позволяют предположить, что Mycobacterium tuberculosis (микобактерию, вызывающую туберкулез) мы принесли с собой из Африки и что она не перешла к нам, как долго считалось, от коров. Однако волна туберкулеза захлестнула Европу в самом начале промышленной революции. На «белую чуму» приходилась смерть каждого пятого представителя городского рабочего класса. Туберкулез не пощадил и более состоятельных людей. Поэт Джон Китс, писательницы Анна и Эмили Бронте, а также дочь Чарлза Дарвина относятся к числу многих известных жертв туберкулеза легких. Бледный, бесплотный вид придавал больным туберкулезом желанную таинственность. Поэт лорд Байрон заметил однажды: «Я хотел бы умереть от чахотки. Все дамы говорили бы: “Посмотрите на бедного Байрона! Как красиво он умирает!”»

Британцы отреагировали на столь высокую инфекционную нагрузку снижением роста. В конце XVIII столетия средний рост новобранцев в армии увеличился, однако в начале XIX столетия он снова стал меньше[70]. Мужчины из сельских районов оставались более высокими, чем горожане, а шотландцы и жители северных районов были выше обитателей Лондона и мужчин из других урбанизированных юго-восточных районов страны (сегодня имеет место обратная закономерность). Британцы вернули свой потерянный рост в конце XIX столетия, после проведения санитарных реформ, но сначала им пришлось решить проблему огромного количества нечистот, которые производили их города.

В прошлом так называемые «выгребатели» или «собиратели экскрементов» продавали экскременты из выгребных ям крестьянам в окрестностях Лондона. Во время войн с Испанией в XVII столетии азот, который извлекали из бытовых отходов и экскрементов, использовался в производстве пороха. Однако по мере того, как Лондон разрастался, а крестьянские хозяйства перемещались в отдаленные районы, такая практика утилизации стала неэффективной. Кроме того, как это ни парадоксально, новый тип туалета еще больше усугубил ситуацию. Вместо хранения экскрементов в выгребной яме (старый способ) новые «ватерклозеты» («уборные со смывом») смывали их струей воды. Однако у города не было необходимого оборудования для очистки сточных вод, поэтому нечистоты попадали прямо в его главную водную артерию.

«Теперь Темза стала огромной выгребной ямой, вместо того чтобы у каждого человека была собственная яма», — сетовал один очевидец в 1840 году[71]. Хуже всего то, что эта река была приливной. В зависимости от положения Луны происходили то приливы, то отливы, а порой вода в реке просто стояла на месте. Лондон снова и снова купался в собственных нечистотах.

Эта ситуация достигла критической точки в июле 1858 года, когда произошло событие, впоследствии названное «великим зловонием Лондона». Темза стала настолько гнилостной (по словам автора санитарных реформ Майкла Фарадея, она стала «бродильной сточной канавой»), что в недавно отремонтированном здании на берегу реки невозможно созвать парламент.

«Зловоние огромной силы вынудило парламент на законодательном уровне заняться невыносимой ситуацией, сложившейся в Лондоне… Мы искренне рады этому», — писала газета Times в июне 1858 года. Наконец правящие классы приступили к решению проблемы, которую сегодня мы назвали бы катастрофой в области здравоохранения. Ими двигал скорее не альтруизм, а вполне обоснованное беспокойство в связи с тем, что промышленная революция сойдет на нет, утонув в собственной грязи. В конце концов, как рабочие могут трудиться, если они болеют и умирают?

Начались серьезные санитарные реформы. Лондон нанял инженера Джозефа Базэлджета для проектирования канализационной системы, которая должна была переносить сточные воды города на безопасное расстояние вниз по течению. Три десятилетия спустя Темза была уже совсем другой водной артерией: по словам историка Стивена Холидея, она стала «самой чистой городской рекой в мире, какой и остается до сих пор».

Соединенные Штаты Америки: страна невинной грязи

На заре XIX столетия, когда индустриализация сотрясала Великобританию, только что получившие независимость Соединенные Штаты Америки оставались преимущественно страной крестьян, поселенцев и колонистов. Согласно данным первой переписи населения США, проведенной в 1790 году, только каждый двадцатый американец был горожанином[72]. Большинство американцев жили в деревнях и хуторах.

Возможно, в силу своего преимущественно сельского образа жизни американцы казались европейцам особенно грязными. По словам путешественника из Англии Уильяма Фо, они были «похожими на животных»[73]. «Грязные руки, головы и лица повсюду», — отметил он. Соединенные Штаты Америки были тогда развивающейся страной. Обувь была многим не по карману, ее носили разве что зимой. Москиты, клещи и муравьи атаковали людей полчищами. Мухи роем летали над пищей. В 1818 году еще один английский гость описывал жизнь в этой стране так: «На улицах полный беспорядок… повсюду разбросаны куски дерева, лесоматериалов, досок, щепок, а свиньи и коровы бродят повсюду… врассыпную».

Примерно в то же время Чарльз Диккенс описывал Лондон так: «Собаки, неразличимые под грязью, лошади — едва ли лучше: заляпаны по самые наглазники… делают всё новые вклады, слой за слоем, в напластования грязи, которая цепко держится в этих местах на тротуаре»[74]. Это описание позволяет предположить, что такая неприязнь обусловлена свойственным британцам презрительным отношением к иностранным подданным. Если не оставить в стороне неопрятный внешний вид, останки скелетов людей, умерших в начале XVIII столетия, свидетельствуют о том, что американцы лучше питались, были более высокими и здоровыми, чем их английские современники[75].

По всей вероятности, неопрятность американцев не была нездоровой привычкой, а скорее свидетельствовала о том, что в составе населения страны преобладали сельские жители, которые возделывали землю. Возможно, некоторые американцы даже относились к грязи с почтением. «С точки зрения занимающихся тяжким трудом крестьянских семей из Новой Англии или Среднего Запада грязь была чем-то положительным, даже здоровым, — пишет Суэллен Хой в своей книге Chasing Dirt (“Борьба с грязью”). — Важнее всего было то, что она давала пропитание в виде злаков».

Затем революция, изменившая Великобританию, пришла на американскую землю. Американские города начали расти. В период с 1820 по 1850 год количество жителей среднего квартала Нижнего Манхэттена увеличилось с 157,5 до 272,5[76]. Ирландская иммиграция, вызванная голодом, способствовала этому росту. Подобно Лондону, Нью-Йорк стал отвратительным местом. Домашние животные жили в подвалах. Люди спали на досках, сложенных прямо на откатах грунта. Отходы самого разного рода (в том числе трупы животных и тонны навоза) засоряли городские улицы. (По некоторым оценкам, в Нью-Йорке конца XIX столетия было около 130 000 лошадей, каждая из которых производила в среднем десять килограммов навоза и более литра мочи в день, что эквивалентно 45 мусоровозам с лошадиными экскрементами.)

В 1865 году санитарный реформатор Стивен Смит описал Нью-Йорк как город, утопающий в гниющих фруктах и овощах, трупах животных, золе и человеческих экскрементах. «Печальный факт состоит в том, что примерно 50% смертности в городах обусловлено такими причинами, а значит, этого можно было бы избежать», — написал он впоследствии[77]. Газета Medical Times согласилась с этим. «Страна приходит в ужас, когда тысячи людей гибнут в плохо организованной битве, — по всей вероятности, речь идет о Гражданской войне, — но в этом городе каждый год 10 000 человек умирает от болезней, которые могут предотвратить городские власти, — и никого это не шокирует»[78]. Такое безразличие не могло длиться вечно.

Эпидемия холеры приводит к реформам

В 1817 году мир узнал о новой болезни, холере — остром желудочно-кишечном заболевании, убивающем человека за один день. Родина «холерного вибриона» (Vibrio cholerae) — Индийский субконтинент, расположенный вокруг Бенгальского залива, где эта бактерия обитает в солоноватой воде, перемещаясь в ней с помощью одного жгутика. Однако в настоящее время ученые знают, что на самом деле холерный вибрион — это гибридный организм: вибрион, который после заражения вирусом становится более вирулентным[79].

По всей вероятности, на протяжении истории такое слияние вируса и бактерии неоднократно происходило в районе Бенгальского залива и за его пределами, однако распространение холеры вне Южной Азии стало возможным только после появления более быстрых кораблей времен промышленной революции — сначала изящных парусников, а затем и пароходов.

В 1820-х годах заболевание проникло через Афганистан в Персию и достигло Каспийского моря. Когда эпидемия холеры пошла на спад, Европа и обе Америки вздохнули с облегчением. Однако в 1829 году холера снова выползла наружу, прошла через Россию и Венгрию и в 1831 году прибыла в Европу. В следующем году она пересекла Атлантический океан, поразив сначала Монреаль, а затем и Нью-Йорк. В 1834 году болезнь пришла на тихоокеанское побережье.

Уровень смертности от холеры был очень высоким. Половина людей, зараженных ею, умирали. Вторая пандемия унесла жизни 100 000 венгров и немного большее количество французов. В американских городах холера отправила на тот свет от пяти до десяти процентов населения. Согласно одной из оценок, от нее умерло 150 000 американцев.

Холера продолжала волнами уничтожать мир раз в десять лет — в 1839, 1863 и 1881 годах. Тем не менее это было далеко не единственное эпидемическое заболевание. Желтая лихорадка (болезнь, возбуждаемая вирусом, который переносят москиты) также периодически охватывала Соединенные Штаты и унесла такое же, если не большее, количество жизней. Только в 1878 году эта болезнь погубила почти 10% населения Мемфиса и Виксберга. Именно она остановила первоначальные усилия по строительству Панамского канала.

По причинам, которые историки до сих пор пытаются объяснить, холера внушала новый уровень ужаса. «Холера объединила мир в большей степени, чем любое другое инфекционное заболевание, — пишет Кристофер Хэмлин в книге Cholera: The Biography (“Холера: биография”). — Судьба всех людей могла находиться в кишечнике любого человека». Возможно, то унижение, которое сопровождало смерть от холеры (рвота, непрекращающийся жидкий стул, бледная до голубизны кожа), вселяло в американцев такой ужас, какого не вызывала у них ни одна эпидемия. Человек, утром здоровый, мог умереть к вечеру. Однако желтая лихорадка (которую называли по-испански el vómito negro — «черная рвота») обращалась со своими жертвами далеко не лучшим образом. (Слово «желтый» в названии этой болезни связано с цветом флага, который поднимали на кораблях, если на борту были больные.)

Вероятно, иностранное происхождение холеры (которая пришла с Востока) играло на руку скрытым и усиливающимся страхам «чужих»: афроамериканцев, только что прибывших в страну ирландских католиков и еврейских иммигрантов[80]. Может быть, она пробуждала воспоминания о «черной смерти», которая также пришла с Востока столетиями ранее. Или, возможно, власти начали беспокоиться, что холера спровоцирует социальные волнения. В некоторых европейских городах при появлении холеры поднялись бунты.

Какой бы ни была причина, холера ускорила санитарные реформы. В то время еще никто не понимал, как распространяется эта болезнь, однако гигиенические практики завоевали доверие на полях сражений. Опыт Флоренс Найтингейл сначала во время Крымской войны, а затем во время организации работы госпиталей в Великобритании помог обосновать представления о том, что чистота (чистые повязки на раны, уборка мусора, вымытые полы) может остановить распространение болезней. Американские медсестры принесли домой столь же поучительный опыт с Гражданской войны.

Между тем в Нью-Йорке поняли, что быстрые действия властей могут пресечь эпидемию в зародыше еще до того, как она наберет обороты. В 1866 году, когда холера снова была готова в очередной раз опустошить город, недавно образованный городской комитет здоровья отправил в карантин пароход Virginia, на борту которого были больные пассажиры. Врачи ходили от дома к дому, госпитализируя заболевших в диспансеры. Группы, работавшие круглосуточно, сообщали о новых случаях болезни[81]. Хотя никто из этих людей не понимал, как распространяется это кишечное заболевание, их вмешательство изменило ситуацию к лучшему. От холеры умерло только 600 человек. Незадолго до этого, после того как холера охватила всю страну, американский президент Закари Тейлор призвал граждан соблюдать пост и молиться во искупление[82]. Однако теперь власти понимали, что остановить распространение болезни могут решительные действия. Так началась новая эра инициатив в области здравоохранения.

Старый Кротонский акведук начал поставлять питьевую воду в Нью-Йорк начиная с 1842 года. Водоочистные станции были построены в 1890-х годах. А Джордж Уоринг-младший (усатый щеголь, который повсюду ездил верхом) организовал двухтысячную армию одетых в белое работников санитарной службы для поддержания чистоты в городе. Когда Уоринг умер в 1898 году на Кубе от желтой лихорадки, присутствовавшие на похоронах назвали его «убийцей лихорадки» и «апостолом чистоты».

Санитарные реформы оказались более эффективными, чем можно было надеяться. Они до сих пор пользуются глубочайшим уважением. В 2007 году журнал British Medical Journal провел опрос, участники которого назвали «санитарную революцию» самым важным из пятнадцати медицинских событий за прошедшие 170 лет — даже более важным, чем антибиотики (2-е место в рейтинге), вакцины (4-е место) или микробная теория (6-е место)[83]. Однако несколько парадоксально то, что санитарные реформы осуществлялись на основании неправильных представлений о распространении заболеваний. Эти реформы были основаны на «теории миазмов», которая уходила корнями в Древнюю Грецию. Санитарные врачи считали, что болезни возникают под воздействием миазмов — отвратительных запахов, исходящих из болот, кладбищ, сточных канав и даже нарушенного почвенного покрова. Даже Джордж Уоринг-младший, который спроектировал передовую канализационную систему для Мемфиса, ушел в могилу, полагая, что микробная теория заболеваний абсолютно ошибочна.

Однако к 1900 году непопулярная в прошлом микробная теория стала общепринятой. В 1790-х годах англичанин по имени Эдвард Дженнер разработал первую вакцину от оспы на основе родственного вируса, заражавшего коров. В середине XIX столетия француз Луи Пастёр опроверг теорию самозарождения, разработав при этом протоколы для стерилизации и хранения пищевых продуктов. Кроме того, он создал вакцины от сибирской язвы и бешенства. Между тем в 1880-х годах немец Роберт Кох выделил бактерии, вызывающие туберкулез и холеру, представив очередное доказательство того, что определенные микроорганизмы вызывают определенные болезни. Заподозрив, что это делают микробы, а не миазмы, врачи Игнац Земмельвейс в Вене и Джозеф Листер в Эдинбурге существенно сократили уровень смертности в больницах посредством введения простых протоколов дезинфекции.

А в 1928 году ученый Александр Флеминг вернулся из отпуска в свою лондонскую лабораторию и обнаружил там плесень в чашках Петри, предназначенных для выращивания бактерий. Его внимание привлекла чистая, свободная от бактерий область вокруг голубоватых пятен. В итоге эта плесень принесла миру первый антибиотик — пенициллин. Впервые опробованный на солдатах союзных войск в последние годы Второй мировой войны, впоследствии пенициллин стал общедоступным. Затем были открыты другие антибиотики, выделенные из микроорганизмов почвы, например стрептомицин, который, в отличие от пенициллина, мог лечить туберкулез.

Санитарные реформы и новое понимание заболеваний, основанное на микробной теории, вакцинах и антибиотиках, изменило человеческое существование. Человек, родившийся в Западной Европе в середине XIX столетия, мог рассчитывать на то, что доживет до 45 лет[84]. Сотню лет спустя ожидаемая продолжительность жизни возросла до 70 лет. В 2000 году женщины, которые в целом живут дольше мужчин, обычно пересекали отметку в 80 лет во всех развитых странах.

Однако средняя продолжительность жизни дает неверное представление об истинном положении дел. Показатель смертности всегда был непропорционально высоким среди самых молодых людей. Улучшение санитарных условий, вакцины и антибиотики оказали самое большое влияние на снижение уровня детской смертности. Если в XIX столетии у вас рождалось четверо детей, вы могли обоснованно ожидать, что один из них умрет на протяжении первого года жизни, став жертвой дизентерии, кори, тифа или ряда других заболеваний, которые сегодня легко лечатся (или от них можно сделать прививку). Безусловно, уровень смертности был выше в городских трущобах и среди бедняков, причем в некоторых местах этот показатель приближался к половине всех детей.

В середине ХХ столетия детская смертность в США и Великобритании сократилась почти на порядок[85]. Только трое из 100 рожденных детей умирали в течение первого года жизни. В наши дни в Западной Европе только пять из 1000 умирают, не дожив до года. (В США этот показатель немного выше — семь на 1000 новорожденных.)

Детская смертность среди современных охотников и собирателей, таких как племя кунг в Южной Африке или племя аче в Южной Америке, примерно соответствует уровню детской смертности в Европе до наступления современной эпохи[86]. Около четверти детей умирают в раннем возрасте, преимущественно от инфекционных заболеваний. По всей вероятности, эта закономерность была неизменной на протяжении всей эволюции человечества, что делает «революцию в области смертности», произошедшую за последние 160 лет, еще более выдающейся. Наконец-то мы избавились от такого вечного и ужасающего элемента существования, как преждевременная смерть потомков.

Победа над инфекционными заболеваниями стала кульминацией тенденции, которая началась около 60 000 назад, когда люди впервые вышли из Африки и рассредоточились по другим местам обитания. Хорошо это или плохо, но это событие стало важным шагом в сторону господства человека на Земле. В Евразии, в обеих Америках и в Австралии человек столкнулся с огромным изобилием и большим разнообразием животных (таких как мамонты, пещерные медведи, шерстистые носороги, гигантские волки, огромные ленивцы и вомбаты размером с гиппопотама), которое кажется сейчас фантастическим. Однако около 10 000 лет назад эти животные, так же как и неандертальцы (наши двоюродные братья-гоминиды), исчезли.

На протяжении тысячи лет Homo sapiens оставил после себя след вымирания. Несмотря на то что наша совокупность паразитов становилась все больше, мы упрощали внешнюю экосистему. С появлением микробной теории и развитием санитарного движения в XIX столетии эта не сформулированная в явном виде склонность к уничтожению вступила в новую фазу. В итоге с таким же усердием, с каким мы охотились за животными, которых нам нравилось есть, мы начали преследовать микробов и паразитов, которые с незапамятных времен питались нами. Возможно, при этом мы создали биологическое новшество: иммунная система, которая в процессе эволюции вынуждена была иметь дело со множеством весьма активных спутников, за одно или два поколения внезапно оказалась в одиночестве.

Первое нарушение иммунной системы: сенная лихорадка

В марте 1819 года врач по имени Джон Босток представил в Медицинское и хирургическое общество Лондона описание симптомов одного заболевания — как оказалось, собственного. В этом описании шла речь о «периодическом повреждении глаз и грудной клетки», которое начиналось в середине июня каждый год. Босток считал, что эту болезнь вызывает солнце, но на самом деле он описывал симптомы сенной лихорадки.

Эта болезнь была в Великобритании новой и, по всей видимости, довольно редкой[87]. В 1828 году Босток описал еще 28 случаев «летнего катара», или летнего выделения слизи. «Одно из самых удивительных обстоятельств касательно этого недуга заключается в том, что его не считали болезнью как таковой вплоть до последних десяти — двенадцати лет», — писал он. Поразительно то, что этот недуг был только у представителей высших классов. «Я не слышал ни об одном случае среди бедных людей», — отметил Босток.

Почти через полвека врач из Манчестера Чарльз Блэкли, сам страдавший сенной лихорадкой, вдохнул воздух с разными видами пыльцы и сделал совершенно правильный вывод: именно пыльца, а не солнце или жара, вызывает это заболевание[88]. Он сделал также ряд других важных наблюдений: тридцать лет назад сенная лихорадка встречалась реже, а еще раньше была почти неизвестна; в прошлом сенная лихорадка была болезнью аристократии, однако теперь она поражала также образованных людей; по каким-то причинам крестьяне, которые регулярно вдыхали пыльцу, никогда не болели этим недугом. «Люди, которые больше всего подвержены воздействию пыльцы, принадлежат к классу, на который приходится меньше всего случаев этого заболевания, а именно к крестьянам», — писал Блэкли.

Блэкли предложил два объяснения: либо образование делает человека уязвимым к сенной лихорадке, либо постоянный контакт крестьян с пыльцой защищает их от этой болезни. Он предположил, что если верно второе объяснение, тогда продолжающаяся урбанизация приведет к существенному повышению распространенности сенной лихорадки. Каким же прозорливым он оказался!

К тому моменту время и деньги уже стали частью этого сюжета[89]. Именно из-за неизменной связи сенной лихорадки с уровнем благосостояния эта болезнь стала модной, как ранее подагра (недуг упитанных богачей) и чахотка (болезнь чувствительных романтиков). Для лондонского врача Моррелла Макензи склонность англичан к сенной лихорадке была доказательством их превосходства над другими нациями. Он считал более высокую распространенность этой болезни среди представителей высших классов подтверждением такого превосходства. «Одна из самых исключительных особенностей этой болезни состоит в том, что она почти всегда затрагивает только людей с определенным уровнем образования, причем в основном тех, кто занимает достаточно высокое социальное положение», — писал он.

Но не будем торопиться. В 1911 году американский врач Уильям Хард, у которого также текло из носа, заявил, что теперь сенная лихорадка — это «отличительная черта американцев… англичане больше нам не конкуренты».

«Ни в какой другой стране сенная лихорадка не путешествует в определенные регионы так часто, что железные дороги, обслуживающие эти регионы, вполне могли бы представить сенную лихорадку в комиссию по торговле между штатами в качестве основы для их частичной капитализации, — хвастал Хард. — Ни в какой другой стране сенная лихорадка не создает столько рабочих мест и не влечет за собой такое процветание. Она заслуживает того, чтобы стать одним из пунктов национальной политической программы Республиканской партии».

В этом высказывании Харда идет речь о бизнесе, который стал в США весьма прибыльным, — об оздоровительных центрах для представителей привилегированного класса, проводивших там сезон сенной лихорадки. Такие центры появились в горах Уайт-Маунтинс в штате Нью-Гэмпшир, в горах Адирондак в штате Нью-Йорк, а также на берегах Великих озер. Судя по всему, каждый, кто что-то собой представлял, настойчиво требовал принятия в круг этой чихающей элиты.

«Эта болезнь есть только у людей с выдающимися интеллектуальными способностями и величайшей силой духа, — сказал один из клиентов таких оздоровительных центров Джордж Скотт. — Если бы не сенная лихорадка, я мог бы прожить всю свою жизнь среди тех, кто не относится к категории интеллектуальных гигантов Америки». Некоторые считали, что эта болезнь олицетворяла собой все то, что пошло не так в недавно механизированной цивилизации. «Современная цивилизация сама создала особую комбинацию причинных факторов, оказывающих столь разрушительное воздействие на психическую устойчивость», — писал американский врач Георг Бирд, также страдавший сенной лихорадкой.

Явное отсутствие сенной лихорадки у афроамериканцев было объявлено в США очередным доказательством превосходства белой расы. Отсутствие этого заболевания в Африке и Азии свидетельствовало о высоком положении английских колонизаторов. (Вот только они получили эту болезнь за границей.) А то, что сенной лихорадкой не страдали в Скандинавии, Франции, Италии, Испании и России, указывало на превосходство англичан даже над европейцами. «Факт освобождения туземцев и практически всех представителей рабочего класса в цивилизованных странах от сенной лихорадки наряду с другими соображениями говорит о том, что мы должны воспринимать сенную лихорадку как одно из следствий более высокой цивилизованности», — писал один врач, работающий в Великобритании[90].

Безусловно, в основе всех этих наблюдений лежал не вполне строгий научный метод. А учитывая статус, который приписывался сенной лихорадке, эпидемиологические данные об этой болезни необходимо воспринимать с определенной долей скептицизма. Тем не менее описанная закономерность весьма специфична. Великобритания и Соединенные Штаты Америки (две страны, в которых впервые было обнаружено это любопытное заболевание) относятся также к числу первых стран, в которых начался процесс урбанизации и индустриализации. Эти страны первыми пережили трагедию современного города, а также первыми осуществили крупные санитарные реформы. В этих странах появились первые группы населения (класс новых торговцев и класс профессиональных специалистов), у которых было как желание, так и возможности для поддержания чистоты. С другой стороны, Скандинавия, Италия, Испания, Россия и в меньшей степени Франция до последнего времени оставались главным образом аграрными странами преимущественно с сельским населением[91].

В этих группах населения произошло событие, не имеющее биологического прецедента: ликвидация определенных микробов в организме человека — возможно, впервые за всю историю эволюции человечества.

Глава 3. Остров аутоиммунитета

Ничто в биологии не имеет смысла, кроме как в свете эволюции.

Феодосий Добжанский[92]

* * *

Ветреным весенним днем на Сардинии я блуждаю вокруг полуразрушенной башни бронзового века, построенной из черного вулканического камня. Меня сопровождает невролог по имени Стефано Сотджиу. Он рассказывает о возвышающемся над нами загадочном сооружении — оно обозначается словом nuraghe («нураг»), где nur означает «пустота» или «груда камней» на языке, который использовался до того, как римляне принесли латынь на Сардинию. На острове более семи тысяч таких сооружений, возраст которых к моменту прибытия римлян более двух тысячелетий назад составлял 1500 лет. Нураги служат в качестве важного культурного ориентира: тогда как христианский мир начинает свое летоисчисление с рождения Иисуса, сардинцы, по словам Сотджиу, делят историю на до и после появления нурагов — «наша эра» у них продолжается почти на 2000 лет больше.

Никто не знает, зачем были построены нураги, хотя существует предположение, что эти башни предоставляли людям убежище от москитов. А это питающееся кровью насекомое оказало большое влияние на менталитет обитателей Сардинии. В Кальяри (главном городе острова, расположенном в южной его части) местную Деву Марию называют «наша матерь Божья Бонариа». Слово bonaria означает «хороший воздух», это антоним слова malaria, которое происходит от латинского слова, означающего «плохой воздух». Однако в наше время археологи склонны описывать эти башни как символы статуса, созданные в бронзовом веке версии современных небоскребов.

Что до нас с Сотджиу, нураги представляют собой готовую метафору для беседы. По какой-то необъяснимой причине на Сардинии самый высокий в мире показатель распространенности аутоиммунных заболеваний — именно поэтому я и приехал на остров. У сардинцев вероятность заболеть рассеянным склерозом в два-три раза выше, чем у итальянцев, живущих на материке, или у обитателей близлежащих островов, таких как Корсика на юге или Сицилия на юго-востоке. А по такому показателю, как подверженность аутоиммунному диабету (диабету первого типа), сардинцы уступают только финнам.

Почему?

Альтернативное объяснение относит это на счет генов, что, по всей вероятности, в целом правильно. Однако Сотджиу развил эту гипотезу дальше обычного. Он поставил вопрос так: для чего могут быть предназначены эти «аутоиммунные» варианты генов (какова их цель) и почему они настолько распространены среди сардинцев?

Стефано Сотджиу не пришлось углубляться в далекое прошлое в поисках ответа. Малярия была широко распространена на острове еще 60 лет назад. Родители, дяди и тети Сотджиу перенесли малярию, так же как и их родители, дедушки и бабушки. До середины ХХ столетия малярийная лихорадка была на острове своего рода обрядом посвящения — и такая ситуация сохранялась на протяжении тысячи лет. Люди, резистентные к этим паразитам, выживали; те, у кого такой резистентности не было, умирали. У обитателей Сардинии начало увеличиваться количество вариантов генов, обеспечивающих защиту от малярии. Подобно загадочным нураги, которые характерны для ландшафта острова, эти защитные гены сегодня определяют геном сардинцев. По мнению Сотджиу, именно эти варианты генов повышают вероятность развития аутоиммунных заболеваний. Предрасположенность к рассеянному склерозу — это цена, которую платят обитатели острова за превосходную антималярийную защиту.

Я следую за Сотджиу по винтовой лестнице из грубо высеченного камня. Мы выходим на помост, расположенный на высоте почти 20 метров, с которого открывается панорамный вид. Перед нами простирается продуваемая ветрами травянистая равнина, окруженная вдали пологими холмами. Траншеи, вырытые по приказу Бенито Муссолини в тридцатых годах, пересекают расположенный внизу луг. Эти траншеи должны были раз и навсегда осушить малярийные болота. Конусообразные хижины с соломенными крышами (конструкция, распространенная в старой Европе) то тут, то там поднимаются из высокой травы. Сотджиу говорит, что в наши дни эти хижины используются в основном для содержания овец, но когда-то там жили люди. Птицы парят на уровне наших глаз — их поддерживает северо-западный ветер, который на Сардинии и в материковой Италии получил собственное название: il vento maestrale («ветер мистраль»).

Пока мы осматриваем равнину, Стефано, тщательно выговаривая английские слова, перечисляет экстремальные факторы, определяющие жизнь на его родине. Количество овец на острове превосходит численность населения почти в два раза[93]. Этот остров — наименее населенный район Европы. На Сардинии самый низкий уровень рождаемости в Италии и один из самых низких в Европе. На острове высокий уровень безработицы. Представители младшего поколения часто покидают остров, чтобы присоединиться к сардинской диаспоре в Испании или материковой Италии, а также в других местах. Кроме того, на Сардинии обитает больше всего долгожителей — людей, достигших возраста 100 лет.

Сотджиу объясняет, что чужаки с давних пор считали Сардинию захолустьем, островом грубых крестьян и пастухов, которые предпочитают уединенный образ жизни. (Впоследствии я узнал, что в итальянской версии американского мультфильма «Симпсоны» у садовника Вилли, который считается в США шотландцем, появился сардинский акцент.) Впрочем, недоверие взаимно. «Мы весьма подозрительно относимся к чужакам», — говорит Сотджиу. На протяжении трех тысяч лет потенциальные правители прибывали на остров с моря. В ответ сардинцы уходили вглубь острова. «По всей вероятности, именно поэтому нас не изменили все эти завоевания», — говорит Сотджиу. Такая обособленность (как в буквальном, так и в переносном смысле) отчасти объясняет уникальность генома сардинцев и его уязвимость перед аутоиммунными заболеваниями.

Сегодня один из 430 сардинцев страдает рассеянным склерозом — дегенеративным заболеванием центральной нервной системы, по мере развития которой человек теряет способность двигать конечностями, видеть, а со временем и дышать[94]. (Это официальные данные, но Сотджиу сказал мне по секрету, что согласно неопубликованным данным этот показатель еще выше.) У одного из 270 сардинцев диабет первого типа — аутоиммунное заболевание, при котором иммунная система атакует орган, вырабатывающий инсулин, — поджелудочную железу[95].

Статистические данные не всегда были здесь такими. На Сардинии существует определенный «нулевой год» аутоиммунных заболеваний. Иммуноопосредованные болезни начали стремительно распространяться после искоренения малярии в 50-х годах. Сотджиу считает, что такие временные рамки неслучайны. Возможно, малярия обеспечила естественный отбор в пользу генов с предрасположенностью к аутоиммунным заболеваниям. Однако инфекционное заболевание, которое вызывает малярийный плазмодий (Plasmodium falciparum), скорее всего, защищало человека от темной стороны тех самых генов, формированию которых способствовало. В этом отношении гипотеза Сотджиу отличается от более тривиальных суждений генетиков. Он полагает, что узкоспециализированная иммунная система сардинцев функционирует должным образом только при наличии возбудителя инфекции, для борьбы с которым ее подготовила эволюция. По существу, сардинцам необходимо взаимодействовать со своим старым врагом, чтобы спастись от скрывающихся внутри демонов.

Бедствие, вызванное вырубкой лесов и орошением

Человека заражают малярией четыре паразита из рода плазмодиев: Plasmodium vivax (возбудитель трехдневной малярии), P. ovale (возбудитель овалемалярии), P. malariae (возбудитель четырехдневной малярии) и P. falciparum (возбудитель тропической малярии). Пятый паразит, P. knowlesi (возбудитель зоонозной малярии), также заражает людей, но считается паразитом макак. Из всех четырех паразитов наиболее смертоносный — P. falciparum. Самки москитов переносят его от одного человека к другому. Когда москит, который только что питался кровью инфицированного человека, кусает вторую жертву, он вводит при этом маленькую порцию слюны с плазмодиями, а те мигрируют в печень и там размножаются. Затем клоны второго поколения поступают в кровоток, ищут там красные кровяные клетки и вторгаются в них. Обосновавшись в эритроцитах, они снова размножаются (удваиваясь четыре раза, пока их не станет шестнадцать), а затем вырываются наружу, оставляя после себя оболочку красных кровяных клеток как выброшенную шелуху. К числу симптомов этой болезни относятся циклическая лихорадка и озноб. Иногда появляется сухой кашель. В худших случаях (особенно у детей) P. falciparum вызывает церебральную малярию. Зараженные паразитами красные кровяные клетки «застревают» в капиллярах по всему телу, вызывая конвульсии, кому, поражение головного мозга и смерть.

Возможно, на протяжении 10 000 лет P. falciparum непрестанно обтесывал и ковал геном человека в малярийном поясе — огромной территории, охватывающей тропическую Африку, субтропические районы Средиземноморья, речные долины Леванта, а также всю Южную Азию вплоть до Папуа — Новой Гвинеи. Торговля способствовала широкому распространению этого паразита. К тому времени, когда в XIV столетии Джеффри Чосер написал свои «Кентерберийские рассказы», «лихорадочный озноб» (так англичане называли малярийную лихорадку) наводил на людей страх даже на севере, на Британских островах[96].

В начале нового тысячелетия P. falciparum заражал от 350 до 500 миллионов человек в год. Один миллион больных (что примерно равно численности населения Далласа) умирал от этого инфекционного заболевания. (Распространенность этой болезни и уровень смертности от нее сократились с тех пор на треть.) Большинство жертв составляли дети в возрасте до пяти лет, жившие в странах Африки к югу от Сахары. По всей вероятности, уровень смертности всегда был таким. Возможно, вызванная P. falciparum смерть, особенно смерть детей, которые еще не передали свои гены, представляла собой самый сильный фактор селективного давления на гены человека со стороны одного патогена[97]. Во всяком случае, именно этот аргумент выдвигают ученые, которые стремятся объяснить некоторые необычные и на первый взгляд противоречащие здравому смыслу аспекты защиты от P. falciparum.

В 1949 году британский ученый Джон Холдейн попытался объяснить явную несуразность нашей адаптации к паразитам. Он утверждал, что из-за необходимости выживать в условиях широкого распространения малярии у народов средиземноморского региона сформировались признаки, наносящие вред им самим. Наглядным доказательством этого была специфическая анемия — талассемия. (Слово thalassa означает на греческом «море». Этому заболеванию были больше всего подвержены выходцы из прибрежных районов.) Холдейн считал, что эта анемия обусловлена благоприятной адаптацией к P. falciparum.

Красные кровяные клетки содержат гемоглобин для транспортировки кислорода по телу. Захватывая эти клетки, P. falciparum разрушает гемоглобин. В итоге появились гены, которые делают гемоглобин менее привлекательным для этого паразита. Однако изменение структуры этой крайне важной молекулы повлекло за собой неизбежные последствия. Дети получают две копии каждого гена, по одной от каждого родителя (за исключением генов в X- или Y-хромосомах, специфичных для пола). Таким образом, хотя наличие одного варианта гена талассемии защищает от церебральной малярии, две копии вызывают анемию и преждевременную смерть.

Следовательно, если у каждого из двух родителей есть один ген талассемии, у них может быть двое детей, подобных им самим, — детей, защищенных от церебральной малярии без негативных последствий. Превосходно. У этих родителей может быть также один ребенок без защитных генов. Не так замечательно, но приемлемо. Кроме того, у таких родителей может быть один ребенок с двумя копиями защитного гена. Этот ребенок страдал бы гемолитической анемией новорожденных и, скорее всего, покинул бы этот мир в раннем возрасте. Ужасно. Однако согласно расчетам естественного отбора, если двое детей имеют врожденную резистентность к широко распространенному патогену, третий ребенок оставлен на произвол судьбы, а четвертый рождается нездоровым, это все равно дает в сумме чистое преимущество. Так получил распространение признак талассемии.

В 1954 году ученый по имени Энтони Эллисон, изучавший малярию в Восточной Африке, пришел к такому же выводу в отношении другого признака, который он назвал серповидной клеткой[98]. У носителей этого признака кровяные клетки имели форму полумесяца. Как и в случае признака талассемии, одна копия гена защищала от церебральной малярии, однако наличие двух копий обрекало носителя на анемию и раннюю смерть.

В более возвышенном смысле такая защита казалась неэлегантным решением. Однако Холдейн считал, что, когда речь идет об эволюции, элегантность никак не влияет на выживание. «Борьба против болезней, особенно инфекционных болезней, всегда была очень важным фактором эволюции, — писал он. — Некоторые ее результаты весьма непохожи на результаты борьбы за жизнь в общепринятом смысле»[99].

Малярийную гипотезу Холдейна, в сущности, доказывает фундаментальная работа, выполненная на Сардинии. В 1950–1960-х годах ученые обнаружили, что частота встречаемости вариантов гена талассемии у сардинцев напрямую связана с высотой над уровнем моря, на которой они проживают.

Чем больше высота, тем реже встречаются эти гены (на больших высотах ниже уровень заболеваемости малярией)[100]. Например, в расположенной на большой высоте Тонаре бета-ген талассемии присутствует у 5% населения. Однако в провинции Сассари, расположенной на низинной равнине в северо-западном квадранте острова, этот признак есть у 25% жителей. Это соответствует исторической распространенности малярии. (У самого Сотджиу есть один ген талассемии, как и у его жены. В связи с этим возникла необходимость в проведении генетического обследования во время беременности, чтобы убедиться в том, что у их детей не будет гемолитической анемии. У них ее нет.)

Однако высота над уровнем моря не могла защитить многих обитателей Сардинии[101]. По сравнению с соседними островами Сицилией и Корсикой остров Сардиния имеет относительно пологий рельеф — я обратил на это внимание при приземлении. Дело было в конце мая, и заснеженные горные вершины Корсики резко контрастировали с покрытыми зеленью холмами Сардинии. Большая часть территории Сардинии находится на высоте от уровня моря до 600 метров над ним. Другими словами, P. falciparum, по всей вероятности, заражал большую часть населения острова на протяжении тысяч лет. А повсеместное распространение малярийной инфекции имеет большое значение для гипотезы Сотджиу.

Талассемия обусловлена определенными вариантами генов, тогда как аутоиммунные заболевания бывают, как правило, гораздо более сложными в генетическом плане — в них вовлечена целая совокупность генов. И хотя ученые идентифицировали некоторые варианты генов, повышающие вероятность развития аутоиммунных заболеваний, у многих людей с такими генами эти заболевания не развиваются, в то время как другие, не имеющие таких генов, ими страдают. Другими словами, в отличие от талассемии или серповидноклеточной анемии, в случае аутоиммунных заболеваний гены ни в коем случае не определяют судьбу человека. Важнейшую роль играет окружающая среда. На что повлияло изменение среды на Сардинии за последних полстолетия? Здесь на первый план выходит идея Сотджиу. Малярия исчезла с острова примерно 60 лет назад. Сотджиу считает, что гены, которые в прошлом защищали обитателей Сардинии от малярии, сегодня, когда ее больше нет, вызывают аутоиммунные заболевания.

Как долго на острове живет человек и как долго — малярия?

Около 2,6 миллиона лет назад, в тот период, когда предки Homo habilis (человека умелого) начали изготовлять каменные орудия методом скалывания, Земля вошла в период ледниковых циклов. Геологи обозначают этот период термином «плейстоцен». Каждый раз, когда ледники начинали продвигаться с полюсов, уровень моря во всем мире снижался примерно на 120 метров. В этот период Сардиния и Корсика представляли собой единый массив суши, а Корсика была отделена от материковой части Италии не более чем десятью километрами моря[102].

Следовательно, нет ничего удивительного в том, что гоминиды (по всей вероятности, неандертальцы) населяли Сардинию задолго до того, как современный человек вышел из Африки, что произошло около 170 000 лет назад (то есть двумя ледниковыми периодами ранее), а также примерно в то время, когда так называемая митохондриальная Ева (африканская женщина из рода Homo sapiens, от которой каждый живущий ныне человек унаследовал свою митохондриальную ДНК) произвела на свет свое судьбоносное потомство. К тому времени, когда современный человек прибыл на Сардинию (возможно, 20 000 лет назад, совершенно определенно — 13 000 лет назад), карликовые гиппопотамы, слоны и свиньи, которые когда-то бродили по острову, давно вымерли (возможно, из-за активной охоты), как и гоминиды, которые на них охотились. Тем не менее новые обитатели острова нашли на нем много моллюсков, оленей и сейчас уже вымерших гигантских зайцев. Уровень моря постепенно повышался, покрывая водой обратный путь на Корсику и на материк, и изолировал обитателей Сардинии посредине Средиземного моря. Эти первопроходцы каменного века обеспечили первичный генетический материал, формированием которого займется впоследствии малярия. Но на протяжении многих тысячелетий они жили без этой болезни.

Plasmodium falciparum внедрился в человеческий организм в недавнем прошлом. Где бы этот паразит ни распространялся, у человека развивались разные способы противодействия ему. Такое большое разнообразие форм защиты позволяет предположить, что P. falciparum впервые заразил человека после того, как мы вышли из Африки. Согласно этой точке зрения, если бы данная инфекция была у нас до того, как мы покинули свою родную землю, все люди унаследовали бы аналогичные формы защиты.

Другие косвенные доказательства подтверждают недавнее внедрение P. falciparum в организм человека. Со времен последнего ледникового периода адаптировавшиеся к человеку москиты, которые переносят P. falciparum, бурно развивались на африканском континенте к югу от Сахары. Возможно, это свидетельствует о более благоприятном для москитов климате, а также о том, что люди жили в условиях большей скученности[103].

Кроме того, определенные подсказки есть в ДНК самого паразита.

Несколько десятилетий назад, в соответствии с нашей давней привычкой возлагать вину за паразитов на домашних животных, ученые ошибочно сочли кур источником P. falciparum. Однако генетический анализ позволил определить, что в организме шимпанзе обитает более родственный вид плазмодиев. В ходе последующих исследований был установлен еще более близкий родственник этого паразита, живущий в гориллах[104]. Таким образом, на данный момент история получения человеком паразита P. falciparum выглядит так: в какой-то момент на протяжении последних 10 000 лет москит, который только что получил порцию крови инфицированной гориллы где-нибудь в Центральной Африке, укусил человека, который находился поблизости. В этот момент малярийная Ева колонизировала Homo sapiens. Этот паразит за короткое время захватил организм человека в Африке, а затем на Среднем Востоке и в других регионах.

Когда именно P. falciparum прибыл на Сардинию, остается неясным. По всей вероятности, паразит колонизировал Восточное Средиземноморье до прибытия в западные регионы. Упоминания о ежегодных эпидемиях, связанных с разливами Нила, начали появляться в египетских текстах 5000 лет назад[105]. Первым прямым доказательством стала ДНК плазмодия, извлеченная из 4000-летней египетской мумии[106]. Однако анемия, вызванная адаптацией к малярии (в частности, талассемия), уже была хорошо известна в Древней Греции и Анатолии, что свидетельствует о гораздо большей продолжительности периода сосуществования человека с этим паразитом. На деформированных костях, обнаруженных в поселении возрастом 8100 лет, которое погружено сейчас в море недалеко от побережья Израиля, есть явные признаки талассемии[107]. А сардинцы-мореплаватели, которые во время бронзового века регулярно торговали и совершали набеги в Восточном Средиземноморье, встретились с этим паразитом и, по всей вероятности, привезли его домой.

Однако, несмотря на многочисленные доказательства длительных ранних контактов с малярийными регионами, историки обычно возлагают на карфагенян вину за то, что они доставили P. falciparum на Сардинию из Северной Африки около 2600 лет назад. Так или иначе, по прибытии на остров этот паразит нашел там чрезвычайно благоприятные условия. Болотистая местность обеспечивала много застойных вод — идеальной среды обитания для москитов. Подобно другим народам в средиземноморском регионе и за его пределами, сардинцы также непреднамеренно делали окружающую среду более благоприятной для москитов. Они рубили деревья для получения древесины или для создания пастбищ, увеличивая количество освещенных солнцем прудов. Как минимум со времен Римской империи у острова сформировалась репутация местности с высоким эпидемиологическим риском.

С тех пор на протяжении многих столетий представители чужеземных властей прибывали по морю, заселяли прибрежные районы, управляли, проклинали малярийную лихорадку и тосковали по дому, а сами сардинцы в это время уходили вглубь острова. В отличие от Сицилии с ее более гористой местностью и относительно низким уровнем распространенности малярии, народ которой волна за волной ассимилировал поселенцев (финикийцев, греков, римлян, вандалов, арабов и нормандских крестоносцев), геном сардинцев никогда не получал свежую кровь.

Результаты сравнительных генетических исследований свидетельствуют о том, что сардинская ветвь более крупного регионального генеалогического дерева отделилась довольно рано и осталась обособленной[108]. Европейцы, обитающие на континенте, имеют более тесные родственные связи с итальянцами, чем сардинцы. В некоторых прибрежных городах, таких как древний каталонский город Альгеро, ученые обнаруживают следы внешнего генетического воздействия, однако в целом, какие бы гены ни были подвержены постоянному, неустанному оттачиванию со стороны малярии на Сардинии, они так и остались неразбавленными.

А в двери уже стучалась современность.

Добро пожаловать в ХХ век: Сардиния делает уборку

В отличие от большей части Западной Европы, где распространенность инфекционных заболеваний постепенно снижалась начиная с XIX столетия, эпидемиологический переход Сардинии произошел сравнительно недавно, причем за очень короткий период. В конце 1940-х годов Фонд Рокфеллера, который инициировал кампанию по устранению анкилостомы в США несколькими десятилетиями ранее, отправил своих сотрудников на остров на велосипедах и мулах. Вооружившись баками с инсектицидом ДДТ, они опрыскивали болота, пруды и любые другие водоемы с застойной водой, встречавшиеся им на пути.

Эти действия имели успех. В 1947 году власти сообщили о 40 000 случаев малярии на острове с населением около 1,2 миллиона человек[109]. Три года спустя количество новых случаев сократилось до нуля. На протяжении тысячелетий паразит плазмодий вызывал бесчисленное количество случаев заболевания малярией, и всего за несколько лет он исчез. А еще через десять лет начало медленно расти число случаев рассеянного склероза.

В целом существует тенденция к распространению рассеянного склероза в мире по градиенту «север — юг», причем уровень распространенности этого заболевания повышается по мере приближения к полюсам и снижается по мере приближения к экватору. На широте Сардинии это заболевание распространено не так сильно, как, например, в Скандинавии или Шотландии, двух регионах с чрезвычайно высоким уровнем заболеваемости. В связи с этим, когда в 70-х и 80-х годах сардинские ученые впервые зафиксировали восходящую тенденцию распространенности рассеянного склероза, отметив, что у родившихся в 60-х годах сардинцев это заболевание развивается чаще, чем у их родителей, дедушек и бабушек, у них даже возникли сомнения в отношении истинности этого предполагаемого повышения. Они подумали, что эту тенденцию можно отнести на счет улучшенной диагностики или повышенной выживаемости больных, страдающих рассеянным склерозом.

Однако результаты сравнительных исследований опровергли эти сомнения. В провинции Феррара на материковой части Италии заболеваемость рассеянным склерозом на протяжении длительного периода сохранялась на уровне два случая в год на 100 000 жителей. На Сардинии повышение уровня распространенности этого заболевания ускорялось[110]. В период с конца 70-х до начала 90-х уровень заболеваемости рассеянным склерозом повысился более чем в два раза, с двух до пяти случаев в год на 100 000 жителей. А в конце 90-х этот показатель снова увеличился до 6,8 случая[111].

Затем одна работа, опубликованная в середине 90-х, привлекла внимание Сотджиу к парадоксальному воздействию малярии на геном человека[112]. В ходе описанного там исследования у африканцев были обнаружены варианты генов, определявшие исход заражения малярией. Один вариант снижает риск церебральной малярии, но повышает риск анемии. Другой вариант повышает риск анемии, но снижает риск церебральной малярии. Как работают эти гены? Они подавляют или активизируют выработку сигнальной молекулы воспаления, известной как «фактор некроза опухолей альфа» (tumor necrosis factor alpha), или TNF-альфа? Избыточное количество TNF-альфа позволяет быстро отразить атаку паразита, но и повышает риск осложнений. С другой стороны, меньшее количество TNF-альфа, которое вырабатывается на протяжении более длительного периода (второй вариант), позволяет избежать церебральной малярии, но повышает вероятность развития анемии. Выиграть в этой ситуации просто невозможно.

Сотджиу знал также, что высокий уровень TNF-альфа — это характерный признак аутоиммунных заболеваний. В действительности лекарственные препараты, которые широко используются для лечения воспалительных заболеваний (такие, как ремикейд и хумира), блокируют эту сигнальную молекулу. В сознании Сотджиу закрепилась мысль о том, что постоянное тяжелое воздействие малярии на Сардинию могло привести к отбору тех генов, которые естественным образом повышают уровень TNF-альфа, а значит, и увеличивают риск аутоиммунных заболеваний. Сотджиу начал искать доказательства в геноме сардинцев и очень скоро их нашел.

Белые кровяные клетки экспрессируют рецептор «антиген лейкоцитов человека» (human leukocyte antigen, HLA). Они используют этот рецептор (который можно представить себе как молекулярный крюк для захвата), для того чтобы показать фрагменты возбудителя инфекции другим иммунным клеткам, сообщить, что может произойти нечто плохое, и продемонстрировать, как выглядит этот чужак.

В 2001 году генетики обнаружили, что антигены лейкоцитов человека, известные тем, что вызывают предрасположенность к рассеянному склерозу, встречаются на Сардинии чаще, чем в любом другом регионе мира[113]. В контексте гипотезы Сотджиу самым важным было то, что эти варианты встречались чаще всего в тех районах Сардинии, которые больше всего страдали от малярии в прошлом. Если бы малярия оставила свой след в геноме сардинцев, следовало бы ожидать именно такой схемы.

Однако Сотджиу не обнаружил аналогичного распределения вариантов генов, повышающих уровень TNF-альфа, по территории Сардинии. Напротив, у всех обитателей Сардинии были обнаружены варианты генов, повышающие уровень TNF-альфа, независимо от высоты над уровнем моря или от интенсивности заражения малярией в прежние времена[114]. У всех обитателей Сардинии было очень много этих вариантов — в десять раз больше, чем у жителей соседней Сицилии, например. Создавалось впечатление, что сардинцам свойственна врожденная предрасположенность к относительно сильному воспалительному ответу.

Теперь вопрос состоял в следующем: принес ли весь этот воспалительный потенциал какую-либо пользу сардинцам в борьбе с таким паразитом, как плазмодий? Сотджиу проверил эту идею в ходе эксперимента. Он смешал P. falciparum с белыми кровяными клетками, взятыми у сардинцев, страдающих рассеянным склерозом (то есть у больных, у которых был как антиген лейкоцитов человека, повышающий риск аутоиммунных заболеваний, так и вариант генов, повышающих уровень TNF-альфа)[115]. В контрольную группу Сотджиу включил здоровых сардинцев и больных рассеянным склерозом с материковой части Италии. Все группы продемонстрировали аналогичный воспалительный ответ на бактериальные продукты. (Плазмодии — это не бактерии, а простейшие, дальние родственники животных.) Однако по сравнению с двумя контрольными группами белые кровяные клетки больных рассеянным склерозом из Сардинии обладали способностью уничтожать этого паразита. Эти клетки были примерно в три раза эффективнее в плане борьбы с P. falciparum по сравнению с контрольными группами. «Это иммунологическая память, заложенная на генетическом уровне», — говорит по этому поводу Сотджиу.

Другие наблюдатели отмечали, что у обитателей Сардинии есть естественная усиленная иммунная защита. В их крови циркулирует почти в два раза больше фермента хитотриозидаза, чем у сицилийцев. Повышенное содержание этого белка означает более высокий защитный потенциал, но при этом влечет за собой повышенный риск рассеянного склероза и инсульта. Основным открытием стало то, что высокое содержание хитотриозидазы не повышает риск заболевания рассеянным склерозом повсюду. Хотя сардинцы в целом вырабатывают почти в два раза больше хитотриозидазы, чем сицилийцы, у жителей стран Африки к югу от Сахары, где рассеянный склероз встречается очень редко, этого белка на 40% больше, чем у сардинцев, и в 3,5 раза больше, чем у сицилийцев. В чем же дело?

В Африке эти инструменты иммунной защиты мобилизуются в случае заражения. На Сардинии они остаются в активном состоянии всегда, как генетический след вынужденной борьбы с малярией на протяжении тысячелетий[116]. При отсутствии необходимости сражаться с реальной угрозой эта в свое время выгодная адаптация стала пагубной.

Когда это произошло, у наблюдения, что малярия предотвращает аутоиммунные заболевания, а также у логического вывода из этого наблюдения (состоящего в том, что намеренное инфицирование может остановить аутоиммунное заболевание) уже была определенная история.

Если опираться на патогены, можно упасть после их ухода

В середине 60-х годов британский ученый Брайан Гринвуд приехал в нигерийский Ибадан, рассчитывая накопить опыт работы в инфекционной среде, которая стала в Европе редкостью. Ранее Гринвуд работал в Великобритании с пациентами, страдающими ревматоидным артритом — аутоиммунным заболеванием, поражающим суставы. Он сразу же обратил внимание на то, что в Нигерии это заболевание почти не встречается. Гринвуд проанализировал данные и обнаружил, что из 100 000 пациентов, которые прошли обследование в местной больнице за прошедшее десятилетие, лишь 104 имели этот диагноз[117]. Такое количество случаев заболевания ревматоидным артритом составляло всего шестую часть от распространенности этого заболевания в Англии и Уэльсе. Пытаясь исключить возможность того, что это явное несоответствие обусловлено ограниченными диагностическими возможностями, Гринвуд обследовал около шестисот жителей нигерийских деревень и обнаружил всего два легких случая аутоиммунного артрита.

Гринвуд понимал, что генетика не может объяснить такое расхождение. Многие афроамериканцы, предки которых родом из этих районов Западной Африки, чаще страдали от системной эритематозной (красной) волчанки (еще одного аутоиммунного заболевания), чем белые в США и африканцы в Африке. Так что же отличало среду в Западной Африке от среды в Северной Америке? Наиболее очевидная причина — относительно высокая распространенность паразитарных инфекций, в том числе P. falciparum.

Затем Гринвуд сделал наблюдение, которое опережало наблюдение Сотджиу на три десятилетия: у африканцев с малярией есть антитела, направленные на уничтожение плазмодиев, и у них же присутствует множество антител под названием «ревматоидный фактор», действие которых направлено на собственные ткани организма. В Великобритании повышенный уровень ревматоидного фактора ассоциировался с такими аутоиммунными заболеваниями, как ревматоидный артрит и волчанка. Однако в Африке ревматоидный фактор был связан исключительно с малярийной инфекцией: он помогал защищаться от этого паразита. Открытие Гринвуда состояло в том, что иммунные факторы, помогающие отразить атаку возбудителей инфекции в одном контексте, вызывают аутоиммунное заболевание в другом. Так как насчет повторного внедрения возбудителя инфекции с целью предотвращения аутоиммунного заболевания?

Вернувшись в Великобританию, Гринвуд проверил эту идею на грызунах[118]. Он инфицировал крыс, предрасположенных к ревматоидному артриту, адаптированным к грызунам паразитом Plasmodium berghei. У этих крыс наблюдалась гораздо более легкая форма ревматоидного артрита. То же самое произошло с мышами, которых выращивали так, чтобы у них спонтанно развивалась волчанка, разрушительное системное поражение, объектом которого вышедшая из-под контроля иммунная система делает многие органы, от кожи до легких и почек. Инфицирование паразитом P. berghei защитило и этих мышей.

Оставался только один вопрос: как все это происходит? Действием каких механизмов объясняются эти результаты? Ученые знали, что малярия подавляет иммунную систему, но эти эксперименты проводились за десятки лет до наступления геномной эры и, соответственно, более глубокого понимания иммунитета. В то время не существовало легкого способа объяснить эти результаты и использовать их. В связи с этим Гринвуд занялся другими проектами, став авторитетным исследователем в области изучения малярии.

Однако в последующие десятилетия ученые по-прежнему отмечали сравнительно низкую распространенность аутоиммунных заболеваний на африканском континенте к югу от Сахары наряду с повсеместным распространением паразитарной инфекции, особенно малярии. В конечном счете британский исследователь Джефф Бутчер снова обратил внимание на эту взаимосвязь. Он заявил, что малярия обеспечила отбор генов, от которых зависит предрасположенность к волчанке в развитых странах, и что именно эти гены объясняют более высокую уязвимость афроамериканцев к этому аутоиммунному заболеванию в США[119]. С другой стороны, в Африке те же самые варианты генов помогали защищаться от малярии, не вызывая при этом аутоиммунных заболеваний.

В начале нового тысячелетия ученые провели новый цикл экспериментов с животными, направленных на проверку этой взаимосвязи. Мыши с геном Sle3, который известен тем, что повышает вероятность развития волчанки, действительно продемонстрировали поразительную способность бороться с вызванной экспериментальным путем пневмонией и противостоять сепсису[120]. Этот «аутоиммунный» ген помогал защищаться от нашествия микробов.

А как насчет людей? Некоторые «аутоиммунные» гены действительно присутствуют в большом количестве у тех групп населения, которые в прошлом страдали от малярии. Вариант гена, вызывающий предрасположенность к волчанке, относительно часто встречается у жителей стран Африки к югу от Сахары и Юго-Восточной Азии, то есть людей, обитающих в так называемом малярийном поясе. У жителей Восточной Африки с двумя копиями этого гена церебральная малярия встречается в два раза реже, чем у людей, не имеющих этих двух копий[121]. Между тем в сравнительно чистом Гонконге у носителей двух копий риск развития волчанки на 70% выше. Как работает этот ген? Группа исследователей Кембриджского университета пришла к выводу, что тот вариант гена, который делает некоторые белые кровяные клетки более агрессивными (по существу, посредством выведения «выключателя» из строя), повышает также способность мышей устранять плазмодий.

Суть вот в чем: сформировавшаяся в процессе эволюции цель тех факторов, которые лежат в основе аутоиммунных заболеваний, не в том, чтобы причинять страдания посредством аутоиммунной реакции; их цель — защищать. Важно также то, что, согласно многократным наблюдениям ученых в случае инфекционных заболеваний, на борьбу с которыми направлены эти варианты генов, аутоиммунитет проявляется гораздо реже. Этот вывод позволяет объяснить еще одну загадку: почему гены, вызывающие предрасположенность к аутоиммунным заболеваниям, получили большее распространение в нашем недавнем эволюционном прошлом[122].

Развитие аутоиммунитета при отсутствии угрозы

В случае возрастных болезней, таких как сердечно-сосудистые заболевания или деменция, можно утверждать, что в прошлом ни один человек не жил настолько долго, чтобы они у него возникли. Можно утверждать также, что, поскольку эти болезни поражают человека после репродуктивного возраста, естественный отбор обошел дегенеративные старческие заболевания стороной.

Однако такой аргумент не работает для аутоиммунных заболеваний, которые обычно поражают человека в расцвете сил, в возрасте двадцати — тридцати с небольшим лет или даже раньше. И хотя такие заболевания не убивают человека сразу же, как правило, они негативно сказываются на его физическом состоянии. Даже те симптомы, которые на первый взгляд могут показаться незначительными, влекут за собой серьезные последствия. Я часто размышлял о том, как, например, потеря ресниц в результате универсальной алопеции повлияла бы на мою способность выживать 20 000 лет назад. В моем поле зрения появляется олень, и вдруг — бац! — мне в глаз залетает мошка. Добыча потеряна. Племя голодает. Плодовитость снижается. Гены не проходят естественный отбор. (А ведь в этом сценарии не учтена моя бронхиальная астма. Мне следовало бы хорошо прицелиться, поскольку я не смог бы долго гнаться за раненым оленем.)

Все имеет значение, даже ресницы. Можно было бы предположить, что при наличии достаточного количества времени естественный отбор устранил бы из генома человека те гены, которые вызывают пагубные нарушения иммунной системы. Однако на самом деле произошло нечто прямо противоположное — гены, вызывающие предрасположенность к таким заболеваниям, как диабет первого типа, болезнь Крона, псориаз, волчанка и целиакия, за последних 30 000 лет стали более распространенными.

Специалисты в области популяционной генетики Луис Баррейру и Ллуис Кинтана-Мурчи утверждают, что повышение скученности в конце эпохи палеолита и в эпоху неолита привело к увеличению количества вариантов генов, связанных с аутоиммунитетом. В более поздний период более высокая подверженность новым заболеваниям, передающимся от животных, также усилила давление естественного отбора. Другими словами, чем выше была скученность и чем больше условия жизни способствовали распространению инфекции, тем более полезными становились эти гены. По всей вероятности, преимущества от наличия таких усиленных инструментов защиты всегда перевешивали негативные последствия аутоиммунных заболеваний. Или, может быть, эти гены, как показывают результаты упомянутых выше исследований, не вызывали так много аутоиммунных заболеваний в прежних условиях.

Целиакия (воспалительное заболевание кишечника, которое вызывает белок глютен, содержащийся в пшенице, овсе и других злаках) позволяет провести мысленный эксперимент для проверки этого предположения. После зарождения сельского хозяйства естественный отбор отдал предпочтение четырем из девяти вариантов генов, связанных с целиакией. Почему увеличивается количество генов, определяющих предрасположенность к заболеванию, вызванному именно той пищей, которая становится более распространенной? Возможно, это объясняется тем, что в прошлом эти гены не вызывали упомянутую выше болезнь в такой же степени. На самом деле даже 60 лет назад целиакия была диагностирована у гораздо меньшего количества людей.

Диабет первого типа — еще более яркий пример. В ходе одного исследования было установлено, что за несколько последних тысячелетий большее распространение получили 58 из 80 вариантов генов, связанных с этим заболеванием[123]. Аутоиммунный диабет обычно начинается еще в детстве, и до того, как в 1920-х годах ученые разработали инсулин, это заболевание, по всей вероятности, было смертельным во всех без исключения случаях. Не существует более сильного негативного фактора давления естественного отбора, чем смерть до появления потомства. Следовательно, если бы эти гены всегда вызывали так же много случаев заболевания диабетом первого типа, как сейчас, они быстро исключили бы сами себя из генома человека. Но этого не произошло. Они стали более распространенными. В этом случае мы снова можем заключить, что в прошлом эти гены не создавали такую же уязвимость перед аутоиммунным заболеванием, как в настоящее время.

Как мы уже видели, ученые довольно хорошо представляют, как эти варианты генов усиливают иммунитет. Больные волчанкой на удивление легко справляются с малярией. По всей видимости, то же самое происходит с обитателями Сардинии. А как насчет диабета первого типа? Финские дети, иммунная система которых содержит гены, предрасполагающие к этому заболеванию, обладают также способностью бороться — нет, не с малярией, а с микробами, которые проникают в организм через желудочно-кишечный тракт, такими как вирус Коксаки и вирус полиомиелита[124]. А мыши с диабетом первого типа умело справляются с инфекционными заболеваниями, вызванными бактериальными паразитами, такими как возбудитель туберкулеза Mycobacterium tuberculosis (палочка Коха). (Как и в случае с малярийной инфекцией у предрасположенных к волчанке мышей, микробактериальная инфекция предотвращает аутоиммунные заболевания у мышей, подверженных диабету.)

Та же генетическая предрасположенность, которая сегодня приводит к диабету первого типа, по всей вероятности, предоставляла людям возможность умело отражать атаки внутриклеточных возбудителей в прошлом. В более общем случае все эти наблюдения позволяют предположить, что гены, лежащие в основе аутоиммунных заболеваний, не являются результатом случайных мутаций. Их не следует считать неудачным приобретением. Они входят в состав весьма специфического генетического набора инструментов, который сформировался в процессе эволюции, чтобы помогать нам выживать во все более загрязненном мире.

Так почему же мы не усиливаем иммунный ответ? Оказывается, существует предел того, как далеко могут зайти млекопитающие. Возьмем в качестве примера диких баранов с архипелага Сент-Кидла, расположенного у северо-западного побережья Шотландии. На протяжении десятков лет ученые тщательно изучали жизнь стада из 500 особей на одном из островов. Не так давно они проанализировали образцы крови, взятые у этих животных за десять лет, обращая особое внимание на аутореактивные антитела — предиктор аутоиммунных заболеваний у современного «одомашненного» человека[125]. Затем они сравнили полученные результаты с уровнем репродуктивной успешности этих животных.

В итоге исследователи обнаружили, что в дикой природе аутореактивные антитела обеспечивают заметные преимущества. Во время самых суровых зим более половины животных в стаде погибли. Однако животные с большим количеством аутореактивных антител лучше выживали в суровых условиях и при высокой паразитарной нагрузке. Это было прямое доказательство преимущества склонности к аутоиммунным заболеваниям. Однако, несмотря на отсутствие аутоиммунных заболеваний в активной форме, стал очевидным другой недостаток: у овец с такой «аутоиммунной» склонностью было меньше ягнят. У эффективно функционирующей иммунной системы была своя цена: меньше потомства.

Профессор геронтологии Лейденского университета Руди Вестендорп объяснил мне эту динамику. В случае млекопитающих, особенно таких как Homo sapiens, у которых длительный период беременности, чем более неустойчивой и предрасположенной к воспалению является иммунная система, тем больше вероятность воздействия на репродуктивный процесс. По существу, зародыш — это чуждый организм, поселившийся в теле матери. Следовательно, иммунная система матери должна поддерживать тонкое равновесие между толерантностью к развитию плода и сохранением достаточного количества «огневой мощи» для уничтожения патогенов. В связи с этим существует верхний предел того, насколько беспощадной может быть иммунная система млекопитающих — порог, за пределами которого мощь иммунной системы начинает оказывать негативное воздействие на репродуктивную успешность.

«Когда вы входите в провоспалительный режим, это негативно сказывается на физическом состоянии, — говорит Вестендорп. — И естественный отбор не допускает этого».

А теперь представьте себе, что те дикие бараны обитают в свободной от паразитов лондонской квартире — в чистой современной обстановке, способствующей праздному, пассивному образу жизни. Можете быть уверены: без активации иммунной системы под воздействием возбудителей инфекционных заболеваний у этих долго живущих баранов начнутся аутоиммунные заболевания. Почему? Потому что настоящие возбудители инфекции активизируют иммунную систему весьма специфическим способом. Они индуцируют супрессорные клетки, о которых шла речь в главе 1.

Предатели или спасители? Клетки, толерантные к паразитам

Элинор Райли из Лондонской школы гигиены и тропической медицины изучает иммунный ответ на малярию в странах Африки к югу от Сахары. Она обнаружила, что, как и в случае с другими хроническими паразитарными инфекциями, длительное заражение Plasmodium falciparum вызывает развитие сильного иммунного ответа посредством регуляторных T-клеток. В районах Африки с широким распространением малярии у населения больше T-клеток, циркулирующих в периферической крови. Однако у обитателей городских центров, в которых малярия не так распространена, таких клеток меньше.

Ученые ведут споры по поводу того, хорошо это или плохо. Те из них, кто выдвигает аргументы за, обращают внимание на существование корреляции между количеством регуляторных T-лимфоцитов и более высокой паразитарной нагрузкой. «Вы даете им карт-бланш», — утверждают они[126]. А факты свидетельствуют о том, что ограничение регуляторных T-клеток помогает бороться с малярией. Возьмем в качестве примера племя фулани из Буркина-Фасо, что в Западной Африке[127]. Итальянские ученые обнаружили у членов этого племени необычную устойчивость к заболеванию малярией. Однако устойчивость фулани к малярии основана не на генах серповидных клеток. Вместо этого у них часто встречаются те варианты генов HLA, которые связаны с аутоиммунными заболеваниями. В их регуляторных T-клетках есть генетический дефект, а супрессорные клетки заблокированы. В итоге у членов племени фулани формируется очень сильный воспалительный ответ даже по сравнению с другими живущими поблизости этническими группами, такими как племя мосси. Фулани весьма уверенно устраняют вторгающихся в их организм паразитов плазмодия. Однако цена, которую они платят за блокирование собственных супрессорных клеток, — более высокая уязвимость перед аутоиммунными заболеваниями, такими как диабет первого типа.

Пример фулани подчеркивает как недостатки, так и преимущества регуляторных Т-клеток, а также говорит о том, что как минимум в той среде, в которой живут члены данного племени, преимущества в связи с блокированием «выключателя» могут превзойти очевидные недостатки.

Однако подход фулани к преодолению малярии — только один из множества возможных. Например, Райли и ее коллеги считают, что в районах широкого распространения P. falciparum большее количество регуляторных Т-клеток (противоположный подход) может повысить вероятность предотвращения смертельных осложнений, таких как церебральная малярия[128]. В отличие от фулани, жители этих районов не уничтожают паразитов сразу же. Вместо этого они применяют стратегию, которую можно назвать «толерантность по отношению к врагу»: позволить паразиту выжить, дать ему возможность отнять больше ресурсов, чем, возможно, было бы целесообразно в идеале, но при этом избежать разрушения собственного дома.

Обитатели Сардинии предлагают другие доказательства того, что сбалансированная, а не безудержная агрессия — это ключ к преодолению малярии[129]. В этом случае доказательство представлено в виде аутоиммунного заболевания, которое, к счастью, отсутствует на Сардинии, — анкилозирующего спондилоартрита. Определенный вариант антигена лейкоцита человека (который называется HLA-B*2705) вызывает предрасположенность к тяжелому воспалительному заболеванию позвоночника, к числу симптомов которого относится сращивание позвонков и сутулая осанка. Какую пользу приносит этот вариант гена HLA? Он усиливает защиту от ретровирусов, таких как вирус гепатита С или ВИЧ. Этот ген распределен по всему миру странным образом. Он встречается только в районах, относительно свободных от малярии, в частности на большой высоте над уровнем моря. Однако у обитателей таких мест, как Сардиния, этот вариант HLA почти полностью отсутствует.

Алессандро Матье и Роза Соррентино из Университета Кальяри считают, что наличие этого варианта гена в таких малярийных регионах, как Сардиния, просто слишком опасно[130]. Безудержная свирепость может приносить пользу в борьбе с вирусами, но такое же неистовство в борьбе с P. falciparum может привести к взрыву.

Райли считает, что в действительности, несмотря на случай фулани, во время малярийного сезона в сельских районах Африки одновременно увеличивается количество регуляторных и атакующих клеток, а не просто либо одних, либо других[131]. «На мой взгляд, равновесие между воспалительным и противовоспалительным иммунным ответом играет решающую роль», — говорит Райли. Преодоление малярии требует тонкости, а не грубой силы. Если регуляторных Т-клеток слишком много, паразиты вытянут из вас все соки. Но если атакующих клеток слишком много, возникает опасность развития малярии, опасной для жизни.

Откуда такая одержимость супрессорными клетками? Как правило, у людей с аутоиммунными или аллергическими заболеваниями наблюдается дефицит или дисфункция регуляторных Т-клеток[132]. Основываясь на результатах работы, проведенной Райли в Африке, можно сделать вывод о том, что в былые малярийные времена у обитателей Сардинии, по всей вероятности, было больше регуляторных Т-клеток, защищающих не только от P. falciparum, но и от возбудителей других хронических инфекционных заболеваний, таких как туберкулез и гельминты. (Не далее как в 70-х годах гельминты были у половины школьников столицы Сардинии Кальяри.)

Может, регуляторные Т-клетки, индуцированные этими паразитическими инфекциями, уравновесили присущую сардинцам предрасположенность к аутоиммунным заболеваниям? Возможно ли, чтобы в таких условиях способность сардинцев справляться с плазмодиевой инфекцией обеспечивала все преимущества без всяких негативных последствий? Данные, полученные в странах Африки к югу от Сахары, дают утвердительный ответ на эти вопросы. Напротив, появление рассеянного склероза на Сардинии говорит о том, что, если полностью избавить в прошлом малярийные регионы от возбудителя этой болезни, их может ждать неприятный сюрприз.

Более широкий вопрос касается эволюционного контекста. Гены, вызывающие предрасположенность к аутоиммунным заболеваниям, эволюционировали в совершенно иной среде по сравнению с современной средой — в среде, которая характеризовалась большим количеством возбудителей хронических инфекций (таких, как гельминты, малярия и туберкулез) и относительным избытком регуляторных Т-клеток. В случае устранения этих стимулов окружающей среды регуляторные аспекты, которые они порождали, сходят на нет. Однако отличительные особенности, закодированные в наших генах, остаются неизменными. Они вписаны в наш генетический код.

Рик Майзелс, о котором я расскажу немного ниже, использует термин аллельные реостаты для обозначения таких вариантов генов — аллелей, которые вносят небольшие изменения в определенные аспекты иммунитета, но при отсутствии инфекции могут «промахнуться» и вызвать аутоиммунное или аллергическое заболевание[133]. Эти аллели имеют двуликий характер: они обеспечивают противоположные результаты (усиленная защита или дегенеративное заболевание) в зависимости от более широкого контекста. И хотя сардинцы с их уникальной историей подверженности малярии — пример исключительный, данный урок можно обобщить.

Кем бы мы ни были, наша эволюция проходила вместе с гораздо большим количеством паразитов и комменсалов (больших и малых), чем то, с которым мы имеем дело сегодня. Следствие этого и (давайте посмотрим правде в глаза) повод для надежды в том, что возобновление контактов с некоторыми из этих организмов может восстановить баланс иммунной системы. Со своей стороны, Сотджиу мечтает использовать замену P. falciparum, чтобы помочь обитателям Сардинии, страдающим рассеянным склерозом. Десять лет назад невролог Джованни Ристори и его коллеги из Университета Сапиенца в Риме ввели двенадцати пациентам, страдающим рассеянным склерозом, бациллу Кальметта — Герена (Bacillus Calmette — Guérin, BCG) — ослабленную микробактерию, которую используют для иммунизации от туберкулеза[134]. Судя по результатам магнитно-резонансной томографии, развитие рассеянного склероза существенно замедлилось и оставалось гораздо менее активным, чем до вакцинации, даже два года спустя. По не совсем ясным причинам бактерия M. bovis, которая входила в состав вакцины от туберкулеза, смогла исправить дисфункцию, лежащую в основе этого аутоиммунного заболевания, и остановить его развитие.

Теперь ученые всего мира развивают эту идею, используя не бактерии, а многоклеточных паразитов (гельминтов) для лечения аутоиммунных заболеваний.

Глава 4. Паразиты, которые лечат кишечник

Открытие сводится к тому, чтобы смотреть на то же, что и все остальные, но при этом мыслить иначе.

Альберт Сент-Дьёрдьи, лауреат Нобелевской премии[135]

* * *

Летом 1995 года Джоэл Уэйнсток застрял в самолете, который никуда не летел. Над районом Чикаго разбушевалась гроза, из-за которой обратный рейс в Айова-Сити был отложен на неопределенное время. Это было неприятное событие, но пребывание в самолете без всяких отвлекающих факторов (вроде телефонных разговоров или статей, работу над которыми необходимо закончить) обеспечило желанную передышку.

Уэйнсток, будучи гастроэнтерологом, побывал на состоявшейся в Нью-Йорке конференции по вопросам воспалительных заболеваний кишечника, на которых он специализировался и которые были в центре внимания этой области медицины. Кроме того, Уэйнсток как раз писал главу о воспалительных заболеваниях кишечника для книги по аутоиммунным заболеваниям, которая скоро должна была выйти в свет, поэтому его мысли были поглощены поиском ответа на давний вопрос: почему за последние 50 лет распространенность воспалительных заболеваний кишечника существенно увеличилась? В некоторых группах населения этот показатель вырос с одного случая на 10 000 человек до одного случая на 250 человек — в сорок раз за два-три поколения.

Существует две разновидности воспалительных заболеваний кишечника: болезнь Крона, которая чаще всего поражает тонкую кишку, но может также затронуть любой участок кишечника, а также неспецифический язвенный колит, заболевание толстой кишки — большого фрагмента кишечника, который заканчивается анусом. Было установлено, что по какой-то причине в определенной группе населения сначала увеличивается количество случаев язвенного колита, а затем наступает всплеск заболеваемости болезнью Крона. Симптомы, к числу которых относится кровавый понос, потеря веса, анемия, нарушение питания и в некоторых случаях летальный исход, напоминали симптомы желудочно-кишечной инфекции. Однако ученым еще предстояло выделить бактерию или вирус, вызывающий воспалительные заболевания кишечника. В действительности хроническое воспаление при отсутствии явной, обоснованной мишени — это определяющая характеристика воспалительных заболеваний кишечника: «огнемет» включен, но врага на прицеле нет. Это может привести к серьезным негативным последствиям, таким как наращивание рубцовой ткани, препятствующей перемещению переваренного материала, потеря крови и анемия и даже постепенное разжижение собственных тканей, в результате которого образуется отверстие (фистула), ведущее в другие области брюшной полости.

Прежде всего следует отметить, что кишечник не стерилен. В нем обитает многочисленное сообщество микроорганизмов, некоторые представители которого синтезируют важные для хозяина вещества, такие как фолат и витамин К. Сегодня ученые сравнивают многообразие экосистемы кишечника с экосистемой тропического леса, но в 60-х годах они выражались менее поэтично. Тем не менее ученые признавали, что в организме человека обитает множество бактерий. Согласно одной из теорий, воспаление кишечника — следствие того, что иммунная система ошибочно принимает комменсальные бактерии за смертельных врагов. Другими словами, заболевание, которое приводит к прогрессирующему саморазрушению, обусловлено одним из случаев неверной идентификации.

Генетики изо всех сил пытались обнаружить гены, вызывающие предрасположенность к воспалительным заболеваниям кишечника[136]. Однако генетическое объяснение никогда не казалось Уэйнстоку правильным. Он считал, что географическая и временная вариабельность возникновения воспалительных заболеваний кишечника дает веские основания предполагать, что существует некий фактор внешней среды. Повышение распространенности таких заболеваний произошло всего за полстолетия — мизерное время с точки зрения эволюции. «Плохие» гены не могли распространиться так быстро. В процессе изучения однояйцевых близнецов также было обнаружено важное несоответствие. В частности, было установлено, что если у одного близнеца болезнь Крона, вероятность развития этой болезни у второго близнеца составляет 50%. В случае язвенного колита коэффициент соответствия оказался еще ниже — 19%. Очевидно, что когда речь идет о воспалительных заболеваниях кишечника, гены не определяют судьбу человека.

Сидя в самолете, Уэйнсток проанализировал развитие событий в этой области в обратном порядке, вплоть до самого начала[137]. В 1830-х годах врач из медицинского комплекса Маунт-Синай в Нью-Йорке Баррил Бернард Крон описал заболевание, которое со временем получило название «болезнь Крона». Все четырнадцать первых пациентов были евреями. Впоследствии история показала, что воспалительные заболевания кишечника могут поражать людей любой национальности, но Уэйнсток поставил вопрос так: что, если высокая распространенность этого заболевания среди евреев в Нью-Йорке 60 лет назад — ключ к причине его возникновения?

Другие ученые напрямую связывали воспалительные заболевания кишечника, которые обычно поражали людей на третьем или четвертом десятке жизни, с социально-экономическим положением человека в молодые годы. Было установлено, что чем в более чистых условиях живет человек в детстве, тем выше у него вероятность развития воспалительных заболеваний кишечника во взрослой жизни[138]. Наличие водопровода и туалетов со смывом в детском возрасте повышало риск воспаления кишечника в более поздние годы. Питье воды из колодца или ручья и испражнение в сортирах (или в кустах) снижало этот риск. Безусловно, все эти чистые условия — признаки материального благосостояния. Но что, если именно благосостояние вызывает предрасположенность к этой болезни?

Когда задержка рейса на час переросла в два часа, а два часа превратились в четыре, Уэйнсток решил провести мысленный эксперимент. Он представил себе, что держит зеркало перед картой распространенности воспалительных заболеваний кишечника в США. Как правило, этот показатель повышался по мере передвижения с юга на север. Однако мысленная картина, которую Уэйнсток создал в своем воображении, демонстрировала теперь обратную закономерность — повышение распространенности воспалительных заболеваний кишечника с севера на юг. Уэйнсток пошел еще дальше: вместо вопроса о том, какие факторы могут вызывать воспаление кишечника (например, загрязняющие вещества, медикаменты или питание), он поставил вопрос о том, что может предотвратить это заболевание. Уэйнсток спросил себя: возможно, исчез некий фактор, защищавший людей от развития воспалительных заболеваний кишечника?

В тот период, помимо участия в написании книги об аутоиммунных заболеваниях, Уэйнсток редактировал также книгу о паразитах. Он более десяти лет изучал такого плоского червя-сосальщика, как кишечная шистосома (Schistosoma mansoni). Этот паразит — настоящее чудо эволюции. Микроскопические торпедообразные личинки S. mansoni с раздвоенными хвостами ждут свою жертву в пресной воде. Проникнув через кожу человека, который плавает в водоеме или переходит его вброд, эти личинки перемещаются по кровотоку, останавливаются в легких или в печени, после чего располагаются для спаривания (во время которого самка устраивается в специальном углублении в теле самца) в кровеносных сосудах мочевого пузыря и толстой кишки. Затем оплодотворенные яйца шистосом выводятся вместе с калом и мочой хозяина.

Эти яйца, которые порой застревают в печени и в других органах, могут вызвать появление постоянно воспаленных сферических поражений — гранулем. Такие поражения, очень похожие на воспаленные язвы в случае болезни Крона, стали для ученых отличной моделью для изучения воспалительных заболеваний кишечника. Однако по многим другим параметрам инфекционное заболевание, вызванное возбудителем S. mansoni, существенно отличается от воспаления кишечника. Например, сосальщики могут обитать в организме человека-хозяина десятки лет, но, за исключением редких случаев появления гранулемы из-за яиц шистосомы, продолжительное пребывание одного крупного (длиной около сантиметра) организма внутри другого вызывает гораздо меньшее воспаление, чем можно было бы ожидать.

В процессе редактирования книги о паразитах Уэйнсток изо всех сил пытался придумать нечто ужасное, что можно было бы сказать об этих и других гельминтах, но это ему не удалось. У трети населения планеты все еще были гельминты, причем у подавляющего большинства — без всяких симптомов. Еще больше людей в тот или иной период жизни (скорее всего, в детстве) подвергались воздействию гельминтов. Уэйнсток считал, что паразиты относительно безобидны, если вы хорошо питаетесь и если у вас их не слишком много.

В этот момент все три на первый взгляд разрозненных фрагмента головоломки (на удивление безобидные паразиты, наводящие на размышления схемы распространения воспалительных заболеваний кишечника, а также загадочное повышение распространенности этой болезни в ХХ столетии) сложились в единую картину. На инвертированной карте, которую представлял себе Уэйнсток, защитный фактор становился более выраженным по мере продвижения с севера на юг, и эта закономерность совпадала с распространенностью гельминтов в США в прошлом. Уровень заболеваемости воспалением кишечника повышался за прошедший период одновременно с уничтожением гельминтов. Уэйнсток подумал, что в прошлом инфекция, вызванная гельминтами, защищала от воспалительных заболеваний кишечника.

Вернувшись в Айову, Уэйнсток обсудил эту идею с двумя своими коллегами, гастроэнтерологами Дэвидом Эллиоттом и Робертом Саммерсом. С точки зрения иммунологии мысль о том, что вызванная гельминтами инфекция может предотвращать воспалительные заболевания кишечника, сразу же показалась вполне разумной[139]. В тот период считалось, что существует два типа иммунного ответа: один обеспечивают Т-хелперы первого типа (Th1), а другой — Т-хелперы второго типа (Th2). Иммунный ответ Th1 направляет защитные клетки иммунной системы на борьбу с бактериями или вирусами (такими как сальмонелла или оспа), пытающимися захватить ваши клетки. Иммунный ответ второго типа, который обозначается аббревиатурой Th2, направлен на борьбу с гораздо более крупными многоклеточными паразитами, такими как гельминты и питающиеся кровью насекомые. Болезненный красный отек вокруг раны или пустулы — это проявление иммунного ответа Th1, а зудящий красный бугорок от укуса комара — типичное проявление иммунного ответа Th2. Иммунологи считали, что два этих типа иммунного ответа исключают друг друга. Если включить один иммунный ответ, другой отключится, и наоборот. Гастроэнтерологи рассматривали воспалительные заболевания кишечника как результат чрезмерно активного иммунного ответа Th1. Введение гельминтов в подобной ситуации предположительно усилило бы иммунный ответ Th2 и отключило бы хроническое воспаление, за которое отвечает иммунный ответ Th1, способствующий развитию заболевания.

В этот момент сформировалась суть идеи, которая во многих отношениях противоречила тенденциям западной медицины, сложившимся после победы микробной теории столетием ранее. Микробная теория гласит, что болезни вызывают возбудители инфекции. Устраните микроорганизм, провоцирующий заболевание, или подготовьте иммунную систему посредством вакцинации — и это позволит вам вылечить или предотвратить данное заболевание.

Однако Уэйнсток предлагал как более сложную модель происхождения воспалительных заболеваний кишечника, так и другой тип лечения. Он знал, что паразиты оказывают большое влияние на иммунную систему хозяина. До недавнего времени они были неизменным элементом эволюции человека и, по всей вероятности, всех млекопитающих. Уэйнсток утверждал, что за миллионы лет сосуществования иммунная система человека адаптировалась к присутствию паразитов и даже начала полагаться на них. Следовательно, внезапное исчезновение паразитов в ХХ столетии вывело иммунную систему из состояния равновесия. Одним из последствий образовавшегося в итоге дисбаланса стала более высокая предрасположенность к воспалительным заболеваниям кишечника. Иначе говоря, это заболевание вызывают не возбудители инфекции, а их отсутствие. И эту проблему не решат ни вакцины, ни антибактериальные препараты. Для того чтобы сделать это, понадобится своего рода восстановление экосистемы.

«Гигиена сделала нашу жизнь лучше, — говорит Уэйнсток. — Однако в процессе устранения десяти или двадцати факторов, вызывавших у нас болезни, мы избавились от воздействия тех факторов, которые делали нас здоровыми».

Откуда взялось воспаление кишечника?

В 1859 году судья приговорил лондонского врача Томаса Сметхерста к смертной казни через повешение за убийство его возлюбленной, сорокатрехлетней Изабеллы Бэнкс[140]. Женщина умерла от диареи и лихорадки, подозрительно напоминавшей отравление, а врачи заявили, что нашли в ее фекалиях следы мышьяка.

Однако во время второго обследования не было обнаружено никакого яда. А последующее вскрытие показало большое количество язв и рубцов в толстой кишке женщины, что служило доказательством не насильственной смерти, а затянувшейся болезни.

«Такое острое воспаление толстой кишки, каким бы ни было его происхождение, само по себе может привести к смерти», — писал Сэмюел Уилкс, врач, который проводил вскрытие. Сметхерст был помилован королевой, но впоследствии снова был осужден — за двоеженство. (Он уже был женат, когда вступил в брак с Изабеллой Бэнкс.)

Между тем Уилкс назвал болезнь, которой страдала Бэнкс, простым язвенным колитом. И хотя раньше уже было сделано минимум два описания аналогичного заболевания (сопровождавшегося воспалением и образованием рубцов без видимых причин), историки обычно считают подробное описание этой болезни, которое составил Уилкс, первым подтвержденным случаем воспалительного заболевания кишечника.

В конце XIX столетия распространение этой болезни заметно ускорилось, особенно в Лондоне и Дублине. За период с 1883 по 1908 год в лондонские больницы обратилось более трехсот пациентов с воспалением кишечника, вызывающим изнуряющую боль[141]. В то время способы лечения этой болезни включали в себя большое количество кислого молока, опиум и клизмы с такими антисептиками, как борная кислота и нитрат серебра. Почти половина больных (141 человек) умерли от этого недуга.

На протяжении первых десятилетий ХХ века появились новые сообщения о необъяснимых случаях воспаления кишечника во Франции, Германии и Италии. В 1909 году, когда микробная теория уже получила признание, ученые провели совещание в Лондонском королевском обществе, чтобы обсудить эту странную и зачастую смертельную болезнь, возникающую при отсутствии явных причин. Они привыкли иметь дело со случаями инфекционной дизентерии, кишечного туберкулеза и различных опухолей кишечника, но откуда берется воспаление при отсутствии инфекции?

Судя по первым описаниям, эта болезнь поражала несоразмерно большую долю представителей высших классов — «состоятельных, хорошо питающихся людей с превосходным здоровьем», как говорил об этом лондонский врач Уильям Олчин[142]. Безусловно, эта закономерность была прямой противоположностью распространению таких инфекционных заболеваний, как холера и брюшной тиф, которые часто возникали у недоедающих людей, живущих в тесных, грязных условиях.

А затем в 1932 году Баррил Бернард Крон представил свою работу на конференции Американской медицинской ассоциации в Новом Орлеане. Он описал в этой работе «воспаление, вызывающее хроническое омертвение и рубцевание» — воспалительный процесс, который приводит к разжижению тканей, образованию рубцов и спазмированию кишечника. Четырнадцать пациентов (все евреи) были преимущественно молодыми и находились в расцвете сил. Крон назвал этот недуг терминальным илеитом (воспалением подвздошной кишки), а затем регионарным илеитом. (Подвздошная кишка — это последний сегмент тонкой кишки длиной около трех метров.) Со временем гастроэнтерологи начали называть это заболевание болезнью Крона.

Уэйнсток считал, что ускоренное распространение воспалительных заболеваний кишечника среди представителей высших классов после промышленной революции происходило одновременно с потерей паразитов (следует отметить, что это происходило в той же группе населения, в которой впервые резко увеличилось количество случаев сенной лихорадки). Преобладание евреев из Нью-Йорка среди больных, страдающих болезнью Крона, также указывало на гельминтов — или на их отсутствие. В США Нью-Йорк стал первым крупным городом, в котором был наведен порядок посредством обеспечения жителей питьевой водой, организации уборки мусора, очистки сточных вод и мощения улиц. Уэйнсток высказал предположение, что ограничения в питании (отказ от потребления свинины и обработка мяса солью) сокращали количество контактов евреев с паразитами в большей степени, чем во всех остальных группах населения. А новообретенное благосостояние (большое значение имели даже такие простые вещи, как обувь) еще больше ограничивало заражение гельминтами.

В других районах страны заражение гельминтами оставалось довольно распространенным на протяжении значительной части ХХ столетия. В случае шестой части вскрытий, выполненных в конце 30-х годов, были обнаружены цисты спиральной трихинеллы (Trichinella spiralis) — ужасного гельминта, прогрызающего мышцы и мозг, который попадает в организм человека в результате потребления сырой или недоваренной свинины. Однако в 60-х годах трихинелла была найдена только в 4,2% вскрытий. (В наши дни по контролю и профилактике заболеваний регистрируют не более 25 случаев трихинеллеза в год, в основном у охотников, питающихся недоваренным мясом пумы и медведя.)

Безусловно, трихинелла была далеко не самым распространенным гельминтом в США. В 1909 году, когда сотрудники только что созданного Фонда Рокфеллера отправились уничтожать анкилостому в юго-восточных районах страны, паразиты были обнаружены примерно у 40% обследованных детей[143]. Сотрудники, работу которых оплачивал фонд, рассредоточились по всему югу США, для того чтобы во время сельских ярмарок обучать людей правильному строительству и использованию уборных. Выройте яму подальше от ручьев, колодцев и других источников воды. Накрывайте ее, когда она не используется. Засыпьте отстойник землей. В случае необходимости засыпьте яму, выройте новую и перенесите уборную в новое место.

Мероприятия по борьбе с анкилостомой, основанные в основном на разъяснительной работе, оказались чрезвычайно эффективными. В 1910-х годах анкилостома была у 61% жителей Флориды. В 30-х годах этот показатель снизился почти в два раза — до 34%. В 50-х годах распространенность заражения этими гельминтами сократилась еще в два раза — до 18%. В других штатах имело место аналогичное улучшение ситуации. Распространенность анкилостомы в Южной Каролине сократилась с 37% в 10-х годах до 24% два десятилетия спустя. (В конце 80-х годов только у 2% жителей южных штатов были признаки заражения гельминтами.)

И все же прошло еще какое-то время, прежде чем американцы полностью освободились от гельминтов. По некоторым оценкам, в конце Второй мировой войны около трети обитателей Северной Америки и Европы (жителей промышленно развитых стран, якобы находившихся в авангарде цивилизации) были носителями гельминтов. У многих детей (от 60 до 80%) на обоих континентах были острицы — гельминты, основной симптом заражения которыми (анальный зуд) был настолько безобидным по сравнению с симптомами других гельминтов, что его часто обходили вниманием в ходе кампаний в области здравоохранения.

«Невозможно пережить войну, не будучи пораженным и угнетенным количеством паразитов в мире», — сказал паразитолог Норман Столл в 1947 году в речи, которая считается сейчас классической[144]. Для большего эффекта Столл подсчитал общий вес микроскопических яиц, которые откладывают за год гигантские круглые черви в телах 335 миллионов зараженных обитателей Китая. По его оценкам, этот вес достиг бы 18 000 тонн, что примерно равно весу сотни очень больших синих китов.

К середине ХХ столетия мы уже изобрели самолеты и автомобили, овладели секретами атомной энергии и были готовы к началу космической эры. Однако, несмотря на все эти выдающиеся достижения, паразиты продолжали заражать людей в США и во всем мире. Прогресс в деле уничтожения паразитов носил неустойчивый характер. В некоторых населенных пунктах они существовали еще десятилетия после того, как исчезли в других местах. В действительности именно этот весьма неравномерный процесс уничтожения паразитов, на взгляд Уэйнстока, во многом помог объяснить столь же неравномерную распространенность воспалительных заболеваний кишечника.

Афроамериканцы оставались зараженными гельминтами дольше, чем белые, что было следствием сложных межрасовых отношений в стране[145]. То же самое происходило с другими национальными меньшинствами, которые находились в неблагоприятном положении, например с чероки, жившими в резервации в Северной Каролине[146]. Принадлежность к белой расе не всегда защищала от заражения гельминтами. В 1965 году в ходе обследования жителей бедного округа Клей в штате Кентукки гельминты были обнаружены у двух третей обследованных[147]. Бедность, которая в начале ХХ столетия защищала от воспалительных заболеваний кишечника, создавала в высшей степени благоприятные условия для гельминтов.

В целом эта закономерность была противоположной распространению воспалительных заболеваний кишечника в США[148]. После того как доктор Крон впервые описал это заболевание в Нью-Йорке, оно распространилось и за его пределами. Сначала воспаление кишечника поразило белых жителей северо-восточных районов страны. (Президент Джон Кеннеди, который родился в богатой массачусетской семье, ужасно страдал от колита на протяжении всей своей взрослой жизни.) Через десять лет повышение распространенности этого заболевания заметили белые южане. В 70-х годах все больше случаев воспаления кишечника регистрировалось среди чернокожих жителей северных и южных штатов. А в 90-х годах этой болезнью чаще стали страдать коренные американцы, покинувшие свои резервации. Однако у тех, кто остался в резервациях, отмечалось относительно мало воспалительных заболеваний кишечника[149]. По оценкам Уэйнстока, примерно через десять лет после того, как та или иная община избавлялась от гельминтов, в ней росло количество случаев воспалительных заболеваний кишечника.

Большой пробел в гипотезе Уэйнстока имел место в части так называемого «глобального Юга». Он знал, что заражение гельминтами широко распространено в Африке, Южной Америке и Южной Азии, но данных по поводу распространенности воспалительных заболеваний кишечника в этих регионах было очень мало. Что значила эта кажущаяся нехватка данных — их реальное отсутствие или ограниченные диагностические возможности? Уэйнсток и Эллиотт начали задавать этот вопрос на различных конференциях. Они обнаружили, что африканские и азиатские врачи часто учатся в Европе и Северной Америке. Эти врачи знали симптомокомплекс воспалительных заболеваний кишечника и просто не наблюдали этих симптомов в тех группах населения, где было не только много случаев заражения гельминтами, но и много случаев малярии, дизентерии и других инфекционных заболеваний.

На самом деле в 1988 году, через 130 с лишним лет после того, как Сэмюел Уилкс описал язвенный колит Изабеллы Бэнкс, врач из Соуэто (Южная Африка) зарегистрировал «первых 46 больных», которых лечили там от язвенного колита[150]. Он отметил также, что эти пациенты родом из Йоханнесбурга, а не из сельских районов. Кроме того, они принадлежали в большинстве своем к «высшему образованному классу» и к «категориям населения с высшим образованием».

Лекарство, которому нет равных

Когда Уэйнсток улыбается, его лицо приобретает игривое, почти озорное выражение. Уэйнсток любит говорить, что в основе науки лежат любознательность и исследования. «Мне до сих пор двенадцать лет», — говорит он. У него медлительная, неторопливая манера речи. Уэйнсток часто начинает свои выступления с утверждения, которое на первый взгляд сделано навскидку, но на самом деле имеет глубокий смысл: судя по весу, человеческие фекалии на 60% состоят из живых бактерий. Он никогда не упоминает при этом о последствиях: несмотря на беспрецедентную вычислительную мощность нашего головного мозга, нашу способность совершать путешествия в космическом пространстве, наши попытки проанализировать законы, которые управляют Вселенной, — на каком-то уровне мы по-прежнему остаемся не более чем машинами, генерирующими и распространяющими микробы.

«Мы часть своей среды; мы неотделимы от нее, — сказал мне однажды Уэйнсток. — И нас невозможно от нее отделить».

Я привык слышать такие приятные расплывчатые банальности от специалистов по охране природы и экологов. Но руководитель отделения гастроэнтерологии в медицинском центре Университета Тафтса? Сказанные им эти слова приобретают определенный вес, причем не в последнюю очередь потому, что в конце 90-х Уэйнсток начал искать способ восстановления, если можно так сказать, исконной паразитарной фауны человеческого кишечника. Он приступил к поискам гельминта, подходящего для проведения экспериментов с участием человека.

К тому моменту эксперименты на животных показали, что гельминты могут предотвратить не только воспалительные заболевания кишечника, но и другие воспалительные и аутоиммунные заболевания. Мыши, которым сначала вводили яйца шистосомы, становились неуязвимыми к искусственно вызванному у них колиту[151]. После введения гельминтов воспалительные заболевания кишечника не развивались даже у мышей с генетической предрасположенностью к ним. Кроме того, защитное воздействие паразитов распространялось далеко за пределы кишечника: они могли предотвратить даже мышиную версию рассеянного склероза[152]. Из лаборатории Энн Кук, исследователя Кембриджского университета в Великобритании, поступило сообщение: экстракт яиц шистосомы предотвращает аутоиммунные заболевания у мышей с искусственно вызванными заболеваниями такого рода.

Пришло время проводить клинические испытания на людях, и Уэйнсток понимал, что необходимо действовать осторожно. Для уничтожения гельминтов в США понадобилось много сил и времени. И хотя канализационная система исключала распространение паразитов среди людей, Уэйнсток понимал, что даже малейшая возможность заражения погубит весь проект. Ему необходим был гельминт, который не только не вызовет даже незначительных симптомов, но и не сможет самостоятельно распространяться. Эти критерии с самого начала исключили возможность использования большинства видов гельминтов, адаптировавшихся к человеку. Проанализировав возможные варианты, Уэйнсток обратил внимание на свиней.

В штате Айова, занимающем первое место в США по выращиванию свиней, насчитывалось около 15,5 миллиона этих животных. В 2000 году численность населения штата составляла почти три миллиона человек — на каждого жителя приходилось по пять хрюшек. Фермеры, занимающиеся разведением свиней, регулярно сталкиваются с разновидностью свиного власоглава — свиным хлыстовиком (Trichuris suis). (У людей свой вид власоглава, Trichuris trichiura.) Судя по всему, этот гельминт не вызывает у людей почти никаких симптомов. T. suis не перемещается по тканям человека — одно преимущество. И хотя этот паразит может на какое-то время колонизировать человеческую пищеварительную систему, внутренние органы человека и свиньи отличаются в достаточной степени, чтобы свиной власоглав по тем или иным причинам не достигал половой зрелости. Примерно после двух месяцев пребывания в кишечнике человека эти гельминты гибнут. Уэйнсток считал, что распространение инфекции исключено.

В 1999 году Уэйнсток, Эллиотт и Саммерс начали испытания на безопасность с участием семи пациентов, из которых у четверых была болезнь Крона, а у троих язвенный колит. Добровольцы выпили по стакану напитка Gatorade с добавлением 2500 яиц власоглава. Следующие двенадцать недель ученые отслеживали степень тяжести заболевания у этих пациентов. На протяжении четырех недель симптомы ослабевали, а затем началось ухудшение. Примерно за десять недель все участники испытаний вернулись к прежнему состоянию, в котором их терзало воспаление.

Уэйнсток изменил протокол, предписав пациентам принимать до 2500 яиц один раз в три недели. Постоянный дозированный прием обеспечивал поддержание заболевания в стадии ремиссии. Поскольку воспалительные заболевания кишечника весьма болезненны и с трудом поддаются лечению, исследователям удалось без труда привлечь к участию в испытаниях еще две группы добровольцев (по тридцать человек в каждой), готовых проглотить тысячи яиц власоглава.

С начала 2004 года участники этого эксперимента выпивали газировку Gatorade с добавлением 2500 микроскопических яиц T. suis с интервалом в три недели[153]. Через шесть месяцев улучшилось состояние 23 из 29 участников испытания с болезнью Крона (почти 80%). У 21 участника (почти у трех четвертей) наступила полная ремиссия. Первое испытание не было «слепым»: исследователи знали, кто будет получать яйца гельминта, а кто плацебо. Однако в ходе последующего исследования двойным слепым методом с участием больных язвенным колитом ремиссия наступила у 13 из 30 пациентов. Состояние двух из каждых пяти участников испытания улучшилось. В каждом из этих исследований не было обнаружено никаких побочных эффектов.

После публикации результатов своих исследований в 2005 году Уэйнсток официально сошел с пути, сформировавшегося под влиянием микробной теории, по которому шла современная медицина. Он отказался от этого черно-белого взгляда, чтобы проложить новый путь — путь, который подразумевает внедрение и использование неоднозначных биологических связей, требующих более тонкого подхода. (Можно ли считать паразита паразитом, если он приносит пользу хозяину?)

Уэйнсток взял идею, которая уже какое-то время витала в воздухе (что болезни человека необходимо рассматривать сквозь призму человеческой эволюции), и превратил ее в практический подход к лечению необъяснимого недуга. Его работа открыла перспективы не только для относительно безопасных методов лечения таких болезней, как воспалительные заболевания кишечника, но и для предотвращения этих болезней. Если воспалительные заболевания возникают из-за отсутствия определенных стимулов, тогда подобное расстройство можно предупредить посредством замещения этих стимулов в раннем возрасте. При достаточной дальновидности и планировании мы могли бы (теоретически) предотвратить эти ужасные заболевания в будущем.

Но мы опережаем события.

Как молодая женщина исцелилась от неизлечимой болезни

Летом 2002 года одна молодая женщина, проводившая отпуск в Центральной Америке, начала испытывать ряд любопытных симптомов. Двадцатиоднолетняя Лайза путешествовала по Коста-Рике и Панаме, когда у нее началась сильная диарея, тошнота, она потеряла аппетит. Подобно всем путешествующим за рубежом, Лайза знала, что может случиться легкое кишечное расстройство, поэтому обращалась к врачам во время путешествия. Врачи выписывали то один, то другой антибиотик, что на какое-то время улучшало ее состояние. Но болезнь неизменно возвращалась. Лайза изо всех сил старалась не обращать внимания на проблемы с кишечником и наслаждаться отпуском.

Однако после возвращения в родную Швейцарию молодая женщина начала беспокоиться. Она потеряла больше семи килограммов веса, а дефекация происходила часто и с болезненными позывами. Ни антибиотики, ни противопаразитарные средства не оказывали на болезнь никакого влияния. В конце концов один специалист поставил Лайзе диагноз: болезнь Крона.

В возрасте двадцати с лишним лет самым актуальным стал для Лайзы вопрос о том, как справляться с этим заболеванием всю последующую жизнь. Она вспоминает, что размышляла так: «Я молода. У меня впереди несколько десятков лет. Мне нужен план». Лайза начала принимать преднизон — стероид-иммуносупрессор, который сразу же помог. Боль отступила. Воспаление уменьшилось. Однако у этого стероида были побочные эффекты: Лайза постоянно испытывала голод; она постоянно сильно потела; время от времени у нее отекали ноги; она впала в депрессию. Кроме того, ее беспокоила возможность преждевременного остеопороза (снижения плотности костей) из-за длительного приема стероидов.

Альтернативные методы лечения, такие как китайская медицина, биорезонансная терапия и исключение из рациона пшеницы, молочных продуктов и яиц, не помогли. Как только Лайза прекращала принимать преднизон, воспаление неизменно возвращалось.

Затем зимой 2006 года один разговор изменил ее жизнь. Старинный друг Лайзы был знаком с человеком, который весьма успешно испытал метод лечения Уэйнстока с помощью свиного хлыстовика.

К тому времени немецкая компания Ovamed уже выпускала яйца власоглава фармацевтического класса на основании протокола Уэйнстока. Эта компания, собиравшая яйца паразита у миниатюрных датских свинок, которых выращивали в сверхчистых условиях, разработала производственный процесс, получивший одобрение европейских органов нормативно-правового регулирования (патент принадлежит Университету штата Айова).

Лайза заказала десять доз яиц власоглава T. suis, или TSO. К тому моменту она регулярно принимала преднизон на протяжении пяти лет. Теперь она начала принимать по 2500 яиц один раз в две недели — глоток соленой жидкости из небольших пузырьков, хранившихся в холодильнике. Через два месяца приема TSO Лайза постепенно сократила прием стероидов. Болезнь Крона оставалась под контролем. Воспаление не возобновлялось. «С тех пор я больше не возвращалась в прежнее состояние», — говорит Лайза.

Это был дорогостоящий метод лечения: около 300 евро каждые две недели, или 7800 евро в год. Страховые компании не покрывают такие расходы. Но для Лайзы полученные результаты — ремиссия без побочных эффектов, связанных с приемом стероидов, — полностью оправдывают затраты. (Тем не менее она до сих пор принимает другой иммуносупрессор — имурек.).

«Это действительно изменило мою жизнь, — говорит Лайза, которая работает сейчас практикующим психологом в Цюрихе. — Я долго болела. А с тех пор [с начала приема TSO] я больше не чувствую себя больной. Я могу жить той жизнью, которой жила раньше».

Безопасен ли свиной гельминт для людей?

Однако не все считали, что гельминты Уэйнстока безопасны. Некоторые данные, полученные в ходе экспериментов с животными, свидетельствовали, что гельминты, смещающие иммунный ответ, могут усугубить воздействие других возбудителей инфекционных заболеваний, таких как Campylobacter jejuni[154]. Эта идея имела смысл: если гельминты смещают иммунный ответ в сторону Th2 там, где требуется Th1, условно-патогенным микроорганизмам легче закрепиться в организме человека.

Другие высказали обеспокоенность по поводу непредсказуемости любых гельминтов, даже тех, которые предположительно адаптировались к человеческому организму. В некоторых случаях острицы, обитающие в кишечнике человека, проникают в печень и легкие. Паразиты, колонизирующие неизвестных хозяев, могут осесть и в более неожиданных местах. Собачьи гельминты способны проникать в легкие и печень человека. Гельминты, которые обитают в оленях, почти не создавая им проблем, иногда убивают лосей. Бывали случаи, когда гельминты енотов проникали в мозг человека, вызывая неврологические осложнения и смерть. И даже гельминт T. suis, в большинстве случаев не вызывающий никаких симптомов у домашних свиней, может мигрировать в почки родственного вида — диких кабанов.

«Невозможно предсказать, куда именно отправятся личинки T. suis в человеке, атипичном хозяине в данном контексте, — предостерегал Герберт ван Крюйнинген, исследователь Университета штата Коннектикут. — Возможно, это только вопрос времени и количества личинок, когда у пациента, которого “лечат” посредством T. suis, возникнет заболевание сетчатки глаза или [центральной нервной системы]»[155].

Саммерс и Уэйнсток не соглашались с этим. Они возражали, что ни в одной публикации (и предположительно в ходе миллионов контактов между человеком и свиным власоглавом в одной только Айове) не было ни одного сообщения о том, что что-то идет не так. Кроме того, к тому времени около трех тысяч пациентов принимали TSO — и никто из них не сообщал о негативных побочных эффектах.

Однако в 2006 году был опубликован отчет о клиническом случае с шестнадцатилетним парнем, который принимал TSO от болезни Крона[156]. Подросток проглотил пять доз, после чего врачи обнаружили в его толстой кишке взрослого власоглава. По их мнению, этого не должно было произойти. Более того, симптомы воспаления кишечника у этого пациента ухудшились. Его врачи обвиняли во всем гельминта.

Уэйнсток и Эллиотт и на этот раз придерживались другой точки зрения[157]. Они утверждали, что обнаруженное воспаление было, скорее всего, обусловлено самой болезнью, а не методом лечения. Что касается предполагаемого взрослого гельминта, в организме пациентов, которые прошли курс лечения, присутствовали гельминты разных размеров. Тем не менее ни у одного пациента в фекалиях не было яиц — золотой стандарт для определения того, достиг ли гельминт стадии половой зрелости.

По существу, полемика велась по поводу приемлемых рисков. Все методы лечения сопряжены с определенными рисками и, будем надеяться, преимуществами. Однако, учитывая отсутствие крупных клинических исследований (они находятся сейчас на стадии подготовки), никто не знает точного соотношения между рисками и преимуществами в связи с лечением посредством TSO. Уэйнсток утверждает, что один гельминт большего размера, чем ожидалось, нельзя считать достаточным основанием для того, чтобы отбрасывать весь подход, особенно учитывая то, что более распространенные методы лечения посредством таких иммуносупрессантов, как хумира и ремикейд, сопряжены с серьезным риском опухолевых заболеваний, тяжелой инфекции и смерти. «Нет ничего плохого в том, чтобы иметь гельминтов, — говорит Уэйнсток. — Они есть у миллионов людей».

Безусловно, существует потребность в новых (кто-то может сказать «хоть каких-нибудь») методов лечения воспалительных заболеваний кишечника. Даже если оставить в стороне побочные эффекты, существующие методы лечения обеспечивают требуемый результат только в половине случаев. А в трех из четырех случаев людям, страдающим воспалительными заболеваниями кишечника, в итоге приходится делать операции.

Однако для одного человека потенциальная непредсказуемость гельминта, адаптировавшегося к свиньям, была слишком большой, чтобы с этим смириться. Его удовлетворило бы только нечто реальное — власоглав, адаптировавшийся к человеку.

Где найти паразита, некогда повсеместно распространенного?

В 2003 году, примерно в то время, когда Уэйнсток собирал своих первых добровольцев для тестирования Trichuris suis, двадцатитрехлетнему молодому человеку из Нью-Йорка (назовем его Рик) после приступа боли в животе и жидкого кровянистого стула поставили диагноз «язвенный колит».

Колит Рика никак не отреагировал на обычные противовоспалительные препараты — помогли только большие дозы стероидного препарата гидрокортизона. Безусловно, длительный прием стероидов сопровождался уже упомянутыми побочными явлениями, такими как ожирение, преждевременный остеопороз и повышенный риск инфекционных заболеваний. Через год после постановки диагноза гастроэнтеролог Рика настоятельно порекомендовал ему лечь в больницу для прохождения курса внутривенных инъекций циклоспорина — мощного иммуносупрессора, который используется также для предотвращения отторжения пересаженных органов. Рик и его врач надеялись, что это позволит взять воспаление под контроль. Однако и вред мог быть таким, что Рику пришлось бы частично или полностью удалить толстую кишку.

Безусловно, Рик хотел избежать колэктомии и колостомических мешков, которые достались бы ему вместе с ней. (Пациенты, которым сделана колэктомия, выводят содержимое кишечника через сделанные хирургическим способом отверстия в левом боку.) Циклоспорин был сопряжен с такими опасностями, как проблемы с почками и печенью, увеличение риска инфекционных заболеваний и повышение вероятности развития некоторых видов рака.

Все эти обстоятельства были бы приемлемыми для неизлечимой болезни (генетически предопределенного заболевания), но все, что Рик узнал о язвенном колите, говорило о том, что он обусловлен факторами окружающей среды. Ни у кого из близких родственников Рика не было этого заболевания. А распространенность колита существенно отличалась в разных регионах мира, причем в бедных странах болезнь встречалась гораздо реже. Учитывая тот факт, что многие признаки указывают на определенный фактор окружающей среды, почему бы не попытаться вылечить болезнь, изменив среду?

Рик неутомимо искал альтернативный подход. Кровянистый стул продолжался с неизменной интенсивностью. Что бы Рик ни думал о несостоятельности западной медицины, ему необходимо было что-то делать, причем как можно быстрее. В противном случае у него могло наступить состояние, известное как «токсический мегаколон»: увеличение толстой кишки в результате сильного хронического воспаления, а затем, возможно, и ее разрыв.

В итоге Рик нашел информацию об исследованиях Уэйнстока. Ему сразу же показалась разумной теоретическая основа этих исследований, состоящая в том, что гельминты сосуществовали с человеком на протяжении всей его эволюции и в случае их отсутствия может произойти нарушение нормального функционирования иммунной системы. Однако Рик рассуждал так: если паразит будет манипулировать его иммунной системой, тогда он должен быть адаптирован к организму человека. А T. suis был, как известно, гельминтом свиней.

Рик решил обзавестись человеческим власоглавом — Trichuris trichiura. Его гастроэнтеролог счел эту идею ошибочной и отказался следить за ходом эксперимента. Рик нашел нового врача. Его жена, которая училась тогда на хирурга, посчитала этот план безумным и отказалась принимать в нем участие. Позже они расстались. Даже ученые, к которым Рик обращался за помощью, считали эту идею сумасшедшей. Однако Рик отчетливо видел возможные варианты. «Что же мне было делать — принимать циклоспорин, который вызывает рак крови, или гельминта, обнаруженного в древнейших копролитах? — говорит он. — Я имею в виду, что этот гельминт был даже у Эци». (Эци — это мумия человека, возраст которой составляет около 5300 лет, обнаруженная в итальянском леднике с власоглавом в кишечнике.)

Человеческий власоглав достигает примерно 45 миллиметров в длину и живет, по разным оценкам, от одного года до трех лет. Сегодня этот гельминт присутствует в толстой кишке около миллиарда человек. По данным центров по контролю и профилактике заболеваний, это третий по степени распространенности круглый червь в мире.

Парадоксальное отсутствие болезней, вызванных власоглавом, часто упоминается в литературе по паразитологии. Это наблюдение получило весьма неохотное признание и неизбежно подрывает представления авторитетных специалистов в этой области. В одном типичном учебнике перечислен ряд возможных побочных эффектов заражения власоглавом (утолщение концевых фаланг пальцев, отставание в умственном развитии и выпадение прямой кишки), а сам власоглав назван «серьезной проблемой здравоохранения, имеющей глобальное значение». Но затем в этом же учебнике как будто с недоумением утверждается, что «проведенные исследования продемонстрировали поразительное отсутствие иммунопатологии, несмотря на всю тяжесть заражения этим паразитом».

Паразитологи до сих пор ведут полемику по поводу того, что именно этот гельминт, будучи облигатным паразитом, берет у хозяина. Сначала он внедряется в стенку кишечника, что может показаться довольно агрессивным действием. Женские особи откладывают от 3000 до 20 000 яиц в день, определенно истощая ресурсы хозяина. Однако, в отличие от анкилостомы, власоглав не сосет кровь человека. Он может жить за счет кишечных выделений. Так что плохого в паразите, который поглощает слизь?

Для Рика единственный вопрос состоял в том, как и где найти человеческого власоглава. На территории США этот паразит обитал в разных зонах, разбросанных по сельским районам южных штатов, а также в Пуэрто-Рико. В нью-йоркских больницах время от времени появлялись пациенты с трихиуриазом. Однако чем больше Рик изучал эпидемиологию, тем больше понимал, что главное препятствие состоит не в том, чтобы определить местонахождение власоглава, а в том, чтобы убедиться, что он нашел только власоглава.

Этот паразит обычно сосуществует с другими гельминтами, такими как гигантский круглый червь «аскарида человеческая» (Ascaris lumbricoides) — самый распространенный гельминт, адаптировавшийся к человеку. Однако способность аскариды защищать от воспалительных заболеваний кишечника не была проверена; кроме того, этот гельминт был пугающе крупным. Рик беспокоился также по поводу ленточных червей, которые создавали ряд возможных осложнений. Если ленточные черви, жизненный цикл которых охватывает промежуточных и окончательных хозяев (людей и свиней, например), ошибочно примут вас за промежуточного хозяина, они могут внедриться в важные ткани (например, в мозг) и убить вас. Опасные вирусы (такие, как вирус гепатита С и цитомегаловирус), которые остаются с вами на всю жизнь, обитают в той же среде, что и гельминты. Рику необходимо было свести к минимуму вероятность контактов с этими патогенами. Учитывая все это, в 2003 году он отправился в страну, которую считал относительно безопасной, — в Таиланд.

Рик отказался предоставлять слишком подробную информацию (по его словам, для того чтобы защитить людей, которые ему помогали) и сообщил только о том, что сотрудничал с представителями неправительственной организации, работавшими над уничтожением гельминтов в сельских районах. В конечном счете именно эти люди предоставили Рику пробу фекалий с содержанием яиц власоглава, взятую у одиннадцатилетней девочки из южных районов Таиланда. «Надеюсь, когда-нибудь я смогу ее поблагодарить», — говорит Рик.

Однако трудности только начинались. На первый взгляд может показаться, что не так уж трудно вырастить паразита, который в естественных условиях без всяких усилий (можно даже сказать, весьма напористо) заражает около шестой части человечества. Однако Рику несколько месяцев не удавалось сделать так, чтобы в яйцах гельминта образовались эмбрионы и чтобы они стали инвазионными.

Подобно куриным яйцам, которые на протяжении определенного времени требуют тепла тела курицы, яйца геогельминтов должны пройти инкубационный период в подходящей почве при определенной температуре и влажности. Период формирования эмбриона может продолжаться от двух недель до одного месяца. Без надлежащего развития эмбриона яйца остаются неполноценными, так и не превратившись в личинок.

Рик пробовал содержать яйца власоглава в стерильных условиях, закрытых контейнерах, открытых контейнерах, а также пытался промывать их антибиотиками, а затем обесцвечивать. Ничто не помогало. Яйца оставались неинвазивными. «Я был очень огорчен», — говорит Рик. В конце концов он смоделировал условия, подобные тем, которые можно обнаружить под деревом в тропиках: насыщенная кислородом, нестерильная, влажная почва. Через полтора года после начала изысканий (и после многочисленных поездок в Таиланд) в 2004 году Рик проглотил дозу личинок, которые прижились. Он получил колонию власоглава.

Через три месяца Рик постепенно прекратил прием всех иммуносупрессоров. В середине 2005 года, через два года после постановки диагноза «язвенный колит», у него наступила полная ремиссия без приема лекарственных препаратов. «Я вернулся к образу жизни, который считал абсолютно нормальным», — говорит он. В этот момент Рик предпринял необычный шаг: нашел ученого, который был готов исследовать его.

Рик рассуждал так: теория совместной эволюции человека и гельминта — это хорошо, но ему необходимы научные данные о том, что именно делают эти паразиты с его кишечником. Поэтому в 2007 году он (переселившись к тому времени в Сан-Франциско) связался с молодым малайзийским паразитологом из Калифорнийского университета в Сан-Франциско по имени Пинг Лок. Поколебавшись, Лок все же согласился изучить Рика, после того как услышал за обедом его невероятную историю.

Я встретился с Риком ноябрьским вечером в кафе в калифорнийском Торрансе, к югу от Лос-Анджелеса. Рик разговаривает твердо и четко, как человек, занимающий руководящую должность. Он кажется уставшим.

Завтра, 1 декабря[158], описание его случая будет опубликовано в авторитетном журнале Science Translational Medicine. Толстая кишка Рика и обитающие в ней гельминты вот-вот получат мировую известность, по крайней мере в определенных кругах.

За несколько месяцев до этого я увидел фотографии власоглавов Рика. Мне показал их Пинг Лок, который недавно перешел в Нью-Йоркский университет. Это были фото четырех эндоскопий, проведенных за пять лет. Сначала я был поражен, а затем очарован десятками маленьких белых червей, закрепившихся причудливыми завитушками на стенке кишечника Рика.

«Возможно, у него их больше, чем он думает, — сказал Лок, показывая на красный поврежденный участок. — Видите, они наносят определенный ущерб».

Однако более значительным был тот ущерб, который предположительно предотвращали эти гельминты. За весь период исследования колит Рика обострялся дважды, причем в обоих случаях этому предшествовало сокращение количества яиц, отложенных власоглавом. При этом появлялись белые язвы. Рик пришел к выводу, что, старея, гельминты теряют свой лечебный эффект. Каждый раз очередная доза помогала ему взять колит под контроль. Язвенные поражения казались незначительными. Но если вспомнить, какую мучительную боль приносит даже слабо выраженный герпес на губах, на который похожи эти язвы, они покажутся просто огромными.

Случаи обострения колита у Рика дали возможность оценить разницу между болезнью и здоровьем. И хотя это был единственный изученный пример, он стал большим достижением в рамках сотрудничества Лока и Рика. Как и ожидалось, воспаленные участки были насыщены провоспалительными сигнальными молекулами того же типа, который связан с аутоиммунными заболеваниями в целом, особенно молекулами интерлейкина-17. Однако менее ожидаемым был вывод о том, что эти гельминты усиливают выработку слизи.

Ученые обратили внимание на то, что воспалительные заболевания кишечника во многих случаях сопровождаются относительной нехваткой слизи. Слизь укрепляет тонкий, но очень важный барьер между оболочкой кишечника и резидентной микробиотой. Наша жизнь тесно переплетена с экосистемой микробов, но эта экосистема остается на некотором удалении от нас. Существует точка зрения, что, если бактерии слишком сильно приближаются, иммунная система реагирует на это так же, как на инвазию, — воспалением. В связи с этим выдвигается предположение о том, что воспалительные заболевания кишечника возникают в результате потери этого защитного слоя. Случай Рика свидетельствовал, что гельминты могут восстанавливать слизистый слой; Лок считал, что это своего рода «эффект свидетеля», возникающий при попытке изгнать гельминтов.

Когда я по электронной почте спросил Уэйнстока об исследовании Лока (основанном в значительной степени на его работе), его ответ был одновременно осторожным и оптимистичным. «Эти данные относятся только к одному пациенту», — предупредил Уэйнсток. Однако вывод по поводу выработки слизи — это нечто новое и потенциально важное. Кроме того, это исследование впервые продемонстрировало, что человеческий власоглав может помочь в лечении воспалительных заболеваний кишечника. «Это прекрасное описание клинического случая, еще раз показывающее потенциальные преимущества воздействия гельминтов, — сказал Уэйнсток. — Вне всяких сомнений, таких случаев будет гораздо больше».

Другие ученые были настроены не столь оптимистично. Несколько дней спустя, когда описание случая Рика несколько раз обошло средства массовой информации, один известный гастроэнтеролог назвал это исследование безответственным.

«Это нелепо и совершенно неприемлемо, — сказал член совета попечителей Американской коллегии гастроэнтерологов Стивен Ханауэр в интервью каналу CNN, имея в виду как само исследование, так и его освещение в СМИ. — Вы поощряете людей искать в интернете и покупать этих червей, а ведь это потенциально патогенные организмы. Эти яйца могут проникнуть в организм людей с ослабленным иммунитетом и вызвать инфекционные заболевания»[159].

Даже Рик отказывается давать точное описание процесса формирования эмбрионов, который он использовал, из страха вдохновить других на копирование этих действий. Однако трудно игнорировать один простой факт: если бы Рик последовал совету своего первого гастроэнтеролога, велика вероятность того, что он потерял бы как минимум часть прямой кишки и носил бы сейчас колостомический мешок.

«Невероятно обнадеживает то, что (по крайней мере, судя по моему опыту) живая терапия такого рода действительно может оказывать положительное воздействие, — говорит Рик. — Это позволило найти совершенно другой подход… к лечению заболеваний».

В будущем нам понадобится любая помощь. Один из удивительных аспектов работы Уэйнстока состоит в том, что за два десятка лет, на протяжении которых он размышлял о гельминтах и воспалительных заболеваниях кишечника, эпидемиология этих заболеваний во всем мире изменилась именно так, как можно было бы спрогнозировать, если бы гельминты обеспечивали защиту от них, а группы населения, ранее зараженные гельминтами, внезапно потеряли бы своих паразитов.

Градиент воспалительных заболеваний кишечника, повышающийся с севера на юг по всей территории Северной Америки, снизился, хотя и не исчез полностью. Жители Восточной Азии, которых в большинстве случаев считали невосприимчивыми к воспалительным заболеваниям кишечника, также отмечают некоторое повышение этого градиента, хотя абсолютные показатели по-прежнему остаются гораздо более низкими, чем на Западе[160]. Следует отметить, что в Японии и Южной Корее меры по уничтожению гельминтов начали осуществляться на несколько десятилетий позже, чем в США, — только через некоторое время после Второй мировой войны и Корейской войны соответственно.

Плохо то, что, когда жители развивающихся тропических стран эмигрируют в более чистые страны с умеренным климатом, у них, похоже, развивается еще более сильная предрасположенность к воспалительным заболеваниям кишечника, чем у коренных жителей. Люди, эмигрировавшие из Южной Азии в Великобританию, реже страдают воспалением кишечника по сравнению с коренными британцами, но у их детей, родившихся в этой стране, риск развития воспалительных заболеваний кишечника в два с половиной раза выше[161].

В Индии, которая на протяжении последних десятилетий стремительно развивается, также имеет место повышение распространенности воспалительных заболеваний кишечника[162]. Сначала этот показатель резко повысился в тех самых регионах (таких, как Керала), в которых раньше всего произошли улучшения в сфере общественной гигиены. «Неуклонное улучшение санитарных условий — это, безусловно, именно то, что нужно, однако такое улучшение может иметь определенные пагубные последствия», — отметил один врач из Мумбаи в 2005 году. Другие индийские ученые ухватились за эту возможность (разные сегменты населения оказались на разных этапах эпидемиологического перехода), чтобы проверить идеи Уэйнстока в реальной жизни, — и пока их выводы подтверждают его исходную предпосылку.

Люди, у которых развивается болезнь Крона, обычно живут в больших городах, и, судя по их слабой реакции на белки власоглава, в их жизни было сравнительно мало паразитов[163]. Между тем у жителей южных районов Индии, страдающих диабетом первого типа, шансы заразиться филяриями, которых переносят москиты, в 14 раз меньше по сравнению с населением страны в целом[164].

К тому же не стоит забывать об аллергических заболеваниях. Значит ли что-либо одновременное появление в прошлом как воспалительных заболеваний кишечника, так и сенной лихорадки в одной и той же группе населения, в один и тот же период — среди представителей состоятельных слоев общества в XIX столетии? Возможно ли, что потеря гельминтов стала движущим фактором обоих явлений? Сложная зависимость между аллергическими заболеваниями и паразитами — тема следующей главы.

Глава 5. Что такое астма?

Мы должны рассматривать каждого хозяина и его паразитов как суперорганизм, в котором соответствующие геномы образовали своего рода химеру.

Джошуа Ледерберг, лауреат Нобелевской премии, журнал Science[165]

* * *

В 2004 году паразитолог Дэвид Причард приложил влажный кусок марли к своему левому предплечью. Эта повязка содержала неизвестное количество личинок анкилостомы — 10, 25, 50 или 100. Причард и несколько других исследователей, в том числе его коллеги из Ноттингемского университета (в совокупности эти ученые посвятили десятки лет изучению этого паразита во всем мире), заражали себя этим гельминтом. Ближайшие цели этого эксперимента носили двоякий характер: определить, с каким количеством гельминтов может справиться британец XXI века, и доказать, что вышеупомянутый британец способен жить с определенным количеством гельминтов без симптомов неблагоприятного воздействия — или, по крайней мере, что он не умрет.

Этот проект вызвал у многих серьезное беспокойство. Совет по вопросам этики пришел в ужас. Даже жена Причарда волновалась, что он может распространять паразитов. Однако Причард и его коллеги допускали, что Necator americanus не заслуживает сформировавшейся у него репутации гельминта, который вызывает анемию, замедляет рост и усугубляет нищету. Они считали, что анкилостома может иметь терапевтическую ценность как метод лечения аллергических заболеваний. В более широком контексте эти ученые искали ответ на вопрос, лежащий в основе современной науки об аллергии: что именно представляет собой аллергическая реакция?

В сезон сенной лихорадки класс антител иммуноглобулин Е (или IgE) вызывает такое бедствие, как насморк, воспаленные глаза и непрекращающееся чихание. Кроме того, именно эти антитела способствуют появлению крапивницы, спонтанной рвоты и смертельно опасного сужения глотки из-за пищевой аллергии. Именно этот класс антител несет ответственность за то, что каждый год после укуса пчелы или осы у нескольких человек случается анафилактический шок, у них опухает лицо, падает давление, и они умирают. Если исходить из того, что проявление убийственной ярости по отношению к кошачьей шерсти, березовой пыльце или пчелиным жалам не является сформировавшейся в процессе эволюции «целью» иммуноглобулина Е, тогда остается один вопрос: каково предназначение IgE?

Антитела класса E есть у всех млекопитающих, в том числе у сумчатых, отделившихся от нашего рода 110 миллионов лет назад. У птиц, которые пошли своим путем на 200 миллионов лет ранее, есть антитела с аналогичными функциями — IgY. Следовательно, IgE — это древние антитела. Они существовали задолго до появления 100 миллионов лет назад похожего на землеройку существа, питающегося насекомыми. Этому существу суждено было стать предком всех плацентарных млекопитающих.

Сохранение этих антител у млекопитающих всех родов, а также наличие их функционального аналога у птиц подразумевает, что IgE играет важную роль. Однако с тех пор как ученые идентифицировали эти антитела в 60-х годах, смысл их существования оставался неясным.

Иммунопаразитологи, которые подошли к этому вопросу совсем с другой стороны, впервые сформулировали причину существования IgE. Они выдвинули предположение о том, что антитела класса E, количество которых увеличивается в случае заражения гельминтами, это на самом деле одна из составляющих нашей системы контроля над паразитами. Тем не менее, хотя высокое содержание IgE свидетельствовало о широком распространении аллергических заболеваний в таких местах, как Лондон и Нью-Йорк, в группах населения, члены которых стали носителями гельминтов, не было корреляции между повышенным содержанием IgE и аллергическими заболеваниями. В крови носителей паразитов, обитающих в тропиках, могло быть в сотни раз больше IgE, чем у жителей Лондона или Нью-Йорка, страдающих сенной лихорадкой. Тем не менее такие люди, как правило, не чихали от пыли, у них не появлялась крапивница из-за лесных орехов и не было аллергии любого другого типа. Любопытно то, что в среде с высокой распространенностью гельминтов повышенное содержание IgE не было связано с аллергическими заболеваниями.

Такое наблюдение побудило ученых выдвинуть следующие предположения: защитные механизмы этих паразитов могут работать должным образом только в случае тех гельминтов, для управления которыми они были сформированы в процессе эволюции; возможно, лечение аллергических заболеваний сводится к искусственному стимулированию уровня IgE; может быть, живой паразит способен выполнить эту задачу.

Как и следовало ожидать, последняя идея вызвала ожесточенные споры. Эксперимент Причарда стал следствием определенной усталости от бесконечных пререканий по этому поводу. Он считал, что лучший способ доказать способность паразитов защищать от всех аллергических заболеваний — заразить гельминтом человека, страдающего аллергией, и (как он надеялся) наблюдать за тем, как аллергия исчезает. Разумеется, Причард еще не дошел до этого этапа. Сначала он должен был доказать безопасность такого подхода. Тем не менее он двигался именно в этом направлении — в сторону поиска нетрадиционного метода лечения аллергических заболеваний.

Отсутствие астмы в сельских районах Африки

За три десятка лет до того, как Причард заразил себя анкилостомой, британский исследователь по имени Ричард Годфри путешествовал по Гамбии — небольшой стране, расположенной вдоль реки Гамбия в Западной Африке. Годфри хотел определить распространенность астмы в этом регионе и сравнить этот показатель с Великобританией. Скорее всего, тот вывод, к которому пришел Годфри, казался невероятным и даже невозможным: ему не удалось обнаружить ни одного астматика в случайно выбранной группе из 231 человека, в состав которой входили дети и взрослые из сельских районов[166]. Годфри внимательно изучил медицинские карточки из сельских больниц и снова не нашел ни одного случая астмы среди 1200 описанных симптомов, напоминающих астму. Создавалось впечатление, что в сельских районах Африки нет ни одного человека, страдающего астмой.

Однако в Банжуле, столице Гамбии с населением 44 000 человек, сложилась совсем другая ситуация. В городе стремительно шел процесс вестернизации, а в местные больницы обращалось в среднем восемь больных астмой в день, причем большинство из них были постоянными пациентами. Интересно то, что почти все эти пациенты принадлежали к высшим классам. Другими словами, в Гамбии астма поражала самый богатый сегмент самого урбанизированного населения. Чем можно было объяснить эту закономерность? Уровень IgE у гамбийцев из сельских районов был более чем в два с половиной раза выше, чем у их городских соотечественников, страдающих астмой. Кроме того, у них было гораздо больше паразитов.

«Мысль о том, что аллергические заболевания могут отображать продолжающуюся активность иммунной системы, которую сделала ненужной чистоплотность человека, довольно привлекательна», — писал Годфри в 1975 году. А затем он, если можно так выразиться, предсказал эксперименты Причарда. «Если это действительно так, тогда, пожалуй, не так уж нереально ожидать появления метода лечения аллергических заболеваний посредством безвредного препарата из паразитарного антигена, способного стимулировать выработку IgE».

Годфри проверил эту идею напрямую. Он по очереди подвергал фрагменты легкого (извлеченные по другим причинам во время хирургических операций) воздействию сыворотки крови африканцев и британцев, а затем воздействию аллергенов, в данном случае пыльцы[167]. Если ткань омывали сначала африканской, а затем британской сывороткой, она не реагировала на пыльцу. Воздействие африканской сыворотки мешало иммунным клеткам обучиться реакции на сенную лихорадку. Однако, когда Годфри сначала использовал британскую сыворотку, а затем африканскую, пыльца вызывала аллергическую реакцию. Африканская сыворотка, закаленная в сражениях с паразитами, обладала почти магическими противоаллергенными свойствами. С другой стороны, британская сыворотка демонстрировала противоположную тенденцию, создавая условия для развития аллергии.

«Один теоретический подход к предотвращению или лечению аллергических заболеваний сводится к тому, чтобы намеренно индуцировать высокую реактивность IgE — например, посредством искусственного заражения паразитами», — так написали редакторы журнала Lancet в статье, посвященной исследованию Годфри[168]. Простое упоминание этой идеи вызвало бурю негодования и обеспокоенности. Многие ученые были убеждены: именно потому, что гельминты стимулируют выработку IgE, такой эксперимент вызвал бы те самые аллергические заболевания, которые якобы должен предотвращать.

«Я с ужасом обнаружил, что ваша редакционная статья… заканчивается не совсем логичным и, разумеется, исключительно опасным предложением», — написал один ученый. Другой был «поражен» этим предложением. А третий исследователь обратил внимание на то, что многие малайские дети, почти половина которых — носители гельминтов, страдают сенной лихорадкой и астмой. Но затем пришло письмо, от которого едва не перехватывало дыхание. Тридцатитрехлетний британский паразитолог Джон Тертон заразил себя 250 личинками анкилостомы, якобы для того, чтобы изучить уровни IgE[169]. Сначала у него появилась сильная боль в желудке, которая со временем прошла, а затем произошло непредвиденное чудо: сенная лихорадка, которая мучила его с восьми лет, исчезла.

«Летом 1975 и 1976 годов у меня не было никаких симптомов», — рассказал Тертон читателям журнала Lancet. Он признавал, что это единичный пример, однако полученные результаты говорили о том, что гельминты действительно подавляют аллергическую реакцию и что у них есть терапевтический потенциал. Его наблюдение как минимум опровергало утверждение о том, что гельминты, повышая уровень аллергических антител, усугубляют аллергические заболевания. Тертон сказал по этому поводу следующее: «Я определенно не могу согласиться с тем… что паразитарная инфекция якобы усугубляет существующую аллергию».

Изучение гельминтов в их естественной среде обитания

Дэвид Причард знал эту предысторию, когда в конце 80-х впервые приехал на Каркар — маленький остров с действующим вулканом, расположенный примерно в шестнадцати километрах от Папуа — Новой Гвинеи. Причард написал докторскую диссертацию по теме интригующей взаимосвязи между гельминтами и аллергической реакцией. Однако он приехал на этот покрытый буйной растительностью остров для того, чтобы исследовать более фундаментальный аспект взаимоотношений «паразит — хозяин»: как один организм может поселиться внутри другого и поддерживать с ним своего рода мирное сосуществование, несмотря на то что быстро реагирующая иммунная система полна решимости его убить?

«На самом деле никто по-настоящему не понимал, почему организм человека не отторгает гельминта, — говорит Причард. — Мы отправились в Папуа — Новую Гвинею для изучения людей, которые были заражены естественным образом».

Когда Причард прибыл на остров, многие папуасы все еще вели преимущественно сельский образ жизни в деревнях. Кроме того, почти все они были заражены Necator americanus (распространенность этого гельминта составляла около 95%), а также другими паразитами. В тех случаях, когда характер заражения не был слишком тяжелым, папуасы жили в относительной гармонии со своими snek bilong bel — «змеями в животе». Причард и члены его команды собирали пробы фекалий, раздавали препараты для изгнания глистов, анализировали паразитарную нагрузку и измеряли уровни антител[170]. Шли годы. Поскольку Причард проводил много времени в джунглях, у него была масса возможностей для размышлений. Вскоре он начал сомневаться в истинности господствующей иммунологической парадигмы в целом.

Во-первых, Причард был уже не так уверен в том, что иммунный ответ, имеющий место в случае заражения гельминтами, действительно направлен на уничтожение паразитов. Создавалось впечатление, что иммунный ответ скорее защищает хозяина — от самого себя. Эту динамику хорошо иллюстрирует состояние, известное как «элефантиазис» (слоновья болезнь) — болезненное гипертрофированное опухание той или иной части тела, вызванное ниточной нематодой. Эти гельминты, которых переносят москиты, обитают в лимфатической системе человека. У большинства людей, предоставляющих им приют, не появляется никаких симптомов. Однако иммунная система некоторых людей предпринимает яростную атаку на гельминтов, и у этих несчастных развивается мучительное, уродующее заболевание. Очевидно, что подход «огонь из всех орудий» может привести к обратным результатам. Иммунная система становится порой вашим злейшим врагом. Иногда лучший ответ — толерантность.

Причард был не единственным, кто ставил такие вопросы. Другие исследователи, которые изучали группы населения, зараженные гельминтами естественным образом, начали задумываться о том, кому повышенный уровень IgE действительно приносит пользу — хозяину или паразиту. У большей части IgE нет очевидной связи с белками гельминтов. Это напоминает скорее дымовую завесу, намеренное размывание защиты хозяина червем — иммунный эквивалент бессмыслицы. Другие считали, что, возможно, эти так называемые «поликлональные IgE» представляют собой умышленное «самозатуманивание» хозяина — способ избежать тяжелой аллергической реакции, порой убивающей людей с чрезвычайно высокой предрасположенностью к аллергии.

Причард обнаружил, что у людей, которые вырабатывают больше IgE, чем все остальные, обычно бывают более слабые гельминты. Паразиты таких людей были более мелкими и откладывали меньше яиц. На основании этого наблюдения Причард пришел к следующему выводу: хотя способность вырабатывать большое количество IgE в зараженной гельминтами среде имеет очевидные преимущества, люди с такой врожденной способностью, выросшие в Лондоне, больше всего подвержены развитию аллергических заболеваний. «Аллергию можно рассматривать в качестве эволюционного “наследия паразитизма”», — писал Причард в 1997 году[171]. А люди с худшим наследием такого рода лучше всего живут в среде, изобилующей гельминтами.

Важнее всего то, что мы не обречены на аллергические заболевания. На острове Каркар аллергия встречается сравнительно редко. До тех пор пока инструменты борьбы с гельминтами остаются в надлежащем контексте (в контексте борьбы с паразитами), они создают не так уж много проблем. А если нам необходим контакт с паразитами, чтобы поддерживать оптимальное функционирование иммунной системы, тогда эти организмы, строго говоря, не являются паразитами[172]. Они — мутуалы.

Причард и в этом случае был не одинок в своих размышлениях. Другие ученые также пришли к выводу, что гельминты могут приносить пользу своим хозяевам самым неожиданным образом. Исследователи из Таиланда обратили внимание на то, что носители гигантских круглых червей меньше подвергаются риску церебральной малярии[173]. Гельминты не обеспечивают непосредственную защиту от плазмодия, как это делает вакцина. Они скорее сдерживают иммунный ответ хозяина, предотвращая иммунный огненный смерч, который влечет за собой предрасположенность к злокачественной малярии. (Другие исследователи пришли к такому же выводу, но он по-прежнему вызывает споры.)

В Австралии неоднократные случаи заражения людей собачьей кривоголовкой Ancylostoma caninum в 90-х годах подчеркнули еще один важный момент: преимущества обеспечивают только те гельминты, которые эволюционировали совместно с человеком. Новые для человека гельминты могут вызвать серьезные заболевания. В данном случае адаптировавшаяся к собаке анкилостома успешно колонизировала человека, что свидетельствует о формировании нового вида. Однако этот паразит обосновался в человеке не очень деликатно. В отличие от человеческой анкилостомы, собачьи гельминты вызывают сильное воспаление, язвы и энтерит.

В Японии вспышки анизакидоза, обусловленного гельминтами из недоваренной или сырой рыбы, также иллюстрируют эту мысль. Гельминт из семейства анизакид (сельдяной червь), который живет в тюленях и дельфинах, может вызывать у людей серьезные симптомы и даже опасные для жизни заболевания. Очевидно, что эти паразиты не знают, как себя вести в организме человека. Все это подчеркивает тот факт, насколько уникален на самом деле N. americanus и другие адаптировавшиеся к человеку паразиты. Чему они могут научить нас в отношении того, как работает иммунная система человека? Могут ли они раскрыть нам информацию о лечении эпидемии аллергических заболеваний в развитых странах посредством секретного белка или энзима?

Все это насущные вопросы. Между тем в период с середины до конца 90-х годов Причард еще не рассматривал возможность сознательного заражения человека гельминтом N. americanus. Однако ряд проведенных в Африке исследований изменили его мнение.

Распространение астмы в Эфиопии

На юго-западном нагорье Эфиопии на старом караванном пути расположен город Джимма. Известный своими рынками, в 90-х годах этот город с населением 88 000 человек стремительно разрастался. (По состоянию на 2007 год, в нем было 121 000 жителей.) Однако наряду с ростом благосостояния по меркам Эфиопии город оставался бедным по стандартам Западной Европы. Многие горожане жили в домах с глиняными стенами и крышами из гофрированного металла. Уборные часто были размещены за пределами жилища. Лишь в немногих домах было электричество. Почти нигде не было водопроводной воды. Питьевую воду люди брали из общих колодцев.

В общем, город Джимма переживал период эпидемиологического перехода, примерно сопоставимый с таким же переходом в некоторых районах США на рубеже XIX–XX столетий. Тем не менее распространенность аллергических заболеваний уже выросла. Десятилетием ранее в Джимме почти никто ничего не слышал об астме, но теперь симптомы астмы были у каждого двадцатого пациента, обратившегося в больницу. Это явное повышение распространенности астмы привлекло внимание Джона Бриттона и его коллег из Ноттингемского университета.

Существовало множество теорий в отношении причин возникновения астмы: загрязнение окружающей среды, курение, пылевые клещи, питание и многое другое. Однако внезапное появление этой болезни в Джимме в последнее время свидетельствовало о том, что, какими бы ни были причины астмы, они начинают проявляться в самом начале процесса урбанизации. Для исследователя временная близость происходящего была настоящей находкой. В Европе эпидемия астмы уходила своими корнями в прошлое на десятки лет, может, даже на столетие. Однако Бриттон рассчитывал на то, что в Джимме, где распространение этого заболевания только началось, причины остаются более очевидными. Он надеялся, что сможет установить факторы распространения астмы, прежде чем «след остынет».

Первый этап сводился к оценке распространенности астмы в Джимме по сравнению с окружающей сельской местностью. За период, прошедший со времен работы Ричарда Годфри в Гамбии два десятка лет назад, другие исследователи также отмечали, что в Африке астма чаще встречается в городской среде и среди самых состоятельных слоев населения. В районе Джиммы имела место такая же закономерность. Бриттон и его коллеги обнаружили, что в самом городе распространенность астмы в три раза выше, чем в расположенных вокруг него сельских районах.

Тогда как условия жизни в городе напоминали Великобританию конца XIX столетия, в сельской местности царил скорее ранний неолит. Обитатели сельских районов Эфиопии жили в круглых хижинах с глиняными стенами, соломенными крышами и земляными полами. Уборные были редкостью. Большинство эфиопов справляли нужду в кустах или на полях. «Там живут так, как жили люди тысячу лет назад», — говорит Бриттон.

На следующем этапе необходимо было сопоставить полученные данные. Исследователи, к своему удивлению, сразу же смогли отбросить такой фактор, как загрязнение воздуха. В Джимме совсем не было крупных промышленных предприятий и мало автотранспорта. В городе и в сельской местности качество воздуха было примерно одинаковым. Кроме того, можно было не учитывать и различия в питании. Жители Джиммы ели пищу, приготовленную из мяса животных и зерновых культур, выращенных в близлежащих деревнях. Город еще не перешел на продукцию агропромышленных ферм и предварительно обработанные фасованные продукты питания. Все жители Джиммы и окрестностей питались блюдами традиционной эфиопской кухни. Двумя десятилетиями ранее австралийские ученые, работавшие в местах обитания племени форе в Папуа — Новой Гвинее, так объяснили недавнее повышение распространенности астмы в этом регионе: это заболевание появилось там непосредственно после начала постоянных контактов с жителями стран Запада, в связи с использованием постельных принадлежностей в западном стиле. Эти исследователи считали, что, помимо создания идеальных условий для сна, синтетические покрывала обеспечивают бурное развитие пылевых клещей, а это, в свою очередь, приводит к развитию астмы.

Бриттон действительно обнаружил, что люди, живущие в лучших домах и использующие синтетическое постельное белье, больше подвержены риску астматических хрипов. Пылевые клещи играли в этом определенную роль. В городе сенсибилизация к пылевым клещам повышала риск астмы в десять раз, что убедительно поддерживало распространенную точку зрения: мы были правы, возлагая ответственность за эпидемию астмы на этих крохотных паукообразных членистоногих.

Но, может быть, это не совсем так. Наблюдения, проведенные в сельских районах, снимали с пылевых клещей ответственность за распространение астмы[174]. В сельских хижинах их было гораздо больше, хотя астма там встречалась реже. Среди сельских жителей сенсибилизация к пылевым клещам отмечалась чаще; это можно было установить, отслеживая реакцию на прокалывание кожи и введение белка пылевого клеща в маленькую ранку. Тем не менее такая сенсибилизация не была предиктором аллергических заболеваний, как это было бы в Лондоне. В сельской среде не существовало никакой связи между этими двумя явлениями. Для Бриттона это означало один из трех вариантов: либо в сельской местности что-то идет человеку на пользу, либо в городской среде что-то идет ему во вред, либо и то и другое.

Бриттон и его коллеги составили список переменных и начали анализировать их. Они исключили такой фактор, как воздействие кори, который был одинаковым в обеих группах. Курение, более распространенное в сельских районах, не могло объяснить существующие различия. То же самое можно было сказать о заражении гепатитом А, который, согласно имеющимся наблюдениям, в некоторых случаях даже снижал риск астмы. Воздействие инсектицидов, которое, как принято было считать, повышает риск астмы, также никак на нее не влияло. Только одна переменная демонстрировала неизменную обратную зависимость с астмой: заражение анкилостомой. Присутствие гельминта Necator americanus в два раза снижало вероятность бронхиальной обструкции как в городских, так и в сельских районах[175]. Заражение паразитами объясняло также, почему сенсибилизация к пылевым клещам не вызывает бронхообструкцию в сельских районах. Угнетая иммунный ответ хозяина, гельминты способствовали развитию толерантности к чужеродным белкам. Кривоголовки попутно научили человека быть терпимым к пылевым клещам.

Что все это значит? Во-первых, после исчезновения гельминтов в Эфиопии можно было ожидать повышения распространенности аллергии на пылевых клещей и, по всей вероятности, астмы. Именно к такому выводу пришел Причард, который внимательно отслеживал эту работу и был соавтором одного из исследований. «Мы были сыты по горло всеми этими историями и решили проверить их», — сказал он мне.

В 2000 году Причард собрал на острове Каркар партию анкилостом и спрятал их в свой багаж. Его коллега Алан Браун заразил себя запасной партией. Кто знает, как отреагирует таможенная служба? Затем ученые сели на борт самолета, летевшего в Великобританию. Через несколько месяцев Браун, который определил впоследствии, что его колония анкилостом насчитывает три сотни особей, с удовлетворением отметил, что сенная лихорадка, которой он страдал всю жизнь, почти прошла.

Уничтожение гельминтов приводит к появлению аллергии

К западу от Эфиопии, на атлантическом побережье Африки, голландская исследовательница Мария Язданбакхш также оказалась на перепутье: либо она попытается опровергнуть господствующую иммунологическую догму, либо не станет ничего делать и сделает возможным дальнейшее распространение идей, которые она считает неправильными.

Язданбакхш изучала иммунный ответ детей на шистосом (кровяных сосальщиков) в Габоне (небольшой франкоязычной стране в западной части Центральной Африки), поставив перед собой цель создать вакцину. Если не считать работу Ричарда Годфри, написанную тридцать лет назад, среди иммунологов по-прежнему царила убежденность в том, что гельминты вызывают аллергию. Согласно этой точке зрения, любая инфекция, повышающая уровень иммуноглобулина Е, увеличивает риск аллергической сенсибилизации.

Однако эта парадигма не объясняла то, что Язданбакхш видела в Габоне каждый день. Во-первых, дети с хроническим заражением гельминтами не страдали аллергией в большей степени, чем остальные; создавалось впечатление, что у таких детей аллергия бывает реже. Во-вторых, хотя иммунологи исходили из того, что два типа иммунного ответа Th1 и Th2 (направленные на борьбу с микробами и с крупными паразитами соответственно) исключают друг друга, Язданбакхш обратила внимание на угнетение ответов обоих типов у детей, зараженных филяриями и шистосомами. Считалось, что два этих типа иммунного ответа находятся на разных концах одних качелей, однако все данные наблюдений Язданбакхш свидетельствовали о том, что треугольник с центром вращения где-то посередине — картина, более близкая к реальности. Другими словами, иммунологи неизменно не принимали в расчет загадочного, но крайне важного игрока, принимающего участие в иммунном ответе.

Простое сравнительное исследование должно было подтвердить или опровергнуть утверждение, что гельминты усугубляют аллергию. В связи с этим вместе с коллегой Анитой ван ден Биггелар Язданбакхш исследовала 520 габонских школьников на наличие шистосом и филярий, определила аллергическую реактивность на пылевых клещей, а также измерила уровень IgE в крови. Предполагалось, что если гельминты усугубляют аллергию, тогда дети, у которых они есть, должны быть в большей степени подвержены аллергии на пылевых клещей по сравнению с теми, у кого гельминтов нет. Однако после систематизации полученных результатов Язданбакхш обнаружила противоположную картину. У обеих групп был одинаковый уровень антител IgE, специфических к аллергену пылевого клеща; у членов обеих групп имела место сенсибилизация к этому аллергену, однако реактивность носителей шистосомы на пылевых клещей была в три раза меньше реактивности детей, у которых не было этого гельминта. Самым важным было то, что, судя по результатам инъекционной кожной пробы, у детей — носителей гельминтов аллергическая реакция была гораздо слабее.

Как это могло произойти? Что позволяло ребенку быть чувствительным к аллергенам, но не болеть аллергическими заболеваниями? Язданбакхш сравнила сыворотку обеих исследуемых групп. В группе с более слабой аллергической реакцией был повышенный уровень единственной сигнальной молекулы иммунной системы. В крови детей — носителей шистосом было гораздо больше противовоспалительного цитокина интерлейкин-10 (IL-10). Это было доказательством существования той загадочной «третьей руки» иммунной системы, которая сдерживает воспалительный ответ. Когда Язданбакхш подвергала иммунные клетки детей — носителей гельминтов воздействию белков пылевого клеща, они начинали вырабатывать IL-10 в большом количестве. Эти клетки демонстрировали высокую толерантность к потенциально мощному аллергену.

Далее Язданбакхш и ван ден Биггелар попытались найти ответ на второй вопрос: станут ли дети, которых вылечили от гельминтов, более склонными к аллергическим заболеваниям после потери своих паразитов? Ученые организовали двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование[176]. Никто не знал, кто получает настоящие лекарства от гельминтов, а кто фальшивку. На протяжении 30 месяцев они каждые три месяца изгоняли гельминтов у 317 детей, периодически проверяя их аллергическую реактивность на пылевых клещей. В итоге исследователи обнаружили, что после проведения лечения аллергическая реакция существенно усиливается[177]. После потери паразитов вероятность того, что дети будут реагировать на пылевых клещей, повысилась в 2,5 раза.

Всего за два года Язданбакхш вызвала повышение аллергической реактивности, примерно равное той разнице между жителями города Джимма и обитателями близлежащих сельских районов, которую обнаружил Джон Бриттон. Экстраполируя, можно сделать вывод: этот показатель был аналогичен распространенности аллергических заболеваний в развитых странах в конце ХХ столетия. И все, что для этого понадобилось, это устранить гельминтов.

Клетка, защищающая от аллергии

Вдалеке от тропиков, в Эдинбурге, иммунопаразитолог Рик Майзелс с возрастающим интересом наблюдал за работой Марии Язданбакхш. На протяжении нескольких десятилетий он изучал взаимодействие между грызунами и паразитами в лабораторных условиях и лучше кого бы то ни было понимал, что взаимосвязь между паразитом и хозяином настолько неоднозначна, что порой напоминает сотрудничество.

В начале 2000-х в центре внимания иммунологии оказался новый тип белых кровяных клеток: регуляторные Т-клетки, о которых я упоминал в главе 1. Еще в 70-х годах ученые выдвинули гипотезу о существовании так называемых супрессорных клеток. В 80-х годах большая часть исследований, связанных с этими клетками, завершилась неудачей, поскольку ученым не удалось выделить их. Однако теперь у исследователей появились новые молекулярные маркеры, позволявшие идентифицировать данное подмножество клеток. Результаты последних исследований, в том числе направленных на обнаружение мутаций в гене FOXP3, доказали, что такие клетки действительно существуют и поддерживают иммунную систему млекопитающих в состоянии равновесия.

Регуляторные Т-клетки обеспечивают толерантность к собственным тканям, помогают поддерживать мир с комменсальными микроорганизмами, обитающими в кишечнике, а также предлагают новые способы осмысления иммуноопосредованных заболеваний, таких как астма или воспалительные заболевания кишечника. Такие болезни обусловлены не столько неправильным поведением рядовых атакующих клеток (клеток, которые принимают друзей за врагов или которые упорно преследуют безвредный белок пыльцы амброзии), сколько нехваткой или отсутствием клеток-миротворцев. Не слишком много ян, но слишком мало инь.

Майзелс считал, что регуляторные Т-клетки очень важны для разгадки головоломки «гельминты — аллергия», о чем говорили также наблюдения Язданбакхш. Для того чтобы продемонстрировать связь между гельминтами и аллергическими заболеваниями экспериментальным путем, он повысил чувствительность мышей к пылевым клещам, а затем заразил их мышиной анкилостомой — спиралевидным паразитом Heligmosomoides polygyrus длиной в несколько миллиметров. Когда исследователь вводил мышам белок пылевого клеща, эти гельминты подавляли существовавшую ранее аллергию. Майзелс практически воссоздал в лабораторных условиях то, что Бриттон и Язданбакхш наблюдали в Африке: гельминты останавливают аллергическую реакцию на чужеродные белки независимо от сенсибилизации.

Чтобы доказать, что регуляторные Т-клетки обеспечивают защиту, Майзелс перенес эти клетки от мышей, зараженных гельминтами, к мышам с аллергией, но без гельминтов[178]. В итоге аллергия прошла и у мышей-реципиентов. Когда Майзелс перенес регуляторные Т-клетки, защита исчезла.

Из этого можно было сделать следующий вывод: хотя на регуляторные Т-клетки приходится всего от десяти до пятнадцати процентов Т-клеток, они играют важную роль в обеспечении сбалансированного иммунного ответа. Если у вас есть развитая противовоспалительная сеть (что в данном примере означает регуляторные Т-клетки, которые вырабатываются в результате заражения гельминтами), вы не будете реагировать чиханием, кашлем и воспалением слизистой оболочки глаз на белки, которые, судя по вашим антителам, вызывают у вас аллергию.

Почему вы от рождения не наделены сильными регуляторными Т-клетками в достаточном количестве для того, чтобы автоматически предотвращать аллергию? Очевидно, что у многих людей такие Т-клетки действительно есть. Но не менее очевидно и то, что у многих их нет. Это позволяет сделать еще один странный вывод: чтобы иммунная система толерантно реагировала на безвредные белки, а может, даже на наши ткани, некоторым из нас необходима усиленная иммунизация посредством организмов, которые по всем остальным параметрам были бы условно-патогенными, истощающими здоровье и высасывающими жизнь. Метафора Дэвида Причарда по поводу «наследия паразитизма» была, пожалуй, более уместной, чем он осознавал. Создается впечатление, что некоторые из нас зависимы от паразитов на физиологическом уровне.

Черная Королева: быстро бежать, но никуда не попасть

В самом начале книги «Происхождение видов»[179] Чарлз Дарвин говорит о той «борьбе за существование», которая происходит в жизни, — о постоянной битве с соперниками, членами своего вида, паразитами, крайне неблагоприятными погодными условиями и другими трудностями. По всей видимости, для того чтобы успокоить своих читателей викторианской эпохи, Дарвин закончил главу так: «Размышляя об этой борьбе, мы можем утешать себя уверенностью, что эти столкновения в природе имеют свои перерывы, что при этом не испытывается никакого страха, что смерть обыкновенно разит быстро и что сильные, здоровые и счастливые выживают и множатся».

Другими словами, никто ни о чем не беспокоится, проигравшие не так уж сильно страдают, а победители выигрывают с большим преимуществом. Но что на самом деле означает победа, помимо привилегии вести борьбу еще один день? Столетие спустя этим вопросом задался биолог-эволюционист ли ван Аллен[180]. Наблюдая за бесконечной «гонкой вооружений» между организмами (например, быстрых газелей преследуют еще более быстрые гепарды), он обратил внимание на то, что из-за постоянной адаптации между соперниками на самом деле ничего не меняется. С намеком на то, что это совершенно бессмысленный и скучный процесс, ван Аллен обозначил такое неизменное положение вещей термином «гипотеза Черной Королевы»[181]. «Ни один вид не может выиграть, а новые соперники с ухмылкой занимают место проигравших», — написал он в 1973 году в работе, которую поначалу никто не хотел публиковать.

Ли ван Вален позаимствовал образ Черной Королевы из книги Льюиса Кэрролла «Алиса в Зазеркалье». В одном из эпизодов Алиса рассказывает: «У нас… когда долго бежишь со всех ног, непременно попадешь в другое место». На что Черная Королева отвечает: «Какая медлительная страна! […] Ну а здесь, знаешь ли, приходится бежать со всех ног, чтобы только остаться на том же месте!».

За прошедшие с тех пор десятилетия биологи-эволюционисты подтвердили тот факт, что наш мир действительно напоминает мир Черной Королевы в большей степени, чем мир Алисы. Сама идея ван Валена выросла во влиятельную область эволюционной биологии. Концепция бега в никуда передает взаимозависимость между паразитом и хозяином лучше всего. В 90-х годах, когда Джоэл Уэйнсток, Дэвид Причард и другие ученые набирались смелости заявить, что гельминты оказали неизгладимое влияние на формирование иммунной системы человека, биологи-эволюционисты пришли к выводу, что паразиты оставили свой отпечаток почти на всех аспектах внешнего вида, поведения и размножения животных.

Одна простая причина такого мощного воздействия связана с тем, что у хозяина и гельминта совершенно разные темпы размножения. Как правило, гельминты проходят несколько поколений за один детородный цикл хозяина. Следовательно, они быстрее эволюционируют. В итоге хозяин просто не в состоянии решить проблему паразитов подобно тому, как можно, например, остановить потерю тепла, вырастив более густую шерсть. Паразиты просто приспосабливаются к адаптациям хозяина. А поскольку любой отдельно взятый вид, в сущности, обречен на то, чтобы стать хозяином тех или иных паразитов, вопрос стоит так: не «если», а «сколько».

У животных вырабатывается поведение, ограничивающее паразитов. Они могут мигрировать на дальние расстояния: это делают стада копытных в африканской саванне, а многие виды птиц каждый год улетают из тропиков в Арктику. Кроме того, многие млекопитающие и птицы регулярно, можно даже сказать одержимо, чистятся. Порой у них формируются мутуалистические отношения с другим организмом по очистке от паразитов: буйволовые скворцы восседают на спинах антилоп гну, рыбы-чистильщики ищут паразитов у других рыб в коралловых рифах. У некоторых видов животных формируется внутривидовой груминг («Я почешу тебе спинку, если ты почешешь ее мне») — так бывает у многих приматов, в том числе и у нас.

Некоторые из этих примеров адаптации могут показаться примитивными. Однако существует настолько острая необходимость в ограничении паразитов, что в связи с этим у большинства видов в процессе эволюции сформировались наиболее характерные особенности. Возьмем в качестве примера секс. Половой акт (когда две особи соединяют половину своих геномов для создания третьей особи) с давних пор приводит биологов-эволюционистов в недоумение. С учетом других возможных способов воспроизводства (например, клонирования) этот способ кажется крайне неэффективным. Так зачем выбирать более медленную стратегию воспроизводства?

Ответ: чтобы избавиться от паразитов[182]. Возьмем в качестве примера спиралеобразную улитку, обитающую в пресноводных озерах и реках Новой Зеландии. Эта улитка может размножаться как посредством полового акта, так и посредством клонирования. От чего зависит выбор стратегии? На отмелях озер, изобилующих родственниками заражающих людей шистосом из рода трематод, имеет место половое размножение улиток. В этой среде паразиты быстро захватывают улиток с неполовым размножением. Отсутствие генетического разнообразия делает таких улиток легкой добычей: все они попадаются на одну и ту же хитрость. Однако этого не происходит с улитками, которые размножаются половым способом. Каждая улитка имеет свои особенности, которые помогают сопротивляться инфекции. С другой стороны, в глубине тех же озер, где сравнительно мало паразитов, больше распространены улитки с неполовым размножением. При отсутствии давления отбора самый эффективный способ воспроизводства сводится к тому, чтобы дублировать себя. Другими словами, именно паразиты делают секс преимуществом.

После появления особей разного пола (мужского и женского) возник половой диморфизм, то есть внешние различия между самцами и самками одного и того же вида. К чему такие сложности? Почему особи одного пола (в большинстве случаев самцы) часто демонстрируют различные излишества, такие как горделивая походка, пение и яркое оперение у птиц, или рога, бивни и гривы у млекопитающих?

Ученые снова связывают это с паразитами. Яркое оперение павлина говорит: «Посмотрите, на что я способен, даже если меня пожирают вши и черви. Посмотрите, что могут сделать мои гены, несмотря на этих кровососов».

Однако во всем этом есть одна сложность. Вторичные половые признаки появляются только при наличии половых гормонов, таких как тестостерон, который немного подавляет иммунную систему. Следовательно, вздувающиеся мышцы и огромные рога самца лося демонстрируют не только его бойцовские качества, но и способность выживать в среде, кишащей паразитами, даже со слегка угнетенной иммунной системой, — и делать это, расходуя свою энергию на битвы с другими самцами. Биологи пришли к выводу, что этот принцип распространяется на приматов: оказалось, доминирующие самцы в стаях шимпанзе также в наибольшей степени заражены паразитами[183]. Отчасти это объясняется повышенным уровнем тестостерона. Другими словами, социальное доминирование — это более выраженный сигнал, чем просто способность избивать и запугивать других самцов. Это свидетельствует о способности самцов шимпанзе побеждать соперников, давая убежище большему количеству паразитов.

Яркая экстравагантность некоторых птиц, чрезмерно большие рога, гривы и клыки некоторых млекопитающих, сложные ритуалы ухаживания у многих животных, само существование секса (и, если уж на то пошло, любовные песни на радио и стихотворения, написанные в любовном дурмане) — по всей вероятности, все это появилось в процессе эволюции благодаря паразитам, поскольку все организмы должны бежать как можно быстрее, чтобы оставаться на месте. В контексте гипотезы Черной Королевы истинность предположения Причарда и Уэйнстока о том, что паразиты сформировали иммунную систему человека, казалась однозначной. Единственный вопрос состоял в том, где начинать поиск прямых доказательств.

Астма — результат неудавшейся адаптации к гельминтам?

Для Джулиана Хопкина из Уэльского университета в Суонси очевидной отправной точкой был ген STAT6 (сокр. от signal transducer and activator of transcription 6 — «передатчик сигнала и активатор транскрипции 6»)[184]. Этот ген кодирует молекулу, которая передает легким сигналы о воспалении. Два наблюдения показали, что это способствует как развитию астмы, так и защите от паразитов. Когда ученые активировали ген STAT6 у мышей, грызуны полностью теряли резистентность к заражению гельминтами. Паразиты захватывали их тела. Однако ученые обратили внимание на то, что мыши с деактивированным геном невосприимчивы также к искусственно вызванной у них астме. Как бы сильно ни старались исследователи, мыши не заболевали астмой.

У людей есть более 150 вариантов гена STAT6, диапазон которых меняется от повышенной до заниженной чувствительности. Обеспечит ли та или иная версия гена такой же результат в другой среде?

Начиная с 2002 года международная команда ученых вела сравнительное исследование. Члены команды отправились в сельский район Син-Чан, где астма встречалась редко, а паразиты были распространены повсюду. Крестьяне использовали свои экскременты в качестве удобрения — древняя и вполне разумная практика (зачем зря тратить ценные питательные вещества?), широко распространенная на Западе до начала ХХ столетия. (В США для обозначения содержимого ночных горшков использовали эвфемизм «ночная почва».) В итоге эти крестьяне невольно подвергали себя нескончаемому повторному заражению гигантским круглым червем Ascaris lumbricoides. В этой общине имела место классическая схема заражения по принципу 20/80: у пятой части шестисот детей, прошедших обследование, была обнаружена тяжелая форма заражения паразитами. У оставшихся 80% детей было относительно мало гельминтов.

Далее Хопкин проанализировал взаимосвязь между вариантами гена STAT6 и паразитарной нагрузкой. В провинции Син-Чан была обнаружена корреляция между геном STAT6, усиливающим иммунный ответ, и более низким уровнем заражения паразитами. Однако в Великобритании, где паразиты стали далеким воспоминанием, у людей с тем же вариантом гена STAT6 была выше вероятность развития таких заболеваний, как сенная лихорадка, астма и атопический дерматит. Верно оказалось и обратное: в Великобритании носители версий гена STAT6, в меньшей степени вызывающих воспалительный ответ, реже болели астмой, а в Китае чаще заражались гельминтами.

Исследователи, работавшие в сельских районах Мали, пошли еще дальше, изучив поведение гена STAT6 в сочетании с другим вариантом этого гена, увеличивающим выработку сигнальной молекулы интерлейкина-13. В развитых странах оба варианта были связаны с аллергией, а вот в Мали они защищали от заражения кровяным сосальщиком Schistosoma haematobium. Такая защита носила аддитивный характер: у носителей обоих вариантов гена было меньше всего кровяных сосальщиков.

Генетики Маттео Фумагалли и Мануэла Сирони из научно-исследовательского института Eugenio Medea в Бозизьо-Парини (Италия) проанализировали общую картину отношений между человеком и гельминтами[185]. Они предположили, что паразиты оставили самый глубокий отпечаток на геноме тех людей, которые были больше всего подвержены воздействию паразитов и патогенов в недавнем эволюционном прошлом. Вместо того чтобы сравнивать конкретные варианты генов, они проанализировали человеческие популяции во всем мире.

Результаты первого исследования Фумагалли и Сирони, опубликованные в 2009 году, подтвердили идею Уэйнстока о существовании корреляции между наличием гельминтов и воспалительными заболеваниями кишечника. Шесть вариантов гена, связанных с целиакией и воспалительными заболеваниями кишечника, чаще встречались в тех группах населения, которые сталкивались в прошлом со множеством вирусных и бактериальных инфекций, а также с огромным количеством гельминтов. Два этих фактора естественного отбора были тесно увязаны друг с другом. Постоянно угнетая иммунную систему хозяев, гельминты делали их более восприимчивыми к бактериальным и вирусным условно-патогенным микроорганизмам. Однако если заражение гельминтами не убьет человека немедленно, вирусная или бактериальная инфекция может и довольно часто делает это. В процессе эволюции иммунная система человека принимала ответные меры, укрепляя оборону против условно-патогенных микроорганизмов-захватчиков.

В ходе второго всемирного исследования ученые изучали гены, лежащие в основе астмы. Они обнаружили тесную взаимосвязь двадцати вариантов генов с количеством и разнообразием гельминтов в недавнем эволюционном прошлом. Двенадцать из них принимали непосредственное участие в процессе образования астмы и аллергии. Некоторые варианты воздействовали на рост регуляторных Т-клеток. Другие увеличивали количество эозинофилов — клеток, помогающих изгонять гельминтов из кишечника. Были также варианты генов, повышающие чувствительность клеток с высоким содержанием аллергических антител, таких как мастоциты и базофилы — клетки, причиняющие людям большие страдания в сезон сенной лихорадки.

Ученые пришли к выводу, что патогены, особенно гельминты, представляют собой самый сильный из всех изученных до сих пор факторов естественного отбора, воздействующих на геном человека, — даже более сильный, чем питание и климат[186]. В процессе эволюции наша кожа стала светлой, чтобы мы могли жить в условиях недостаточного количества солнечного света и витамина D на высоких широтах. Кроме того, у нас появился ген фермента лактазы, позволяющий пить молоко животных. Однако все эти примеры адаптации блекнут на фоне того, как в процессе эволюции мы научились справляться с заражением вирусами, бактериями, одноклеточными и особенно гельминтами. Эти спутники человека оказали более сильное влияние на его генетическое разнообразие, чем любой другой фактор. А их наследие включает в себя варианты генов, связанные не только с целиакией и воспалительными заболеваниями кишечника, но и с диабетом первого типа и рассеянным склерозом.

В исследованиях Фумагалли и Сирони имелись слабые места, главным из которых было предположение, что там, где сейчас много патогенов, их всегда было в избытке. Однако на основании результатов сравнительных исследований вариантов одного гена ученым удалось нарисовать портрет генома, в значительной степени сформировавшегося под влиянием гельминтов, причем человеческие популяции с самой большой паразитарной нагрузкой оказались также больше всего генетически предрасположенными к развитию аллергии, астмы, воспалительных заболеваний кишечника и, возможно, аутоиммунных заболеваний.

В связи с этим возник один щекотливый вопрос.

Эпидемия астмы началась среди людей, которые с генетической точки зрения были меньше всего подвержены развитию аллергии. К числу этих людей относились главным образом европейцы из более высоких широт, где паразиты хотя и присутствуют, но в прошлом их там было меньше, чем в регионах с теплым климатом. Увеличение количества проблемных генов в группах населения, в большей степени подверженных воздействию паразитов и патогенов, в духе «это в твоих генах» объясняло тот тревожный факт, что среди детей иммигрантов, недавнее эволюционное прошлое которых прошло в тропиках, часто бывает более высокий уровень аллергии в таких странах, как Австралия, Соединенные Штаты Америки и Великобритания[187]. Дети иммигрантов не только чаще контактировали с тараканами и клещами в силу социально-экономических реалий; генетически усиленная противогельминтная защита делала их более подверженными чрезмерной реакции на эти белки.

Что делает аллерген аллергеном

Что можно сказать о самих аллергенах? Почему у людей бывает аллергия на одни белки, но не на другие? Что в арахисе и яйцах провоцирует аллергию, в отличие от курицы и картофеля? В 2007 году британский исследователь Джон Дженкинс, занимающийся изучением продуктов питания, сформулировал такое эмпирическое правило: если белок более чем на 63% идентичен белку, который вырабатывает организм человека, он не вызывает аллергическую реакцию[188]. Возьмем, например, белок тропомиозин. Птичий тропомиозин, который на 90% гомологичен человеческой версии, не провоцирует аллергию. Однако тропомиозин тараканов, пылевых клещей и моллюсков — один из самых сильных известных аллергенов. Чем объясняется это различие?

В том же году шведский биохимик Майкл Спэнгфорт обратил внимание на то, что у бактерий нет белков, вызывающих аллергию у людей[189]. Другими словами, у подавляющего большинства форм жизни на этой планете отсутствует возможность провоцировать аллергию. Аллергенные вещества вырабатывают только эукариоты (растения, грибы и, разумеется, другие животные).

Вскоре после этого британский химик Колин Фитцсиммонс отметил, что из 10 000 распознанных семейств белков только десять содержат почти половину всех известных аллергенов[190]. Белки этих десяти семейств в подавляющем большинстве случаев присутствуют у беспозвоночных, особенно у эндо- (внутренних) и экто- (внешних) паразитов. Другими словами, вещества, сильнее всего провоцирующие аллергию, имеют сходство с белками гельминтов, вшей и блох, которые питались нами в процессе эволюции. Наша иммунная система обладает врожденной чувствительностью к этим белкам. «Вы демонстрируете иммунный ответ хозяина, полагая, что распознали паразита, а это всего лишь пылевой клещ», — говорит Фитцсиммонс.

Каковы причины такой чрезмерной реакции? У белков пылевого клеща нет силы убеждения — того важнейшего элемента взаимодействия между хозяином и паразитом, которое на определенном уровне приносит пользу им обоим. Напротив, реальная паразитарная инфекция активно стимулирует толерантность — те регуляторные Т-клетки, которые оценивал Майзелс, повышенный уровень IL-10, который наблюдала Язданбакхш, а также еще один тип антител, IgG4, который блокирует, а затем отключает способствующие развитию аллергии антитела IgЕ. Пылевые клещи и тараканы не приводят в действие эти регуляторные цепи. Они вызывают иммунный ответ, направленный на изгнание гельминтов без сдерживания этого ответа в естественных условиях.

Все эти открытия позволяют по-новому взглянуть на эпидемию аллергии, особенно в бедных районах американских городов, где подверженность воздействию пылевых клещей и тараканов в значительной мере соответствует распространенности аллергических заболеваний. С точки зрения эволюции эпидемия аллергии возникла, по всей вероятности, не в результате воздействия белков беспозвоночных — веществ, которые окружают нас с незапамятных времен. Эта эпидемия обусловлена скорее тем, что в мире существует множество белков, напоминающих белки гельминтов, однако сами гельминты, научившие нас демонстрировать толерантность по отношению к этим белкам, внезапно исчезли.

Это и есть наследие Черной Королевы: вам необходимо было быстро бежать, чтобы оставаться на месте, а ваши паразиты должны были бежать вместе с вами. Они сделали все возможное, чтобы убедить вас не обращать на них внимания, тогда как вы изо всех сил старались избавиться от них. Со стороны может показаться, что эта борьба зашла в тупик, однако за этим видимым затишьем скрывалась острая напряженность. Когда паразиты ушли (или, точнее говоря, когда их изгнали), система обнаружения паразитов вышла из-под контроля.

Все живы, но чуда не произошло

Первый урок исследования с целью определения оптимальной дозы паразитов, которое провел Дэвид Причард, состоял в том, что Джон Тертон, предположительно заразивший себя 250 личинками анкилостомы в 70-х годах, либо преувеличил количество личинок, которые ввел себе через кожу, либо просто был «крепким орешком». У одной женщины-добровольца, которой без ее ведома ввели 100 анкилостом, появилась ужасная сыпь[191]. Она испытывала острые приступы диареи и рвоты. После лечения противогельминтными препаратами эта женщина прекратила участие в исследовании.

Организму человека было трудно принять даже 50 личинок анкилостомы — как оказалось, именно столько принял Причард. Из-за боли в животе и диареи он также вынужден был уничтожить свою колонию анкилостомы. Оставшиеся восемь участников прошли все двенадцать недель исследования. У тех, кому ввели самую маленькую дозу (десять личинок), симптомов почти не было.

Ученые продолжили работу с дозой в десять личинок анкилостомы. Они привлекли 30 человек, страдающих сенной лихорадкой, к участию в рандомизированном слепом плацебо-контролируемом исследовании, и заразили анкилостомой половину из них[192]. Участникам исследования, не получившим гельминтов, давали гистамин, чтобы имитировать у них знаменитый зуд, проявляющийся в случае заражения анкилостомой. («Это ни с чем не сравнимое ощущение», — так описывает этот зуд Причард.) Испытуемые хорошо перенесли присутствие гельминта. Их аллергия не усилилась. Кроме того, Причард увидел зачатки (всего лишь слабый намек) того регуляторного иммунного профиля, который Майзелс видел у мышей, а Язданбакхш — у габонских школьников. Однако эти изменения никак не влияли на реальные симптомы.

Затем было проведено двойное слепое плацебо-контролируемое исследование с участием 32 астматиков[193]. Анкилостома мигрирует сквозь легкие, и ученые опасались, что прохождение гельминта по легким может ухудшить симптомы астмы. Тем не менее астма у добровольцев не усилилась. Причард зафиксировал совсем незначительные улучшения — настолько незначительные, что нельзя было исключать их случайный характер. И все же участники исследования были в восторге от исчезновения сенной лихорадки. После завершения исследования многие из них решили сохранить гельминтов.

В целом, хотя данное исследование продемонстрировало безопасность введения личинок анкилостомы, его результаты оказались ниже ожидаемых. Может, участники исследования были носителями гельминтов недостаточно долго? Или они приняли слишком мало личинок?

В Папуа — Новой Гвинее у каждого человека было в среднем 23 взрослых гельминта, причем состав этого «коллектива» понемногу обновлялся. Отдельные анкилостомы постоянно проходят цикл развития в организме человека. По всей вероятности, Причарду необходимо было имитировать этот непрерывный процесс повторного заражения, чтобы извлечь пользу из заражения гельминтами.

«Возможно, это была ошибка, — сказал Джон Бриттон, имея в виду размер одноразовой дозы личинок. — Теперь я сожалею, что не принял двадцать пять».

Причиной может быть и то, что современные британцы, не зараженные гельминтами, просто не могут выдержать заражение анкилостомой в количестве, необходимом для изменения работы их иммунной системы. В местах повсеместного распространения анкилостомы люди постоянно подвергались повторному заражению. А в ходе экспериментов с животными, продемонстрировавших явные преимущества заражения анкилостомой, грызуны получали дозы личинок, которые могли бы убить человека. Фитцсиммонс, принимавший участие в этом исследовании, сказал: «Возможно, мы не смогли перенести это лекарство». А вот еще одно возможное объяснение: гельминты не способны вылечить уже возникшее аллергическое заболевание. Если оставить в стороне эксперименты с животными, результаты исследования по теме гельминтов и аллергических заболеваний у людей однозначно свидетельствуют о том, что паразитарная инфекция предотвращает возникновение аллергических заболеваний, но не всегда лечит эти заболевания после их появления.

Тем не менее неубедительных результатов этих экспериментов было недостаточно для того, чтобы воспрепятствовать развитию подпольного движения приверженцев принципа делать все самостоятельно — людей, которые отчаянно стремились вылечить в большинстве случаев неизлечимые аутоиммунные и аллергические заболевания (именно к такой группе людей присоединился я сам во время путешествия в Тихуану). Приняв большие дозы, многие из этих людей добились впечатляющих успехов. Мы поговорим о них более подробно в главе 13.

Но сначала давайте рассмотрим параллельное направление исследований. Не только иммунопаразитологи считают, что современная эпидемия аллергических заболеваний обусловлена нарушением экосистемы человека. Мы эволюционировали не только вместе с гельминтами. Как сказал Джоэл Уэйнсток: «Было бы чудом, если бы это оказались только гельминты. В таком случае жизнь была бы слишком простой».

Глава 6. Отсутствие «старых друзей»

В наши дни многие понимают, что человек эволюционировал не как обособленный вид, что, скорее всего, человек и связанный с ним микробиом развивались как «суперорганизм» в процессе коэволюции, а также что эволюция человека как вида всегда была тесно переплетена с эволюцией его микробиома.

Уильям Паркер, Университет Дьюка[194]

* * *

В конце 80-х годов немецкий эпидемиолог Эрика фон Мутиус твердо уверилась, что терпит неудачу как ученый[195]. Она потратила два года на изучение взаимосвязи между загрязнением воздуха и таким заболеванием, как круп, которое сопровождается хрипящим кашлем и поражает в основном маленьких детей. Однако проект развалился. Методы сбора данных в разных регионах не были согласованы, что делало невозможным сравнительный анализ, который позволил бы сделать значимые выводы.

«Я совершила много ошибок, — говорит Эрика фон Мутиус. — Я была так молода».

Когда руководитель фон Мутиус настоятельно порекомендовал ей начать новый проект, она пришла в ужас от этой перспективы и подала заявку на сумму, которая казалась ей непомерно большой — более миллиона немецких марок, что составляет на текущий момент около 2,5 миллиона долларов. К большому разочарованию фон Мутиус, она получила этот грант.

А затем вмешалась история.

В начале ноября 1989 года во время пресс-конференции в прямом эфире представитель Восточной Германии Гюнтер Шабовски сделал неожиданное заявление: «Сегодня было принято решение предоставить всем гражданам возможность выезжать из страны через пропускные пункты». Через несколько часов тысячи жителей Восточной Германии собрались у Бранденбургских ворот, через которые проходила Берлинская стена — бетонное сооружение высотой 3,6 метра, символизировавшее раздел Германии на две части после Второй мировой войны, а также десятки лет напряженного затишья во время холодной войны. С другой стороны стены собралась огромная масса жителей Западного Берлина, они размахивали флагами и дули в трубы. Восточный блок начал разваливаться, а Германия, разделенная на протяжении более чем сорока лет, встала на путь воссоединения.

Такое развитие событий открыло перед фон Мутиус благоприятную возможность. Она была крайне заинтересована в изучении астмы. В отличие от крупа, который обычно возникает под влиянием инфекции и со временем проходит, астма — пожизненное хроническое заболевание. Восточная Германия, где все еще использовали уголь в качестве топлива, была гораздо более загрязненной по сравнению с Западом. Кроме того, нормативно-правовое регулирование промышленности в стране находилось на низком уровне. Река Зале, протекающая через промышленный город Галле в Восточной Германии, однажды стала фиолетовой от химических отходов. Согласно общепринятым представлениям, причиной астмы считалось загрязнение окружающей среды, поэтому Мутиус долгое время предполагала, что астма в большей степени распространена в Восточной Германии. Теперь у нее появилась возможность проверить эту гипотезу.

В сотрудничестве с коллегами из Восточной Германии фон Мутиус обнаружила, что более высокий уровень загрязнения на Востоке действительно чаще вызывает раздражение легких[196]. В Восточной Германии бронхит встречался примерно в два раза чаще, чем в Западной. Но, как ни странно, это не касалось астмы, распространенность которой была примерно одинаковой в обеих Германиях. Еще более неожиданным стало то, что другое аллергическое заболевание было гораздо меньше распространено на Востоке. В более загрязненной и бедной Восточной Германии количество людей, страдающих сенной лихорадкой, было в три-четыре раза меньше, чем в Западной. Фон Мутиус не знала, что делать с этим открытием. Допустила ли она ошибку? Может, результаты были именно такими потому, что она применяла разные методы диагностики? Однако кожные инъекционные пробы подтвердили эту закономерность. Жители Восточной Германии были гораздо меньше подвержены аллергии, чем западные немцы, несмотря на большее количество контактов с пылевыми клещами и плесенью.

В 1992 году Эрика фон Мутиус получила годовую стипендию на проведение научно-исследовательских работ в Центре изучения респираторных заболеваний при Аризонском университете в Тусоне. Она обсудила эту тему с Фернандо Мартинесом, еще одним ученым, для которого изучение астмы представляло большой интерес. Он ломал голову над собственными неожиданными выводами. Понаблюдав за группой из почти 800 детей, родившихся в Тусоне, Мартинес заметил, что, чем больше инфекций нижних дыхательных путей перенесли эти дети в раннем возрасте, тем меньше была вероятность развития у них астмы. Эта закономерность противоречила распространенным представлениям. Все знали, что респираторные инфекции усугубляют астму, а не предотвращают ее. Теперь же появились данные по совсем другой группе населения, в совершенно другой среде, которые также противоречили распространенным предположениям.

«Я наконец-то понял, что мы придерживались ошибочной системы взглядов, — говорит Мартинес. — Как ни парадоксально, некоторые факторы, которые, как нам казалось, оказывают негативное влияние, могли носить защитный характер». К такому выводу пришли не только Мартинес и фон Мутиус. В ноябре 1989 года, в том же месяце, когда произошло падение Берлинской стены, эпидемиолог Дэвид Стрэкан опубликовал в British Medical Journal небольшую работу под названием Hay Fever, Hygiene, and Household Size («Сенная лихорадка, гигиена и размер семьи»). Эта статья не выходила у Мутиус из головы.

Стрэкан проанализировал медицинские карты более чем семнадцати тысяч британских детей, родившихся за одну неделю 1958 года. Он изучил данные об этих детях до совершеннолетия, а затем попытался определить те факторы в самом начале их жизни, которые были связаны с развитием аллергии в более поздний период. В итоге он обнаружил единственный фактор, больше всего связанный с развитием сенной лихорадки или атипичного дерматита до 23 лет: количество старших детей в том же доме на момент, когда ребенку исполнилось одиннадцать. Чем больше старших детей окружало человека в детстве, тем меньше он был подвержен риску развития аллергических заболеваний в начале взрослой жизни.

Этот эффект проявлялся весьма отчетливо. Аллергия развивалась у 20% первенцев, однако если у ребенка было двое старших братьев и сестер, этот показатель составлял 12%. А при наличии четверых старших братьев и сестер аллергия развивалась только у 8% детей. У первенцев и четвертых детей этот показатель отличался в два с половиной раза. Стрэкан не считал, что этот феномен зависит от социально-экономических факторов — например, от того, что у людей с более низким уровнем доходов рождается больше детей или что какой-то аспект бедности защищает от астмы.

Стрэкан утверждал, что наиболее вероятным объяснением этой закономерности служит инфекция в раннем возрасте[197]. Наличие старших братьев и сестер повышает вероятность заражения простудой и другими инфекционными заболеваниями. Большие семьи живут в условиях, способствующих распространению инфекции. Гипотеза Стрэкана полностью объясняла недавнее повышение распространенности аллергических заболеваний в развитых странах. Он утверждал, что такие факторы, как относительно небольшой размер семьи в конце ХХ столетия, а также беспрецедентная чистота современного мира в целом, привели к снижению инфекционной нагрузки в детстве. Отсутствие серьезных испытаний, которым подвергалась бы иммунная система в раннем возрасте, делает людей более склонными к аллергическим заболеваниям, хотя до сих пор неясно, какие механизмы лежат в основе этого феномена.

Гипотеза Стрэкана предоставляла в распоряжение Мутиус и Мартинеса концептуальную схему для интерпретации их результатов. Связующим звеном была скученность населения.

Мартинес продолжал изучать детей в Тусоне, а Мутиус вернулась в Мюнхенский университет. Как и Стрэкан в свое время, она обратила внимание на то, что в Восточной Германии живут в гораздо большей тесноте, чем в Западной. Кроме того, в бывшей Германской Демократической Республике маленькие дети чаще посещали детские сады, пока их мамы работали (70% против 7,5% в Западной Германии). Если инфекция действительно усиливает иммунную защиту детей, как считал Стрэкан, то в Восточной Германии дети почти наверняка чаще сталкивались с инфекцией в раннем возрасте по сравнению с детьми из Западной Германии.

В определенном смысле Мутиус открыла окно в прошлое. Условия жизни в Восточной Германии приблизительно соответствовали условиям жизни в Германии и других странах Европы накануне Второй мировой войны. А распространенность аллергических заболеваний в современной Восточной Германии также напоминала ситуацию в Германии начала ХХ столетия, до наступления эпидемии аллергии. Восточные немцы остались в этой иммунологической среде, тогда как жители Западной Германии оказались в новой среде, более располагающей к аллергическим заболеваниям. Если бы Мутиус удалось определить, какой именно фактор был утрачен или появился в Западной Германии за десятилетия, прошедшие от раздела до воссоединения Германии, это позволило бы ей найти способ преодоления эпидемии аллергии.

В 2000 году группа Фернандо Мартинеса из Тусонского университета опубликовала результаты весьма серьезного исследования, свидетельствовавшие о том, что посещение детского сада в раннем возрасте защищает от аллергических заболеваний[198]. Исследователи наблюдали за более чем 1000 детей от рождения до тринадцати лет с учетом их социально-экономического положения, количества братьев и сестер, а также других факторов. В итоге они обнаружили, что посещение яслей в первые шесть месяцев жизни почти на три пятых сокращает вероятность развития бронхиальной астмы в более позднем возрасте. Скученные условия жизни в раннем детстве, предположительно способствующие распространению инфекции, определенно защищали от развития астмы. Так что же это за инфекция?

В поисках микроба, предотвращающего астму

В популярной прессе эту растущую совокупность наблюдений начали обозначать термином «гигиеническая гипотеза»: мы стали слишком чистыми, чтобы это было нам во благо. Ученые использовали для объяснения работы иммунной системы уже известную к тому времени модель качелей. Иммунная система демонстрирует два взаимоисключающих иммунных ответа. Первый иммунный ответ (обусловленный T-хелперами первого типа, или Th1) направлен на борьбу с микроорганизмами-захватчиками, такими как бактерии и вирусы. Другой ответ, вызванный Th2, борется с более крупными чужаками, например с гельминтами и вшами. Неправильно адресованный иммунный ответ Th2 (ошибочная атака на белок березовой пыльцы, кошачьей шерсти или моллюсков) приводит к развитию аллергических заболеваний. По мнению сторонников гигиенической гипотезы, современная санитарно-гигиеническая обстановка и недостаточная подверженность детей инфекционным заболеваниям привели к отсечению рычага стимуляции в виде иммунного ответа Th1. При отсутствии этого противовеса иммунный ответ клеток Th2 действует слишком усердно.

Возможно, вы обратили внимание на то, что это объяснение носит обратный характер по отношению к идеям, которые сформулировал Джоэл Уэйнсток в 90-х годах. В соответствии с его моделью воспалительные заболевания кишечника обусловлены чрезмерным иммунным ответом клеток Th1. Введите гельминтов, стимулируйте ответ Th2 — и это позволит снизить интенсивность ответа Th1. Позвольте мне объяснить это кажущееся противоречие: эпидемиология никогда не поддерживала модель, в которой иммунная функция представлена в виде качелей. Если иммунные ответы Т-хелперов Th1 и Th2 исключают друг друга, тогда аллергические и аутоиммунные заболевания должны развиваться в противовес друг другу, причем в разных группах населения. Однако в общем случае одни и те же группы людей (а во многих случаях одни и те же люди, как было со мной) подвержены повышенному риску и аутоиммунных, и аллергических заболеваний. Сегодня большинство ученых сходятся во мнении, что в предотвращении заболеваний обоих типов важнейшую роль играет третий рычаг иммунной системы — сдерживающий рычаг.

Однако мысль о том, что заражение тем или иным вирусом или бактерией может защитить от аллергии, была в каком-то смысле обнадеживающей. Это открывало перспективы для разработки вакцины против астмы, подобно тому как ученые создали вакцину от полиомиелита или кори. Как только будет обнаружен защитный микроорганизм, останется только ослабить его, чтобы он больше не был опасным, набрать вакцину в шприц, ввести ее — и все, вы излечились от аллергии.

Поначалу самым многообещающим кандидатом являлся вирус кори[199]. До тех пор пока в 1963 году не появилась вакцина от кори, этот вирус заражал почти всех. Однако результаты исследований были противоречивыми. Среди шести тысяч британских детей, родившихся в 1970 году, через два года после того, как вакцинация от кори стала доступной в Великобритании, естественное заражение корью и вакцинация от кори как будто защищали от аллергии, но это происходило только с теми детьми, у которых были старшие братья и сестры[200]. У первенцев, которые заражались вирусом кори или получали вакцину, эта защита исчезала или даже имела место регрессия.

Между тем данные о полумиллионе финнов говорили, что заражение корью немного повышает вероятность возникновения атопического дерматита[201]. А результаты исследования, проведенного в Шотландии с участием почти двух тысяч детей, свидетельствовали, что, хотя корь в какой-то степени защищает от астмы, в общем случае чем больше инфекционных заболеваний переносит человек, тем больше вероятность развития аллергии[202]. Это не был четкий сигнал, которого следовало бы ожидать, если бы корь действительно отвечала за наличие сильной обратной зависимости между аллергическими заболеваниями и жизнью в условиях скученности в раннем возрасте. Так чем же можно объяснить эту закономерность?

Преобладание орофекального способа передачи инфекции

Прорыв в этом деле произошел в Италии. Эпидемиолог Паоло Матрикарди проанализировал данные об аллергических заболеваниях среди более чем 1600 курсантов итальянских ВВС[203]. Он обнаружил, что у курсантов, зараженных вирусом гепатита А, риск возникновения аллергии в два раза ниже, чем у курсантов, которые никогда не сталкивались с этим вирусом. Вместо того чтобы фокусироваться на самом вирусе, Матрикарди сосредоточился на характере этого патогена. Гепатит А передается орофекальным способом: широкое распространение этой инфекции означает, что экскременты регулярно попадают в пищу и воду. Можно с уверенностью утверждать, что люди, живущие в таких условиях, изо дня в день поглощают и другие микробы. В целом заражение гепатитом А может указывать на присутствие других орофекальных инфекций или даже безобидных фекальных микробов.

Результаты дальнейшего исследования снова подчеркнули первостепенное значение воздействия орофекальной инфекции. В ходе этого исследования было установлено, что заражение ветрянкой, вирусом герпеса, свинкой, краснухой и корью, которые передаются воздушным путем, не защищает от аллергии[204]. Однако воздействие таких орофекальных инфекций, как Toxoplasma gondii (одноклеточный паразит, хозяевами которого являются кошки), вирус гепатита А, а также Helicobacter pylori (спиралевидный микроорганизм, обитающий в желудке), неизменно обеспечивало такую защиту. Заражение одним из этих возбудителей инфекции снижало вероятность развития аллергии почти на треть, а заражение двумя или более возбудителями — в два раза. В общей сложности у кадетов, контактировавших более чем с одним из этих паразитов, риск аллергии был в три раза ниже, чем у тех, кто не контактировал ни с одним из них.

Сохраняется ли такая взаимосвязь в других группах населения? Матрикарди проанализировал результаты обследования почти 34 000 американцев, проведенного во время Третьего национального исследования состояния здоровья и питания населения (National Health and Nutritional Examination Survey, NHANES) — периодического исследования, которое проводит Центр по контролю заболеваемости[205]. Если говорить в двух словах, он получил утвердительный ответ: T. gondii и гепатит А защищают от аллергии и в США. Более существенная временная глубина данных, полученных в ходе исследований NHANES, позволила еще лучше понять суть происходящего.

Итальянские курсанты были примерно одного возраста, однако американцы принадлежали к разным возрастным группам. Сопоставление данных о людях, родившихся с разницей в десятки лет, позволило сделать следующий вывод: хотя заражение вирусом гепатита А в современных условиях обеспечивает иммунную защиту, тем, кто родился до 1920 года, контакт с этим вирусом не давал никаких относительных преимуществ. У людей, родившихся в начале ХХ столетия, как инфицированных, так и не инфицированных гепатитом А, была одинаковая вероятность развития аллергии, составлявшая менее половины риска возникновения аллергии у родившихся в 60-х годах. В целом сенной лихорадкой страдали около 2,7% людей, родившихся на протяжении первых двух десятилетий ХХ века, тогда как у представителей поколения 60-х этот показатель составлял 8,5%. Однако среди людей, контактировавших с вирусом гепатита А, распространенность этого заболевания составляла 2% в любой период.

Подобно жителям Восточной Германии, американцы, подверженные воздействию вируса гепатита А, как будто обитали в другой иммунологической среде — среде, в которой жили все мы на рубеже XIX–XX столетий, безотносительно к нашим контактам с вирусом гепатита А. Однако впоследствии люди, инфицированные этим вирусом, остались в среде с низкой распространенностью аллергических заболеваний, а остальные американцы оказались в новой, более аллергической среде.

Почему дети фермеров не чихают?

В то время как Паоло Матрикарди изучал курсантов, а Эрика фон Мутиус ломала голову над различиями в распространенности аллергических заболеваний в Восточной и Западной Германии, у Шарлотт Браун-Фарландер под влиянием одного случайного разговора возникла мысль включить определенный пункт в опрос по теме астмы, который она проводила среди сельских детей в Швейцарии. По рекомендации местного врача, обратившего внимание на то, что дети крестьян, занимающихся выращиванием коров и свиней, редко страдают аллергией, Браун-Фарландер включила в свою анкету вопрос об участии в ведении сельского хозяйства. Это дополнение оказалось крайне важным.

Сельские дети, помогавшие родителям по хозяйству, страдали аллергией в три раза реже тех, кто не занимался сельским хозяйством; кроме того, чем больше эти дети работали на фермах, тем меньше они были склонны к развитию аллергических заболеваний[206]. Дети из семей, занимавшихся сельским хозяйством постоянно, оказывались аллергиками в два раза реже, чем дети из семей, фермерствовавших не столь интенсивно, а по сравнению с сельскими детьми, которые никогда не работали на ферме, вероятность развития аллергических заболеваний была у них в четыре раза ниже. Более чем через сто лет после того, как врач из Манчестера Чарльз Блэкли впервые обратил внимание на то, что крестьяне, постоянно контактирующие с пыльцой, никогда не болеют сенной лихорадкой, Браун-Фарландер снова открыла тот же феномен.

Эрика фон Мутиус подтвердила выводы в отношении Германии с помощью результатов исследования, охватившего более десяти тысяч детей из сельских районов Баварии[207]. Сенная лихорадка встречалась у детей фермеров в два раза реже, чем у детей из семей, не занимавшихся сельским хозяйством. Степень защиты зависела от частоты и продолжительности контактов с домашним скотом. Даже если дети регулярно работали с сельскохозяйственными животными, но не жили на фермах, это сокращало вероятность развития аллергии более чем наполовину. Этот эффект сохранялся даже с учетом семейной истории аллергических заболеваний. Возможно, ваши близкие родственники, живущие в городе, чихают так же, как и все остальные, но, если вы регулярно доите коров, у вас меньше вероятность развития сенной лихорадки и астмы. Другими словами, фермеры не были произвольно выбранной группой людей, генетически неуязвимых к аллергическим заболеваниям.

К 2002 году этот «фермерский эффект» был документально подтвержден в ходе многочисленных исследований, проведенных в разных странах, в частности в Финляндии, Дании, Австрии, Франции и Канаде[208]. Фермы, обеспечивающие защиту от аллергии, не относились к числу предприятий по массовому промышленному откорму скота, где рабочая среда сопряжена со своими факторами риска для здоровья. Как правило, это были небольшие семейные хозяйства[209]. Благодаря чему они обеспечивали защиту от аллергии? Совершенно очевидно, что в коровниках, свинарниках и конюшнях было множество микробов, огромное количество бактерий, обитающих в навозе, корме для животных и грязи. В начале нового тысячелетия исследователи отправились в разные районы Германии, Австрии и Швейцарии, чтобы количественно оценить подверженность воздействию микробов на фермах. Они собирали пыль из домов, кухонь и амбаров, пылесосили кровати и использовали специальные устройства для тестирования воздуха в хлевах.

В качестве маркера внешней бактериальной нагрузки ученые выбрали эндотоксин — вещество, которое бактерия с двумя клеточными стенками (а не одной) использует в своей внешней мембране. Важно то, что эндотоксин провоцирует сильный ответ со стороны иммунной системы млекопитающих. Как и следовало ожидать, в хлевах было полно эндотоксина, большая часть которого витала в воздухе и могла проникать в верхние отделы дыхательных путей. В домах фермеров было почти в четыре раза больше эндотоксина, чем в домах семей, не занимавшихся сельским хозяйством. В постельном белье фермеров этого вещества было в пять раз больше. Даже дети, которые постоянно контактировали с животными, но не жили на фермах, приносили микробов домой на одежде, на обуви и даже в волосах. И чем больше они контактировали с эндотоксином, тем меньше у них была вероятность развития аллергических заболеваний.

Чем раньше начинались контакты с животными, тем лучше. У детей, которые бывали с родителями в хлевах на протяжении первого года жизни, аллергия развивалась реже, чем у детей, начинавших работать на ферме в школьном возрасте[210]. Можно было предсказать вероятность развития аллергии у ребенка, измерив содержание эндотоксина в матраце его матери. У матерей, в кроватях которых было относительно много этого вещества, дети были гораздо менее подвержены аллергическим заболеваниям.

Существует два типа иммунной системы. Адаптивная иммунная система, которую задействуют вакцины, обучается на протяжении всей жизни человека. С другой стороны, врожденная иммунная система не нуждается ни в каких инструкциях. С момента рождения (и даже раньше) клетки врожденной иммунной системы способны распознавать паттерны бактерий, паразитов и вирусов. В процессе эволюции иммунная система этого типа уяснила, что некоторые аспекты микробного мира никогда не меняются, и навсегда сохранила эту информацию в наших генах.

Ученые обнаружили важную особенность врожденной иммунной системы детей фермеров. В крови фермеров оказалось в два раза больше белка CD14, который помогает распознавать эндотоксин[211], а микробных сенсоров, обозначаемых термином «толл-подобные рецепторы второго типа», в их крови было в три раза больше.

Подобно тому как мозг музыканта способен различать ноты и темпы, которых не слышит человек, не имеющий способностей к музыке, иммунная система фермеров как будто повышает их способность чувствовать мир микроорганизмов. Парадоксально то, что этот усовершенствованный механизм восприятия микробов не усиливает воспалительный ответ — и даже наоборот[212]. Шарлотт Браун-Фарландер смешала эндотоксины с иммунными клетками, полученными у детей фермеров, и сравнила этот ответ с иммунным ответом детей из того же региона, семьи которых не занимались сельским хозяйством. В итоге она обнаружила, что иммунные клетки фермеров демонстрируют менее энергичный иммунный ответ. Им была свойственна толерантность по отношению к тому, что провоцировало их соседей, не занимающихся сельским хозяйством. Создавалось впечатление, что постоянные контакты с микробами обучили этих людей своего рода иммунной безмятежности, что, в свою очередь, снизило вероятность развития аллергических заболеваний.

Гигиеническая гипотеза тяготеет к коровнику

«Фермерский эффект» позволил сформулировать общие теоретические основы гигиенической гипотезы. Подверженность воздействию безвредных микробов лучше объясняла усиление иммунной защиты в детских садах, в Восточной Германии, в домах с домашними животными, в случае распространения патогенов орофекальным путем и при наличии старших братьев и сестер, чем такое объяснение, как инфекции. (Эрика фон Мутиус подтвердила, что распространенность гепатита А и Toxoplasma gondii среди фермеров не превышает распространенность этих инфекций среди людей, не занимающихся сельским хозяйством.) По всей вероятности, именно изобилие микробов, сосуществующих в инфекционной среде (а также в детских садах, в домах с собаками и в больших семьях), изменило риск развития аллергических заболеваний, а не детские инфекции, как предполагал в свое время Дэвид Стрэкан.

Проблема заключалась в эволюционных нормах. Эволюция человека проходила в условиях, которые напоминали скорее покрытый плесенью, заполненный сеном, усыпанный навозом сарай, чем чистую современную квартиру в Мюнхене или Цюрихе. Может быть, иммунная система была рассчитана на такое изобилие микробов? «Наша иммунная система не развивается спонтанно, — сказал мне Фернандо Мартинес. — Спонтанно развивающихся систем не существует».

Со стороны может показаться, что бедные районы американских городов, где по непонятным причинам широко распространены астмы и аллергии, полностью опровергают результаты этих исследований. В Нью-Йорке районы, в которых распространенность детской астмы составляет 7% (например, Верхний Ист-Сайд), находятся всего в нескольких кварталах от районов, в которых этот показатель составляет 19% (Восточный Гарлем). Обитатели таких районов живут в относительно антисанитарных условиях и часто контактируют с грызунами и тараканами. Тем не менее, несмотря на эту «грязную» среду обитания, у афроамериканцев и латиноамериканцев риск развития астмы более высок, чем у всех остальных граждан США.

В начале нового тысячелетия исследователь Колумбийского университета Мэтью Перзановски поставил перед собой задачу опровергнуть гигиеническую гипотезу на примере Нью-Йорка. Но даже здесь, если сравнивать сопоставимые показатели (то есть выполнять сравнение с учетом этнической принадлежности и социально-экономического положения), было обнаружено, что у детей, выросших в домах с более высоким содержанием эндотоксина, немного ниже риск развития атопического дерматита, а старшие братья и сестры усиливают иммунную защиту младших[213].

«Возможно, здесь я потерпел неудачу как ученый, — говорит Перзановски. — Но мы продолжаем получать данные, в какой-то мере подкрепляющие гигиеническую гипотезу».

Однако была еще одна проблема. На протяжении десятков лет избегание контактов с аллергенами (уничтожение амброзии, травля тараканов, использование матрасов, в которых не заводятся клещи, отказ от потребления орехов) было краеугольным камнем лечения и предотвращения аллергических заболеваний. Безусловно, страдающие аллергией действительно должны избегать того, что провоцирует развитие этого заболевания. Тем не менее дети фермеров в Германии, Австрии и Швейцарии вдыхали в пять раз больше пылевых клещей по сравнению с другими сельскими жителями, но у них гораздо реже возникала аллергия на этих клещей. То же самое происходило и в случае пыльцы. У фермеров, вдыхающих на порядок больше травяной пыльцы, гораздо более низкая аллергическая чувствительность к ней.

Ссылаясь на фермеров, которые часто контактируют с пыльцой и пылевыми клещами, но не страдают при этом аллергией, Браун-Фарландер и другие ученые предположили, что аллергические заболевания развиваются не под влиянием чрезмерного воздействия аллергенов, а в результате ограниченного воздействия микробов. Среда обитания, способствующая развитию аллергии, была лишена микробов, а не переполнена пылевыми клещами и пыльцой. В действительности некоторые интервенционные исследования продемонстрировали, что избегание контактов с аллергенами не предотвращает развитие астмы или аллергии, а в некоторых случаях даже повышает риск аллергической сенсибилизации.

Эта проблема была четко сформулирована в ходе исследования, проведенного в Колорадо[214]. Исследователь Эндрю Лью обнаружил, что кондиционирование воздуха более чем в два раза сокращает содержание эндотоксина в квартирах, расположенных в Денвере и пригородных районах. С другой стороны, отсутствие в доме домашних животных не гарантировало, что в него не проникнет собачья и кошачья перхоть. Итог: дома, в которых нет домашних питомцев, содержат перхоть животных в количестве, которого достаточно для повышения чувствительности детей к этому аллергену, однако в этих домах недостаточно микробов для того, чтобы предотвратить развитие аллергии. В этом и заключается суть опасной ситуации, сложившейся в XXI столетии: аллергенов по-прежнему много, но организмы, которые помогли бы справиться с ними, исчезли.

Как вы помните, эта мысль перекликается с идеей, сформулированной в пятой главе: аллергия появляется в случае, когда мы сталкиваемся с белками, напоминающими белки гельминтов, а не с самими гельминтами. Речь идет о разных организмах (в предыдущих главах это были гельминты, а здесь микробы), а некоторые иммунологические детали отличаются, но общий вывод один и тот же в обоих случаях: внешние стимулы помогают нам учиться толерантности. Без этого иммунная система погружается в дисфункциональное состояние.

Если мы действительно хотим предотвратить аллергию, особое внимание к аллергенам кажется не вполне обоснованным. Да, если у вас аллергия на пылевых клещей, вы должны избегать их. Однако если вы хотите полностью исключить аллергическую сенсибилизацию, вам необходимо вмешательство на более высоком уровне. Забудьте о белках. Последний удар в предотвращении аллергии состоит в том, чтобы научить иммунную систему толерантности с самого детства.

Воспроизведение природы в лаборатории

Затем последовал целый ряд экспериментов с животными, каждый из которых прибавлял ту или иную деталь к главному наблюдению, вывод из которого гласил, что микробы предотвращают аллергию. Ученые обнаружили, что у крысы, которая сначала была подвергнута воздействию эндотоксина, а затем съела яичный белок, аллергия не появилась. Но если крыса сначала съедала яичный белок, а затем ей вводили эндотоксин, аллергическое воспаление усиливалось. Это можно интерпретировать так: контакты с бактериями в ранний период жизни играют важную роль. Напротив, если вы уже страдаете сенной лихорадкой, работа скотоводом вряд ли ее вылечит. На самом деле изобилующая микробами среда может ухудшить ситуацию.

Выбор времени не менее важен[215]. Эндотоксин мог обратить появившуюся у крыс аллергию вспять только в случае, если его вводили им на протяжении четырех дней после контакта с аллергеном. Однако если эндотоксин вводили крысе по прошествии четырех дней, аллергия усиливалась. Это означает, что, если вы пройдете по полю амброзии, у вас будет ограниченное окно возможностей, чтобы погасить надвигающуюся аллергическую сенсибилизацию. Не упустите эту возможность.

Работа иммунолога из Калифорнийского университета в Сан-Диего Энтони Хорнера подчеркнула важность хронического характера контактов с аллергенами. В случае введения мышам большой разовой дозы аллергена с экстрактом домашней пыли (смеси микробов и других продуктов разложения, которые он собирал в домах по всему Сан-Диего) у них могла возникнуть сильная аллергия[216]. Однако, когда эту дозу разделили на семь более мелких доз и вводили их мышам на протяжении недели, после этого у них не только не развилась аллергия, но и сформировалась устойчивость к аллергической сенсибилизации. Когда Хорнер снова давал мышам это зелье, они сопротивлялись сенсибилизации. Это можно интерпретировать следующим образом: фоновый шум (определенный уровень базальной иммунной стимуляции) играет важнейшую роль в предотвращении закрепления аллергических заболеваний.

Ученый Мэри Тьюлик испытала эндотоксин на крохотных фрагментах ткани, взятой из гайморовой полости детей, страдающих аллергией[217]. (Эти дети были прооперированы по другим причинам.) Воздействие одной только пыльцы амброзии провоцировало типичную аллергическую реакцию. Однако в сочетании с эндотоксином эта пыльца вызывала иммунный ответ, направленный на защиту от аллергии, в частности увеличивала выработку противовоспалительных цитокинов IL-10 в четыре раза по сравнению с введением одного только аллергена. После контакта с бактериальными продуктами иммунные клетки детей менялись: в них появлялись микробные сенсоры, подобные тем, которые были обнаружены у фермеров. Однако клетки взрослых не были такими пластичными; они не менялись под воздействием эндотоксина. Вывод: контакты с микробами в ранний период жизни играют крайне важную роль. К сожалению, иммунная система взрослых полностью сформирована.

Это исследование было направлено на то, чтобы найти ответ на единственный вопрос: как создать лекарство из бактерий? Как поместить европейский коровник в бутылку? Исследователь из Стэнфордского университета Дейл Уметсу вылечил собак от аллергии на арахис посредством инъекций белка арахиса и убитых нагреванием бактерий[218]. По всей видимости, бактерии в сочетании с белками научили иммунную систему реагировать иначе.

Другие исследователи проводили эксперименты с веществом, которое обозначается сокращенно как «CpG-олиго» (полное его название — cytosine guanine phosphodiester oligodeoxynucleotides — «цитозин гуанин фосфодиэфир олигодезоксинуклеотид»). Иммунная система распознавала CpG-олиго как ДНК бактерий и реагировала соответственно. У страдающих астмой макак-резусов, которые периодически вдыхали CpG-олиго на протяжении тридцати трех недель, выработка слизи в легких сократилась вдвое, а уровень белых кровяных клеток, способствующих развитию аллергии, снизился. Их бронхиальные мембраны стали более тонкими и менее воспаленными.

Ученые из Манитобского университета в Виннипеге перешли к слепым плацебо-контролируемым исследованиям. Участники этих исследований получали инъекции белка пыльцы амброзии в сочетании с участками разрушенной бактериальной ДНК[219]. Их иммунный ответ на эту пыльцу немного изменился, но во время первого сезона цветения амброзии они по-прежнему страдали аллергией. Участники эксперимента продемонстрировали реальные, хотя и незначительные, улучшения только во время второго сезона сенной лихорадки. Второе двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование, проведенное в Университете Джонса Хопкинса, также продемонстрировало небольшое улучшение в виде снижения симптомов сенной лихорадки у двадцати пяти страдающих аллергией взрослых, которые на протяжении шести недель получали по шесть инъекций смеси из CpG и пыльцы амброзии еженедельно[220].

Однако третье исследование с участием сорока больных астмой не привело к серьезным улучшениям[221]. Может быть, дозы были слишком маленькими? В этом канадском исследовании использовалась сороковая часть той дозы, которую вводили грызунам, что вполне понятно: никто не хотел случайно вызвать воспалительное заболевание другого типа. Еще одним фактором, который мог повлиять на результаты исследования, был возраст: иммунная система наиболее пластична в детстве, а участники исследования были взрослыми людьми. Возможно, свою роль сыграл уровень сложности. Что, если иммунная система требует не одного, а нескольких типов стимуляции?

Вопросы такого типа поднимали более глубокую, эпистемологическую проблему. Научный метод, который оказался весьма полезным в борьбе с инфекционными заболеваниями, по определению был редукционистским. Микробная теория основана на предположении о том, что определенные микробы вызывают определенные болезни. Ученые неизменно пытались выделить один продукт, воспроизвести один и тот же результат во всех экспериментах, а затем на основании этих исследований создать лекарственный препарат. Однако мы эволюционировали в окружении непостижимого разнообразия микроорганизмов, а не одного и даже не десяти их видов. В распоряжении иммунной системы есть целый комплекс инструментов для коммуникации с микробами. Что, если необходимо одновременное воздействие множества стимулов на эти сенсоры? Разве может любая из упомянутых выше очищенных субстанций имитировать такой опыт? «Редукционистский подход потерпит неудачу в этой области, — говорит Энтони Хорнер, который использовал смесь микробов в ходе своего эксперимента. — Дело в том, что существует слишком много вещей, с которыми мы контактируем».

Назад к земле: грязь, почва и вода

Грэм Рук пристально смотрит на меня поверх квадратных очков в серебристой оправе, которые как будто навсегда закреплены на кончике его носа. Я приехал к Руку в Университетский колледж Лондона в конце мая, за несколько месяцев до того, как он уйдет на пенсию и отправится жить на юг Франции. На экране ноутбука мелькают фотографии дома, в котором Рук собирается жить: здание из тесаного камня, залитое солнечным светом и окруженное зеленью.

Рук был своего рода крестным отцом гигиенической гипотезы. Он с самого начала выступал в поддержку идей, которые стали с тех пор краеугольным камнем в этой области. В конце 90-х Рук настаивал на ошибочности господствовавшей в то время модели иммунитета: два типа иммунного ответа отвечают за преследование микробов и борьбу с паразитами, осуществляя перекрестное регулирование друг друга. Он считал, что ключевую роль играет третий миротворческий инструмент, предотвращающий как аутоиммунные, так и аллергические заболевания, — точка зрения, которая стала с тех пор общепринятой. Сетуя по поводу разделения медицины на отдельные области, Рук призывал к взаимному обогащению этих областей. Он утверждал, что ученым, изучающим аллергию, необходимо общаться с учеными, исследующими аутоиммунные заболевания, и все они должны советоваться с учеными, занимающимися эволюцией человека.

Рук считал, что акцент на слове «гигиенический» вводит в заблуждение, поэтому придумал новое название для гигиенической гипотезы — «гипотеза старых друзей». Он утверждает, что основные инфекции не помогают иммунной системе. Возможно, острое воспаление даже усугубляет ситуацию. Критериям «старых друзей» отвечает группа весьма специфических организмов, которые сопровождают нас со времен палеолита. К этой группе принадлежат гельминты, а также микробы, подобные тем, которые обитают в коровниках, лактобациллы и наши собственные фекальные бактерии. Однако в эту группу не входят вирус кори и вирус обычной простуды. С эволюционной точки зрения они появились гораздо позже, после одомашнивания животных и после того, как люди начали объединяться в группы, численность которых позволяла переносить заболевания, вызванные этими вирусами. У вирусов кори и обычной простуды нет сформировавшихся в процессе эволюции связей с иммунной системой человека.

Рук на протяжении нескольких десятилетий изучал одну группу «старых друзей» — микобактерии. Существует два знаменитых члена семейства микобактерий: палочка Коха (M. tuberculosis), вызывающая туберкулез, и палочка Хансена (M. leprae), пожирающая плоть проказа. Рук считает, что M. tuberculosis защищает от аллергических заболеваний — не активная форма туберкулеза, а латентная инфекция, присутствующая в организме девяти из десяти человек, столкнувшихся с этим бактериальным паразитом. Исследования, проведенные в Японии, Эстонии, Южной Африке и других странах, подкрепляют эту идею[222]. Дети, у которых тест на латентный туберкулез дает положительный результат, меньше подвержены риску развития аллергии и астмы.

Однако Рука гораздо больше интересуют непаразитические микобактерии и их роль в обучении иммунной системы человека. Такие микобактерии называют сапрофитами, и до наступления эпохи дорог с твердым покрытием и очищенной воды мы поглощали их с каждым глотком воды, съедали с каждым куском фрукта и вдыхали с каждой порцией загрязненного воздуха. В ходе эволюции эти бактерии, живущие за счет разложения органического материала, покрывали нас и внутри, и снаружи. Рук называет их псевдокомменсалами: они не обитают в теле человека постоянно, но по причине их непрерывного перемещения по желудочно-кишечному тракту и неизменного присутствия на поверхности слизистых оболочек иммунная система обращается с ними как с резидентами. Что это означает? На каком-то уровне мы демонстрируем толерантность по отношению к сапрофитам, в противном случае мы уже давно исчезли бы в пламени воспаления. По мнению Рука, природные сапрофиты сыграли важнейшую роль в обучении иммунной системы такой толерантности.

Повсеместное распространение таких бактерий в грязном, переполненном экскрементами мире прошлого и их потенциальная важность для функционирования нашей иммунной системы — эти факторы попали в поле зрения Рука окольным путем. Со времен создания вакцины БЦЖ от туберкулеза ученые пытаются понять, почему она защищает одних людей, но не защищает других. В таких странах Африки, как Малави, вакцинация БЦЖ почти не принесла пользы. С другой стороны, в Великобритании такая вакцинация сократила вероятность заражения туберкулезом на 80%.

Пытаясь объяснить эти противоречия, ученые обратили внимание на сапрофиты Рука — обитающие в окружающей среде бактерии, которые с точки зрения иммунной системы похожи на бактерию, содержащуюся в вакцине[223]. В тех местах, где люди пили неочищенную воду и жили в домах с земляными полами, имели место постоянные контакты с непаразитическими микобактериями. Ученые поняли, что контакты с этими микроорганизмами либо служат своего рода природной вакциной, порой усиливая иммунитет к туберкулезу, либо (что менее желательно) выступают в качестве толерогенной иммунотерапии. Длительные контакты убеждали иммунную систему в необходимости развития толерантности к БЦЖ — толерантности, которая аннулировала защитный эффект этой вакцины.

В начале 70-х годов наставник и соавтор Рука микробиолог Джон Стэнфорд и его жена Синтия отправились в Уганду, где вакцинация БЦЖ была особенно эффективной. Стэнфорд считал, что, если бы ему удалось найти в этой стране бактерию, которая повысила бы эффективность вакцины, он мог бы разработать вторичную вакцину. На берегах озера Кьога, в среде, которую Рук называет «грязью бегемотов», Стэнфорд выделил непаразитическую бактерию M. vaccae[224].

Вернувшись в Великобританию, Стэнфорды испытали эту бактерию на себе, чтобы доказать ее безопасность. В итоге произошло нечто странное. Синтия страдала весьма болезненным аутоиммунным заболеванием — синдромом Рейно, при котором кровь не поступает к пальцам рук и ног. Тем не менее, когда были сделаны первые инъекции, следующей же зимой симптомы этой болезни исчезли. Создавалось впечатление, что бактерия M. vaccae устранила нарушение иммунной системы, лежавшее в основе синдрома Рейно. А если эта бактерия купировала аутоиммунную реакцию, какие еще нарушения иммунной системы она может устранить? Оказалось, что инъекции M. vaccae вылечили астму дочери Стэнфордов. Врачи, испытавшие M. vaccae на больных туберкулезом в Индии, обратили внимание на то, что у некоторых пациентов прошел псориаз — аутоиммунное заболевание, сопровождающееся шелушением кожи.

Рук и Стэнфорд создали компанию для официальной разработки «вакцины из грязи». Они считали, что иммунотерапия с применением M. vaccae разбудит ленивую иммунную систему и устранит постоянные сбои в ее функционировании. Однако, когда первое испытание на людях, больных раком, не принесло никакой пользы, этот проект развалился. (Более подробную информацию об этом подходе к лечению рака можно найти в главе 12.) Результаты клинических исследований аллергических заболеваний в конечном счете также оказались неубедительными. После получения обнадеживающих первоначальных результатов более крупное двойное слепое исследование с участием детей, страдающих атопическим дерматитом, не показало никаких различий между группами, получавшими плацебо и вакцину: в обеих группах симптомы улучшились на 50%[225]. Еще одно рандомизированное плацебо-контролируемое исследование астмы не показало никаких улучшений — во всяком случае, поначалу. Однако результаты выполненного впоследствии повторного анализа свидетельствовали, что после внесения поправок на различия между пациентами у тех участников исследования, которые получили большие дозы M. vaccae, произошли существенные улучшения. Примерно так же можно сформулировать итог испытаний на людях, которые проводил Рук: были получены противоречивые результаты, которые после повторного рассмотрения выглядели обнадеживающими.

«Мы оказались совершенно некомпетентными, когда дело дошло до разработки клинических испытаний», — сказал мне Рук. Сейчас он, будучи крайне самокритичным, избегает испытаний на людях. Тем не менее Рук добился определенных успехов в изучении воздействия M. vaccae на животных. В ходе этих испытаний, которые было гораздо легче контролировать, он обнаружил, что эта бактерия активирует регулирующий рычаг иммунной системы, как и следовало ожидать от организмов, по отношению к которым необходимо проявлять толерантность. У мышей, получивших M. vaccae, было больше регуляторных Т-клеток, а также цитокинов IL-10 и белка, известного как «трансформирующий фактор роста бета, TGF-бета», — сигнальных молекул иммунной системы, которые защищают от аллергических заболеваний[226]. Когда Рук вводил регуляторные Т-клетки мышей, получивших дозу M. vaccae, мышам, которые ее не получали, реципиенты становились более устойчивыми к аллергии. Важно то, что пероральное введение препарата защищает от аллергии так же, как и инъекции. Введение иммунологического препарата непосредственно в кишечник оказывает системное воздействие. При этом результаты исследований, проведенных в разных странах (в том числе во Вьетнаме и в Эфиопии), подтвердили, что люди, которые пьют неочищенную воду из поверхностных водных источников (воду, предположительно изобилующую сапрофитами), меньше подвержены аллергическим заболеваниям[227].

Рук формулирует свои рассуждения в виде отточенных изречений: «Коэволюция приводит к взаимной зависимости» или «Эволюция превращает неизбежное в необходимость». Он имеет в виду, что, если человек не может избежать того или иного аспекта окружающей среды, он приспосабливается к нему. Со временем человек включает этот неизбежный аспект в свое повседневное функционирование. После этого данный аспект становится неотъемлемой частью жизни человека. «Совершенно очевидно, что вы записываете в свой геном факторы, присутствующие в вашей среде обитания, — говорит Рук. — И становитесь зависимыми от этих факторов».

Рук иллюстрирует этот принцип на примере приматов и витамина С. Витамин С настолько важен для клеточных процессов (помимо других функций, он выступает в качестве мощного антиоксиданта, необходимого для поддержания работы клеток), что большинство животных вырабатывают его сами. Недостаток витамина С приводит к рыхлости и кровоточивости десен, а также к появлению незаживающих ран. Следует отметить, что приматы и морские свинки не вырабатывают свой витамин С. Что же с ними произошло?

По мнению Рука, на определенном этапе нашего эволюционного прошлого, когда мы уже насытились богатой витамином С пищей, перестали функционировать гены, вырабатывающие этот витамин. Однако в той среде обитания эти гены в любом случае были избыточными, поэтому потеря способности вырабатывать витамин С не повлекла за собой негативных последствий. В тот период семейство приматов возложило задачу по производству витамина С на растения. В итоге возникла новая зависимость.

А теперь давайте перенесем эту модель на работу иммунной системы. Контакты с другими организмами (скажем, с сапрофитами) развивают регуляторные цепи иммунной системы. В процессе эволюции способность регулировать работу иммунной системы снижается или исчезает. Тем не менее потеря этой способности не влечет за собой никаких непосредственных издержек. Сапрофиты встречаются повсюду, и контакты с ними неизбежны. Однако при этом вы возложили задачу иммунорегуляции на микробов. Теперь вы зависимы от них.

Говоря об иммунной системе, Рук обращает особое внимание на неизбежность избыточности. Мы не должны поручать выполнение всей работы по обучению толерантности только одному организму. «С эволюционной точки зрения это было бы крайне неразумно, не так ли? — говорит он, перекинув ноги через подлокотник кресла. — Вы же не хотите попасть в зависимость от одного микроорганизма, которого однажды может убить какой-нибудь специфический вирус или что-то в этом роде, совершенно неожиданно оставив людей без всякой иммунорегуляции».

Тем не менее именно это произошло в прошлом столетии, причем речь идет не об устранении одного ключевого организма, а об уничтожении целой совокупности жизненно важных организмов.

Карельский вопрос

На протяжении столетий финнам приходилось искать свой путь в условиях конфликта интересов между двумя геополитическими силами: расположенным на западе Королевством Швеция, которое сотни лет управляло большей частью Балтийского пояса, и раскинувшейся на востоке Советской Россией, под контролем которой находилась охватывающая целый континент территория, простирающаяся от Тихого океана до Балтийского моря.

На протяжении сотен лет страна, известная сейчас как Финляндия (в прошлом ее называли Великое княжество Финляндское), поочередно попадала то под контроль Швеции, то под контроль России. А начиная со Второй мировой войны часть исторически финской территории осталась на стороне Советского Союза, а после его распада — на стороне России. Этот регион, ограниченный с запада Финским заливом и испещренный большими пресноводными озерами и реками, называют Карелией.

В финских политических кругах это положение вещей обозначают термином «карельский вопрос». Карелы в лингвистическом, культурном и генетическом плане близки к финнам. Вопрос состоит в следующем: когда российская Карелия, в которой сейчас живет много этнических русских, воссоединится со своей финской половиной и произойдет ли это вообще?

Однако с точки зрения ученых, проявляющих интерес к гигиенической гипотезе, в этом регионе сложилась ситуация, которую можно было бы обозначить как «карельский ответ».

Обстоятельства сложились так, что постоянное перемещение границы (когда один и тот же народ снова и снова делили на части) подготовило почву для эксперимента, представляющего огромный интерес для эпидемиологов: две генетически сходные группы населения живут в разных условиях, зачастую в полутора сотнях километров друг от друга. Обе группы обитают на одной широте; обе коротают нескончаемые зимние ночи и наслаждаются бесконечными летними днями. Тем не менее в этих двух Карелиях совершенно разные показатели распространенности аллергических и аутоиммунных заболеваний.

По каким-то загадочным причинам в Финляндии имеет место один из самых высоких уровней распространенности аутоиммунных заболеваний, а по распространенности диабета первого типа эта страна занимает первое место (Сардиния находится на втором). Финны страдают аллергией и астмой в такой же степени, как и жители любой другой промышленно развитой страны. В то же время у российской Карелии по обоим пунктам гораздо более низкие показатели — настолько низкие, что финским ученым приходится возвращаться к бедной, в основном аграрной, Финляндии 40-х годов, чтобы найти хотя бы отдаленно сопоставимые статистические данные[228].

Несмотря на идентичные наборы вариантов генов, повышающих риск аутоиммунных заболеваний, диабет первого типа отмечается среди жителей российской Карелии в шесть раз реже, чем среди финских карелов. Целиакия также встречается с российской стороны сравнительно редко. Хотя российские карелы потребляют столько же пшеницы (которую часто обвиняют в том, что она вызывает целиакию), они страдают этим заболеванием в пять раз реже, чем финские карелы, — в одном из 535 случаев по сравнению с одним из 107 случаев в Финляндии.

Одной из причин иммуноопосредованных заболеваний, от астмы до рака, принято считать дефицит витамина D. Тем не менее обе группы карелов обитают на одной и той же широте, с 62-го по 66-й градус северной широты (для сравнения: Анкоридж (Аляска) находится на 61-м градусе). Кроме того, финские ученые подтвердили, что в крови финнов и русских одинаковое содержание витамина D[229]. В обоих регионах одинаковый уровень загрязнения окружающей среды, причем не очень высокий. А уровень урбанизации, который часто служит в качестве предиктора аллергических и других иммуноопосредованных заболеваний, на самом деле выше в российской Карелии, жители которой в меньшей степени подвержены аллергии.

Финские ученые случайно открыли для себя эту «живую лабораторию» в 90-х годах. На протяжении большей части десятилетия они проводили исследования по теме хронических заболеваний в обеих Карелиях. Именно тогда ученые обратили внимание на то, что в Финляндии распространенность сенной лихорадки в четыре раза выше, а распространенность астмы в два с половиной раза выше, чем в России[230].

Финские ученые сразу же приступили к количественной оценке различий между финской и российской Карелиями. Самым очевидным различием был уровень благосостояния. Пересекая границу, ученые перемещались из самого богатого региона Европы в один из самых бедных. ВВП снижался при этом в семь раз. Финляндия могла похвастать таким же показателем ВВП на душу населения, как Швеция, Япония и Германия. В этой стране находились штаб-квартиры известных во всем мире корпораций, например Nokia. Кроме того, у Финляндии была репутация страны с эффективной экономикой, низким уровнем коррупции и высоким качеством жизни.

Российская же Карелия напоминала Финляндию накануне Второй мировой войны. Люди жили в тесноте. Многие семьи держали коров и кур. Такие большие различия в уровне материального благосостояния соответствовали значительному разрыву в инфекционной нагрузке. Российские карелы были носителями множества возбудителей инфекции, которые с каждым очередным поколением все реже встречались в Финляндии[231]. Каждый пятый ребенок в российской Карелии был носителем Toxoplasma gondii; у девяти из десяти детей был Helicobacter pylori, а восемь из десяти детей рано или поздно заражались гепатитом А.

Для сравнения: T. gondii был у каждого четырнадцатого финского ребенка, у каждого четвертого был H. pylori, а у каждого десятого были антитела к вирусу гепатита А. В российской Карелии ребенок, чья иммунная система не боролась бы минимум с одним возбудителем инфекции, передающимся орофекальным путем, был редкостью. В финской Карелии такой ребенок был нормой.

Когда ученый из Университета Хельсинки Лина фон Герцен соотнесла данные о распространенности аллергии с этими возбудителями инфекции, оказалось, что в совокупности они объясняют почти половину различий между двумя Карелиями по таким заболеваниям, как аллергия и астма. На одну только бактерию H. pylori, которую обычно упоминают в связи с язвами и раком, приходилась наибольшая доля относительной защиты. (Более подробно H. pylori рассматривается в главе 8.) Что же объясняло остальное? Неинфекционные микробы.

Начальные школы российской Карелии брали питьевую воду из озера Ладога (самого большого озера в Европе) или из множества рек, расположенных в этом регионе, подвергая ее минимальной очистке. Однако на финской стороне питьевая вода поступала из муниципальных источников водоснабжения, в которых воду подвергали алкализации, убивающей всех микробов посредством изменения кислотности, а также обрабатывали ультрафиолетовым излучением.

В итоге российская питьевая вода содержала в девять раз больше живых микробов, чем финская[232]. А количество микробов, которые поглощал ребенок, было обратно пропорциональным его подверженности аллергической сенсибилизации. Четыре из десяти финских детей были чувствительны к пыльце деревьев, тогда как среди российских детей такая чувствительность встречалась у одного (точнее, у 0,8) из десяти детей, — пятикратная разница. В целом чувствительность к каким-либо аллергенам была свойственна половине всех финнов и только шестой части российских карелов.

Даже в пределах российской Карелии существовала корреляция между аллергической сенсибилизацией и количеством микробов в питьевой воде. Чем больше микробов поглощал тот или иной ребенок вместе с водой в школе, тем ниже была вероятность развития у него аллергии. Любое количество микробов, превышающее миллион клеток на миллилитр (примерно пятая часть чайной ложки), сокращало вероятность развития аллергии на две трети по сравнению с меньшим количеством.

Что это были за микробы? К их числу относились бактерии группы кишечной палочки — признак попадания неочищенных сточных вод в систему водоснабжения. Однако не эти микроорганизмы определяли основное различие между финской и российской питьевой водой. В российской воде было гораздо больше сапрофитов, подобных тем, о защитных свойствах которых говорил Грэм Рук, — бактерий, обитающих в воде и в почве. В российской Карелии вода, которая стекала из северных лесов, болот и сельскохозяйственных угодий, содержала в 40 раз больше бактериальных продуктов, чем финская вода. С каждым глотком воды российские дети получали иммуностимулятор в количестве, в 40 раз превышающем то, что получали финские дети. А прием этого природного пробиотика начинался в самом начале жизни, с первым глотком воды.

Качество и количество микробов в домах по обе стороны границы также существенно отличалось. В целом в домах российских карелов было гораздо больше микробов. Однако среда обитания в российских домах отличалась именно типом обитавших там микробов — там преобладали микробы, связанные с животными и почвой. В Финляндии господствовали микробы, связанные с растениями и человеком. Поразительно то, что в финских домах разнообразие микробов было относительно низким. Многих микробов, успешно развивавшихся в России, в Финляндии просто не было. В общем, российские карелы каждый день сталкивались с большим количеством и более широким разнообразием микробов, чем финны, причем большая часть этих микробов поступала от животных и из почвы.

С учетом всех этих явных различий ученые поставили себе задачу подтвердить тот факт, что разнообразная микробиота защищает от аллергии повсюду. Они провели сравнительное исследование в одной только Финляндии. В финских домах ни один фактор (включая курение, наличие аллергии у родителей, присутствие собаки или кошки) не объяснял защиту от аллергии, кроме одного: у детей, вдыхавших домашнюю пыль с большим разнообразием микробов, риск развития аллергии был в четыре раза ниже по сравнению с детьми, контактировавшими с пылью, содержащей меньшее разнообразие микробов[233]. Само разнообразие представляло собой иммунологическую ценность.

Во всем этом был еще один важный момент. В Финляндии амбарная пыль содержала в сотни раз больше бактериальных клеток на один нанограмм, чем городская пыль. Городская пыль была относительно мертвой: она содержала совсем немного живых клеток, окруженных продуктами распада микробов, адаптировавшихся к человеку. Чтобы измерить, насколько отличается воздействие этих двух типов пыли на иммунную систему, ученые нанесли эту пыль на мышей[234]. Мыши, получившие амбарную пыль, продемонстрировали иммунный ответ, направленный на защиту от аллергии, однако грызуны, которых обработали городской пылью, выдали аллергическую реакцию. Другими словами, ученые обнаружили не только тот факт, что российские микробы предотвращают аллергию, но и то, что скудная микробная среда обитания в обычном современном финском доме в значительной мере способствует развитию аллергических заболеваний.

Все признаки указывают на важность микробного разнообразия

К концу 2000-х ученые с возросшей уверенностью могли сказать, какие именно фермы защищают от аллергии и в какой степени: проведение большого количества времени в загонах для скота снижало вероятность развития аллергии на 29%; заготовка сена в два раза снижала вероятность астмы, так же как и силосование (метод ферментации корма для животных); у фермеров, разводивших свиней, вероятность развития астмы была на 57% ниже, чем у людей, не занимавшихся сельским хозяйством, а употребление непастеризованного молока неизменно обеспечивало защиту, хотя никто не знал точно, что именно служит тому причиной — большое количество микробов, высокое содержание полезных для здоровья жирных кислот в молоке дойных коров травяного откорма или любой другой фактор[235].

Тем временем микробиологи анализировали состав амбарной пыли, которая неизменно обеспечивала защиту от аллергии[236]. В этой пыли преобладало несколько бактерий, к числу которых относилась бактерия Acinetobacter lwoffii. Возбуждение иммунных клеток человека посредством этой бактерии лишало их способности проявлять аллергическую реакцию. Посредством экстраполяции можно сделать вывод: если бы в начале жизни вы вдыхали эти бактерии во время заготовки сена или дойки коров, сенсибилизация к пылевым клещам или другим аллергенам у вас просто не произошла бы.

Безусловно, ни от кого не ускользнул тот факт, что в коровниках есть много других веществ, помимо микробов, а именно само сено. Около 13% амбарной пыли состоит из растительного волокна арабиногалактан[237]. Ученые обнаружили, что многие растительные волокна вступают в прямое взаимодействие с иммунной системой, во многих случаях активируя те же рецепторы, что и бактерии. (Еще одним таким волокном был инулин — вещество, которое извлекают из лука и чеснока и которое лежит в основе современной индустрии пробиотиков.) Когда микробиологи испытали арабиногалактаны, оказалось, что это вещество не только защищает мышей от астмы, но и стимулирует выработку антител класса IgG4. Если у вас есть антитела IgG4, специфичные, скажем, к пыльце амброзии, это значит, что у вас нет аллергии на амброзию. Оказалось, что контакт с этим растительным углеводом активно предотвращает аллергические заболевания.

Между тем методы и технологии, которые использовались для изучения и оценки микробных сообществ, становились все более дешевыми и эффективными, что позволяло более четко определить, какие именно аспекты фермерских хозяйств и богатой микробами окружающей среды обеспечивают иммунную защиту. Самым важным аспектом оказалось разнообразие, причем не только разнообразие микробов, но и разнообразие грибов[238]. Интенсивные контакты с многообразными микробными сообществами обеспечивали защиту как на ферме, так и за ее пределами.

Иммунный профиль людей, склонных к аллергическим заболеваниям, также стал более понятным. Разнообразие и в этот раз вышло на первый план. У детей фермеров, меньше всего подверженных развитию аллергии, была наиболее развитая врожденная иммунная система[239]. И мы говорим здесь не об одном или двух рецепторах. Сравнив иммунные клетки детей фермеров с клетками детей типичных горожан, вы обратили бы внимание на то, что в клетках детей фермеров присутствует относительно много самых разных микробных сенсоров. По сравнению с жителями деревень, не занимающимися сельским хозяйством, у фермеров развивается много иммунных сенсоров.

Несмотря на все эти успехи и на ощущение того, что ученые неуклонно приближаются к созданию противоаллергенного эликсира (сделанного из содержимого свинарников, коровников и из корма для скота), они по-прежнему могли только догадываться, как микробное разнообразие предотвращает аллергию на самом деле. В статье, опубликованной в 2011 году в New England Journal of Medicine[240], Эрика фон Мутиус и ее коллеги предположили, что постоянная активация врожденной иммунной системы посредством множества микробов разных типов (иммунная версия детства, проведенного, скажем, в Нью-Йорке со свойственным ему культурным разнообразием) меняет направленность работы иммунной системы, усиливая способность человека снижать степень неуместного воспаления и предотвращая аллергические заболевания. Еще одна интересная возможность состояла в том, что постоянная активация иммунной системы посредством разнообразных микробов усиливает защитные механизмы человека. В случае появления вирусов, способных вызвать астму, дети фермеров умело отражали их атаку, однако все остальные могли заразиться этой инфекцией.

Тем не менее, как отметила фон Мутиус, объяснение того, как именно действует микробное разнообразие, представляло собой проблему. Врожденная иммунная система обладает ограниченным количеством каналов для ввода информации. У человека всего десять толл-подобных рецепторов — сенсоров, находящихся на переднем крае борьбы с инфекцией. Небольшое количество разнообразных микробов могло бы теоретически поразить их всех. У нас в одном только кишечнике достаточно микробов, для того чтобы (опять же теоретически) постоянно повышать активность этих рецепторов во много раз. Необходимо было применить некий более тонкий подход.

Эстония и ее микробы

В конце 1991 года шведского микробиолога Бенгта Бьоркстена охватило отчетливое ощущение дежавю. Он только что приехал в Тарту, старый университетский город Эстонии — балтийской страны, которая официально провозгласила независимость от разваливающегося Советского Союза в августе того года. До этого момента Эстония в какой-то мере была для Бьоркстена загадкой. Однако теперь, когда он прибыл туда, его поразила не принадлежность Эстонии к другому миру, а то, что она оказалась на удивление знакомой.

Город Тарту пробудил у Бьоркстена воспоминания о родном Хельсинки. Оба города на протяжении столетий находились под правлением Швеции, что нашло свое проявление в сходной архитектуре. Однако упадок, в котором находился город, напоминал столицу Финляндии полстолетия назад. Оккупированный нацистами, а затем разбомбленный во время войны Советами, к концу войны Хельсинки пребывал в жалком состоянии и представлял собой сплошные развалины. Разумеется, Тарту в последнее время никто не бомбил, но состояние города оставляло желать лучшего.

Именно эти различия заставили Бьоркстена уйти со своей должности в университетской клинике в шведском Линчёпинге и отправиться в Тарту. Когда железный занавес неожиданно упал, Бьоркстен ухватился за возможность принять участие в подготовке ученых в Эстонии. Эстонский язык для финнов — то же самое, что португальский для испанцев, поэтому язык не был серьезной проблемой. Бьоркстен собирался провести следующие несколько лет, обучая своих коллег в Тартуском университете тому, как составлять и анализировать наборы данных, а также правилам написания статей в научные журналы. Едва ли Бьоркстен догадывался, что Эстония навсегда изменит направление его исследований и предоставит важный фрагмент пестрой картины наблюдений, совокупность которых обозначается термином «гигиеническая гипотеза».

Подобно Эрике фон Мутиус, которая работала в это же время в Германии, Бьоркстен исходил из предположения, что относительно высокий уровень промышленного загрязнения в Эстонии усугубляет ситуацию с аллергическими заболеваниями. Он считал, что эстонцы в гораздо большей степени подвержены аллергии, чем шведы. Однако в ходе первого исследования (сравнительного исследования аллергического ландшафта) Бьоркстен обнаружил нечто противоположное[241]. Оказалось, что аллергия есть у каждого третьего шведского ребенка. Напротив, в Эстонии она была только у каждого десятого ребенка. Распространенность аллергических заболеваний в странах, расположенных на разных берегах Балтийского моря, отличалась в три раза.

Бьоркстен подумал, что допустил ошибку. Однако, когда он узнал о результатах исследований фон Мутиус (аллергия менее распространена в более загрязненной и густонаселенной Восточной Германии), а также о наблюдениях Дэвида Стрэкана в отношении того, что в Великобритании старшие братья и сестры реже страдают сенной лихорадкой, это помогло ему понять, что он обнаружил один из вариантов этого же феномена. Эстонцы жили в более скученных условиях по сравнению со шведами: в эстонских домах приходилось в среднем по 1,5 человека на комнату, тогда как в Швеции — 0,9.

Однако если Стрэкан и фон Мутиус, эпидемиологи, изначально искали причины этой закономерности в инфекциях, Бьоркстен, будучи микробиологом, придерживался несколько иной концепции. Он собирался изучить бактерии, находящиеся внутри нас, — микробы, обитающие в желудочно-кишечном тракте человека.

Бьоркстен начал с общего сравнения младенцев в двух странах. Различия сразу же стали очевидными. У эстонских детей было больше лактобацилл, чем у их шведских ровесников[242]. С другой стороны, шведские младенцы чаще были носителями патогена Clostridium difficile, который иногда вызывает диарею.

Этот вывод мог не иметь никакого значения, но один исторический факт наполнил его смыслом. С конца 50-х до 70-х годов ученые Западной Германии методично классифицировали кишечную микрофлору младенцев. Перечитав работы по этой теме, Бьоркстен понял, что микрофлора детей в современной Эстонии напоминает микрофлору немецких младенцев в 60-х годах. Самое важное наблюдение состояло в том, что с тех пор эта микрофлора существенно изменилась. За два десятка лет профилирования микробных сообществ у младенцев немецкие ученые обратили внимание на такое изменение: с течением времени кишечник младенцев колонизирует все меньше бифидобактерий. В связи с постепенным уменьшением их количества микрофлора немецких детей стала больше похожа на современную шведскую микрофлору. В какой-то момент этого переходного процесса усилилась эпидемия астмы и аллергии.

У бифидобактерий и лактобацилл сходные функции: обе группы бактерий вырабатывают молочную кислоту; считается, что они обе укрепляют здоровье; кроме того, бактерии обеих групп обитают не только в кишечнике человека, но и в кишечнике всех млекопитающих. Может ли несоответствие между шведской и эстонской микрофлорой объяснить различия в предрасположенности населения этих стран к развитию аллергических заболеваний?

Бьоркстен сравнил детей, страдающих аллергией, и детей, не подверженных развитию аллергии, в обеих странах. Если состав микрофлоры имеет значение, он должен был найти различия между группами, совпадающие с обнаруженными им различиями между странами. Как и следовало ожидать, в обеих странах у склонных к аллергии двухлетних детей оказалось меньше лактобацилл.

Рабочая гипотеза выглядела так: микрофлора с меньшим количеством лактобацилл и других ценных микробов вызывает предрасположенность к аллергии. По непонятным причинам вестернизация привела к сокращению количества этих жизненно важных микробов. Однако в Эстонии, которая почти полстолетия находилась за железным занавесом, сохранилась относительно устойчивая и здоровая микрофлора.

Данные о наследственной микрофлоре (а также о досовременных паттернах колонизации кишечника микрофлорой) поступали также из-за пределов Европы. Подобно эстонским детям, эфиопские новорожденные были носителями большего количества лактобацилл, чем шведы. А в Пакистане, еще одной стране с относительно низким уровнем распространенности аллергии в 90-х годах, на протяжении первого полугодия жизни младенцев колонизировали энтеробактерии в среднем 8,5 разных видов[243]. Для сравнения: шведы на протяжении всей жизни были хозяевами одного или двух видов таких бактерий. (Неслучайно пакистанские новорожденные были также в большей степени подвержены диарее.)

Безусловно, Бьоркстен не мог быть уверен в том, что аллергия не меняет микрофлору и он видит результаты аллергии, а не ее причины. Для того чтобы исключить такую возможность, он организовал проспективное исследование, в ходе которого наблюдал за детьми в Швеции и Эстонии с момента их рождения[244]. Бьоркстен периодически брал пробы кала, чтобы определить, какие микробы колонизируют кишечник этих детей и когда. Через два года он обнаружил, что у тех детей из обеих стран, кишечник которых реже заселяли энтерококки на протяжении первого месяца и бифидобактерии на протяжении первого года жизни, был более высокий риск развития аллергии в более позднем возрасте.

К этому времени другие группы исследователей сообщили о получении аналогичных результатов. У финских новорожденных, у которых впоследствии возникала аллергия, до появления аллергии было больше клостридий и меньше бифидобактерий[245]. А то, какие именно бактерии первыми колонизировали кишечник ребенка, как будто задавало тон развитию иммунной системы. Например, ранняя колонизация бактериями Bacteroides fragilis усиливала выработку таких антител, как иммуноглобулин А, защищающих от аллергии[246].

Было не совсем понятно, почему человеческая микрофлора в странах бывшего Восточного блока настолько уникальна. В эстонских домах пыль содержала в два раза больше эндотоксина, чем в шведских, что свидетельствовало о большем количестве обитающих там бактерий[247]. Однако если в Швеции повышенная подверженность воздействию эндотоксина защищала от аллергии, в Эстонии такой корреляции не было. С каким бы количеством эндотоксина ни контактировали эстонцы в своих домах, они в любом случае были меньше подвержены аллергическим заболеваниям. Что защищало их от аллергии?

Бьоркстен предположил, что определенную роль в этом сыграли разные методы производства продуктов питания. Шведы потребляли больше переработанной пищи. Их фрукты и овощи подвергались частичной стерилизации, необходимой для увеличения срока годности. Напротив, эстонцы ели продукты местного производства, поскольку других просто не было. В Швеции Бьоркстен мог покупать яблоки круглый год — их привозили издалека, даже из Тайваня. Он мог положить такие фрукты в кухонный шкаф, забыть о них, а через несколько недель найти их там в полной сохранности. С другой стороны, в Эстонии у Бьоркстена была возможность покупать только сезонные фрукты, причем их нужно было съесть за одну-две недели, в противном случае они могли сгнить. В Эстонии фрукты и овощи сохраняли свою естественную микрофлору. Прибавьте к этому обычай заквашивания овощей, который до сих пор практикуют в Эстонии, — и получите ряд возможностей для контактов с микробами, которых в Швеции больше не существует.

Бьоркстен считал, что постоянная подверженность воздействию большого разнообразия микробов, которую он обозначил термином «микробное давление», определяет развитие иммунной системы эстонцев и предотвращает развитие у них аллергических заболеваний. В своем естественном состоянии человеческая микрофлора существует в условиях своего рода «устойчивого хаоса». В этой микрофлоре появляются новые и исчезают старые штаммы бактерий. Однако микрофлора жителей Запада в значительной мере утратила такую динамичность. По словам другого ученого, она стала «аномально устойчивой»[248]. Бьоркстен сформулировал причины такого положения дел в виде гипотезы микробной депривации: вестернизация ограничила подверженность человека воздействию различных микробов, которые либо напрямую колонизируют кишечник, либо просто проходят через него. Именно истощение микробной среды стало причиной предрасположенности вестернизированного населения к развитию аллергических заболеваний.

В Эстонии особый иммунитет

Бьоркстен так и не нашел подтверждения того, что эстонские продукты питания действительно обеспечивают дополнительное микробное давление, но в каком-то смысле ему и не нужно было его искать. Каким бы ни был источник, ученый видел многочисленные свидетельства более сильной микробной активации работы иммунной системы у жителей Эстонии. С самого раннего возраста иммунная система эстонцев шла по другому пути развития по сравнению со шведами[249]. Хотя эстонские дети, как и их шведские ровесники, в большом количестве вырабатывали аллергические антитела (IgE), реагирующие на белки в окружающей среде, а содержание IgE в их крови постоянно увеличивалось до пяти лет, сыпь, которая появлялась после кожных инъекционных проб, сокращалась за тот же период. Наличие аллергических антител у этих детей не перерастало в клиническую аллергию. Другими словами, причиной резистентности эстонцев к аллергии была не столько более слабая сенсибилизация, сколько более развитые регуляторные механизмы. На протяжении первых двух лет жизни эстонцы постепенно учились игнорировать аллергены[250]. С другой стороны, шведские дети становились все более чувствительными к ним. Чем можно было объяснить такое расхождение? Бьоркстен обратил внимание на первый источник иммунологических сигналов — мать ребенка.

На протяжении многих десятилетий ученым было известно, что грудное молоко содержит антитела, обеспечивающие пассивный иммунитет у грудных младенцев. Теперь же они узнали, что, помимо передачи защиты от патогенов, грудное молоко передает также сообщение, записанное в сигнальных молекулах иммунной системы. Эти сигнальные молекулы сообщали ребенку, в какой степени и к чему он должен быть готов в текущей среде обитания. Сравнив, чем отличается эта информация в Эстонии и в Швеции, Бьоркстен обнаружил, что грудное молоко эстонских женщин отражает совсем иную картину, чем молоко шведских женщин.

Оказалось, что в Эстонии самое первое молоко, которое появляется у женщины (молозиво), содержит больше противовоспалительных цитокинов IL-10 и предотвращающего аллергию гамма-интерферона, чем в Швеции[251]. С другой стороны, в молозиве шведских женщин было относительно более высокое содержание молекул IL-13, способствующих развитию аллергии. Грудное молоко, которое выделялось у эстонских женщин после молозива, также содержало относительно много IgA, что было прямым доказательством повышенного микробного давления.

Можно ли воспроизвести иммунный профиль эстонского грудного молока посредством интервенции? Бьоркстен ввел беременным шведским женщинам штамм лактобациллы L. reuteri. (Исследователи бактерий изначально выделили этот штамм из грудного молока крестьянки из перуанских Анд.) Иммунный профиль будущих шведских матерей, получивших этот штамм, изменился (у них увеличилось количество IL-10 и немного сократилось количество TGF-бета), а два года спустя дети, питавшиеся молоком этих матерей, были в меньшей степени подвержены развитию аллергии по сравнению с контрольной группой[252]. Однако следует отметить, что введение пробиотиков не привело к увеличению количества IgA. Бьоркстену не удалось полностью воспроизвести иммунологический профиль эстонского грудного молока, и нам следует проанализировать причины.

Эксперименту Бьоркстена предшествовало десятилетие клинических испытаний пробиотиков — штаммов бактерий, которые преподносили как средство укрепления здоровья и улучшения самочувствия. На начальном этапе некоторые исследования показали, что пробиотики помогают предотвратить младенческий атопический дерматит[253]. Введение лактобацилл беременным финским женщинам со склонностью к аллергическим заболеваниям, а затем и их новорожденным детям в два раза сокращало риск развития младенческого атопического дерматита в двухлетнем возрасте. Результаты обследования этих детей в возрасте семи лет подтвердили, что у них сохранилась защита от этого заболевания кожи[254]. Однако к тому времени появился тревожный побочный эффект: теперь среди членов группы, получавшей пробиотики, чаще встречалась астма и аллергический ринит по сравнению с участниками исследования, не получавшими пробиотики.

Немецкие ученые также сообщили о получении тревожных результатов. После введения пробиотиков беременным и новорожденным на протяжении шести месяцев они обнаружили, что в этой группе участников исследования повысился риск бронхиальной обструкции[255]. А австралийские ученые обнаружили более высокую подверженность аллергии на коровье молоко у детей, получавших пробиотики[256].

Чем можно было объяснить такое расхождение результатов? В этих исследованиях использовались разные виды бактерий. Вполне возможно, что прием бактерий каждого вида оказывает специфическое воздействие. Протоколы терапии пробиотиками также отличались. Некоторые исследователи вводили пробиотики только матери, другие — матери и ребенку, а третьи — только ребенку. Кроме того, использование живого организма — это изначально непредсказуемый процесс, одна из причин того, почему таблеточный подход (в соответствии с которым выделяется основное вещество, обеспечивающее обмен данными с иммунной системой, и выполняется его очистка) сохраняет свою привлекательность.

Однако эти противоречивые результаты могут также указывать на существование более серьезной проблемы в связи с применением пробиотического подхода. Формула пробиотика обычно включает в себя один или несколько штаммов бактерий. Безусловно, было бы настоящим чудом, если бы ученые смогли выделить именно ту бактерию, которая необходима для восстановления равновесия иммунной системы человека, однако наука неоднократно подтверждала важность разнообразия.

«Верить в то, что одна бактерия может быть панацеей — это, пожалуй, несколько наивно, — сказал мне Бьоркстен. — В некоторых случаях снижение подверженности аллергии связано с бифидобактериями, в других — с лактобациллами. Однако все без исключения исследования говорят о том, что у детей, склонных к аллергии, уровень разнообразия ниже».

Новая технология генетического секвенирования, которая появилась и стала доступной в середине 2000-х годов, позволила Бьоркстену увидеть это разнообразие с невозможной ранее четкостью. Он нашел исходную группу шведских детей (которые стали теперь на пять лет старше), колонии микробов которых сравнивал в свое время с колониями эстонских детей. Анализ показал, что у членов этой группы с самым низким уровнем предрасположенности к аллергии в начале жизни было самое большое разнообразие бактерий[257]. Кроме того, в слюне этих детей оказалось самое большое количество IgA[258].

По всей видимости, воздействие большого разнообразия микробов могло бы изменить динамику надвигающегося обострения аллергии. У детей, чувствительных к аллергенам в начале жизни, был неблагоприятный прогноз в отношении аллергических заболеваний. Однако Бьоркстен обнаружил, что, если до одного года в слюне таких детей повышалось содержание IgA (признак наличия более разнообразной микробиоты), к четырехлетнему возрасту у них существенно снижалась вероятность развития бронхиальной обструкции. Безусловно, в Эстонии содержание IgA увеличивалось у детей раньше, чем в Швеции, что было следствием более сильного микробного давления в этой стране.

Так появилась объединяющая теория. В Швеции дети с самым высоким разнообразием микробных сообществ были также в большей степени подвержены воздействию эндотоксина дома. Как правило, у них было больше инфекций, что, как теперь считал Бьоркстен и другие исследователи, связано с истинным защитным фактором — микробным обогащением. Кроме того, многие из этих детей принадлежали к большим семьям. Возможно, такие факторы, как «эффект старших братьев и сестер», «фермерский эффект» и «карельский ответ» (как я его называю), отображают не только подверженность воздействию более широкого спектра микробов извне, но и формирование более богатой микробной экосистемы внутри.

Генотипирование и персонализированная медицина

Прежде чем вы всё бросите и присоединитесь к сельской общине в Баварии, вам необходимо кое-что узнать. Как мы видели в главе 3, гены иммунной системы относятся к числу самых разнообразных генов в геноме человека. Посредством такой диверсификации и непредсказуемости мы пытались избежать контактов с патогенами и паразитами. В итоге каждый человек по-своему реагирует на микробное давление. Возможно, у вас такой генотип, что ведение сельского хозяйства может вам навредить.

Представьте себе, что ваши микробные рецепторы — это педали. Иногда вы садитесь в автомобиль, едва касаетесь педали и обнаруживаете, что уже мчитесь вперед. Однако в другом автомобиле вы можете выжать педаль до отказа, но машина все равно будет двигаться вперед очень медленно. Точно так же носители разных вариантов генов по-разному реагируют на одни и те же стимулы. У людей с относительно чувствительными вариантами генов небольшое микробное давление может вызвать сильнейший иммунный ответ. Для носителей менее чувствительных вариантов такое же микробное давление будет едва заметным. Будем надеяться, что со временем ученые разработают методы предотвращения аллергии, основанные на результатах этих исследований. В связи с этим понимание генотипов становится еще более актуальным.

Теоретически чем выше способность человека распознавать микробы, тем меньше контактов с микробами ему необходимо, для того чтобы надлежащим образом «обучить» иммунную систему. С другой стороны, если у вас менее чувствительная система распознавания микробов (микробная миопия, если можно так выразиться), вам понадобится больше контактов с микробами, чтобы избежать аллергических заболеваний. Эти варианты объясняют, почему педиатры не могут просто окунать детей в навоз в качестве меры предосторожности. Слишком сильная стимуляция может подтолкнуть людей с определенным генотипом в опасную зону. В их случае чрезмерная подверженность воздействию микробов может повлечь за собой ряд новых проблем.

Рассмотрим в качестве примера случай с детьми, фермами и микробным сенсором CD14[259]. В зависимости от того, какой вариант гена CD14 был у детей датских фермеров, риск аллергии у них либо на одну треть снизился (чего и следовало ожидать с учетом всего того, о чем мы говорили выше), либо в два с половиной раза повысился. Почему? Вместо того чтобы обеспечить стимуляцию, защищающую от аллергии, богатая микробами среда обитания заставила членов второй группы активно реагировать на происходящее, что только ухудшило ситуацию. В этом случае активация оказалась слишком сильной.

Этот же принцип распространялся и на детские сады[260]. В случае детей с одной версией рецептора TLR2 посещение детского сада обеспечивало защиту от аллергических заболеваний, тогда как наличие другой версии повышало риск бронхиальной обструкции.

Кроме того, есть еще и Барбадос — карибский остров, населенный преимущественно выходцами из Западной Африки[261]. В последнее время на острове люди стали чаще болеть астмой, но это касается не всех генотипов. Оказалось, что среди людей с двумя чувствительными версиями упомянутого выше гена CD14 астма встречается в четыре раза реже, чем у людей, не имеющих таких версий. Такие люди прекрасно себя чувствуют в современной обстановке с относительно низким содержанием микробов, но есть один подвох: в среде с повышенным содержанием микробов, очаги которых присутствуют на острове, риск астмы повышается у людей с таким генотипом в двенадцать раз.

Этот вариант гена встречается у обитателей Барбадоса сравнительно редко: он присутствует только у 9% населения острова, в отличие от 28% жителей Манчестера[262]. Относительная редкость этого варианта гена позволяет сделать еще один вывод. Сложилось так, что этот вариант гена повышает риск септического шока — отказа всего организма, который может наступить в ответ на заражение инфекцией. Носителям чувствительного варианта этого гена слишком сильный иммунный ответ создает серьезные проблемы. В среде обитания, в которой атаки микробов носят более-менее постоянный характер, у таких людей с большей вероятностью может случиться крах иммунной системы.

Тропические районы Западной Африки, прародина обитателей Барбадоса, — именно такое место. Слишком высокая чувствительность к микробам сопряжена там с большими опасностями; по всей вероятности, именно это объясняет низкую распространенность этого гена среди жителей острова. С другой стороны, низкая распространенность данного гена делает жителей Барбадоса более подверженными развитию астмы. В итоге им просто труднее регистрировать достаточное количество стимулов, для того чтобы предотвратить это заболевание легких. Давление эволюционных факторов привело к тому, что эти люди получили в свое распоряжение относительно нечувствительную педаль газа.

Именно эти особенности помогли Донате Верчелли из Университета штата Аризона в Тусоне предположить наличие своего рода «переключателя», который приводят в действие микробы. Небольшое воздействие микробов, даже меньшее, чем то, к которому нас подготовил процесс эволюции, может вызвать аллергию. Предотвратить аллергию может только надлежащее воздействие микробов. А слишком сильное воздействие способно повлечь за собой другие проблемы, например хроническое обструктивное заболевание легких. Сила, необходимая для включения переключателя, зависит от генетической вариативности. А преобладание чувствительных или нечувствительных вариантов генов в той или иной популяции отчасти зависит от эволюционного давления в прошлом.

Как бы там ни было, все эти нюансы осложняют перспективы универсального микробного средства для преодоления эпидемии аллергии. Не все одинаково отреагировали бы на бактериальную стимуляцию. В некоторых случаях ситуация еще больше ухудшилась бы. «Мы должны быть весьма осмотрительными, — говорит Мартинес. — Мы по-прежнему придерживаемся системы взглядов, согласно которой существует одно решение для всех. Однако оно может навредить некоторым людям».

С другой стороны, все эти сложности говорят также о том, что персонализированная медицина (методы лечения, приближенные к генетическим характеристикам человека) более реальна, чем принято считать. Можно представить себе, как педиатр определяет генотип вашего будущего ребенка, а затем дает рекомендации. «Ну что же, у вашего сына вариант Х, — может сказать этот доктор. — Нам известно, что человеку с таким геном пойдут на пользу контакты с домашним скотом. Так что я рекомендую курятник или свинарник. Растите этого ребенка как свинопаса!»

Переосмысление иммунной системы

Мы начали с воссоединения Германии, проанализировали инфекцию, передающуюся орофекальным путем, совершили путешествие по богатым микробами фермам Центральной Европы, исследовали до сих пор разделенную Карелию и в завершение изучили различия в микрофлоре по берегам Балтийского моря. Теперь нам понятно, что необходимо сделать: мы должны каким-то образом воспроизвести то, что происходит в этих местах естественным образом. К сожалению, остается совершенно неясным, как именно это можно осуществить. Тем не менее все эти примеры из практики уже изменили то, как ученые представляют себе иммунную систему (по крайней мере те из них, кто обратил на это внимание). Примерно два десятилетия сравнительных исследований, начавшихся после коллапса Восточного блока, ускорили этот процесс переосмысления.

Ученым уже было известно, что иммунная система представляет собой отчасти адаптивный орган и отчасти когнитивный аппарат. Она обнаруживает микробов, принимает решения, как реагировать, и вспоминает, с чем уже сталкивалась в прошлом. Что ученые понимали менее отчетливо, так это потребности этой адаптивной иммунной системы. Для того чтобы иммунная система развивалась надлежащим образом, ей необходима стимуляция со стороны тех самых факторов, которые она, по мнению ученых, в процессе эволюции научилась преодолевать, — со стороны микробов и паразитов.

В других областях тот факт, что адаптивным системам в период развития необходима информация извне, стал общепринятой доктриной. Возьмем в качестве примера мозг. Котята, выросшие в помещении, на стенах которого нарисованы вертикальные полосы, не способны воспринимать горизонтальные линии, когда становятся взрослыми. Без определенного паттерна нервных стимулов, отражающего «горизонтальность», в зрительной зоне коры их мозга не формируются нейронные связи, необходимые для восприятия этой концепции. Люди, родившиеся с катарактой, могут воспринимать только расплывчатые фигуры, если ее удалить не в детстве, а в более позднем возрасте. Их нейроны не смогли сформировать необходимые связи в течение крайне важного окна пластичности. У таких людей может быть нормальное зрение, но их мозг не способен «видеть».

Румынские дети, которые жили в 80-х годах в государственных детских домах, где были лишены душевного тепла и физических контактов, представляли собой прискорбный естественный эксперимент, позволивший ученым найти ответ на вопрос «Что происходит с детьми, не получающими базовых человеческих стимулов?». У таких детей более низкие показатели IQ, плохо развиты двигательные и языковые навыки, а также возникают расстройства привязанности — печальное доказательство того, что мы уже знаем интуитивно.

Пожалуй, эти уроки лучше всего были усвоены в области физического здоровья. Регулярные физические упражнения наряду со здоровым питанием — это единственное «лекарство», которое наиболее эффективно предотвращает ряд дегенеративных заболеваний, в том числе сердечно-сосудистые заболевания, некоторые разновидности рака, деменцию и даже депрессию. Почему? Список преимуществ физических упражнений очень длинный; среди прочего он включает в себя более сильное и эффективно работающее сердце, рост нейронов и высвобождение серотонина. Однако более простая причина связана с эволюцией. Адаптивные системы нуждаются в стимулировании со стороны тех самых факторов, к которым они должны адаптироваться. Мышцам необходимо напряжение, для того чтобы они знали, где и насколько они должны вырасти. Костям необходима нагрузка, для того чтобы определить, где следует увеличить плотность. Сердцу необходимо быстро биться на протяжении длительных промежутков времени, для того чтобы эффективно качать кровь. Ученые пришли к выводу, что даже нашим глазам необходим солнечный свет (не флуоресцентное освещение, а волны определенной длины, которые излучает наша звезда), для того чтобы избежать близорукости.

Наши первые попытки оторваться от родной планеты наглядно продемонстрировали это правило. Когда в 60-х годах агентство NASA начало отправлять астронавтов в космос, вскоре ученые узнали, что происходит, когда организм, формировавшийся в процессе эволюции в условиях постоянного воздействия гравитации, внезапно оказывается в невесомости. Сердце становится слабым. Кости теряют плотность. Мышцы увядают. Некоторые астронавты долгие годы не могли восстановить утраченную плотность костей.

Атрофия, наступавшая во время космических полетов, подчеркнула важность еще одного правила: «используй или потеряешь». Мышцы и кости нуждаются в постоянном воздействии гравитации, чтобы сохранять гомеостаз (постоянство). Другими словами, адаптивные системы не только разрастаются в ответ на воздействие стимулов, но и постоянно сокращаются и становятся более жесткими при отсутствии стимулов. Мышца, которая никогда не используется, усыхает. Дендриты нейронов, которые никогда не возбуждаются, отмирают. Иммунная система, не испытывающая на себе микробного давления, становится слишком неустойчивой (аллергические заболевания) и атакует собственные ткани (аутоиммунные заболевания).

В этом случае то, что выглядит как повышенная агрессивность, на самом деле также обусловлено своего рода атрофией, потерей способности регулировать иммунные ответы. И это не метафора. Грызуны, выросшие в лишенной микробов среде, более подвержены развитию астмы и воспалительных заболеваний кишечника, чем грызуны, контактировавшие с микробами[263]. При отсутствии комменсальной флоры воспалительные белые кровяные клетки накапливаются в легких и кишечнике, и никто не требует, чтобы они уступили место. Крайне важно то, что повторная колонизация таких животных микробами устраняет эту проблему только в случае, если это происходит на ранней стадии развития. В случае взрослых мышей окно пластичности уже закрыто.

В процессе размышлений над возможными методами лечения крайне важно учитывать, как долго длится период иммунной пластичности на раннем этапе жизни и когда начинается этот период. Иммунная система начинает развиваться задолго до того, как мы появляемся на свет. Ученые пришли к выводу, что наша предрасположенность к развитию аллергических заболеваний начинает формироваться в утробе матери.

Глава 7. Мама важнее всего

Гены — не тираны-диктаторы… Они живут в демократической среде, а их действия зависят от того, что происходит вокруг.

Дэвид Баркер[264]

* * *

На пороге нового тысячелетия Эрика фон Мутиус и ее коллеги включили новый пункт в опросы сельских детей из семей фермеров и семей, не занимающихся сельским хозяйством[265]. Вопрос касался рода занятий матери в период беременности: работала ли она с животными? Если да, то насколько регулярно?

Ученые считали этот вопрос важным по двум причинам. Во-первых, визиты в коровник на протяжении первого года жизни больше всего защищали от развития аллергических заболеваний. Помимо того что дети на протяжении первого года жизни проводили некоторое время в хлевах (по существу, это были младенцы в люльках, сопровождавшие матерей во время работы по хозяйству), их матери обычно работали на ферме и в период беременности. Вопрос состоял в следующем: какое воздействие важнее в плане предотвращения аллергии: воздействие на мать в период беременности или на ребенка в младенческом возрасте?

Второй фактор был связан с самым ранним появлением аллергических заболеваний. Во многих случаях аллергия развивалась в таком раннем возрасте (до одного-двух лет), что создавалось впечатление, будто некоторые дети рождаются с предрасположенностью к этому заболеванию. Однако с иммунологической точки зрения это просто невозможно. Традиционное представление об аллергии гласило, что аллергические заболевания проистекают из усвоенных ошибок. В какой-то момент адаптивная иммунная система случайно приняла древесную пыльцу, пылевых клещей, арахис и другие белки за смертоносных возбудителей инфекции. В итоге человек обречен всю свою жизнь страдать от чихания, затрудненного дыхания, а может, даже рвоты. Но ведь такая ошибка не заложена в иммунную систему человека от рождения. Разве это возможно? В момент рождения адаптивная иммунная система по определению представляет собой чистый лист.

Тем не менее ученые во всем мире отмечали тот факт, что аллергические заболевания (особенно атопический дерматит) могут появляться поразительно рано. В действительности сыпь во многих случаях служила признаком того, что ученые обозначили термином «аллергический марш»: заболевание, которое начинается как кожный зуд в возрасте одного года, к пятнадцати годам может перерасти в острую аллергию на арахис и в тяжелую форму астмы. В некоторых случаях атопический дерматит появлялся у ребенка еще до того, как врачи обнаруживали у него аллерген-специфический IgE, то есть еще до того, как появлялась возможность количественно измерить склонность ребенка к аллергии. Все это говорило о том, что аллергия — не просто приобретенная дисфункция. Создавалось впечатление, что аллергическим заболеваниям предшествует склонность к воспалению.

Когда были получены заполненные анкеты с вопросом о роде занятий матери в период беременности, оказалось, что они могут потребовать пересмотра результатов десятилетней работы по изучению «фермерского эффекта»[266]. В тех случаях, когда будущие матери регулярно ухаживали за пятью или более животными (в хлеву, курятнике, свинарнике и т. д.), их дети были наименее подвержены развитию аллергических заболеваний[267]. Поразительно то, что эта закономерность имела место независимо от аллергологического анамнеза матери. Страдающая аллергией мать могла (при условии частых контактов с животными во время беременности) снизить вероятность «передачи» этого заболевания ребенку. Чем это можно было объяснить? По всей видимости, работа матери с животными в период беременности обеспечивала развитие иммунной системы плода, обеспечивая устойчивую экспрессию микробных сенсоров, защищающих от аллергии. Каждое дополнительное животное, которое мама кормила, доила или за которым ухаживала, увеличивало экспрессию таких генов у ее ребенка на 10–16%.

«Работа матери по хозяйству может представлять собой естественный способ иммунотерапии… обеспечивающий формирование иммунной системы ребенка на раннем этапе», — отметила Бьянка Шауб из Университетской детской клиники в Мюнхене[268]. Более общий критерий заключался в том, что в контексте аллергических заболеваний крайне важный период иммунной пластичности (этап восприимчивости к сигналам из окружающей среды) наступает еще до того, как ребенок вступает в непосредственный контакт с тем или иным аллергеном или инфекцией. Этот период начинается во время девятого месяца развития плода в утробе матери.

Эпигенетика — отголоски того, чем занималась бабушка

В своем труде «Происхождение видов» Чарлз Дарвин утверждал, что огромное разнообразие форм жизни на Земле, от черепах до зябликов и от собак до человека, — это результат процесса естественного отбора, ключевым элементом которого являются случайные изменения. В каждом новом поколении у любого существа появлялись небольшие отличия. Благодаря этим отличиям некоторые особи в каждой когорте справлялись с задачами выживания в определенном месте и в определенное время лучше, чем другие. У таких особей было больше потомства, благодаря чему большее количество представителей следующего поколения становились носителями отличительных свойств успешных предков. За продолжительное время такой отбор обеспечивал появление новых свойств, а со временем и новых видов.

Примерно за 60 лет до публикации работы Дарвина в 1859 году французский натуралист Жан-Батист Ламарк сформулировал другую концепцию эволюции. Он утверждал, что организмы могут меняться на протяжении одной жизни, а затем передавать эти с трудом добытые изменения своим потомкам. У жирафов длинные шеи, потому что кто-то из предков жирафа растянул свою шею, пытаясь дотянуться до пищи. Затем этот предок передал данный признак своему потомству. Его потомок продолжал удлинять шею, прибавив еще несколько сантиметров, и передал это свойство дальше.

В целом Дарвин и Ламарк сходились во мнении, что эволюция действительно имеет место, но по-разному объясняли механизм передачи адаптационных изменений с течением времени. Дарвин считал, что свойства любой отдельно взятой особи предопределены и неизменны. По мнению Ламарка, эти свойства могли меняться и передаваться потомству. Дальнейшие достижения в области наследуемости, а затем в генетике в конце XIX и начале ХХ столетия (в частности, открытие того факта, что на каждый конкретный признак приходится по одному гену от каждого родителя) привели к тому, что теория Ламарка отошла на второй план, а теория Дарвина заняла доминирующее положение.

Однако в конце ХХ столетия британский эпидемиолог по имени Дэвид Баркер начал опровергать принцип генетической неизменности. Он обнаружил, что лишения матери в период беременности и маленький вес ребенка при рождении являются сильными предикторами риска развития сердечных заболеваний в зрелом и преклонном возрасте. Другими словами, то, чем и в каком количестве питалась ваша мать во время беременности, так же важно, а может, даже важнее того, что ели вы сами в юности и во взрослой жизни. Более того, существует сильная корреляция между многими заболеваниями зрелого возраста (такими, как диабет, гипертония, ожирение, шизофрения и некоторые виды рака) и условиями развития плода в утробе матери.

Как это работает? Дело не в генетике, а в эпигенетике. Сигналы со стороны окружающей среды могут включать и выключать гены. Другими словами, Ламарк не был в корне неправ. (Как не был неправ и Дарвин.) Изменяя и усиливая экспрессию генов, жизненный опыт может передаваться из поколения в поколение.

Поначалу многие высмеивали гипотезу Баркера[269]. Однако за прошедший период некоторые исследования приблизили гипотезу эмбрионального происхождения (под таким названием известна сейчас гипотеза Баркера) к статусу догмата веры. Рассмотрим голландскую «голодную зиму» 1944–1945 годов. Тогда нацистские войска устроили блокаду западных районов Нидерландов, что повлекло за собой массовый голод. Женщины, которые были в это время беременны, рожали детей, вес которых был в среднем на 300 г ниже нормы. Ученые обнаружили, что в зрелом возрасте у этих детей был повышенный риск ожирения и сердечно-сосудистых заболеваний. Почему? Гены, кодирующие важные регуляторы обмена веществ, такие как гормон инсулиноподобный фактор роста 2, были, как выяснили ученые, настроены на предельный режим. Представители поколения «голодной зимы» подготовились к жизни в мире лишений, а вместо этого оказались в мире изобилия. Несоответствие между тем, к чему их подготовил эпигеном, и условиями, в которых они жили на самом деле, стало причиной предрасположенности к целому ряду заболеваний.

Атаки на иммунную систему также имеют последствия, передающиеся из поколения в поколение. Дети матерей, которые в период беременности заразились гриппом во время пандемии испанки в 1918 году, в возрасте 60–70 лет чаще страдали такими заболеваниями, как гипертония, рак и сердечные болезни, по сравнению с детьми матерей, не болевших гриппом.

Риск развития заболеваний зависит не только от того, что происходило с матерью, но и от того, что пережила бабушка. Эпигенетические изменения могут передаваться через три поколения. Например, у шведов, родившихся в конце XIX — начале ХХ столетия, риск смерти от диабета находился в прямой зависимости от того, сколько ели их дедушки и бабушки до наступления пубертатного периода[270]. Чем больше пищи поглощал ваш дедушка, тем больше у вас была вероятность развития диабета. У внуков шведов, питавшихся лучше всего, риск диабета был в четыре раза выше по сравнению с внуками тех, кто ел меньше.

Эксперименты на животных подтвердили, что эти исследования обнаружили именно то, что должны были обнаружить. Например, кормление беременных крыс пищей с низким содержанием белка изменяло экспрессию генов, принимающих участие в регуляции обмена веществ у их потомства[271]. Эти крысы, в свою очередь, передавали эпигенетические изменения своему потомству. Лишение беременной крысы белков могло повлечь за собой предрасположенность ее внуков к нарушению обмена веществ.

Для исследователей, изучающих аллергические заболевания, результаты этих изысканий стали откровением. Они объясняли, как симптомы аллергии могут появляться у детей в таком раннем возрасте. Решающим фактором могло быть не то, что произошло (или не произошло) с детьми, страдающими аллергией, а то, что произошло (или не произошло) с их матерями.

Ослабьте микробное давление на маму — и у ребенка появятся хрипы

Пытаясь пролить свет на то, как эти заболевания передаются на эпигенетическом уровне, исследователь Бьянка Шауб сопоставила иммунный ответ младенцев, родившихся у матерей с аллергией, с иммунным ответом детей матерей, не склонных к аллергии. Она измеряла расхождения посредством анализа клеток, взятых из пуповины сразу же после рождения детей[272]. Даже в таком раннем возрасте имели место существенные различия. В случае стимуляции белые кровяные клетки «аллергической» пуповинной крови вырабатывали относительно меньше противовоспалительных цитокинов IL-10 и меньше противовирусного гамма-интерферона. Кроме того, «аллергическая» пуповинная кровь содержала меньше регуляторных Т-клеток. Это приводило к ослаблению защиты от вирусов (связанному с низким содержанием гамма-интерферона), а также к неспособности подавлять воспаление (из-за дефицита цитокинов IL-10 и регуляторных Т-клеток).

С другой стороны, пуповинная кровь детей, матери которых занимались сельским хозяйством, неизменно демонстрировала иммунный профиль, обеспечивающий защиту от аллергии. В этой крови было много регуляторных Т-клеток, особенно эффективно подавлявших иммунный ответ на безвредные белки. Способность этих клеток регулировать аллергоподобную реакцию зависела от количества животных, с которыми контактировала мама ребенка в период беременности. Чем больше было животных, за которыми ухаживала мать, тем более эффективными были регуляторные Т-клетки ее ребенка. Ген FOXP3, который так важен для регуляторных Т-клеток, также заметно отличался у детей фермеров — не сам ген, а его эпигенетическая модификация[273]. Подобно книге, открытой на нужной странице, у новорожденных детей фермеров ген FOXP3 транскрибировался легче и эффективнее. Совокупность этих выводов позволяла составить определенное представление об эпигенетике фермерского эффекта: высокое микробное давление на матерей, выполняющих работу по хозяйству, изменяло экспрессию генов иммунной системы у развивающегося эмбриона. Посредством контактов с иммунной системой матери микробы из коровника заранее программировали будущего ребенка на толерантность к аллергенам — во всяком случае, так интерпретировали это ученые.

Для того чтобы убедиться в этом, исследователь Харальд Ренц ввел бактерии Acinetobacter lwoffii (те самые бактерии, высокую концентрацию которых можно обнаружить в коровниках и которые уже продемонстрировали свою способность защищать грызунов от астмы в ходе экспериментов) в носовые ходы беременных мышей, подверженных развитию астмы[274]. После этого в легких мышей наступила слабая активация иммунной системы. Однако в плаценте (органе, в котором находится развивающийся эмбрион) иммунная активация снизилась. Другими словами, бактерии, которые спровоцировали умеренную активацию в легких, задействовали противовоспалительные механизмы вокруг эмбриона — ученый Патрик Холт назвал их «успокаивающими сигналами»[275]. Родившиеся мышата были устойчивыми к развитию астмы, хотя и принадлежали к семейству, генетически предрасположенному к этому заболеванию.

Над этими результатами стоит поразмыслить: бактерии, которые в прошлом были широко распространены, а в наше время сохранились в коровниках, могут изменить то, как наш геном (совокупность неизменных инструкций) облекается в плоть и кровь.

«По всей вероятности, мы находимся сейчас на заре нового воплощения «гигиенической гипотезы», — писал Холт. — Воспалительный ответ беременной женщины играет важнейшую роль в определении вероятности развития аллергических заболеваний у ребенка»[276].

При этом микробы были не единственным фактором, воздействовавшим на характер воспалительного ответа матери.

Наличие паразитов у матери предотвращает появление сыпи у ребенка

Город Энтеббе в Уганде расположен на полуострове на северо-западном берегу озера Виктория, из которого вытекает река Нил. В этой местности тропический климат, частые дожди и буйная растительность. Именно здесь в тот период, когда Шауб изучала эпигенетику аллергии среди европейских фермеров, Элисон Эллиотт обратила внимание на то, что после изгнания гельминтов у беременных женщин в надежде на улучшение симптомов анемии у их детей чаще развивается атопический дерматит — в четыре раза чаще, чем у детей, матери которых по-прежнему были носителями гельминтов[277].

Это лишь самые последние результаты из всех полученных Эллиотт, и они ставили под вопрос единодушное мнение по поводу ужасов заражения паразитами. Некоторые беспокоились, что вызванная гельминтами инфекция подавляет иммунную систему, а значит, может ускорить развитие СПИДа после инфицирования вирусом иммунодефицита. Однако Эллиотт обнаружила, что дегельминтизация ВИЧ-позитивных угандийцев никак не сказывается на развитии этой болезни[278]. Других волновало то, что дети зараженных гельминтами матерей не реагируют на вакцины, но на самом деле Эллиотт наблюдала у этих детей усиленный иммунный ответ на вакцину от туберкулеза[279]. Кроме того, был еще и вопрос анемии. Анемия, которая обусловлена нехваткой красных кровяных клеток, переносящих кислород, наносит вред и матери, и ребенку, а в раннем возрасте может сдерживать развитие.

Эллиотт обнаружила, что две пятых из 2500 беременных, принимавших участие в исследовании, страдают анемией умеренной и средней степени тяжести[280]. Тем не менее она не нашла никакой связи между анемией и паразитарными инфекциями. (Однако была обнаружена устойчивая связь с малярией.) Более того, дегельминтизация в период беременности не приводила к улучшению симптомов анемии, увеличению веса новорожденных, снижению уровня смертности или уменьшению количества врожденных дефектов — все эти факторы относились к числу аргументов (в целом вполне разумных) в пользу проведения кампаний по дегельминтизации, рассчитанных на будущих матерей в развивающихся странах. По существу, Эллиотт и ее коллеги обнаружили, что полноценно питающимся жителям Уганды гельминты наносят менее заметный вред[281].

Вдобавок ко всему оказалось, что изгнание гельминтов может спровоцировать новые заболевания.

Первое исследование было небольшим — оно охватывало всего сотню женщин. Эллиотт организовала гораздо более масштабное контрольное исследование. Между тем результаты опросов показывали, что паразитарная инфекция распространена в Энтеббе, но в большинстве случаев не в тяжелой форме. Две трети женщин были носителями одного или более паразитов[282]. Как и повсюду в Африке, у носителей гельминтов гораздо реже развивались аллергические заболевания. Например, у женщин, ставших хозяевами филярий (нитеобразных гельминтов, которых переносят кровососущие мошки или москиты), риск аллергической сенсибилизации был в семь раз ниже по сравнению с женщинами, у которых не было гельминтов. Больные астмой были носителями анкилостомы с вероятностью, в четыре раза меньшей по сравнению с женщинами, у которых астмы не было.

А затем были получены результаты двойного слепого рандомизированного плацебо-контролируемого исследования по дегельминтизации с участием 2500 женщин[283]. Изгнание гельминтов у будущей матери во втором или третьем триместре беременности повышало вероятность развития аллергического дерматита у ее ребенка на 82%. И чем более близким к человеку был гельминт (кровяной сосальщик S. mansoni, в отличие от обитающей в кишечнике анкилостомы, например), тем более явными были последствия его изгнания. У детей, матери которых проходили курс лечения от кровяных сосальщиков, риск развития дерматита был почти в три раза выше, чем у детей, матери которых не проходили такого лечения, а вероятность бронхиальной обструкции была у них на 60% выше.

«Возможно, риски и преимущества дегельминтизации в антенатальных клиниках необходимо пересмотреть», — писала Эллиотт в 2011 году. Она высказывала такую же обеспокоенность по поводу непредвиденных последствий наведения чистоты, которую выражали другие ученые. «По всей вероятности, программы дегельминтизации, которые будут осуществляться в ходе дальнейшего развития стран с низким уровнем доходов, внесут свой вклад в усиление эпидемии аллергических заболеваний, подобно тому как это произошло в богатых странах в ХХ столетии», — отметила Эллиотт[284].

Другими словами, у матерей, которым свойственна толерантность к паразитам, рождались дети, демонстрировавшие такую же толерантность. Однако дети матерей, не обладающих толерантностью к паразитам, также не были толерантны к ним. А как насчет матерей, у которых было воспаление?

Воспаление порождает воспаление

Как минимум с конца 90-х годов ученые знали, что, когда речь идет о риске развития астмы у ребенка, астма матери имеет большее значение, чем астма отца[285]. Этот вывод подразумевает, что условия, в которых развивается плод в утробе матери, оказывают огромное влияние на последующий риск развития бронхиальной обструкции у ребенка. Например, если у беременной женщины был вагинит (воспалительное заболевание, обусловленное, среди прочего, дисбалансом вагинальной микрофлоры), вероятность развития астмы у ее будущего ребенка повышалась на 40%. Приступ лихорадки в период беременности повышал риск развития астмы у ребенка на 65% согласно результатам одного исследования и на 50% согласно результатам другого[286]. Заражение вирусом гриппа во время беременности почти удваивало вероятность того, что у ребенка разовьется астма[287]. Из этого вытекало скорее не то, что вирусная инфекция провоцирует астму, а то, что воспалительная реакция матери может отразиться на ребенке и повысить риск развития этого заболевания.

Другие наблюдения также подчеркивали важность воспалительных процессов у матери. В случае крайне преждевременных родов (в период с 23-й по 27-ю неделю беременности, обычно длящейся 40 недель) риск развития астмы в юношеском возрасте возрастал в 2,5 раза даже по сравнению с недоношенными детьми, родившимися на месяц позже[288]. Вполне разумным объяснением могло быть то, что у таких детей еще не сформировались легкие, что и приводило к развитию астмы. Однако есть и еще одно объяснение: и преждевременный выход плода из матки, и врожденную гиперчувствительность легких ребенка провоцирует один и тот же феномен: воспалительный процесс в организме матери.

Ученые получили прямые доказательства, подтверждающие последнюю идею, в процессе изучения заболевания известного как «хориоамнионит». В некоторых случаях комменсальные бактерии проникают сквозь шейку матки и вызывают умеренное воспаление плаценты. Научный сотрудник Детской мемориальной больницы в Чикаго Раджеш Кумар обнаружил, что у детей, матери которых страдали этим заболеванием, вероятность развития астмы в более позднем возрасте почти в пять раз выше[289].

Работа Бориса Крамера из Маастрихтского университета еще раз подчеркнула: главный вывод этого исследования состоит не в том, что небольшое воспаление приводит к развитию астмы (хотя такое действительно возможно), а скорее в том, что иммунная среда в утробе матери накладывает отпечаток на иммунную систему плода[290]. Крамер изучал околоплодную жидкость (тогда как Шауб анализировала пуповинную кровь, а Кумар — плаценту). Пытаясь воспроизвести эффект хориоамнионита без живого возбудителя инфекции, он ввел эндотоксин в амниотическую жидкость беременной овцы. В итоге Крамер увидел всплеск воспаления — нечто прямо противоположное тем «успокаивающим сигналам» у беременных мышей, которые вдыхали амбарные бактерии. Амниотическая жидкость омывает все ткани развивающегося эмбриона, в том числе легкие и кишечник. Крамер обратил внимание на то, что в легких новорожденного ягненка, мать которого получила эндотоксин, начинается процесс ремоделирования дыхательных путей — уплотнение бронхиол, которое служит характерным признаком хронической астмы.

Но это было еще не все. Воспаленная амниотическая жидкость препятствует развитию кишечника, истощая запас регуляторных Т-клеток, которые при обычных обстоятельствах присутствуют в кишечнике в момент рождения. Нарушение проницаемости стенок кишечника — это характерная особенность воспалительных заболеваний кишечника, целиакии и других аутоиммунных заболеваний, не имеющих прямого отношения к кишечнику, таких как диабет первого типа. Кроме того, это может сыграть свою роль в развитии пищевой аллергии. В целом в крови ягнят, которые подвергались воздействию воспалительного процесса в течение пренатального периода, было в два раза меньше регуляторных Т-клеток по сравнению с их собратьями, не испытывавшими воспаления. По существу, эти овцы рождались со склонностью к воспалительной реакции, неспособностью сдерживать атакующие клетки. С самого начала они были обречены слишком бурно реагировать на малейшую провокацию.

Вскоре ученые смогли воспроизвести эти выводы в ходе исследований с участием людей. Датские исследователи, наблюдавшие за группой из более чем 400 новорожденных, обнаружили, что среди детей, у которых к семилетнему возрасту появилась астма, легочная недостаточность отчетливо проявлялась с момента рождения[291]. Около 40% обнаруженного уплотнения дыхательных путей происходило в пренатальный период.

Между тем австралийские ученые организовали масштабное исследование с целью окончательно установить, каковы особенности иммунной системы детей, у которых возникла аллергия, до появления симптомов. Эти ученые вели наблюдения за группой из 739 детей от рождения до пяти лет. Они собрали пуповинную кровь этих детей в момент рождения, а затем периодически брали у них белые кровяные клетки. Одновременно с этим исследователи оценивали иммунный ответ.

Через пять лет исследователи сопоставили данные о 35 детях, у которых появилась аллергия, с данными 35 детей, у которых аллергии не было[292]. В итоге они обнаружили, что у детей, страдающих от пищевой аллергии (в данном случае аллергии на яичный белок), в момент рождения был менее эффективный ответ регуляторных Т-клеток. (Кроме того, они вырабатывали меньше противовирусного цитокина — гамма-интерферона, что свидетельствовало о нарушении иммунной защиты на определенном уровне.) А их белые кровяные клетки отращивали сравнительно меньше тех самых микробных сенсоров, которые в изобилии появлялись у детей, выросших на ферме[293].

Все эти различия привели в итоге к кардинальному изменению траектории развития иммунной системы. Нормальный иммунный ответ медленно набирал обороты в течение пяти лет, как будто пробуждаясь и потягиваясь после долгого сна. Напротив, иммунная система детей, у которых впоследствии возникала аллергия, с самого рождения находилась в неустойчивом состоянии[294]. А затем, когда у их ровесников, не страдающих аллергией, иммунная система начинала реагировать более активно, эти дети становились менее реактивными. В конечном счете иммунологическая реактивность детей, страдающих аллергией, была гораздо ниже по сравнению с детьми, не склонными к аллергии. В действительности дети-аллергики с самого рождения находились в режиме нападения, а затем оказывались в своего рода кататонии[295]. Но к тому времени их иммунная система уже усвоила плохие привычки аллергии.

Ученые сохранили плаценты, а затем изучили их на предмет существования различий[296]. В плацентарной ткани детей, у которых появилась аллергия (детей, иммунная система которых после рождения находилась в неустойчивом состоянии), экспрессия генов регуляторных Т-клеток оказалась в три раза меньше — результат, прямо противоположный тому, что ученые обнаружили у детей фермеров. «Возможно, мы рождаемся аллергиками, — говорит ведущий автор проспективного исследования Мэри Тьюлик. — Если это действительно так, мы должны изменить свои представления об аллергических заболеваниях».

В совокупности с результатами работы Бьянки Шауб эти выводы подкрепили предположение, что аллергические заболевания начинаются в утробе матери. Если гены — это инструкции, тогда аллергия обусловлена неспособностью прочитать и применить инструкции по поводу иммунной регуляции. В главе 1 мы видели последствия искажения этих инструкций: крах иммунной системы, аутоиммунные заболевания и смерть. В распоряжении детей, принимавших участие в австралийском исследовании, по меньшей мере было четко написанное руководство. Их склонность к развитию аллергии была обусловлена неспособностью надлежащим образом выполнить эти инструкции — реализовать их в живых клетках. А сложившиеся в утробе матери условия отчасти провоцировали такую неспособность.

Однако, прежде чем терять надежду, вспомните, что эпигенетические изменения по определению носят обратимый характер. Иммунная система новорожденных (даже детей-аллергиков) поддается восстановлению. По всей вероятности, она остается достаточно пластичной. По мнению Тьюлик, одно из возможных решений сводится к тому, чтобы обеспечить новорожденным, входящим в группу риска, ту самую битву, которой они явно ожидают: с самого начала поместить их в среду, в которой они смогут контактировать как можно с большим количеством микробов, тем самым побуждая их развивать регуляторные системы, работающие в противном случае неправильно.

Коммуникация между матерью и плодом не была односторонней[297]. Подобно тому как направленность иммунной функции беременной женщины оказывала влияние на плод, беременность меняла иммунную систему самой матери. В действительности эмбрион активирует многие из тех же иммунных цепей, способствующих развитию толерантности, что и паразит. Почему бы нет? Эмбрион — это, по существу, чужеродный организм, поселившийся внутри матери. Одно из исследований показало, что каждая очередная беременность снижает склонность матери-аллергика к аллергическим заболеваниям. Например, в возрасте 18 лет у женщины могла быть сенная лихорадка, а к сорока годам, после рождения нескольких детей, она полностью переставала чихать.

Это поднимало интригующие вопросы по поводу эффекта братьев и сестер — многократно наблюдаемого феномена, состоящего в том, что более поздние дети меньше склонны к аллергии, чем дети, родившиеся раньше. Что именно предотвращает аллергию у младших детей: содержащая больше микробов среда обитания, с которой они сталкиваются, или измененная среда в утробе матери, в которой они находились, будучи более поздними детьми? Может быть, старшие братья и сестры сделали их матерей менее подверженными воспалительным процессам, менее склонными к аллергическим заболеваниям и более толерантными, и этот иммунный профиль оставил на них свой отпечаток еще в утробе матери? Наконец, если эффект братьев и сестер объясняется микробным обогащением, оказывают ли эти микробы непосредственное воздействие на детей, родившихся позже, или они воздействуют на них через иммунную систему матери в период беременности, или и то и другое?

А что можно сказать об эпидемиологии аллергических заболеваний со времен промышленной революции? В какой степени склонность к этим заболеваниям можно списать на то, что женщины начали рожать меньше детей? В ХХ столетии уровень рождаемости существенно снизился по сравнению с XIX столетием. В прошлом женщины рожали в два-три раза больше детей по сравнению со средним уровнем рождаемости в конце XX столетия — 2,06 ребенка. Разумеется, в ХХ столетии первыми нарушили тенденцию высокой рождаемости состоятельные женщины. Как мы уже знаем, иммуноопосредованные заболевания впервые появились среди представителей высших слоев общества. В какой степени повышенная подверженность таким заболеваниям обусловлена снижением показателей рождаемости, другими словами, тем, что старшие дети реже изменяют среду в утробе матери? Например, в развитых странах на первенцев сегодня приходится более масштабная доля населения, чем когда бы то ни было. Может ли один только этот демографический сдвиг объяснить распространение аллергических заболеваний в конце двадцатого века?

В Великобритании ученые проанализировали этот вопрос и пришли к выводу, что сокращение размера современной семьи не оказывает большого влияния на разрастание эпидемии аллергии. По их подсчетам, на снижение уровня рождаемости в период с 1960 по 2000 год приходилось всего 3% увеличения количества аллергических заболеваний. Однако на самом деле рост распространенности аллергии был гораздо выше — в два-три раза. Тем не менее этим ученым следовало бы включить в свои расчеты более длинный период и начать, например, с прошлого столетия, когда в средней семье (по крайней мере, в США) насчитывалось в два раза больше членов, чем в настоящее время[298]. Для того чтобы эпигенетические изменения заявили о себе, необходимо время.

Но оставим в стороне все эти интригующие вопросы. Размышления над эмбриональным происхождением аллергических заболеваний подняли еще один вопрос: если воспалительные процессы у матери вызывают предрасположенность развивающегося плода к аллергии, тогда почему распространенность аллергии и астмы столь кардинально повысилась в тот период (на протяжении прошедших 60 лет), когда инфекции (основная причина воспаления) резко сократились? На первый взгляд может показаться, что эпидемиология не соответствует этому положению дел.

Один из возможных ответов таков: мы потеряли «успокаивающие сигналы», а не получили воспалительные сигналы. Ученые пришли к выводу, что в наши дни сталкиваются скорее не со слишком большим количеством провоспалительных стимулов, а с дефицитом противовоспалительных стимулов. Это подтвердили исследования, в ходе которых животных, росших в естественных условиях, сравнили с животными, выращенными в чистой среде. У зараженных гельминтами канализационных крыс был обнаружен гораздо более искусный и сильный противовоспалительный иммунный ответ, чем у крыс, выросших в чистых лабораторных условиях. Свиньи, которых выращивают вне помещений, постоянно валяющиеся в грязи (как и было бы в естественных условиях), продемонстрировали более сильную экспрессию генов, принимающих участие в иммунорегуляции, по сравнению со свиньями, которых выращивают в помещении и постоянно кормят антибиотиками. И, разумеется, если среда обитания матерей больше напоминает тот мир, в котором мы эволюционировали (как в случае матерей из Баварии, занимающихся сельским хозяйством, или зараженных гельминтами матерей из Уганды), у таких матерей относительно более развиты регуляторные цепи.

Безусловно, существуют также немикробные факторы влияния на характер воспалительных процессов. Один из таких факторов — питание. Все более широкое признание получает тот факт, что западная диета, в которой преобладают обработанные пищевые продукты, насыщенные жиры и «пустые» калории, способствует развитию неспецифического воспаления, которое приводит к другим болезням цивилизации, таким как диабет второго типа, ожирение, сердечно-сосудистые заболевания и некоторые виды рака. С другой стороны, продукты питания могут изменить риск астмы. В ходе одного исследования было установлено, что у будущих матерей, которые в период беременности придерживаются средиземноморской диеты (много противовоспалительных жирных кислот омега-3, содержащихся в рыбе, изобилие клетчатки, полученной из фруктов, овощей и бобовых), рождаются дети со сниженным риском развития астмы[299].

Аналогичным образом в Центральной Европе потребление матерью непастеризованного молока, масла и йогурта во время беременности неизменно защищает детей от аллергических заболеваний. Фон Мутиус и ее коллеги предположили, что этот феномен отчасти объясняет высокое содержание омега-3[300]. Эти жирные кислоты присутствуют в листовой зелени, а значит, коровы, которые питаются травой, дают молоко с относительно высоким содержанием омега-3. В действительности существуют данные о том, что потребление богатого омега-3 рыбьего жира в период беременности может сократить риск развития аллергии у будущего ребенка[301]. Сырое молоко может также действовать как пробиотик, выборочно культивируя полезные бактерии, которые оставляют благоприятный отпечаток на иммунной системе развивающегося эмбриона.

Эпигенетическая интерпретация астмы и аллергии прекрасно объяснила один непонятный аспект эпидемиологии: в развитых странах эпидемия астмы и аллергии началась через десятки лет после того, как произошло серьезное улучшение санитарно-гигиенических условий. Чистая вода, очистка сточных вод и вывоз мусора — к 1900 году все эти методы уже применялись в Нью-Йорке. (Хотя, как мы видели, очаги гельминтов сохранялись гораздо дольше.) Но теперь появилось правдоподобное объяснение того, почему прошло еще полвека, прежде чем началось широкое распространение астмы и аллергии. Дело было не в том, что произошло (или не произошло) с самими детьми, а в том, что произошло (или не произошло) с их матерями.

Гипотеза эмбрионального происхождения позволяет также сделать следующий прогноз: по всей вероятности, аллергические заболевания будут усиливаться от поколения к поколению. В какой-то мере эпидемиология не поддерживает эту идею. В 90-х годах распространенность респираторной аллергии после четырех десятилетий роста прекратила повышаться в развитых странах. Однако, как утверждает Сьюзен Прескотт (ведущий ученый исследования, посвященного изучению регуляторных Т-клеток в плаценте), хотя распространенность респираторной аллергии остается неизменной на протяжении десятка лет, в наши дни существенно увеличивается распространенность в прошлом редких аллергических заболеваний, а также появились новые заболевания.

Новая волна аллергических проблем

В период с 1997 по 2008 год в США почти в четыре раза повысилась распространенность аллергии на арахис и древесные орехи среди детей и подростков[302]. Сегодня аллергией на орехи страдает каждый семидесятый американец. Среди детей в возрасте от 6 до 10 лет этот показатель почти в два раза выше: каждый сороковой ребенок склонен к аллергии на орехи. Аллергия потенциально опасна для жизни почти половины таких детей и подростков. Эти статистические данные получены по результатам опросов, и в силу ряда факторов эти результаты могут быть искажены. Однако объективные показатели дают сходную картину. В крови 9% американских детей, прошедших медицинское обследование, обнаружены «аллергические» антитела IgE на арахис. Косвенные данные также подтверждают повышение распространенности аллергии на орехи. За период с 1993 по 2006 год утроилось количество вызовов скорой по поводу пищевого анафилактического шока и посещений больниц в связи с пищевой аллергией. В Австралии, одной из стран с самым высоким уровнем распространенности пищевой аллергии, количество обращений в больницы по поводу анафилактического шока за тот же период выросло более чем в восемь раз. Кроме того, в прошлом дети обычно перерастали склонность к пищевой аллергии, но с представителями последних поколений (в том числе и со мной) этого не происходит.

Зоны, свободные от арахиса, стали в школах обычным явлением. Некоторые авиакомпании вообще больше не берут на борт арахис. Если рассказать обо всем этом бездетному человеку средних лет, он может раздраженно ответить что-нибудь вроде: «Аллергия на арахис стала такой модной!». Но если привести эти статистически данные людям, у которых есть дети, лично столкнувшимся с этой проблемой, они отреагируют на это встревоженным недоумением. «Мой ребенок (или ребенок моего друга) вынужден постоянно носить с собой EpiPen[303], — может сказать такой родитель. — Маленький Бобби едва не умер от отека гортани. В моей молодости ни у кого не было таких проблем».

Прескотт называет пищевую аллергию «второй волной эпидемии аллергии»[304]. Совершенно очевидно, что за одно-два поколения гены не изменились, однако изменилась их трансляция. У родителей, которые больше подвержены развитию сенной лихорадки и астмы, рождаются дети, в большей степени склонные к пищевой аллергии. Кроме того, появились новые аллергические заболевания. Вот уже два десятка лет педиатров ставит в тупик такое заболевание, как эозинофильный эзофагит. Эозинофилы — это белые кровяные клетки, которые при обычных обстоятельствах помогают изгонять гельминтов и других крупных паразитов; эти же клетки накапливаются в легких, носовых пазухах и кишечнике людей, страдающих аллергией.

В случае эозинофильного эзофагита эозинофилы перемещаются в пищевод, вызывая в нем воспаление и сужение. Со временем в слизистой оболочке пищевода образуются уплотнения, поэтому он становится волнистым, как стиральная доска. Люди с самой тяжелой формой этого заболевания не могут проглатывать пищу, поэтому им необходим искусственный пищевод, иначе они будут голодать.

Ученые до сих пор спорят, действительно ли это новое заболевание или его на первый взгляд неожиданное появление — следствие применения новых критериев диагностики, которые были четко определены только в 90-х годах. В ходе исследования, проведенного в Университете штата Огайо, был выполнен ретроспективный анализ биопсий за более чем десять лет. По результатам этого исследования было установлено, что повышение распространенности эозинофильного эзофагита действительно имело место[305]. Начиная с 1992 года количество случаев этого заболевания увеличилась в три раза, с 0,3 до 3,8% от общего числа пациентов, которым была сделана биопсия. Другие исследования, в ходе которых был выполнен анализ биопсий за более ранний период (биопсий, собранных в 80-х годах), также позволили сделать вывод, что распространенность этого заболевания действительно растет.

Как скоро наступают эпигенетические изменения, после того как микробное давление ослабевает? Ученые предположили, что контакты с микробами в начале жизни играют важнейшую роль в предотвращении аллергических заболеваний в более позднем возрасте. Детство, проведенное в сельских районах развивающихся стран, достаточно надежно предотвращает аллергические заболевания в зрелые годы, даже если человек переезжает в Лондон или Нью-Йорк. Однако более глубокие исследования с участием иммигрантов свидетельствуют о том, что такая неуязвимость не остается на всю жизнь.

Например, у азиатских иммигрантов в Мельбурне аллергические заболевания развиваются в прямой зависимости от длительности проживания в этом городе. Через десять лет примерно у 60% выходцев из Юго-Восточной Азии, не страдавших аллергией ранее, появляется сенная лихорадка[306]. У 15% — астматические хрипы. У азиатских подростков, которые прожили в Австралии от пяти до девяти лет, риск астмы увеличивается в два раза[307]. А проживание в Австралии от десяти до пятнадцати лет повышает этот риск в 3,5 раза.

Результаты исследований с участием иммигрантов в Швеции рисуют аналогичную картину[308]. В момент прибытия в страну мигранты из Африки, Азии и Ближнего Востока меньше подвержены аллергии, но у них повышенный уровень иммуноглобулина Е по сравнению со средним показателем в Швеции — возможно, это свидетельство их контактов с паразитами на родине. Однако у этих иммигрантов постепенно повышается склонность к развитию аллергических заболеваний. Через 2,5 года чувствительными к березовой пыльце становятся примерно 16% иммигрантов, а через 10,5 года — больше половины.

Одно из объяснений этой закономерности заключается в следующем: поскольку на родине иммигрантов отсутствует иммуностимуляция, направленная на защиту от аллергии, их иммунная система становится подверженной тем же ошибкам, которые свойственны «местной» иммунной системе. Появляется склонность к дисрегуляции. И хотя взрослые иммигранты, приезжающие в развитые страны, обычно остаются менее подверженными аллергическим заболеваниям по сравнению с местными жителями, их дети во многих случаях становятся более склонными к развитию аллергии, особенно если иммигранты приехали из тропических стран.

Неужели мы не можем повлиять на свою аллергическую судьбу?

Наслушавшись всех этих разговоров об эпигенетике, легко ощутить безысходность. Если я чихаю из-за воздействия, на которое не реагировала моя мама, разве есть надежда решить эту проблему? Ответ: да, надежда есть, причем обоснованная — может, не для вас самих, но для ваших детей. Теперь, когда ученые лучше понимают, когда именно наступает важный период иммунной пластичности, полное предотвращение аллергических заболеваний гораздо ближе к тому, чтобы стать реальностью. Окно возможностей, когда необходимо включить все правильные кнопки и повернуть нужные рычаги, открывается еще до того, как мы приходим в этот мир.

«В отличие от такой сложной задачи, как изменение генетического детерминизма, у женщины есть гораздо больше возможностей изменить внутриутробную среду так, чтобы обеспечить крепкое здоровье своему будущему ребенку», — пишет Дуэйн Александер, директор Национального института здоровья детей и развития человека[309]. А еще подумайте, насколько дешевле предотвратить развитие такой болезни, как астма, чем всю жизнь лечить ее. «Инвестиции в обеспечение здоровья эмбриона могут иметь более высокую норму прибыли, чем более традиционные инвестиции, например в образование», — отмечает экономист Колумбийского университета Дуглас Алмонд[310].

Возьмем в качестве примера упомянутое выше датское исследование, в ходе которого было установлено, что у детей, заболевших астмой к семилетнему возрасту, после рождения отмечались признаки легочной недостаточности. Ученые попытались вмешаться. Они ввели ингаляционные иммуносупрессанты детям, входящим в группу риска, однако эти стероиды не помогли. Даже в таком раннем возрасте болезнь уже достигла точки невозврата. Ученые пришли к выводу, что эффективное лечение астмы должно начинаться, по всей вероятности, еще до рождения ребенка.

К сожалению, прием пробиотиков беременными женщинами пока не обеспечил впечатляющих результатов. Тем не менее устойчивый превентивный эффект ухода за домашними животными говорит о том, что иммунотерапия в период беременности (либо посредством живых микробов, либо посредством того, что их имитирует) однажды станет важным способом предотвращения аллергических заболеваний, а может, и других болезней. Восстановите баланс иммунной системы матери — и у нее родится ребенок, защищенный от аллергических заболеваний.

Однако женщины, ознакомившись с гипотезой фетального происхождения, возможно, испытывали смешанные чувства. Если мама важнее всего, тогда она же и больше всех виновата, не так ли? Разве женщины должны еще о чем-то беспокоиться во время беременности? Неужели женщины потратили сотню лет на борьбу за социальное равенство только для того, чтобы их сразило нечто вроде биологического шовинизма?

Энни Мерфи Пол так пишет об этом в своей книге Origins: How the Nine Months Before Birth Shape the Rest of Our Lives («Истоки: как девять месяцев до момента рождения определяют всю нашу жизнь»): «Растущее осознание важности благополучия матери для плода должно побуждать нас предложить ей помощь, а не требовать от нее подчинения силе или наказывать ее»[311]. Более того, результаты упомянутых выше исследований свидетельствуют, что сторонние лица также оказывают непосредственное влияние на здоровье плода. Следовательно, если окружающая среда влияет на будущего ребенка через иммунную систему матери, тогда все элементы этой среды (супруги, братья и сестры, друзья, домашние животные, домашний скот) также оказывают влияние на плод. Если вы помните, относительная неуязвимость граждан стран бывшего Восточного блока перед аллергическими заболеваниями отчасти была связана с таким фактором, как скученность. Другими словами, ответственность за здоровье плода лежит не только на матери — все остальные также не совсем свободны от этой ответственности (вспомните хотя бы о пассивном курении). Обеспечивая формирование микробной экологии внешней среды, все сообщество, окружающее будущую мать, накладывает свой отпечаток (пусть даже и слабый) на развивающийся плод.

А теперь давайте вернемся к бактерии, которая передается орофекальным путем и которая, как свидетельствуют результаты многочисленных исследований, защищает от аллергических заболеваний, — к микробу со скверной репутацией, который зовется Helicobacter pylori.

Глава 8. Исчезающая микробиота

Врагом буду врагов твоих и противником противников твоих.

Исход 23:22[312]

Массовое вымирание, которое мы сейчас провоцируем, можно смягчить, если мы того захотим. В противном случае следующее столетие увидит окончание кайнозойской эры [эры млекопитающих] и наступление новой эры, которой будет свойственно не появление новых форм жизни, а биологическое истощение. Было бы более уместно называть ее «эремозойской[313] эрой», эрой одиночества.

Эдвард Осборн Уилсон[314]

* * *

В апреле 1982 года двое австралийских ученых наконец-то получили возможность сделать перерыв в работе. Робин Уоррен и его молодой стажер Барри Маршалл целый год пытались вырастить бактерию, которая, как они предполагали, приводит к развитию некоторых заболеваний. Однако, несмотря на все их усилия, микроорганизм расти не желал. Теперь, после длинного пасхального уик-энда, исследователи вернулись в лабораторию и обнаружили, что чашки Петри, в которых предполагалось выращивать бактерии на протяжении двух дней, простояли вместо этого три дня. А бактерия, которая до тех пор сопротивлялась попыткам ее вырастить, начала активно размножаться.

Несколько лет назад Уоррен выявил странную спиралевидную бактерию в желудках пациентов, страдавших язвой и гастритом. Желудок, бурлящий котел с соляной кислотой, принято было считать адской средой для любых форм жизни, даже для микробов. Однако создавалось впечатление, что эта бактерия чувствует себя в желудке как дома. Она использует для передвижения струновидные жгутики и внедряется в слой слизи, покрывающей стенку желудка. Больше всего Уоррена озадачивало то, что он обнаруживал эту бактерию только у пациентов, желудки которых были в язвах или раздражены. У него возникла мысль, что именно бактерия может быть причиной подобных заболеваний.

Гипотеза, что микробы вызывают язву, противоречила сложившимся в этой области представлениям. Члены медицинского сообщества знали, что причиной язвы являются питание и стресс. Даже древние греки обратили внимание на то, что люди, которые пережили войну и испытали в этот период крайнее напряжение, гораздо чаще страдали от этого заболевания. К 80-м годам врачи уже много лет успешно лечили язву — не антибиотиками, а антацидами и лекарственными препаратами, регулирующими выработку кислоты. Безусловно, врачей должно было беспокоить, что после прекращения приема этих препаратов болезнь возвращалась. Однако они, по всей вероятности, относили этот факт на счет возврата к старым привычкам: потреблению соленой, жирной пищи и чрезмерному эмоциональному напряжению.

По этой причине, когда в 1983 году Уоррен и Маршалл предположили, что язву может вызывать инфекция, эта идея встретила определенное сопротивление[315]. Безусловно, найденная ими бактерия действительно может обитать в желудке человека, но Уоррен и Маршалл не представили никаких доказательств того, что она является причиной болезни.

Немного упав духом, ученые вернулись в лабораторию. Им необходимо было доказать наличие причинно-следственной связи. Они попытались инфицировать этой бактерией животных, но она в них не приживалась. Маршалл пришел к выводу, что, имея дело с микробом с таким темпераментом, придется провести эксперимент на людях, и решил заразить себя. В 1984 году он выпил бульон с бактериями, взятыми из желудка страдающего язвой пациента. Маршалл рассчитывал, что симптомы появятся только некоторое время спустя. Однако уже через пять дней он почувствовал неприятное ощущение в желудке, и у него пропал аппетит. Друзья обратили внимание, что у Маршалла неприятный запах изо рта, а эндоскопия показала явные признаки воспаления.

На этот раз в научных кругах обратили внимание на происходящее. Бактерию назвали «хеликобактер пилори» — Helicobacter pylori, что означает на обычном языке «спиралевидная бактерия в желудке (pyloris)». Это открытие опровергло распространенные представления. По всей вероятности, бактериальная инфекция могла быть причиной язвы.

Однако ученые с самого начала понимали, что H. pylori функционирует не так, как другие возбудители инфекции. Она не оказывает такого разрушительного воздействия, как вирус оспы, и не размножается по экспоненциальному закону, как Yersinia pestis — бактерия, вызывающая бубонную чуму. После первого заражения у человека не вырабатывается иммунитет к ней. H. pylori навсегда поселяется в желудке человека, неизменно уклоняясь от воздействия иммунной системы. Кроме того, эта бактерия образует устойчивую популяцию. В действительности (если оставить в стороне опыт Маршалла) вы можете даже не заметить, когда эта бактерия колонизирует ваш желудок. Может пройти много десятилетий, прежде чем появятся симптомы: когда воспаленные участки превратятся в язвы и начнут кровоточить.

Тем не менее вскоре ученые обнаружили, что H. pylori — причина серьезных заболеваний и страданий во всем мире. На нее приходятся почти все случаи язвы желудка, за исключением тех случаев, когда болезнь вызвана медикаментами. Эта же бактерия способствует развитию язвы двенадцатиперстной кишки — эрозии участка кишечника, расположенного непосредственно после желудка. И хотя H. pylori не приводит к образованию язв у большинства своих хозяев, она почти всегда вызывает гастрит — слабое воспаление слизистой оболочки желудка.

Ученые поняли также, что эта бактерия больше всего распространена среди бедняков во всем мире[316]. Оказалось, что она есть у половины человечества, но большинство этих людей живет в развивающихся странах. Исследования показали, что в Индии, например, четыре из пяти человек являются ее носителями, тогда как в Дании она есть только у каждого четвертого. Страны с переходной экономикой оказались где-то посередине, причем представители высших слоев населения, которые обычно начинали пользоваться преимуществами улучшения санитарно-гигиенических условий раньше низших классов, первыми избавлялись от H. pylori[317].

Однако следует обратить внимание на то, что в развитых странах этот патоген начал исчезать до того, как кто-либо узнал о его существовании. Например, в Западной Европе и США H. pylori была обнаружена у более чем половины людей в возрасте 60 лет и только у десятой части детей. (Для сравнения: в развивающихся странах примерно у двух третей десятилетних детей тест на наличие этой бактерии давал положительный результат.) Тот факт, что улучшение санитарно-гигиенических условий положило начало уничтожению этой бактерии, позволил всему миру вздохнуть с облегчением. Однако распространенность болезней, связанных с H. pylori, продолжала повышаться. Ученые обнаружили, что дети, ставшие носителями H. pylori, развиваются медленнее, чем их ровесники, у которых нет этой бактерии[318]. Кроме того, вызванное ею воспаление, продолжающееся всю жизнь, служит причиной предрасположенности к развитию рака желудка, особенно беспощадной злокачественной опухоли. Во многих случаях к тому времени, когда врачи диагностировали рак желудка, опухоль становилась слишком большой и распространялась на другие органы. На столь поздней стадии врачи уже не могли ничего сделать.

В 1994 году Международное агентство по изучению онкологических заболеваний, входящее в состав Всемирной организации здравоохранения, внесло H. pylori в список канцерогенов первой группы наряду с асбестом, формальдегидом и радиоактивными побочными продуктами ядерного распада, такими как стронций-90. В 1995 году исследовательское агентство «Национальные институты здравоохранения» организовало конференцию, посвященную разработке протокола лечения. Эксперты официально признали антибиотики методом лечения язвы. Робин Уоррен и Барри Маршалл, которые, «будучи людьми с подготовленным умом, проявили упорство в борьбе с устоявшимися догмами», получили Нобелевскую премию по медицине в 2005 году.

Сага о бактерии H. pylori была весьма волнующей. Она говорила, что эпоха «охотников на микробов» (микробиологов конца XIX — начала ХХ столетия, которые доказали, что микробы являются причиной многих заболеваний) еще не завершилась. Микробы по-прежнему необходимо идентифицировать, их распространение останавливать, а болезни, которые они вызывают, предотвращать. Традиционная детективная работа (научная погоня за микробами) все еще может улучшить здоровье людей.

«На мой взгляд, H. pylori — это, по всей вероятности, первая в своем роде медленно действующая бактерия, на которую может приходиться ряд сложных заболеваний, распространенных в настоящее время», — написал микробиолог Мартин Блейзер в статье, опубликованной в 1996 году в Scientific American, где кратко сформулировал эту идею[319].

Однако в ретроспективе на слова Блейзера стоит обратить внимание по другой причине. Примерно десять лет спустя он высказал совершенно другую точку зрения. Он не отрицал, что H. pylori является причиной развития болезней — такое может происходить и действительно происходит. Но он утверждал, что изгнание этой бактерии из желудка человека повлекло за собой новые заболевания, главное из которых — астма.

Мы проанализируем детали этой идеи Блейзера немного ниже, но сейчас запомните основополагающее правило коэволюции: любой комменсал, к которому толерантен его хозяин, по всей вероятности, активизирует регуляторные цепи иммунной системы. А как мы уже неоднократно видели, усиление этих цепей предотвращает воспалительные заболевания, в частности астму.

Может ли «желудочный демон» приносить пользу?

Сегодня на H. pylori возлагают ответственность примерно за 63% случаев рака желудка, что составляет около 5,5% злокачественных опухолей, поражающих человека[320]. Ученые предполагают, что этот микроорганизм вызывает ряд других болезней, от рака поджелудочной железы (одного из самых опасных видов рака) до болезни Паркинсона и сердечно-сосудистых заболеваний. Многие считают эту бактерию проблемой общественного здравоохранения, особенно в развивающихся странах, где уровень ее распространенности остается высоким. Один ученый называет H. pylori желудочным демоном.

Именно поэтому в один прохладный день в начале сентября 2010 года я с некоторым нетерпением приехал на совещание в лабораторию Мартина Блейзера в Школе медицины Нью-Йоркского университета, посвященное не уничтожению, а намеренному внедрению H. pylori.

Помещение в госпитале для ветеранов в Ист-Твентис, в котором проходит совещание, выглядит как типичное учреждение. Сабин Кинесбергер, постдокторант, выводит графики на большой экран. Она занимается генетическим выращиванием штамма H. pylori, который вырабатывает белки гораздо более опасной бактерии — Campylobacter jejuni, вызывающей диарею. Обоснование этого подхода носит двоякий характер: одна инъекция не обеспечивает вакцинацию против таких патогенов, как C. jejuni. Иммунная система либо забывает о них, либо не видит их достаточно четко с самого начала. В итоге человек может часто болеть из-за одного и того же микроорганизма.

Однако Кинесбергер считает, что постоянная стимуляция иммунной системы позволяет сорвать эту шапку-невидимку. Иначе говоря, такая стимуляция представляет собой постоянное напоминание о том, как выглядит этот патоген. Как можно обеспечить такую иммуностимуляцию, не прибегая к ежедневным инъекциям? Для этого можно ввести H. pylori. Кинесбергер надеется, что ей удастся внедрить штамм-химеру H. pylori (бактерию, которая достаточно похожа на C. jejuni), для того чтобы напоминать иммунной системе о реальной бактерии C. jejuni.

Сегодня, когда Сабин Кинесбергер представляет вниманию присутствующих результаты предварительных испытаний на мышах, всех интересует ответ на следующий вопрос: выработался ли у зараженных H. pylori мышей иммунитет на C. jejuni?

Блейзер и его давний коллега Гильермо Перес-Перес засыпают Кинесбергер вопросами. Возможно, следовало бы провести контрольное испытание с применением мертвых микроорганизмов, спрашивает Перес-Перес. В противном случае разве может она быть уверена в том, что наблюдает результаты колонизации живыми микроорганизмами? Блейзер прибавляет, что Кинесбергер понадобится самовоспроизводящийся микроорганизм, чтобы все это сработало. Может ли она подтвердить, что эта бактерия воспроизводится? Однако никто из присутствующих не критикует идею, которая меняет всю парадигму: введение канцерогена в кишечник в надежде на укрепление здоровья. (В Австралии Барри Маршалл применяет аналогичный подход — создает штамм-химеру H. pylori, вырабатывающий белки вируса гриппа[321].)

Я задаю вопрос: почему выбор пал именно на H. pylori, а не на какой-либо другой микроб с менее зловещей репутацией?

«Мы глубоко убеждены в том, что Helicobacter pylori приносит определенную пользу, что это не патоген», — отвечает Кинесбергер, имея в виду способность этой бактерии выживать там, где мало что может выжить. Она утверждает, что, поскольку эта бактерия доминирует в такой нише, как желудок, значит, она является его неотъемлемой частью — другими словами, она необходима нам (хозяевам) в этом месте.

Как эти еретические идеи стали основополагающими представлениями в лаборатории Блейзера?

От назойливой интуиции к доказательствам на людях

Блейзер обладает уникальной способностью вспоминать события, происходившие десятки лет назад. Именно поэтому он связывает свои первые подозрения о том, что отношения H. pylori с хозяином в лице человека могут быть более сложными, чем, скажем, в случае оспы, с разговором, который состоялся у него с наставником и кумиром микробиологом Стэнли Фолкоу в конце 80-х годов.

Фолкоу пытался анализировать вызывающие болезни патогены в более широком эволюционном контексте. А согласно таким представлениям, если тот или иной микроб заражает человека на протяжении десятков тысяч лет (как H. pylori), но при этом вызывает болезни только у 10–15% колонизированных хозяев, то он, строго говоря, не является патогеном — вредным микробом. Эти отношения граничат с комменсализмом и, кто знает, может, даже с мутуализмом.

В ответ на нервные смешки студентов-медиков Фолкоу, который читал лекции в Стэнфордском университете, сказал, что «болезнь — это отвлекающий маневр». Наш страх перед болезнью мешает нам по-настоящему понять характер этих отношений.

Однажды вечером за стаканчиком Фолкоу и Блейзер начали обсуждать необычную биологию H. pylori. Этой бактерии свойственно поразительное разнообразие. В то время никто не знал, как долго H. pylori обитает в желудке человека, но в целом истинные патогены относятся к числу клональных организмов. Такие микроорганизмы активно самовоспроизводятся (подобно раковым клеткам); при этом каждое новое поколение — копия предыдущего. С другой стороны, H. pylori демонстрирует необычайное разнообразие среди разных групп населения. (Со временем ученые начали называть разные штаммы расами.) Таким образом, если бактерия не выглядит как патоген и не действует как патоген, патоген ли она на самом деле?

После того разговора с Фолкоу этот вопрос не давал Блейзеру покоя. Однако нужно было еще многое узнать о бактерии H. pylori как о поразившем человечество бедствии, которое вызывает рак и язву, — и Блейзер сразу же погрузился в исследования. Воспользовавшись собственной кровью (оказалось, что у него есть H. pylori), Блейзер вместе с Пересом-Пересом разработал метод обнаружения инфекции посредством антител, что было шагом вперед по сравнению с методом взятия биопсии через гортань, широко применявшимся до тех пор. В ходе исследования, которое Блейзер провел в 90-х годах с участием группы американцев японского происхождения, родившихся на Гавайях, была установлена прочная связь между H. pylori и раком желудка[322]. У тех участников исследования, которые стали хозяевами этой бактерии, вероятность развития этой злокачественной опухоли была в шесть раз выше.

А в 1993 году вместе с итальянской группой Блейзер идентифицировал один из факторов вирулентности H. pylori — вызывающий раздражение белок, который эта бактерия внедряет в слизистую оболочку желудка[323]. Исследователи обозначили этот фактор термином «цитотоксин-ассоциированный ген А» (cytotoxin-associated gene A, CagA). Штаммы, содержащие CagA, вызывают сильное воспаление. Наличие CagA-позитивного штамма примерно в два раза увеличивает риск рака желудка по сравнению со штаммами, не имеющими этого гена. Если и существует особенно пагубная «раса» H. pylori, то это именно она. Оказалось, что у самого Блейзера также CagA-позитивный штамм. И хотя у него никогда не было никаких симптомов, он решил избавиться от нее.

В общем, Блейзер сделал успешную карьеру, помогая составить перечень ужасов этого желудочного врага рода человеческого. Тем не менее его сомнения по поводу однозначной демонизации этой бактерии продолжали усиливаться. Начнем с того, что связанные с H. pylori заболевания в большинстве случаев поражают людей преклонного возраста. Две трети случаев рака желудка приходится на людей в возрасте старше 65 лет. Однако люди только недавно начали жить дольше шестидесяти. Другими словами, на протяжении большей части эволюции человека бактерия H. pylori не вызывала рак желудка, а значит, естественный отбор практически не заметил ее присутствия. В связи с этим возник следующий вопрос: что делает эта бактерия в период сосуществования с хозяином до появления болезни, то есть на протяжении шестидесяти, в некоторых случаях — семидесяти лет? Приносит ли она какую-то пользу?

Болезнь состоятельных белых мужчин

Первое убедительное доказательство того, что H. pylori — нечто большее, чем просто хладнокровный убийца, появилось в конце 90-х годов. К этому моменту существенно повысилась распространенность такого заболевания, как гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ), которую в обиходе называют изжогой. Это заболевание, впервые описанное в 30-х годах, обусловлено оттоком желудочного сока в пищевод. Постоянное раздражение меняет структуру ткани, что приводит к развитию состояния, известного как «пищевод Барретта». Образование пищевода Барретта, в свою очередь, повышает риск развития рака пищевода. И даже несмотря на то, что в ХХ столетии распространенность рака желудка в развитых странах сократилась, количество случаев этих в прошлом редких заболеваний увеличилось. Хотя рак пищевода в целом поражал не так уж много людей, в 90-х годах аденокарцинома пищевода (особо агрессивная форма рака) распространялась в США быстрее остальных злокачественных опухолей.

Эпидемиологи обратили внимание на то, что распространенность пищевода Барретта обратно пропорциональна распространенности язвы и рака желудка[324]. У людей, страдающих раком или язвой желудка, в большинстве случаев не было гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, и наоборот. К тому же бактерия H. pylori получила репутацию болезни бедных людей, а ГЭРБ и рак пищевода были известны как болезни состоятельных белых мужчин[325]. Может, это нечто большее, чем случайная закономерность? Действительно ли H. pylori защищает от ГЭРБ и связанных с этим состоянием злокачественных опухолей?

Проанализировав сложившуюся ситуацию, Блейзер и его коллеги обнаружили, что у людей, зараженных H. pylori, гораздо реже бывает ГЭРБ и рак пищевода[326]. Интересно то, что самая сильная взаимосвязь имела место в случае носителей самых вирулентных, CagA-позитивных штаммов. Создавалось впечатление, что чем больше эта бактерия взаимодействуют со слизистой оболочкой желудка, тем больше она защищает от ГЭРБ и злокачественных опухолей, связанных с этим заболеванием.

Как H. pylori предотвращает эти болезни? Эта бактерия регулирует кислотность желудка, причем не из чувства милосердия к хозяину, а в собственных интересах. Бактерии H. pylori необходимо достаточно соляной кислоты, чтобы держать соперников на расстоянии, но не слишком много, чтобы она сама могла жить в этой среде. Поэтому, когда уровень кислотности желудка становится слишком высоким, H. pylori приближается к слизистой оболочке желудка и вмешивается в процесс выработки кислоты. И когда время от времени происходит отток желудочного сока в пищевод, из-за более низкой кислотности он оказывает не столь раздражающее воздействие. (Блейзер говорит, что у него кислотный рефлюкс начался через полгода после того, как он вылечил хеликобактерную инфекцию.)

Во многом подобно тому, как Джоэл Уэйнсток и Дэвид Причард предположили, что мы полагаемся на гельминтов в формировании регуляторных цепей иммунной системы, Блейзер считал, что люди, по всей вероятности, включили такую бактериальную регуляцию желудка в свою повседневную жизнь. Теперь мы зависим от H. pylori в плане поддержания оптимальной кислотности.

Безусловно, этот аргумент подразумевал, что мы являемся носителями H. pylori со времен палеолита — предположение, которое в конце 90-х оставалось неподтвержденным. Ситуация изменилась, когда в начале нового тысячелетия Мария Глория Домингес-Белло выделила свойственный только американским индейцам штамм H. pylori, обнаружив его у членов племени, живущего в венесуэльской Амазонии[327]. В отличие от тех особей этой бактерии, которые были взяты у метисов Каракаса и напоминали H. pylori африканцев и европейцев, штамм, взятый у американских индейцев, был похож на штаммы из Восточной Азии. Азиатское происхождение этого штамма давало веские основания предполагать, что предки американских индейцев перенесли эту бактерию через Берингию, когда колонизировали Северную Америку двенадцать тысяч лет назад. Другими словами, эта бактерия поселилась в желудке человека до одомашнивания животных. Мы не получили ее от коров, лошадей или свиней.

В дальнейшем ряд генетических исследований закрепил место этой бактерии в пантеоне спутников, сопровождавших Homo sapiens во время миграции из Африки. Генетики обнаружили, что существует семь дочерних штаммов H. pylori, причем все они, как и сами люди, происходят от африканских штаммов[328]. По информации, записанной в H. pylori, ученые смогли отследить крупные потоки миграции человека, такие как расселение земледельцев банту из Западной Африки на юг и восток около 4000 лет назад; миграция земледельцев ближневосточного происхождения в эпоху неолита на северо-запад Европы, начавшаяся около 8500 лет назад; великое расселение полинезийцев с территории современного Тайваня на юго-восток по южной части Тихого океана, начавшееся 5000 лет назад; колонизация Австралии и Северной Америки европейцами на протяжении последних четырехсот лет, а также насильственное перемещение обитателей Западной Африки в Северную и Южную Америку в этот же период.

Порой бактерия H. pylori поднимала неудобные вопросы. В одном случае у белого мужчины из Теннесси был обнаружен африканский штамм H. pylori[329]. Можно ли отнести это на счет его смешанных корней из далекого прошлого? Или, может быть, это явное несоответствие обусловлено распространенной на юге давней традицией, когда рабыни-афроамериканки присматривали за белыми детьми?

А в 2007 году ученые датировали появление последнего общего предка всех человеческих штаммов H. pylori: 58 000 лет назад в Восточной Африке[330].

Тем временем ученые разных стран проанализировали представителей мира животных (китов, приматов, грызунов, коров, собак, свиней и даже некоторых птиц) и обнаружили у них уникальные виды хеликобактера. Некоторые из этих видов позволили уточнить некоторые аспекты древней эволюции человека. Оказалось, например, что хеликобактер гепардов происходит от человеческой версии этой бактерии. Дивергенция этих двух штаммов произошла около 200 000 лет назад. Может, эти африканские кошки питались Homo sapiens? Или причиной была межвидовая копрофагия, когда один вид поедает экскременты другого?

Для Блейзера наша давняя связь с этой бактерией означала, что гастрит (хроническое, слабое, во многих случаях бессимптомное воспаление, вызванное H. pylori) — это, по всей вероятности, эволюционная норма. Теперь же, впервые за весь период эволюции человека, большинство детей (в развитых странах — более 90%) оказались без этой иммунной активации. Блейзер предположил, что новый «постсовременный» желудок непременно будет испытывать последствия этого, и начал анализировать другие заболевания, распространенность которых загадочным образом повысилась в конце ХХ столетия — в тот же период, когда снизилась распространенность H. pylori. Его внимание сразу же привлекла эпидемия астмы.

Предотвращает ли «желудочный демон» астму и аллергию?

В 1951 году, в первое десятилетие холодной войны, математик Джон Форбс Нэш обратил внимание на то, что порой соперники вопреки всем ожиданиям в конечном счете начинают сотрудничать. Он описал ситуацию, в которой оба участника игры знают стратегию друг друга, но, поскольку изменение собственной стратегии не дает никаких преимуществ, они, несмотря на свою осведомленность, придерживаются выбранного курса. Такая ситуация стала известна как «равновесие Нэша»: два (или более) участника игры на определенном уровне поддерживают сотрудничество, поскольку оно обеспечивает всем самые лучшие результаты.

В 1994 году за это и другие открытия Нэшу была присуждена Нобелевская премия по экономике. Блейзер считал взаимосвязь между H. pylori и хозяином в лице человека биологическим равновесием Нэша. Однако он знал, что, тогда как в теории игр конкурирующие участники игры не меняются, поняв стратегию соперников, любой организм, закрепившийся в другом организме, меняет своего хозяина. Такое равновесие Нэша подразумевало определенный уровень взаимной тонкой настройки, и Блейзер искал доказательства этого в данных о распространенности астмы и заражения H. pylori.

Блейзер провел три исследования: одно вместе с пульмонологом Джоан Рейбман и два — с эпидемиологом Ю Чен[331]. Он сделал объектом своих исследований жителей Нью-Йорка, страдающих астмой, и проанализировал в связи с этим данные пятнадцати тысяч пациентов, собранные в ходе Национального исследования состояния здоровья и питания населения — периодического обследования американцев, которое проводит Центр по контролю заболеваемости. (Это было то самое исследование, результаты которого использовал Паоло Матрикарди для установления связи между орофекальными патогенами и защитой от аллергических заболеваний.) По итогам всех трех исследований было установлено, что носители H. pylori меньше подвержены аллергическим заболеваниям. Результаты исследований NHANES, в ходе которых учитывались такие факторы, как курение, индекс массы тела и социально-экономическое положение, были особенно убедительными. У подростков — носителей H. pylori вероятность развития бронхиальной обструкции была на треть ниже, а вероятность аллергических заболеваний пазух носа в два раза ниже. У детей младше пяти лет защитный эффект H. pylori был еще сильнее: риск аллергических заболеваний оказался у них на 40% ниже по сравнению с детьми, у которых не было H. pylori.

Безусловно, эта бактерия могла быть признаком чего-то другого — например, высокого содержания микробов или других орофекальных патогенов в доме. Однако одно наблюдение свидетельствовало о том, что сама бактерия H. pylori обеспечивает защиту: более вирулентные CagA-позитивные штаммы наиболее эффективно сокращали риск астмы. Создавалось впечатление, что чем больше эта бактерия взаимодействует с иммунной системой человека, тем меньше вероятность развития аллергических заболеваний.

Другие исследования подтвердили выводы Блейзера. В Финляндии ученые проанализировали сыворотку, которую собирали и сохраняли начиная с 70-х годов[332]. Со временем у молодых финнов содержание иммуноглобулина Е, специфического для березовой пыльцы и других аллергенов, увеличилось более чем в три раза, однако носители H. pylori приспособились к общей тенденции повышения аллергической чувствительности. В ходе сквозных выборочных исследований, проведенных в Великобритании, Германии и Японии, также было обнаружено, что H. pylori защищает от аллергических заболеваний[333].

Тем не менее некоторые ученые остались при своем мнении. Дэвид Грэм из Медицинского колледжа Бэйлора в Хьюстоне считал, что H. pylori — всего лишь «суррогат гигиенической гипотезы», а не бактерия, обеспечивающая защиту от некоторых заболеваний. По его мнению, смягчение позиции Блейзера по отношению к этому микробу может причинить большой вред, если люди начнут отказываться от устранения этого признанного канцерогена. Грэм поставил перед собой цель опровергнуть, как он выразился, «неправильные попытки возложить вину за некоторые проблемы, с которыми сталкивается современный мир, на патоген, который несет ответственность за огромные страдания, высокую заболеваемость и смертность»[334]. И он отправился в Малайзию.

По какой-то причине среди обитателей северного полуострова Малайзии (у границы с Таиландом) естественным образом сформировался низкий уровень распространенности H. рylori — ее носителем был лишь каждый двадцатый[335]. В этой стране отмечался также относительно низкий уровень распространенности астмы: это заболевание было обнаружено немногим чаще чем у каждого двадцатого малайского ребенка — в четыре раза меньше, чем в развитых странах наподобие Великобритании. Грэм считал, что, если Блейзер прав, риск астмы у малайцев должен быть сравнительно высок. Поскольку в действительности они в меньшей степени подвержены развитию астмы, это доказывает ошибочность выводов Блейзера. Следовательно, «гипотеза катастрофических последствий», как он это назвал, не имеет под собой оснований.

Однако на самом деле исследование Грэма не позволяло сделать однозначные выводы. Он не сравнивал напрямую носителей H. pylori и тех людей, у которых этой бактерии не было, а ведь это крайне важное сравнение. Кроме того, согласно теории Блейзера H. pylori защищает только те человеческие популяции, которые эволюционировали вместе с этой бактерией. Популяции, которые по естественным причинам оставались свободными от H. pylori (как эта группа малайцев), не попали в зависимость от нее. В более широком контексте, как мы уже видели, наличие нескольких «старых друзей» сокращает риск развития аллергических заболеваний. Безусловно, та группа населения, которую изучал Грэм, подвергалась воздействию других защитных факторов — паразиты, тесные контакты с животными и различные микробы в воде и почве. Без учета этих факторов воздействия несостоявшееся опровержение Грэма оказалось довольно далеким от истины.

Между тем эксперименты начали прояснять вопрос, какие механизмы использует H. pylori, чтобы на всю жизнь закрепиться в организме хозяина. Оказалось, что эта бактерия активирует клетки, которые, как показали многочисленные исследования, предотвращают аллергические и аутоиммунные заболевания: регуляторные Т-клетки.

Хеликобактер, творец регуляторных сетей

Я встретился с Карен Робинсон в ее просторном кабинете в белоснежном исследовательском здании Ноттингемского университета в Англии. Карен говорит медленно и вдумчиво, как будто выбирая слова после долгих размышлений. Эта привычка подчеркивает ее исключительную терпеливость. Однако мой интерес к потенциальным преимуществам H. pylori (предметной области Карен) заметно взволновал ее.

С самого начала Робинсон всячески старается донести мысль о том, что даже если H. pylori предотвращает аллергические заболевания и неизвестно что еще, в данный момент все это по-прежнему носит весьма теоретический характер. С таким заболеванием, как рак желудка, шутить нельзя. Его очень трудно обнаружить на ранних стадиях. А в зависимости от того, на какой стадии находится это заболевание и какую часть желудка оно поражает, методы лечения, в том числе удаление желудка, химиотерапия и рентгенотерапия, варьируют от неприятных и отчасти эффективных до мучительных и совершенно неэффективных. Итог: рак желудка — это злокачественная опухоль, которой необходимо всячески избегать. Столетие назад этот вид рака убивал больше американских мужчин, чем все остальные, и до сих пор остается в развивающихся странах главным убийцей мужчин старше 65 лет. Робинсон беспокоится, что люди, прочитавшие о нюансах заражения H. pylori, могут отказаться ее уничтожать.

В связи с этим внесем ясность: если у вас язва и врач советует вам вылечить заражение H. pylori, сделайте это, даже если вы прочитали эту книгу, согласны с представленными в ней доводами и считаете эту бактерию частью естественной микрофлоры человека. Прислушайтесь к своему врачу. Даже «старые друзья» могут выступить против нас.

А теперь давайте во всем разберемся.

Когда несколько лет назад Робинсон начала изучать H. pylori, было очевидно, что на самом деле никто не понимает, какова естественная реакция организма на эту бактерию. Ученые сочиняли многочисленные доклады о воспалении, которое на протяжении жизни перерастает в такие заболевания, как гастрит, язва и рак. Однако многие люди (по существу, большинство) являются носителями H. pylori без всяких осложнений. Чем же отличается иммунный ответ тех, кто спокойно предоставляет убежище этим бактериям, от реакции тех, у кого возникают проблемы?

В поисках ответа Робинсон изучила пациентов, у которых заражение H. pylori протекало без всяких симптомов. Оказалось, что успешные носители этой бактерии приветствуют ее противовоспалительными, а не воспалительными сигналами[336]. С другой стороны, у людей, страдающих пептической язвой, наступает агрессивный иммунный ответ. От чего зависят столь разные результаты? У пациентов с пептической язвой оказалось на 60% меньше регуляторных Т-клеток, чем у бессимптомных носителей. Строго говоря, язва возникает не по причине H. pylori. Очаги поражения — это скорее следствие собственного иммунного ответа человека. «Воспалительный ответ разрушает бактерии, — говорит Робинсон, — но при этом вредит человеку». Люди, которые мирно сосуществуют с H. pylori, добиваются этого посредством одностороннего прекращения огня. Не получая явных уступок со стороны этой бактерии, они сдерживают свою реакцию.

Когда Робинсон сопоставила данные бессимптомных носителей H. pylori с данными неинфицированных членов контрольной группы, стало очевидным ключевое различие, имеющее решающее значение для понимания того, как H. pylori может предотвращать астму. В крови инфицированных пациентов было в три раза больше регуляторных Т-клеток по сравнению с пациентами, которые не имели H. pylori. Может, именно эти дополнительные супрессорные клетки защищают от аллергии? У мышей заражение H. pylori снижало риск аллергической сенсибилизации на пылевых клещей почти на 40%[337]. Примерно такое же снижение риска обнаружил Блейзер у американских детей, ставших носителями H. pylori.

За пределами Великобритании защитный эффект H. pylori был еще более сильным. В сотрудничестве с учеными из Эфиопии Робинсон организовала проспективное исследование. Ее эфиопские коллеги следили за состоянием здоровья почти девяти сотен детей от момента рождения до трех лет[338]. К этому возрасту две пятых детей стали носителям H. pylori. С учетом таких факторов, как гельминты, другие бактерии, предположительно защищающие от аллергических заболеваний, а также социально-экономическое положение, ученые пришли к выводу, что приобретение H. pylori в начале жизни снижает риск развития атопического дерматита и респираторных аллергических заболеваний более чем в два раза.

Что же все-таки можно сказать о язве? Почему некоторые носители H. pylori реагируют на присутствие этой бактерии воспалением и у них появляются очаги поражения, тогда как другие прекрасно ладят с ней? По всей вероятности, определенную роль в этом играет генетика. Сталкиваясь с H. pylori, разные генотипы реагируют либо более сильным, либо более слабым воспалением.

Однако более интересная возможность, чем гены, связана со временем появления бактерии в организме человека. Анне Мюллер из Цюрихского университета пришла к выводу о том, что чем раньше H. pylori колонизирует хозяина, тем более толерантен хозяин к этой бактерии[339]. Мышам, которых бактерия H. pylori колонизировала в момент рождения, был причинен гораздо меньший ущерб по сравнению с мышами, колонизированными в более позднем возрасте. По всей вероятности, в зрелом возрасте они будут также меньше подвержены развитию рака желудка.

«Конечные результаты взаимодействия между хозяином и патогеном существенно различаются в зависимости от времени колонизации», — говорит Мюллер. Время также играло важную роль в предотвращении аллергических заболеваний. Подверженные развитию астмы мыши, получившие эту бактерию на самом раннем этапе, были больше всего защищены от бронхиальной обструкции впоследствии. По существу, ранняя колонизация хозяина бактериями H. pylori приводила к активизации регуляторной сети хозяина, но при этом вызывала относительно слабое воспаление. В случае более поздней колонизации и более сильного воспаления реакция хозяина меньше защищала от аллергических заболеваний и в большей степени была предиктором рака. Мюллер утверждает, что у людей аналогичный период может приходиться на первый год жизни, в течение которого во многих менее развитых странах дети до сих пор заражаются H. pylori.

Мюллер сделала еще одно важное открытие. Когда она устранила инфекцию H. pylori посредством антибиотиков, популяция Т-клеток резко сократилась, а неуязвимость к астме исчезла. У мышей, в анамнезе которых не было астмы, началась бронхиальная обструкция. Вывод: подверженных развитию астмы мышей необходимо было постоянно подвергать воздействию этой бактерии, чтобы предотвратить заболевание. Экстраполируя, можно сделать вывод, что людям с врожденной склонностью к развитию астмы также может понадобиться стимуляция, чтобы они могли избежать болезни.

«Одноразовая инъекция не сработает, — говорит Мюллер, размышляя о возможных методах лечения. — Регуляторные Т-клетки определенно зависят от постоянной стимуляции». Блейзер был провидцем: только колонизация живой бактерией обеспечивает требуемый результат.

Работа Мюллер помогла объяснить еще один феномен, вызвавший горячие дискуссии, — так называемую африканскую загадку.

Почему у африканцев не бывает рака желудка?

Когда стало очевидным, что половина людей, населяющих нашу планету, являются носителями H. pylori и что большинство носителей этой бактерии живут в развивающихся странах, некоторых поразил тот факт, что у огромного количества представителей этой инфицированной части человечества не развиваются болезни. В 1992 году британский ученый С. Холкомб назвал этот феномен африканской загадкой[340]. В странах Африки к югу от Сахары, большинство жителей которых становятся носителями этой бактерии в раннем возрасте, распространенность рака желудка остается на удивление низкой — гораздо ниже по сравнению с тем, чего можно было бы ожидать с учетом почти повсеместного распространения этого заболевания.

«Важнее всего то, что данные из Африки подчеркивают многофакторную природу развития пептической язвы и рака желудка, — отметил Холкомб. — Воздействие H. pylori проявляется в сочетании с другими факторами окружающей среды, а также социальными и генетическими факторами».

Один из альтернативных вариантов объяснения был таким: африканцы не живут достаточно долго, чтобы заболеть раком желудка. Средняя продолжительность жизни в Нигерии на тот момент действительно составляла 55 лет, что подкрепляло этот аргумент, поскольку рак желудка поражает в основном людей старше шестидесяти пяти. Однако небольшая продолжительность жизни не могла полностью объяснить эту загадку. Начнем с того, что, хотя африканцы становятся носителями H. pylori на 20–30 лет раньше, чем жители Запада, у них не развиваются заболевания, предшествующие раку желудка.

Между тем в Южной Африке, где до начала эпидемии ВИЧ средняя продолжительность жизни была относительно высокой для стран Африки к югу от Сахары (63 года для мужчин), ученые обратили внимание на то, что африканцы реагируют на заражение H. pylori иначе, чем европейцы[341]. Они не предпринимали полномасштабного наступления по всему фронту. Предположительно именно такой полутолерантный ответ делал эту бактерию менее канцерогенной.

Между тем продолжали появляться и другие загадки, связанные с H. pylori. После публикации работы Холкомба ученые обнаружили азиатскую загадку, индийскую загадку, а также то, что можно обозначить как «загадка крупных свободно живущих кошачьих»[342]. Зоологи обратили внимание на то, что, как и у человека, вид H. heilmannii, живущий внутри крупных африканских кошачьих, вызывает различные заболевания у живущих в неволе гепардов. Болезни, связанные с хеликобактером, — основная причина смерти в некоторых популяциях, содержащихся в неволе. С другой стороны, у диких гепардов возникает мало проблем в связи с ролью хозяев H. heilmannii. В чем же разница?

Работа Анне Мюллер раскрыла механизм, благодаря которому заражение этой бактерией в раннем возрасте носит менее патогенный характер и в то же время защищает от астмы: толерантный иммунный ответ на бактериальную колонизацию. Кроме того, работа Мюллер позволила сделать интересное предположение: в прошлом бактерия H. pylori не была причиной заболеваний даже на Западе, и где-то в глубинах истории таится и европейская загадка.

Это можно назвать первозданным равновесием человеческого суперорганизма, имевшим место в те полумистические времена, когда все обитатели человеческого организма не только присутствовали в нем, но и прибывали в должное время. Благодаря случайному стечению обстоятельств один ученый смог заглянуть в тот период, завершившийся, по всей вероятности, с наступлением промышленной революции.

Европейская загадка

В ходе ряда глубоких исследований эпидемиолог Амнон Сонненберг обнаружил, что в Европе распространенность заболеваний, связанных с H. pylori, сначала изменилась среди людей, родившихся на рубеже XVIII–XIX столетий[343]. Проанализировав ситуацию в нескольких промышленно развитых странах в обратном порядке, начиная со свидетельств о смерти людей, он обратил внимание на то, что риск рака желудка был самым высоким среди людей, родившихся в середине XIX столетия, а потом начал снижаться.

Может, в XVIII столетии люди жили недостаточно долго для того, чтобы у них появился рак желудка? Сонненберг сопоставил сходные показатели (касающиеся людей, которым исполнилось 65 лет), тем самым в значительной мере устранив возможность того, что он видит следствие увеличения количества пожилых людей. Кроме того, было еще одно основание полагать, что такая закономерность действительно имеет место. Распространенность язвы представляла собой такой же цикл повышения и спада, но с отсрочкой в несколько десятилетий. У человека, родившегося в Дании в 1850-х годах, вероятность развития рака желудка была в шесть раз больше по сравнению с человеком, родившимся на полвека позже (или раньше). Однако по мере снижения риска развития рака вероятность язвы желудка повышалась, достигала максимума, а затем снижалась среди людей, родившихся в начале ХХ столетия.

Сонненберг обнаружил одну и ту же закономерность (повышение распространенности рака желудка, после которого в пределах десяти лет наступало повышение риска развития язвы) в таких странах, как Англия, Уэльс, Италия, Япония, Дания и Швейцария[344]. Здесь индустриализация привнесла новый фактор, который сначала повышал риск развития заболеваний, связанных с H. pylori, а затем, несколько десятилетий спустя, приводил к снижению этого показателя. Одно из возможных объяснений, которое поддерживали результаты работы Мюллер, состояло в том, что этот феномен обусловлен задержкой с приобретением H. pylori. По мере роста уровня благосостояния и внедрения санитарных реформ колонизация H. pylori происходила во все более позднем возрасте. Небольшая отсрочка — и риск развития рака желудка повышается. Промедлите еще немного — и риск рака желудка падает, но при этом повышается вероятность развития язвы. Отложите первый контакт с H. pylori еще на какое-то время (именно такая ситуация сложилась в ХХ столетии), и бактерия вообще не окажет никакого воздействия.

Именно в этот момент в игру вступает эпидемия аллергии. Согласно официальным данным, она началась в середине ХХ столетия, однако творческий подход к толкованию результатов работы Сонненберга и Мюллер позволяет предположить, что коллапс человеческого суперорганизма начался как минимум столетием ранее. Если вы помните, сенная лихорадка появилась немного позже. Возможно, это отчасти связано с улучшением санитарно-гигиенических условий, однако первые изменения в сфере распространения заболеваний, связанных с H. pylori, произошли еще до начала масштабных санитарных реформ. Нечто другое изменило взаимодействие между H. pylori и хозяином еще до того, как появились канализация и чистая вода. Возможно, определенную роль в этом сыграло изменение культурных норм. По мере того как человеческое тело и его выделения все больше порочили как нечто грязное, распространенные в прошлом методы, такие как пережевывание пищи для ребенка, начали реже применяться в Западной Европе. Бактерия попадала в организм человека позже и вызывала более сильное воспаление.

Еще одно объяснение, о котором упоминал Сонненберг, заключается в том, что какая-то сторонняя бактерия исчезла из желудка человека, после того как европейцы начали жить в городах. При отсутствии конкуренции за такую нишу, как желудок, H. pylori расширила свою среду обитания и стала более патогенной. Блейзер утверждает, что этот сценарий можно использовать и применительно к самим носителям H. pylori. Будучи подверженными воздействию различных штаммов, вы можете стать обладателем более разнообразной популяции хеликобактера, вполне мирно обитающей в вашем желудке.

Однако существует еще одно, более простое объяснение: снижение уровня распространенности гельминтов.

Человек, гельминт и бактерия: древняя триада

В конце 90-х ученый из Массачусетского технологического института Джеймс Фокс задался вопросом, объясняют ли гельминты африканскую загадку: может ли заражение гельминтами защищать от злокачественной опухоли желудка, связанной с H. pylori?[345]

Фокс заразил мышей сначала гельминтом грызунов Heligmosomoides polygyrus, а затем видом хеликобактера H. felis. У мышей, получивших H. felis, развилась тяжелая форма гастрита и заболеваний, предшествующих раку желудка. Однако у мышей, зараженных гельминтами, не было такого пагубного воспаления. Под влиянием гельминтов у этих мышей произошло смещение иммунного ответа, которое защитило их от рака. Безусловно, при этом пришлось пойти на компромисс: у мышей, зараженных гельминтами, была более крупная колония бактерий H. felis, чем у мышей, у которых не было гельминтов. Тем не менее увеличенная численность этой колонии почти не оказывала заметного воздействия на здоровье мышей.

Впоследствии Фокс и его коллеги провели сравнительное исследование двух групп населения, одна из которых обитала на побережье Колумбии, вторая — во внутренних районах страны. Бактерия H. pylori инфицировала около 95% членов обеих групп, однако у детей из прибрежного города Тумако было в два раза больше гельминтов, чем у их ровесников, живущих в горных районах. Кроме того, члены группы из прибрежных районов, которые были носителями большого количества гельминтов, реже страдали раком желудка.

Генетические различия между этими двумя группами не позволяли сделать однозначные выводы: в состав прибрежной группы входили колумбийцы африканского происхождения, тогда как членами группы из внутренних районов были в основном американские индейцы и испанцы. Однако во многих других странах ученые наблюдали закономерности, которые соответствовали интерпретации Фокса. Например, почти все жители Танзании были носителями H. pylori, однако обитатели горных районов страны, а также районов, расположенных на склонах горы Килиманджаро, где гельминты менее распространены, гораздо чаще болели раком желудка. Точно так же на островах Японского архипелага распространенность рака желудка повышалась по мере увеличения высоты над уровнем моря и была обратно пропорциональна распространенности гельминтов.

Ученые предположили, что штаммы H. pylori с разной вирулентностью отчасти объясняют эти различия, особенно в Африке. По всей вероятности, питание выступает в качестве еще одного объяснения. Витамин С защищает от рака желудка, а люди, живущие в более теплом климате, едят больше фруктов — Дэвид Грэм называет это «банановой гипотезой». С другой стороны, избыток пищевой соли способствует развитию рака желудка. Сонненберг отмечает, в частности, что незадолго до резкого повышения распространенности рака желудка правительства стран Европы отменили налог на соль. Возможно, это совпадение не было случайным. По мнению некоторых исследователей, неслучайным было и то, что в ХХ столетии, когда появление холодильников повысило доступность свежих фруктов и овощей, сократив при этом потребление консервов и засоленного мяса, распространенность рака желудка на Западе уменьшилась сама по себе.

Итак, мы видим, что существует много факторов, которые могут объяснить загадку, окружающую H. pylori. Для того чтобы терапевтическое применение этой бактерии когда-либо стало возможным, необходимо досконально изучить все эти совместно действующие факторы. Однако в определенном смысле вопрос, вызывает ли H. pylori рак желудка, не имеет отношения к тому, предотвращает ли эта бактерия астму. Может быть верным и то и другое. А учитывая тот факт, что для нормального функционирования иммунной системы необходимы определенные стимулы, можно сказать, что в сухом остатке мы имеем следующее: очередной стимулирующий фактор практически исчез. Нам необходимо нажимать на все правильные кнопки, однако у нас быстро исчерпывается запас микроорганизмов, способных делать это.

Вместе с тем остается нерешенным один актуальный вопрос. Мартин Блейзер утверждает, что H. pylori может быть полезна хозяину, но на данный момент эта польза сводится к тому, что ее устранение нарушает равновесие хозяина. При этом возникает биологическая дисфункция. Это и есть настоящая зависимость: при наличии бактерии ситуация стабильна, а в ее отсутствие возникают проблемы. Но каковы непосредственные преимущества присутствия H. pylori в организме человека? Если микробы являются мутуалами в большей степени, чем паразиты, какой вклад они вносят в общее дело? Какую пользу приносит H. pylori?

Ответ дали исследования туберкулеза. Эта болезнь развивается только у каждого десятого человека, вступившего в контакт с туберкулезной палочкой Mycobacterium tuberculosis. Некоторые полностью отражают атаку этой бактерии, но у большинства развивается латентная инфекция. Такие люди возводят надежные барьеры вокруг этой бактерии в своем организме. Качества, отличающие тех, у кого развивается активная форма туберкулеза, от тех, кто держит его под контролем, — давняя загадка, представляющая большой интерес для исследователей. А ученые Стэнфордского университета Шэрон Перри и Джулия Парсоннет случайно нашли правдоподобный ответ. Подводя итоги исследования распространенности туберкулеза среди иммигрантов, живущих в Сан-Франциско, они обратили внимание на то, что, хотя люди с H. pylori с такой же вероятностью могут быть носителями туберкулезной палочки, у них гораздо реже развивается активная форма туберкулеза. Может быть, бактерия H. pylori каким-то образом защищает их от активного туберкулеза?

Ученые подтвердили, что предоставление убежища H. pylori защищает от активной формы туберкулеза в Гамбии и Пакистане[346]. Затем они проверили эту идею экспериментальным путем. Ученые ввели M. tuberculosis макакам, которые были естественными носителями H. pylori. Через шесть месяцев вероятность развития туберкулеза у этих обезьян была в три раза меньше по сравнению с неинфицированными обезьянами. Как это работает? Посредством активации противомикробных аспектов иммунной системы (особенно гамма-интерферона, который, кстати говоря, играет важную роль в защите от аллергии) H. pylori помогает своему хозяину справиться с инфицированием туберкулезом. Одна бактерия помогает контролировать другую. (А другая инфекция — гельминты — могла способствовать ограничению вреда, который наносит первая.)

«Этот вывод поднимает интересный вопрос: возможно, нашей микробиотой можно манипулировать, с тем чтобы снизить риск развития заболевания под воздействием M. tuberculosis, а также других распространенных человеческих патогенов», — писали Перри и Парсоннет в 2010 году. В действительности оказалось, что немецкие школьники из числа носителей H. pylori в три раза реже страдают от диареи по сравнению со своими ровесниками, у которых нет этой бактерии. Кроме того, было установлено, что израильские солдаты, ставшие хозяевами H. pylori, менее подвержены острым кишечным инфекциям, чем солдаты без этой бактерии[347].

Что еще предотвращает хеликобактер?

К этому моменту у вас должна была сформироваться картина человеческого суперорганизма во всем своем запутанном великолепии — портрет, который мы составили, разделив его на отдельные фрагменты. В связи с этим вас не должно удивлять то, что наряду с предотвращением аллергических заболеваний H. pylori может также защищать от аутоиммунных заболеваний, таких как волчанка, рассеянный склероз, воспалительные заболевания кишечника, а может быть, даже от болезни сердца[348]. По данным некоторых исследований, аутоиммунные заболевания (например, диабет первого типа, ревматоидный артрит и болезнь Крона) обострялись сразу же после уничтожения этой бактерии.

Вместе с тем, как и всегда, в случае бактерий ничего нельзя утверждать однозначно. Некоторые данные указывают на то, что H. pylori вызывает аутоиммунные заболевания, а также на то, что воспалительный аспект этой бактерии способствует развитию других заболеваний, например сердечно-сосудистых или болезни Паркинсона. Учитывая эти явные противоречия, возникает соблазн вообще отбросить идею о том, что H. pylori может приносить нам пользу. Однако такое поверхностное неприятие означало бы, что мы проигнорируем многое из того, что только что узнали: эта бактерия может либо навредить, либо помочь, в зависимости от более широкого контекста, в котором функционирует суперорганизм. Единственная закономерность здесь такова: в той степени, в какой этот микроб вызывает разрушительное воспаление, он ухудшает здоровье. Однако этот микроорганизм усиливает иммунную регуляцию в той мере, в какой он предотвращает болезни, обусловленные иммунной дисрегуляцией. H. pylori может делать и то и другое.

Блейзер считает, что в будущем педиатры будут намеренно вводить H. pylori в желудки маленьких детей, выбирая для этого штаммы, соответствующие генотипу ребенка. Эта бактерия поможет предотвратить астму и аллергические заболевания или даже другие воспалительные и аутоиммунные заболевания. Затем, когда ребенок станет взрослым и риск развития язвы и рака желудка повысится, врачи введут ему H. pylori вместе с антибиотиком узкого спектра действия. Это позволит предотвратить астму и рак — извлечь пользу и избежать издержек.

Что касается аллергии, создание лекарственных препаратов на основе H. pylori, направленных на модуляцию иммунной системы, уже возможно. Итальянский ученый Марио д’Элиос выделил из H. pylori белок, который предотвращает аллергические заболевания у мышей. Однажды именно этот белок может выступить в качестве лекарства, препятствующего развитию аллергии.

Между тем Блейзера больше всего беспокоит то, как эта бактерия начала исчезать, а также что означает ее исчезновение на самом деле[349]. Процесс вымирания этой бактерии начался еще до того, как кто-либо узнал о ее существовании, а значит, никто не пытался намеренно уничтожить ее. Столетием ранее бактерия H. pylori была у большинства американцев. В настоящее время она есть только у 6% детей, живущих в Западной Европе и Соединенных Штатах Америки.

Усиление общественной гигиены, увеличение площади жилых помещений, сокращение размера семьи, отмирание традиции пережевывания пищи для детей, а также все остальные факторы, затрудняющие обмен слюной и экскрементами, по всей вероятности, внесли свой вклад в снижение распространенности H. pylori. Однако наибольшую озабоченность вызывают у Блейзера антибиотики — «вычищающие» кишечник лекарственные препараты, нацеленные не обязательно на H. pylori, но и на других возбудителей инфекции. В случае каждого курса антибиотиков вероятность потери H. pylori составляет от 15 до 50%. И хотя H. pylori доказывает правильность концепции, для Блейзера не менее актуален вопрос, какие еще полезные микробы исчезают вместе с ней. Хеликобактер попал в поле зрения по причине его связи с развитием определенных заболеваний. Но как насчет исключительно благотворных обитателей человеческого организма?

Блейзер называет эту обеспокоенность «гипотезой исчезающей микробиоты». Мы получаем свои первые микробы от матери. Многие из этих микробов, подобно H. pylori, обитают только в людях. Когда они исчезают, восстановить их невозможно. «Каждое очередное поколение начинает свою жизнь с меньшего фонда древних микроорганизмов по сравнению с предыдущим поколением», — написал он в статье Stop the Killing of Beneficial Bacteria («Прекратите убивать полезные бактерии»), опубликованной в 2011 году в журнале Nature[350].

В действительности эпидемиологи на протяжении определенного времени отмечают корреляцию между астмой и приемом антибиотиков. Чем больше антибиотиков люди принимают в детстве, тем выше у них вероятность развития астмы во взрослой жизни. Аналогичная закономерность появилась и в случае воспалительных заболеваний кишечника. По некоторым оценкам, у детей, которые прошли семь или более курсов антибиотиков, почти в три раза повышается риск развития болезни Крона по сравнению с теми, кто никогда не принимал таких препаратов, и в два раза по сравнению с теми, кто прошел один или два курса антибиотиков[351].

Безусловно, в ходе таких исследований, в основе которых лежат опросы, возможны ошибки из-за установления обратных причинно-следственных связей: люди, у которых развиваются аллергические и воспалительные заболевания, могут принимать больше антибиотиков в начале жизни, поскольку они с самого начала не совсем здоровы. Это объяснение могло бы показаться наиболее обоснованным, вот только результаты работы, которую выполнили Блейзер, Робинсон, Мюллер и некоторые другие исследователи, указывают на то, что H. pylori может предотвращать эти болезни. И это действительно возможно благодаря укреплению регуляторных иммунных сетей, которые, как все больше становится ясно, наносят упреждающий удар по аллергическим, аутоиммунным и воспалительным заболеваниям[352].

Существуют и другие причины для того, чтобы серьезно отнестись к обеспокоенности Блейзера по поводу самопроизвольного вымирания некоторых микроорганизмов. Что, если наследственные микробы, которые вы получаете от своей матери, претерпевают изменения, чтобы соответствовать только вашему генотипу? Например, H. pylori проходит процесс рекомбинации и адаптации к уникальным условиям, сложившимся в желудке каждого человека. Иначе говоря, тот штамм H. pylori, который обитает в желудке вашей матери, скорее всего, соответствует вашим генетическим характеристикам в большей степени, чем штамм какого-нибудь незнакомца.

Почему это важно? Потому, что, если вы носитель собственной «расы», есть вероятность, что она менее патогенна. Возможно, при этом формируется более тесный симбиоз и увеличивается взаимная выгода. Например, Мария Домингес-Белло обнаружила, что штаммы американских индейцев гораздо менее вредоносны по сравнению со штаммами из Старого Света. А в случае венесуэльского племени варао (в кишечнике 99% его членов есть паразиты) носители H. pylori демонстрируют также повышенный пищевой статус по сравнению с теми, у кого этой бактерии нет[353]. По каким-то причинам, которых ученые еще не понимают, присутствие H. pylori пошло им на пользу. Может, это отчасти объясняется тем, что уникальный штамм H. pylori, живущий только у американских индейцев, прошел вместе с ними процесс коэволюции и благодаря этому соответствует их желудкам?

«Никто не знает», — говорит Блейзер. А тем временем по непонятным причинам штаммы, завезенные из Африки и Европы, вытесняют местные штаммы, присутствующие в желудках обитателей Южной Америки[354]. Возможно, они более агрессивны. Привозные штаммы приводят к вымиранию штаммов американских индейцев.

В области паразитологии существует старое эмпирическое правило: паразиты, которые переходят от родителя к потомству, приносят больше пользы, чем паразиты, которые передаются по горизонтали. Согласно этой точке зрения, если текущий хозяин нужен паразитам для размножения, с тем чтобы они могли найти дом для своего потомства, тогда их интересы совпадают с интересами хозяина.

С другой стороны, если паразит передается по горизонтали через других людей, тогда его интересы не соответствуют интересам хозяина. В действительности горизонтальный способ передачи может дать толчок развитию противоположных качеств, например способности микроба проникать в организм хозяина. Для таких паразитов, к числу которых относятся возбудители большинства так называемых болезней толпы, вы выступаете только в качестве пищи. Они не заинтересованы в сохранении вашей жизни.

H. pylori может распространяться обоими способами, но на протяжении большей части эволюции человека эта бактерия, по всей вероятности, передавалась от матери к ребенку, что подразумевало применение правил вертикальной передачи. На определенном уровне интересы H. pylori совпадали с интересами хозяина. Однако H. pylori — лишь один из многих микроорганизмов, передающихся по вертикали. Мы получаем в наследство целый мир микробов от своих родителей, братьев и сестер, а также более широкого окружения. Блейзера и других ученых беспокоит, что мы нарушили эту малоизученную экосистему и это нарушение усугубляет заболевания современности.

Микробное сообщество, которое называют также человеческой микробиотой или микробиомом, — тема следующей главы.

Глава 9. Нарушение, затронувшее все сообщество

В эволюции человека (микробной эволюции) есть одна область, которая, по всей вероятности, расширяется очень высокими темпами, по мере того как в обществе происходит трансформация социально-экономического статуса и культурных норм, перераспределение населения в процессе миграции из сельских в городские районы, модификация структуры потребления продуктов питания, а также изменение нашей подверженности воздействию ксенобиотиков, начиная с антибиотиков, которые мы принимаем сознательно, и заканчивая различными потенциально токсичными веществами, которые мы неумышленно или намеренно поглощаем.

Джеффри Гордон и Тодд Кленхаммер[355]

* * *

Представьте себе три группы людей: члены одной группы живут на улице в большой беспорядочной толпе; члены второй группы живут в помещении все вместе, а члены третьей группы также живут в помещении, но каждый из них изолирован в небольшой комнате и регулярно принимает антибиотики.

А теперь ответьте на следующий вопрос: какая группа самая здоровая? Если вы считаете, что последняя (именно эта ситуация напоминает современный урбанизированный образ жизни), вы ошибаетесь. Самые здоровые люди входят в состав первой группы, члены которой живут в условиях, больше всего напоминающих жизнь до промышленной революции.

Ученые провели этот эксперимент не с людьми, а со свиньями[356]. Имке Малдер и Дениз Келли из Абердинского университета в Шотландии выращивали три группы свиней: одну вне помещения в грязи, вторую в помещении, а третью также в помещении, но животных этой группы содержали по отдельности и постоянно давали им антибиотики. Ученые обратили внимание на три основных различия между этими группами. Во-первых, у животных из третьей группы чаще активировались гены, отвечающие за воспаление. Во-вторых, у них было больше потенциально патогенных бактерий — микробов, которые могли вызвать различные заболевания.

И в-третьих, жившие на открытом воздухе животные, иммунный профиль которых больше всего тяготел к толерантности, были носителями совершенно иного сообщества микробов. Более трех четвертей бактерий, обитавших в уличных свиньях, относились к числу лактобактерий. Напротив, в промежуточной группе только 13% бактерий относились к этому семейству. Что касается тех животных, которые получали антибиотики и жили в изоляции, у них на лактобациллы приходилось всего 3,6% кишечных микробов.

Мы уже неоднократно обсуждали идею, что гены не определяют судьбу и что одной только генетикой нельзя объяснить аллергические и аутоиммунные заболевания. Здесь же мы видим, что микробные сообщества могут повлиять на судьбу посредством экспрессии генов, а воздействие самой окружающей среды определяет структуру этих сообществ. Создается впечатление, что среда обитания может оказывать влияние на наше здоровье посредством засеивания нашего микробного органа.

В октябре 2010 года я побывал в Майами на конференции «Полезные микробы», организованной Американским обществом микробиологов. Не так давно большинство практикующих врачей восприняли бы само это словосочетание как оксюморон. В прошлом было принято считать, что микробы коварны и смертоносны, что они приводят к огромным человеческим страданиям и сдерживают развитие человечества. Из всего этого следовало, что хороший микроб — это мертвый микроб.

Тем не менее первые охотники за микробами из XIX столетия не всегда разделяли эту точку зрения. В частности, российский ученый Илья Мечников, который впервые описал клеточноопосредованный иммунитет (белые кровяные клетки, уничтожающие чужеродные тела) и получил за свою работу Нобелевскую премию 1908 года, был одержим бактериями, которые, как он считал, улучшают здоровье человека. Эта одержимость отчасти проистекала из наблюдений Мечникова относительно того, что болгары и некоторые русские живут необычно долго и при этом они постоянно пьют сквашенное молоко. Он проанализировал этот напиток, выделил бактерии, вырабатывающие молочную кислоту, и начал отстаивать идею о необходимости их намеренного приема. В наши дни Мечникова часто называют отцом пробиотиков.

Одновременно с созданием микробной теории ботаники изучали отношения сотрудничества, лежащие в основе значительного сегмента растительной жизни. Большинство растений выращивают на своих корнях специальные грибы, которые обеспечивают их таким важным питательным веществом, как фосфор. Это взаимодействие получило название «микориза». Бобовые (горох, фасоль, люцерна и другие важные культуры) используют клубеньковые бактерии для получения азота. Именно для обозначения таких взаимоотношений немецкий ботаник Генрих Антон де Бари изобрел в 1879 году термин симбиоз: «совместная жизнь не похожих друг на друга организмов».

Таким образом, изучение сотрудничества между различными формами жизни получило мощный старт. Однако впоследствии (возможно, потому, что уничтожение микробных монстров приносило больше славы, чем поиск союзников) изучение микробов, которые делают людей здоровыми, оставалось невостребованным, во всяком случае в медицинских кругах. В наши дни ситуация меняется, отчасти в связи с появлением таких проблем, как устойчивость к антибиотикам и дегенеративные воспалительные заболевания. В связи с этим изучение симбиоза человека и микроба идет весьма активно.

Конференция «Полезные микробы» проходит на первом этаже изысканного отеля в центре Майами. В большом конференц-зале царит возбужденная бунтарская атмосфера. Если бы присутствующие протестовали возле штаб-квартиры сторонников микробной теории (при условии существования такого места), они держали бы в руках таблички «Нет войне между человеком и микробами: наша сила в единстве» или «Уважай своего симбионта» — все это было в заголовках статей, опубликованных в последнее время ведущими учеными в крупных журналах.

Это восстание сделала возможным новая, усовершенствованная и дешевая технология. Немногим более десяти лет назад ученые изучали микробы главным образом посредством их выращивания. Таким образом, исследовать можно было только те микробы, которые вы смогли вырастить, — малую долю от общего разнообразия микроорганизмов, населяющих человеческий организм. Однако новые методы позволяли отказаться от выращивания и напрямую изучать микробы, обитающие в организме человека, а также их деятельность посредством «снятия отпечатка» с их ДНК. Избавившись от необходимости выращивать микробы, мы наконец получили возможность увидеть их достаточно четко. И увидели нечто сравнимое с тем, что открылось Галилео Галилею в XVII столетии, когда он направил свой телескоп в небо. Подобно тому как мы вращаемся вокруг Солнца, а не наоборот, все более очевидным становится то, что не микробы «вращаются вокруг нас», а мы вокруг них.

В основе этого амбициозного начинания лежит долгожданное взаимообогащение различных дисциплин. Присутствовавшие на конференции ученые представляют самые разные научные сферы: среди них есть энтомологи, ботаники, микробиологи и специалисты во многих других областях. Один из организаторов конференции Маргарет Макфолл-Нгаи на протяжении десятков лет изучала симбиотические отношения между видом кальмаров Euprymna scolopes и излучающей свет морской бактерией Vibrio fischeri. Этот кальмар собирает люминесцентные бактерии с морского дна, содержит их в специальном органе и использует в качестве маскировки, чтобы прятаться от хищников, отправившихся на ночные поиски пищи.

Другие участники конференции занимаются изучением насекомых и обитающих в них микробов. Некоторые изучают микробные сообщества, живущие в людях. Что же привело всех этих людей в один и тот же тускло освещенный зал в отеле, расположенном в центре Майами? Все многоклеточные организмы (растения, животные и грибы) сохраняют много одних и тех же сенсоров для коммуникации с микробами. Макфолл-Нгаи называет такую унификацию «языком симбиоза». Никто не считает подобное сохранение одинаковых сенсоров во всех формах жизни случайным. Земля всегда была, есть и будет миром, в котором доминируют микробы. Для того чтобы выжить в этом мире, лучше держать открытым канал связи с его хозяевами.

Микробы появились минимум за 2,5 миллиарда лет до возникновения первых многоклеточных организмов. К тому времени, когда 540 миллионов лет назад во время Кембрийского взрыва появились животные, микробы уже существовали в этом мире три миллиарда лет. В тот период они разработали способы колонизации каждой существующей на Земле ниши, во многих случаях — посредством формирования сообществ и взаимодействия.

Если вы целеустремленный многоклеточный организм, с трудом пробивающий себе путь в этом мире, станете ли вы изобретать колесо или доверитесь знатокам своего дела с опытом в миллиарды лет? Данные говорят о том, что мы воспользовались услугами экспертов. «Большой взрыв» многоклеточной жизни произошел только потому, что один микроб поглотил другой. Амебоподобная клетка либо питались бактерией, либо бактерия захватывала ее. При этом бактерия выживала, со временем превратившись в важнейшую органеллу более крупной клетки. К числу таких органелл относятся вырабатывающие энергию митохондрии у животных и улавливающие солнечный свет хлоропласты у растений. Этот древний мутуализм привел к формированию основополагающего элемента организма человека — эукариотической клетки.

В дальнейшем продолжали появляться другие мутуалистические отношения. Губчатые, которых обычно считают древнейшими живыми протоживотными (нашими предками), часто дают симбиотическим бактериям убежище в своих тканях. Без симбиотических простейших термиты не могут переваривать свою богатую целлюлозой пищу, поскольку целлюлоза относится к числу самых прочных органических веществ. У травоядных в процессе эволюции образовалось несколько желудков, для того чтобы в них могли обитать сообщества ферментирующих микроорганизмов. Нельзя утверждать, что симбиоз имеет место в природе от случая к случаю; он присутствует повсюду и делает возможным то, что мы называем природой, на всех уровнях сложности. В действительности результаты исследований Маргарет Макфолл-Нгаи с кальмаром и его люминесцентными бактериями побудили ее полностью переосмыслить нашу адаптивную иммунную систему[357]. Она сформировалась в процессе эволюции для того, чтобы бороться с патогенами (догма), или для того, чтобы создать более тесный симбиоз с более широким кругом микробов? Другими словами, какую функцию выполняет адаптивная иммунная система на самом деле — функцию регулярной армии или дипломатического корпуса?

Когда участники конференции смотрят на лица примерно двух сотен присутствующих в зале людей, они видят не кандидатов на получение степени доктора наук, постдокторантов или профессоров. Они видят анаэробные камеры для переваривания пищи с руками и ногами — космические корабли для микробов, которые оставляют после себя след из живой слизи, куда бы ни направлялись. Один из выступающих сказал примерно то же самое. Человека «можно рассматривать в качестве сложно организованного транспортного средства, которое сформировалось в процессе эволюции для обеспечения выживания и распространения микроорганизмов» — это слова микробиолога Стэнфордского университета Джастина Сонненберга[358]. Каждый день вы вводите пищу с одного конца и выводите микробы с другого.

Давайте проанализируем основные факты: в организме человека количество бактериальных клеток превосходит количество человеческих клеток в соотношении десять к одному[359]. В кишечнике человека обитает тысяча видов микроорганизмов (таких, как археи, бактерии, вирусы и дрожжи), общее количество отдельных клеток которых достигает 100 триллионов. Наш коллективный микробный геном содержит в сотни раз больше информации, чем геном человека.

Важно то, что эти микроорганизмы образуют неслучайную совокупность. В кишечнике человека обитает только четыре из более 50 известных типов (больших групп) бактерий. Такой узкий круг успешных колонизаторов говорит о весьма специфической коэволюции. В то же время от 50 до 100 бактерий патогенны для человека. Сравните это с тысячей потенциально комменсальных видов — и вам сразу же станет ясно, что большая часть нашего повседневного взаимодействия с микробами не имеет никакого отношения к болезням.

Основная часть резидентных бактерий находится в толстой кишке, последнем фрагменте пищеварительного тракта. Если бы можно было развернуть и разгладить кишечник человека, он занял бы площадь 100 квадратных метров, что примерно равно половине теннисного корта для одиночной игры[360]. Это довольно большая область взаимодействия; возможно, именно по этой причине 70% иммунной активности происходит в кишечнике.

Оказалось, что последний факт — ключ к пониманию иммуноопосредованных заболеваний, о которых шла речь в предыдущих главах. При отсутствии бактерий иммунная система остается в полусонном состоянии. А в зависимости от того, какие бактерии присутствуют или отсутствуют в организме человека, меняется не только активность иммунной системы, но и способность сохранять калории в виде жира, склонность к образованию камней в почках и, как установили ученые, даже острота ума человека. В функционировании организма млекопитающих мало что не связано с воздействием микробов, обитающих в кишечнике.

Все это отчасти объясняет ощутимую атмосферу тревоги на конференции. Мы только начинаем понимать важность микробного органа, однако уже назрел вопрос: может быть, мы изменили свою микробиоту, не осознавая этого, и теперь страдаем от последствий?

Наше микробное сообщество довольно пластично. Со временем оно меняется в зависимости от питания, воздействия микробов, индивидуальных генетических характеристик и возраста. Именно эта изменчивость может быть одним из ответов на вопрос о том, почему у нас вообще есть микробиота. Экосистема микроорганизмов может развиваться и меняться быстрее, чем наш сравнительно жесткий геном. Такая гибкость обеспечивает более широкие возможности (например, возможность есть более разнообразную пищу), чем в случае, если бы мы полагались только на «свои» гены. Однако, как и в каждом случае сформировавшейся в процессе эволюции взаимозависимости, существует предел, до которого каждая сторона может меняться, прежде чем произойдет разрыв отношений такого рода. А кардинальное изменение структуры человеческого опыта за последние два столетия повлекло за собой именно такое несоответствие между геномом человека и его микробиомом.

«Микробиота, которую мы считаем здоровой, может быть вторичной микробиотой, — говорит Джастин Сонненберг, — той самой, которая создает у нас предрасположенность к западным заболеваниям».

Опыт восстановления микробиоты

Выдающийся микробиолог Луи Пастер, который среди прочего разработал первую вакцину от бешенства и сибирской язвы, однажды описал эксперимент, который хотел бы провести. Он предлагал вырастить какое-либо животное на «чистых пищевых продуктах, из которых искусственным образом извлечены привычные микроорганизмы». Пастер считал, что эти микроорганизмы абсолютно необходимы для поддержания жизни животных. По его мнению, эксперимент такого рода доказал бы эту зависимость.

Начиная с середины ХХ столетия, после сотни лет поистине удивительных успехов в области медицины — триумф микробной теории, появление антибиотиков и разработка вакцины от полиомиелита, — ученые наконец-то проанализировали идею Пастера. Они взяли мышей, родившихся посредством кесарева сечения, кормили их стерильной пищей и выращивали в шарах, очищенных от микробов[361]. В итоге исследователи обнаружили, что Пастер ошибался: животные смогли выжить без микробов.

Однако вид они имели очень странный[362]. Помимо того что им нужны были пищевые добавки с витаминами В и К (питательные вещества, обычно синтезируемые резидентными бактериями), у них изменилась физиология. Один участок кишечника (слепая кишка) стал аномально большим, хотя общая площадь поверхности кишечника сократилась на треть. Эти мыши вырабатывали избыточное количество слизи, но содержимое их кишечника продвигалось со скоростью улитки.

Еще более странным было то, что удаленные от кишечника органы казались несформировавшимися. Сердце, легкие и печень мышей как будто усохли. В то же время этим стерильным животным для выживания необходимо было на треть больше калорий, чем обычным мышам. Последнее наблюдение позволило ученым количественно определить хотя бы один аспект микробиоты: ее вклад в энергоснабжение организма. Хотя резидентные микробы берут свою долю поступающих в организм питательных веществ, совокупный эффект от их присутствия сводится не к истощению ресурсов, а к усилению способности хозяина извлекать из пищи энергию. (У таких всеядных животных, как люди и свиньи, вклад микробиоты немного меньше: резидентные микробы обеспечивают только 10% калорий.)

Как выяснилось, Пастер предлагал провести еще один эксперимент: возвращать микробы по одному до тех пор, пока животное снова не начнет жить полноценной жизнью. В начале нового тысячелетия постдокторант Гарвардской медицинской школы Саркис Мазманян организовал такое исследование. Он намеревался восстановить микробиоту с нуля, но так и не продвинулся дальше первого микроорганизма — бактерии Bacteroides fragilis.

Помимо других отклонений, у стерильных мышей были обнаружены признаки серьезного иммунодефицита. При обычных обстоятельствах белые кровяные клетки перемещаются по всему организму вместе с потоком крови и собираются в лимфатических узлах, своего рода промежуточных пунктах отдыха. Однако у очищенных от микробов мышей почти не было лимфоидной ткани, а лимфоузлов было меньше или они вообще отсутствовали. Атакующие клетки этих мышей оставались в состоянии задержки развития. А в контексте наших целей важнее всего то, что у них было меньше регуляторных Т-клеток.

Мазманян обнаружил, что введение B. fragilis в эту созданную человеком аномалию сразу же устраняет все эти дефекты[363]. Количество регуляторных Т-клеток увеличилось; лимфоидная ткань начала развиваться; иммунная система активизировалась. Кроме того, B. fragilis удалось изменить исход некоторых болезней. Еще одна бактерия, Helicobacter hepaticus, была обычным членом микробиоты диких мышей, но могла вызвать заболевания у лабораторных грызунов. От чего это зависело? Мазманян обнаружил, что если бактерия B. fragilis поступает в организм мышей первой, тогда H. hepaticus вызывает хроническое воспаление и колит.

«Это поднимает вопрос о том, что иммунная система млекопитающих, которая на первый взгляд предназначена для контроля над микроорганизмами, на самом деле сама находится под контролем микроорганизмов», — писал Мазманян (который к тому времени руководил собственной лабораторией в Калифорнийском технологическом институте) в статье, опубликованной в 2009 году в журнале Nature Reviews Immunology[364]. Иными словами, наша иммунная система, по всей вероятности, возложила определенные функции на определенных комменсалов.

На другом конце страны ученые Нью-Йоркского университета случайно обнаружили еще один микроб, играющий другую, но в равной мере важную роль. Дэн Литтмен и Ивайло Иванов купили мышей у трех разных поставщиков[365]. Все мыши были генетически идентичными, а значит, у них должны были быть идентичные иммунные системы. Однако хотя мыши от двух поставщиков действительно были неразличимыми, мыши, полученные от третьего поставщика, отличались от всех остальных. У них не было провоспалительных Т-клеток (обозначаемых как Th17), которые играют важную роль в защите от условно-патогенных микроорганизмов.

Различия в иммунном репертуаре искажали результаты всех экспериментов. Это огорчало ученых, однако появился более интересный вопрос: что лежит в основе этих различий? У мышей одинаковые гены, так почему у них разные иммунные системы?

Исследователи обнаружили, что нехватка клеток Th17 объясняется отсутствием единственного микроба. У мышей с дефицитом Th17 не было сегментированных филаментных (нитчатых) бактерий — длинных нитевидных жгутов, которые прикрепляются одним концом к стенке кишечника. Пересадка микробиоты от других лабораторных мышей дефектным мышам сразу же привела к резкому увеличению количества клеток Th17. Содержание этих мышей вместе с остальными мышами также повлекло за собой аналогичный эффект.

В то время как на бактерии B. fragilis Мазманяна, по всей вероятности, была возложена задача усиления регуляторной ветви иммунной системы, сегментированные нитчатые бактерии способствовали увеличению количества атакующих клеток. В контексте аутоиммунных заболеваний избыток клеток, усиливающих воспаление, может показаться проблемой. Однако в реальном мире, в котором существует множество условно-патогенных микроорганизмов, неизменно стремящихся воровать и грабить, воспалительный потенциал — это необходимость.

В действительности, когда Литтмен и Иванов ввели мышиный патоген Citrobacter rodentum, мыши-носители этих бактерий (мыши с большим количеством клеток Th17) более эффективно противостояли инвазии. Вы когда-нибудь задумывались о том, почему обитатели трущоб питаются чем попало и не болеют? Вот ответ: возможно, в них обитают бактерии, благодаря которым их иммунная система способна более эффективно отражать вторжение.

А как насчет иммунной системы, которая склонна атаковать саму себя? Гарвардский ученый Диана Мэтис, изучавшая ревматоидный артрит (тяжелое дегенеративное воспалительное аутоиммунное заболевание суставов), обнаружила, что сегментированные нитчатые бактерии могут его провоцировать[366]. В среде, очищенной от микробов, мыши с искусственно вызванной предрасположенностью к развитию артрита в большинстве случаев оставались здоровыми. Однако, как только Мэтис вводила мышам именно эту бактерию, их иммунная система начинала атаковать суставные хрящи. В ходе другого исследования Саркис Мазманян продемонстрировал, что эта бактерия может также способствовать развитию рассеянного склероза у мышей, подверженных этому заболеванию[367].

Безусловно, все эти модели носили в высшей степени искусственный характер. Кроме того, сегментированные нитчатые бактерии в большинстве случаев не были коренными обитателями кишечника человека. Тем не менее эти эксперименты раскрыли удивительный аспект взаимоотношений между резидентными микробами и хозяином в лице млекопитающего. Каждый вид бактерий может индуцировать формирование идентичной популяции иммунных клеток в организме хозяина. От этих клеток зависит возможность развития аутоиммунных заболеваний в местах, удаленных от кишечника, таких как суставы и центральная нервная система.

Безусловно, реальная микробная экосистема намного сложнее экосистем, воссозданных в лабораторных условиях. Однако в целом результаты этих исследований свидетельствуют о том, что иммуноопосредованные заболевания могут быть обусловлены дисбалансом между, скажем, B. fragilis и человеческой версией подстрекающих к беспорядкам сегментированных нитчатых бактерий. Возможно, здоровье зависит от правильного соотношения различных микробов.

Что касается вопроса о равновесии между провоспалительными и противовоспалительными тенденциями, здесь также намечался прорыв.

Что обеспечивает поддержание мира в организме человека?

На протяжении десятков лет ученые искали инфекционные причины воспалительных заболеваний кишечника. Их внимание по-прежнему было обращено на родственника туберкулезной палочки Mycobacterium avium paratuberculosis. А «липучие» штаммы кишечной палочки Escherichia coli, которые как будто приклеиваются к слизистой оболочке кишечника, также вызывали подозрения.

Однако, когда Дэниел Фрэнк и Норман Пейс из Колорадского университета в Боулдере проанализировали результаты биопсии пациентов, страдающих болезнью Крона, их поразило не присутствие этих обычных подозреваемых, а отсутствие двух типов бактерий[368]. В пораженных этой болезнью кишечниках оказалось в сотни раз меньше бактерий типа Bacteroidetes и клостридий определенных видов, обычно обитающих в кишечнике человека.

Истощение запаса этих бактерий было настолько поразительным, что Александр Свидзинский из клиники Шарите в Берлине предложил использовать их отсутствие в качестве быстрого способа диагностики активной стадии болезни Крона[369]. Он утверждал, что, сделав анализ «цилиндрического столбика фекалий», удерживаемого в парафине (подобно осадочным кернам, которые климатологи извлекают со дна озер, но в данном случае образец добывается из экскрементов), можно точно диагностировать воспалительные заболевания кишечника. Отсутствие этих бактерий в «фекально-слизистой» переходной зоне неизбежно свидетельствует о наличии воспаления.

Французские ученые сосредоточили внимание на одном виде бактерий с длинным названием Faecalibacterium prausnitzii[370]. Они обнаружили, что риск возврата болезни Крона у пациентов, которым сделали хирургическую операцию, находится в обратной зависимости от количества этих бактерий. Если у вас их много, ваш прогноз лучше, чем если бы их было мало. Между тем шведские ученые смогли определить, у кого из однояйцевых близнецов выше вероятность развития болезни Крона, просто оценив, у кого из них меньше бактерий F. prausnitzii[371].

Все эти случаи корреляции были вполне убедительными, однако они не показывали причинно-следственных связей. Честь доказать, что эти бактерии играют активную роль в поддержании мира, выпала на долю ученых из Токийского университета Кодзи Атараси и Кеньи Хонда. Эти ученые применили подход «сверху вниз» и постепенно уничтожали микробиоту мыши посредством антибиотиков узкого спектра действия, ожидая момента, когда популяция регуляторных Т-клеток хозяина разрушится[372]. Курс ванкомицина, предназначенный для борьбы с грамположительными бактериями, оказался тем самым переломным моментом, когда клетки-миротворцы мыши вышли из строя. Ученые сосредоточились на тех видах клостридий, численность которых уменьшалась в случае болезни Крона — к их числу относилась и F. prausnitzii. Теперь они пытались заселять организм определенными бактериями до момента восстановления регуляторных Т-клеток.

Ученые разработали смесь из 46 штаммов клостридий и ввели их мышам. Количество регуляторных Т-клеток увеличилось. Мыши регулярно поедали экскременты друг друга, а когда исследователи поместили в одну среду обитания мышей, которые не получили этих бактерий, и мышей, которым их ввели, у мышей первой группы также произошло увеличение популяции регуляторных Т-клеток. Иммуномодуляция оказалась заразной.

Чтобы развеять все оставшиеся сомнения, ученые заселили молодых мышей смесью бактерий, содержащей клостридии. Когда эти мыши достигли зрелости, у них было больше регуляторных Т-клеток. На более позднем этапе жизни сильная способность контролировать воспаление обеспечивала резистентность к экспериментально вызванному колиту и аллергическим заболеваниям. Одна группа бактерий предотвращала оба заболевания, обусловленные иммунной дисрегуляцией.

Между тем в реальном мире (в сложной микробиоте свободно живущих людей) ученые неоднократно наблюдали, что иммуноопосредованным заболеваниям часто предшествуют предсказуемые изменения в микробиоте. В 2008 году (в том же году, когда Дэн Литтмен опубликовал результаты первого исследования по сегментированным нитчатым бактериям) финские ученые обратили внимание на изменение микробиоты перед началом ревматоидного артрита[373]. Количество бактерий с противовоспалительным потенциалом, в том числе бактерий B. fragilis, которые изучал Мазманян, а также бифидобактерий, которые Бенгт Бьоркстен и другие исследователи считали очень важными для предотвращения аллергических заболеваний, сокращалось за несколько месяцев до того, как в суставах начинало усиливаться воспаление.

В то же время ученые Флоридского университета в Гейнсвилле начали отслеживать группу детей, которые были носителями вариантов генов, связанных с аутоиммунным диабетом, но пока еще не страдали этой болезнью. У детей, так и не заболевших диабетом, по мере приближения к трехлетнему возрасту формировалась все более разнообразная и устойчивая микробиота, а у тех, кто впоследствии заболел диабетом, была сравнительно однообразная и нестабильная микробиота, в которой некоторые виды бактерий начинали очень активно развиваться еще до появления болезни[374]. Может, именно эта скудная микробиота вызвала предрасположенность к диабету первого типа?

Иоланда Санс из Института агрохимии и пищевых технологий в Валенсии обнаружила аналогичную закономерность в случае целиакии. По загадочным причинам белок глиадин вызывает в кишечнике некоторых людей изнуряющее воспаление. Если раздражение сохраняется длительное время, это может повлечь за собой остеопороз, задержку в развитии, а порой даже неврологические симптомы и в некоторых случаях смерть. К счастью, в отличие от других аутоиммунных заболеваний, целиакию можно взять под контроль, отказавшись от потребления пшеницы и других зерновых, содержащих глиадин[375]. Плохо то, что, как мы уже видели, во второй половине ХХ столетия распространенность этого заболевания существенно возросла. Наша способность переносить пищу, которой мы питались на протяжении минимум десяти тысяч лет, а может, даже дольше, внезапно начала ухудшаться. Что изменилось?

Санс обнаружила, что у страдающих целиакией детей изменилось микробное сообщество: в нем появилось больше грамотрицательных бактерий, чем грамположительных, сократилось количество бифидобактерий и образовался дефицит видов клостридий, увеличивающих количество регуляторных Т-клеток[376]. Санс обнаружила эти различия как у детей с активной формой целиакии, так и у детей в стадии ремиссии. Изменение микробного сообщества не связано с диетой, предполагающей исключение пшеницы из рациона.

Чтобы измерить этот эффект, Санс пересадила стерильным крысам микробиоту людей, страдающих целиакией. В итоге у этих крыс повысилась проницаемость кишечника, другими словами, увеличилась способность белков и микробов проникать сквозь его стенки. Безусловно, определенная проницаемость необходима, иначе мы не смогли бы абсорбировать питательные вещества из пищи. Однако ученые считают, что, если кишечник слишком пористый, сквозь него проникают и те вещества, которые не должны этого делать. В случае целиакии в качестве такого вещества-нарушителя может выступать глиадин, который усиливает воспаление, делающее кишечник еще более чувствительным к этому белку, — и порочный круг замыкается.

Некоторые утверждают, что глиадин естественным образом токсичен для людей, страдающих целиакией. Однако Санс обнаружила, что введение третьей бактерии (бифидобактерии, выделенной из кишечника здорового грудного ребенка) может снизить токсичность этого белка. При наличии бифидобактерии глиадин не вызывал воспаление[377]. Более того, бифидобактерия изменила поведение других обитателей микробиоты. В модели кишечника, пораженного целиакией, нативные виды E. coli включали гены, усиливающие вирулентность этой бактерии. Однако в присутствии бифидобактерий кишечная палочка E. coli вела себя как член общества, готовый к сотрудничеству. Если говорить на языке теории игр, E. coli могла перейти от стратегии сотрудничества к подходу «победитель получает все», однако выбор стратегии определяла относительно большая численность третьей стороны — бифидобактерий.

Экологи давно обратили внимание на сложное и непредсказуемое взаимодействие такого рода во внешних экосистемах. Например, после восстановления популяции волков в Йеллоустоуне там возродились осиновые рощи, а также ивовые рощи, растущие вдоль рек. Увеличилось количество мелких птиц и других животных, отдающих предпочтение среде обитания на берегах рек и ручьев, покрытых буйной растительностью. Какое отношение имели хищные волки к деревьям? По мнению ученых, присутствие волков заставляло пасущихся оленей держаться подальше от леса, благодаря чему деревья смогли восстановиться после многих лет чрезмерного выпаса.

По существу, специалисты по микробной экологии человека пришли к выводу, что наша внутренняя экосистема функционирует по тем же правилам, а также что она подвержена аналогичному непредсказуемому эффекту домино. При отсутствии волков в Йеллоустоуне осины и ивы были пищей, однако, когда там появилось много хищников, деревья оказались в запретной зоне. В кишечнике человека штамм E. coli после исчезновения бифидобактерий начинал бесчинствовать, однако в присутствии бифидобактерий он вел себя как следует.

Результаты исследований Санс позволяют переосмыслить целиакию, представив ее как проблему дефицита микробов. В то же время наблюдения за микробиотой людей, страдающих диабетом, привлекли внимание к опасностям, которые таит в себе нестабильность микробного сообщества. Исследования по теме воспалительных заболеваний кишечника позволяют сделать вывод о том, что определенные виды микроорганизмов играют важнейшую роль в поддержании гармоничных отношений между хозяином и обитающими в нем микробами. Речь идет о тех самых вымирающих видах (или не поступающих в организм видах, в зависимости от обстоятельств), по поводу которых беспокоился Мартин Блейзер, иначе говоря, о процессе непрерывной потери микробного разнообразия, который протекает в нашем организме. Как мы видели в главе 6, такое истощение микробной среды чаще всего начинается в момент рождения.

Вмешательство в микробный замысел матери

На второй день конференции ученый по имени Грегор Рейд начинает свое выступление с хаотичных танцевальных движений под мелодию 80-х «Субкультура». Это представление направлено на то, чтобы привлечь внимание присутствующих, которое, как ему наверняка известно, после цикла презентаций начало ослабевать. Однако представление Рейда соответствует теме его выступления, которое он начинает с вопроса. «Что такое культура? — спрашивает Рейд с выраженным шотландским акцентом. И сам же отвечает: — Это то, что передается от поколения к поколению».

Презентация Рейда озаглавлена так: «Значение вагинального микробиома для человечества». Из этого названия я делаю вывод, что Рейд говорит не совсем серьезно, но по ходу выступления я осознаю, что речь идет именно об этом: репродуктивная успешность человека целиком и полностью зависит от микробов, населяющих вагинальный канал. Речь идет не об инфекциях, а скорее о неправильном соотношении нативных микробов, то есть о так называемом вагинозе. Такой дисбаланс может привести к различным нарушениям репродуктивного процесса, от вмешательства в процесс зачатия до провоцирования преждевременных родов. (В главе 7 мы видели также, как слабое воспаление, вызванное такими микробами, может сделать плод предрасположенным к развитию астмы.)

«Не придавать огромного значения вагинальному микробиому — значит ставить под угрозу само выживание рода человеческого», — говорит Рейд в какой-то момент. Его слова кажутся преувеличением, однако эту идею (состоящую в том, что комменсальные микроорганизмы оказывают влияние на все аспекты здоровья, в том числе на репродуктивную функцию) в значительной мере подкрепляет наша биология.

Возьмем в качестве примера женщину, которая ждет ребенка. На позднем сроке беременности вагинальные выделения меняются — в них повышается содержание гликогена (крахмалистого углевода)[378]. Избыточный гликоген подпитывает специфические бактерии, вырабатывающие молочную кислоту, в ущерб бактериям других типов. Другими словами, накануне рождения ребенка мать формирует определенное сообщество микробов. Кислота, которую вырабатывают эти микробы, препятствует перемещению патогенов по родовому каналу. А когда ребенок выходит, он также окунается в эту защитную, немного кислую микробную смесь — первую форму жизни, с которой он сталкивается, помимо своей мамы.

В организме матери происходят и другие изменения, предположительно направленные на то, чтобы заселить в ребенка специальное сообщество микробов. В сосках матери образуются колонии бифидобактерий, которые выходят вместе с грудным молоком, — это и есть стартовая культура для кишечника младенца[379]. Ученые давно задаются вопросом, как эти бактерии, которые не очень любят кислород, попадают в ориентированные наружу млечные протоки. Однако в 2007 году одна группа исследователей сообщила, что как минимум у мышей белые кровяные клетки переносят бактерии из кишечника, где их очень много, в молочные железы[380]. Эти микробы не перемещаются по внешнему пути; у них есть внутренние VIP-каналы. Через два года группа финских исследователей заявила, что здоровая плацента, которую долго считали стерильной, покрыта ДНК лактобацилл и бифидобактерий[381].

Ученые обнаружили, что в грудном молоке формируется особое сообщество микробов. Грудное молоко содержит поразительное количество (возможно, около двухсот) таких сахаров, как олигосахариды, которые младенец не способен переварить[382]. Их переработка под силу только бифидобактериям. В связи с этим молоко матери не только переносит бактерии, но и обеспечивает пищу, которая необходима им для выживания. Зачем нужны все эти усилия, направленные на обеспечение колонизации этими конкретными микробами? Самый простой ответ состоит в том, что дружественные комменсалы препятствуют закреплению потенциально вредных бактерий в организме. Кроме того, они запускают иммунную систему и выводят ее на путь здорового развития.

Следует отметить, что ученые регулярно наблюдают повышение риска аллергических заболеваний среди детей, родившихся методом кесарева сечения (новорожденных, оставшихся без инокулята матери), особенно тех, родители которых страдают аллергией. Например, в ходе исследования с участием 2800 нигерийских детей было установлено, что среди детей матерей-аллергиков риск пищевой аллергии в семь раз выше у детей, рожденных при помощи кесарева сечения[383]. Однако у детей, родившихся методом кесарева сечения от матерей, не страдающих аллергией, не было повышенного риска развития аллергических заболеваний — важное сравнение. Так, среди голландских детей, за которыми велись наблюдения до восьми лет, в случае одного родителя-аллергика риск аллергии повышался на 86%. Если аллергией страдали оба родителя, а ребенок рождался путем кесарева сечения, это повышало риск астмы почти в три раза[384].

Аналогичная закономерность имеет место и в случае минимум одного аутоиммунного заболевания. В ходе метаанализа двадцати исследований было установлено, что среди детей, родившихся путем кесарева сечения, на 20% выше заболеваемость диабетом первого типа в раннем возрасте по сравнению с детьми, которые родились вагинальным путем[385].

Как обход вагинального канала сказывается на микробиоте? У финских детей, родившихся с помощью кесарева сечения, даже через месяц после рождения не было такого количества бифидобактерий и лактобацилл, какое уже несколько дней спустя было у детей, родившихся вагинальным путем[386]. А через шесть месяцев у них было в два раза меньше бактерий B. fragilis. В ходе еще одного исследования было установлено, что изменения в микробиоте детей, родившихся путем кесарева сечения, сохранялись до семи лет[387]. Таким образом, способ появления человека на свет оказывает долгосрочное воздействие на его микробное сообщество. То же самое можно сказать и о месте рождения.

В Нидерландах среди детей, родившихся дома, риск развития аллергических заболеваний к семилетнему возрасту был в два раза меньше по сравнению с детьми, родившимися в больнице[388]. (Это было верно и для детей, родители которых страдают аллергией.) В чем состояло основное различие? В колонизации патогеном Clostridium difficile, которая чаще имела место в больнице.

Безусловно, дети, родившиеся при помощи кесарева сечения, не были стерильными. Просто их колонизировала другая совокупность бактерий. По результатам проведенного в Венесуэле исследования было установлено, что дети, родившиеся естественным путем, получают бактерии из родового канала матери, тогда как детей, родившихся с помощью кесарева сечения, колонизируют бактерии, обитающие на коже врачей и медсестер[389]. Если замысел эволюции состоял в том, чтобы заселить новорожденных определенной совокупностью бактерий, то кесарево сечение в ее планы не входило.

Начиная с 2007 года в США посредством кесарева сечения рождается треть детей (на 50% больше по сравнению с предыдущим десятилетием), что является существенным отклонением от эволюционной нормы. Однако нам совсем не нужно избегать кесарева сечения, чтобы исключить измененную микробную колонизацию. Это как раз тот случай, когда можно поймать двух зайцев. На конференции ходили слухи (которые я в конечном счете так и не смог подтвердить), будто в некоторых странах врачи настолько обеспокоены изменившейся схемой колонизации, что смазывают новорожденных, появившихся на свет путем кесарева сечения, вагинальными выделениями матерей. Неплохое временное решение.

Более общий вывод заключается не в том, что кесарево сечение повлекло за собой эпидемию аллергии, хотя оно действительно могло способствовать этому. Вывод скорее в том, что заселение новорожденных определенными бактериями требует значительных биологических усилий, а вмешательство в естественный процесс передачи микробов, по всей вероятности, приводит к возникновению определенных проблем[390]. Следовательно, обобщенное правило состоит в следующем: любое нарушение микробного сообщества может создать проблемы. И в этом смысле кесарево сечение — далеко не самый очевидный виновник.

Оружие массового уничтожения микробов

В 2004 году Гари Хаффнэгл и постдокторант Майри Новерр из Мичиганского университета в Энн-Арборе провели необычный эксперимент[391]. Большинство ученых искали первопричины астмы (такие, как инфекция, загрязнение, курение, аллергены) в легких, однако, по мнению Хаффнэгла и Новерр, то, что принято считать легочным заболеванием, берет начало в кишечнике.

Если вы помните, в главе 6 шла речь о том, что ученые обнаружили устойчивую связь между изменениями микрофлоры и аллергическими заболеваниями. На том этапе минимум четыре исследования (а с тех пор их стало намного больше) продемонстрировали тесную связь между приемом антибиотиков в начале жизни и развитием астмы в более позднем возрасте. Следует еще раз отметить, что эти исследования не позволяли сделать вывод о том, что антибиотики вызывают астму. Возможно, люди со склонностью к астме просто принимали больше антибиотиков. А вот еще один возможный фактор искажения результатов: врачи могли ошибочно принимать бронхиальную обструкцию за бактериальную инфекцию и назначать антибиотики детям, на самом деле страдающим астмой. Если взглянуть на эту последовательность в ретроспективе (ребенок принимает антибиотики, а затем у него обнаруживают астму), можно увидеть причинно-следственную связь там, где ее нет.

Хаффнэгл и Новерр приступили к поиску ответа на эти вопросы. Они ввели мышам антибактериальный препарат цепоферазон. А затем предприняли шаг, который считали решающим: ввели одну дозу дрожжей Candida albicans.

Дрожжи — обычная составляющая естественной микробиоты человека, однако дрожжевую инфекцию (разрастание этого комменсального вида бактерий) относят к числу проблем, возникающих после лечения антибиотиками. Выведение конкурирующих бактерий из строя посредством антибиотиков предоставляет C. albicans полную свободу действий. А эти дрожжи вырабатывают мощные иммуномодулирующие гормоны — простагландины, избыток которых, как считали Хаффнэгл и Новерр, смещает иммунный ответ в сторону аллергии.

При обычных обстоятельствах мыши сопротивлялись колонизации этими адаптировавшимися к человеку дрожжами. Однако после курса антибиотиков эти дрожжи быстро захватывали кишечник грызунов. А когда впоследствии эти мыши вступали в контакт с плесенью Aspergillus fumigatus (типичной для домов, в которых царит сырость), вдыхание спор этого гриба вызывало астму. Антибиотики сделали возможным разрастание дрожжей в кишечнике, что, в свою очередь, изменило аллергическую чувствительность легких. После этого обычная плесень вызывала бронхиальную обструкцию. Изменив микробное сообщество в организме мышей, антибиотики повысили риск астмы.

Многие факты из реальной жизни подтверждали так называемую «микрофлорную гипотезу» развития аллергических заболеваний. У людей, избегавших антибиотиков, была совсем иная микрофлора и более низкий риск развития аллергических заболеваний. В Швеции так называемые штейнеровские семьи придерживались философского учения «антропософия», которое столетием ранее основал австрийский философ Рудольф Штейнер. В соответствии с догматами своей веры эти семьи отказывались от вакцинации (соглашаясь только на вакцинацию от столбняка и полиомиелита), принимали меньше антибиотиков и потребляли большое количество ферментированной пищи.

Члены штейнеровских семей гораздо чаще болели корью, но при этом у них было меньше аллергических заболеваний. На каждых четверых шведских детей, страдающих аллергией, приходилось только трое детей-аллергиков из штейнеровских семей[392]. (А на каждых троих детей-аллергиков из штейнеровских семей приходилось только двое детей фермеров, страдавших аллергией.) У детей из штейнеровских семей в младенческом возрасте была особая микрофлора, которая содержала больше бактерий, вырабатывающих молочную кислоту, чем у обычного шведского ребенка[393]. Кроме того, микрофлора этих детей характеризовалась более высоким разнообразием, которое, кстати говоря, находилось в прямой зависимости от того, где они родились (дома или в больнице), а также от того, принимали ли они антибиотики. Чем меньше антибиотиков принимали дети, тем более разнообразной была их внутренняя экосистема.

Анализ двадцати исследований позволил сделать вывод о том, что прием антибиотиков в течение первого года жизни повышает риск развития астмы на 50%[394]. В ходе большинства исследований была обнаружена зависимость от дозы: чем больше антибиотиков принимает человек в детстве, тем выше у него вероятность развития астмы в более позднем возрасте. Как мы уже видели, результаты одного датского исследования подтвердили наличие аналогичной закономерности в случае воспалительных заболеваний кишечника. Чем больше антибиотиков принимает человек в начале жизни, тем выше у него риск развития воспалительных заболеваний кишечника впоследствии.

Если оставить в стороне эксперименты Хаффнэгла, первые исследования, направленные на изучение воздействия антибиотиков на микробиоту, позволяли заключить, что после возвращения человека к обычному образу жизни она быстро восстанавливается. Однако по мере развития технологий ученые получили возможность глубже анализировать происходящее и начали замечать довольно драматичные долгосрочные изменения. В одном случае ученые встретились с пациентами через два года после прохождения недельного курса клиндамицина. Разнообразие видов бактероидов по-прежнему оставалось ограниченным[395]. Другие исследователи обнаружили, что многократное повреждение микробиоты имеет кумулятивный эффект. Лес Детлефсен и Дэвид Релмен из Стэнфордского университета обратили внимание на то, что один курс ципрофлоксацина (антибиотика широкого спектра действия) приводит к незначительному изменению микробного сообщества, однако после второго нарушения это сообщество сохраняется в другой конфигурации, а некоторые виды бактерий полностью исчезают[396]. «Создается впечатление, будто полезные бактерии “помнят”, что плохого происходило с ними в прошлом, — сказал Релмен. — Клинические признаки и симптомы проявляются в последнюю очередь». Конечный результат был сопоставим с тем, чтобы вырубить сосновый лес один раз, понаблюдать за тем, как он растет заново, а затем снова полностью вырубить его и получить в итоге дубовые заросли, среди которых нет ни единой сосны.

Оказалось, что восстановление микробиоты зависит от еще одного важного фактора — доступа к утраченным бактериям. После введения мышам смеси из разных антибиотиков разнообразие их микробного сообщества оставалось ограниченным. Однако, когда ученые помещали мышей, не получивших антибиотиков, к мышам, которым давали антибиотики, у мышей первой группы микробиота восстанавливалась[397]. Создавалось впечатление, что восстановление микробиоты после нарушения зависит от повторного посева из резервного источника микробов.

Этот вывод вызвал новые опасения. Если мы, подобно мышам, нуждаемся в других людях для постоянного повторного посева микробов и восстановления микробиоты после вмешательства, то широко распространенное истощение микробного разнообразия будет иметь непредсказуемые последствия. Проблема не только в том, что некоторые люди постепенно сокращают и, возможно, навсегда меняют свое микробное сообщество; проблема в том, что это делают все. «На мой взгляд, повсеместное распространение антибиотиков в обществе в целом с большой вероятностью сыграет свою роль в развитии заболеваний, обусловленных иммунной дисрегуляцией, — сказал мне Дэн Литтмен. — Я считаю, что микробиота всей человеческой популяции развитых стран изменилась в результате приема антибиотиков».

Повсеместное распространение убийц микробов

Первый антибиотик (пенициллин) стал широко доступным после Второй мировой войны, за одно-два десятилетия до начала эпидемии аллергии. В 1992 году, когда эта эпидемия достигла апогея, дети и подростки проходили в среднем один курс антибиотиков за год, во многих случаях — для лечения таких легких заболеваний, как воспаление среднего уха или ушная инфекция[398]. Это было в два раза больше, чем количество антибиотиков, которое в среднем принимал ребенок в 80-х годах. За тот же период увеличилось количество антибиотиков широкого спектра действия, таких как цефалоспорины и фторхинолоны — лекарственные препараты, воздействие которых на микробное сообщество напоминало скорее кувалду, чем скальпель.

На пороге нового тысячелетия в связи с опасениями по поводу резистентности к антибиотикам количество назначений антибиотиков снизилось в два раза[399]. Возможно, неслучайно эпидемия аллергии также замедлилась к началу нового тысячелетия.

Однако секрет, пребывавший у всех на виду, заключался в том, что большинство антибиотиков принимали вовсе не люди. В США примерно 70% антибиотиков приходились на долю животных[400]. В некоторых случаях антибиотики давали животным для того, чтобы сдерживать развитие инфекционных заболеваний, но в основном малые дозы антибиотиков использовали для ускорения роста животных. Вопрос о том, как часто эти вещества попадали в продукты питания, остается неисследованным.

Существовали протоколы, которые должны были обеспечить отсутствие антибиотиков в мясных и молочных продуктах. Одно из главных правил гласило: животноводы должны прекращать кормление животных антибиотиками за достаточное количество времени до забоя. Проблема была в том, что в работе Службы контроля качества пищевых продуктов при Министерстве сельского хозяйства США (агентства, которое должно было обеспечивать реализацию этих правил) имелись, по словам самих ее сотрудников, «серьезные недостатки».

В разгромном докладе управления генерального инспектора за 2010 год был приведен перечень многочисленных неудач: испорченные туши все равно используются в производстве продуктов питания; многократные нарушители игнорируют многочисленные предупреждения; нет никакой возможности определить источник испорченного мяса в сложной сети животноводов, владельцев площадок для откорма скота и торговцев мясом[401]. В докладе был сделал вывод о том, что национальная программа США по проверке наличия остатков химических веществ в пищевых продуктах «не справляется с миссией мониторинга остаточного содержания вредных веществ в продуктах питания».

Не спасало даже вегетарианство. От трех четвертей до половины антибиотиков, которые потребляли животные, в конечном счете выходили вместе с фекалиями и мочой[402]. Этот навоз использовался для удобрения почвы под сельскохозяйственные культуры. Поначалу он обычно находится в ямах, в которых, как утверждали сторонники этого метода, микробы быстро расправлялись с любыми остатками антибиотиков. Однако изучавшие этот вопрос ученые обнаружили, что антибиотики стойко переносят этот процесс и попадают на возделываемую землю в целости и сохранности. А продовольственные культуры охотно поглощают их.

В ходе экспериментов салат-латук абсорбировал из зараженной почвы антибиотики флорфеникол, левамизол и триметоприм. Морковь поглощала диазонин, энрофлоксацин и флорфеникол[403]. Основные культуры — пшеница, кукуруза, ячмень и картофель — впитывали ветеринарные антибиотики при их наличии[404]. И это далеко не полностью отражало масштаб проблемы.

Продукты очистки сточных вод также использовались в качестве удобрения. Более половины шлама, извлеченного из водоочистных сооружений в США, оказывалось на полях[405]. Жидкая масса человеческих нечистот содержала даже более широкий диапазон лекарственных препаратов, чем обычный навоз: антидепрессанты, противомикробные препараты, химические соединения из ароматизирующих веществ и мыла, гормоны из противозачаточных средств — в общем, все то, что принимали люди. Продовольственные культуры впитывали все эти вещества. Соя, которую удобряли твердыми отходами биологического происхождения, охотно поглощала такие антибактериальные препараты, как триклозан и триклокарбан[406]. Капуста, выращенная на гидропонике, абсорбировала антибактериальные препараты сульфаметоксазол и триметоприм.

Все эти препараты повсеместно проникали в окружающую среду[407]. Их следы обнаружены даже в водных путях, удаленных от навозных ям и мест сброса сточных вод. Примерно в четверти из 139 рек, проверенных в 30 американских штатах, был найден триметоприм. Пятая часть рек (но уже других) содержала эритромицин, линкомицин и сульфаметоксазол. В ходе недавнего обследования станций очистки питьевой воды было обнаружено достаточно большое содержание десяти разных противомикробных препаратов. В то же время осадки, сформировавшиеся в водных путях по всей стране в 70-х годах, содержали большое количество противомикробного препарата триклозана — распространенного ингредиента антисептиков для рук и некоторых видов зубной пасты[408]. Это вещество не только непосредственно воздействует на микробное сообщество, но в процессе разложения еще и образует диоксин — потенциально токсичное вещество, которое связывается с рецепторами гормонов, накапливаясь в улитках, лягушках, рыбе и дождевых червях везде, где оно присутствует.

Если коротко изложить эту длинную и неутешительную историю, мир был полон созданных человеком веществ, меняющих микробиом. Единственным утешением было то, что концентрация этих веществ в большинстве случаев была незначительной. Например, в эксперименте с морковью кожура содержала 10% официальной максимально допустимой суточной дозы. А на станциях очистки питьевой воды содержание этих веществ было еще менее значительным, на несколько порядков ниже терапевтического уровня. Тем не менее воздействие этих препаратов имело далеко идущие последствия. У чаек, акул и других диких животных появились бактерии, устойчивые к антибиотикам[409].

Опасения по поводу антибиотиков, применяемых в животноводстве, в большинстве случаев были связаны с устойчивостью к ним микробов. Однако, учитывая тот факт, что некоторые члены человеческой микрофлоры оказались более чувствительными к ним по сравнению с другими, появилась новая причина для беспокойства. Сценарий, согласно которому некоторые важные союзники выходят из строя, оставляя после себя несбалансированную, дестабилизированную экосистему, не был надуманным. В ходе экспериментов ученые продемонстрировали, насколько реален этот сценарий. Например, введение антибиотиков широкого спектра действия молодым мышам привело к повышению их предрасположенности к астме[410]. Почему? Потому что погибли важные виды клостридий, из-за чего исчезли регуляторные Т-клетки (клетки-миротворцы).

Изменения могут произойти даже после приема небольшой дозы антибиотиков. Ильсон Чо (научный сотрудник лаборатории Мартина Блейзера в Нью-Йоркском университете) обнаружил, что введение мышам десятой доли терапевтической дозы антибиотиков существенно меняет микробиоту и повышает количество телесного жира на 20%. Другими словами, доза антибиотиков, равная их содержанию в моркови, которую удобряли навозом животных, может повысить вашу предрасположенность к метаболическому синдрому.

Однако, как бы ни происходило нарушение микробиоты, сравнительные исследования показали, что постсовременная микрофлора действительно существенно отличается от микробиоты людей, придерживающихся досовременного образа жизни.

Наследственная микробиота, изменения и глобализация

В 2010 году Карлотта де Филиппо и Паоло Лионетти из Флорентийского университета опубликовали результаты впечатляющего сравнительного исследования. Сравнив микробиоту сельских детей из Буркина-Фасо с микробиотой детей, живущих во Флоренции, они обнаружили существенные различия[411]. Африканская микробиота (аналог человеческой микробиоты в период зарождения сельского хозяйства) оказалась более сложной и содержала несколько видов бактерий, помогающих переваривать растительные волокна, причем эти бактерии полностью отсутствовали в микробиоте итальянских детей. Кроме того, в африканской микробиоте было относительно высокое содержание бактерий типа Bacteroidetes и низкое содержание бактерий типа Firmicutes.

Как известно, у людей, страдающих воспалительными заболеваниями кишечника, меньше бактерий типа Bacteroidetes. В связи с этим ученые предположили, что микробиота из Буркина-Фасо особенно эффективно сдерживает воспаление. В то же время относительно низкое содержание бактерий типа Firmicutes, обнаруженное в итальянской микробиоте, было характерно для людей, страдающих ожирением. Следовательно, ситуация выглядит так: в Западной Европе микробиота способствует набору веса, не прилагая особых усилий к предотвращению воспаления, тогда как в сельских районах Африки она помогает переваривать грубую растительную пищу и сдерживает воспаление.

Может ли генетика объяснить эти различия? Таня Яцуненко и Джеффри Гордон из Вашингтонского университета в Сент-Луисе попытались найти ответ на этот вопрос. Они сравнили микробиоту американских индейцев, обитающих в венесуэльской Амазонии, а также жителей сельских районов Малави и Северной Америки. Хотя американские индейцы и африканцы разделены во времени и пространстве на 60 000 лет, а их миграция охватывает четыре континента, в том числе Азию и Северную Америку, их микробные сообщества больше похожи друг на друга, чем микробиота обитателей Северной Америки[412]. Микробиота жителей Африки и Южной Америки специализируется на расщеплении сложных растительных углеводов. Напротив, микробиота обитателей Северной Америки эффективно расщепляет моносахариды. Судя по всему, с эволюционной точки зрения североамериканская микробиота — это аномалия.

На первый план вышли также другие региональные различия. Проанализировав гены и их функции (картину того, что может делать микробиом в целом, а не какие микробы в нем присутствуют), ученые обнаружили, что микробиота японцев обладает уникальной способностью переваривать морские водоросли. В журнале Nature назвали это «фактором суши».

Бактерии могут обмениваться генами посредством плазмид — кольцевых молекул, содержащих ДНК. Следовательно, дело не в том, что обитающие в морских водорослях микробы непосредственно колонизировали кишечник японцев, а в том, что на каком-то этапе в прошлом нативные бактерии усвоили инструкции по поводу расщепления морских водорослей от бактерий, обитавших на этих водорослях. «Культурные особенности питания могут в какой-то мере определять, какую пищу может переваривать наш кишечник», — отметил Джастин Сонненберг[413]. Результаты этого исследования косвенно подчеркнули важность потребления пищи, содержащей живые микробы. Бактерии, уже поедающие пищу, которую вы потребляете, могут передать вашим резидентным микробам опыт, которого в противном случае у них не будет.

В более широком смысле это исследование подняло целый ряд вопросов, связанных с тем, что ученые обозначили термином «глобализация микробиоты»[414]. По мере того как человеческий опыт сводится воедино, а питание повсеместно становится более однотипным, микробные сообщества людей все больше подвержены такой же потере регионального разнообразия, как и то, что происходит на американской земле и на что сетуют сторонники нового урбанизма, — микробная «моллификация» и «нашествие сетей розничных магазинов», которое, вне всяких сомнений, будет иметь определенные последствия для здоровья людей.

Питание, упрощающее микробную экосистему

Изменение режима питания относится к числу самых серьезных перемен, произошедших в развитых странах в ХХ столетии. До промышленной революции рацион людей состоял главным образом из неочищенных злаков, клубней, иногда овощей, а также молочных продуктов, полученных от животных травяного откорма, и постного мяса. На раннем этапе промышленной революции (в Англии это 1815 год) годовое потребление рафинированного сахара на душу населения составляло около 6,8 килограмма. В 2000 году этот показатель возрос почти до 70 кг на человека. До промышленной революции большинство людей получали калории из одной или нескольких неочищенных основных культур (на Западе это были пшеница, ячмень и картофель), а к 2000 году американцы получали три четверти энергии из рафинированного сахара и очищенных злаков, растительного масла и молочных продуктов. С эволюционной и биологической точки зрения такой режим питания был беспрецедентным.

На протяжении ХХ столетия потребление растительных масел, содержащих вредные для здоровья жиры, увеличилось в пять раз[415]. Крупные откормочные хозяйства заняли место пастбищ, а мясо с жировыми прослойками, которое редко бывает у животных травяного откорма, стало стандартом. Пожалуй, соотношение различных жирных кислот в рационе — это даже более важный показатель, чем общее потребление жира. В рационе увеличилась доля жирных кислот омега-6, стимулирующих воспаление, а также насыщенных жиров, которые делают то же самое. При этом сократилась доля противовоспалительных жирных кислот омега-3, которые содержатся в листовой зелени, орехах, а также в мясе животных, потребляющих такую зелень.

Ученые долго связывали подобную структуру питания с повышением распространенности таких болезней цивилизации, как сердечно-сосудистые заболевания, диабет первого типа, определенные виды рака и даже деменция. Однако анализ микробиоты показал, что питание кардинально меняет микробное сообщество человека, а также что сами эти изменения способствуют развитию определенных заболеваний. Оказалось, что микробиота находится в области соприкосновения питания и иммунитета. Иначе говоря, резидентные микробы переводят плохие пищевые привычки в ожирение и сердечно-сосудистые заболевания.

В ходе одного исследования ученые кормили худощавых людей так называемым джанк-фудом[416] и обратили внимание на то, что у тех сразу же повысилось содержание бактерий типа Firmicutes и сократилось содержание бактерий типа Bacteroides, что примерно соответствовало структуре итальянской микробиоты (в отличие от африканской). Изменившееся микробное сообщество повысило способность участников исследования запасать калории и хранить их в виде жира[417]. Разумеется, ожирение сопряжено с повышением риска метаболического синдрома (сопровождающегося целым набором симптомов, например резистентностью к инсулину и слабым воспалением), вызывающего предрасположенность к дальнейшим осложнениям, таким как сердечно-сосудистые заболевания и рак.

Многие считали, что воспаление — это симптом, а не причина общего синдрома, однако Патрис Кани и Натали Дельзенне из Лувенского католического университета в Брюсселе пришли к выводу, что на самом деле именно воспаление способствует развитию этого синдрома, а измененная микробиота стимулирует воспаление[418].

Ученые кормили мышей джанкфудом и обнаружили такое же изменение микробиоты, как у людей. Причем измененное микробное сообщество повысило проницаемость кишечника, а также усилило склонность микробов и продуктов их жизнедеятельности проникать в систему кровообращения. По мере проникновения большего количества бактериальных продуктов в кровоток все сильнее проявлялось слабо выраженное воспаление. Клетки организма не могли реагировать на слабые сигналы гормонов, поэтому становились в итоге нечувствительными к инсулину. Мыши начали переедать и набирать вес. Происходило дальнейшее изменение микробиоты. Воспаление усиливалось. Это цикл подкреплял сам себя. Не в силах успевать за стремительным ростом потребности в инсулине, поджелудочная железа (орган, вырабатывающий этот гормон) в конечном счете отказывала. Теперь мышам можно было официально поставить диагноз «диабет» (речь идет о диабете второго типа, обусловленном образом жизни, а не об аутоиммунном диабете первого типа).

Это была новая модель метаболического синдрома: потребление продуктов, относящихся к категории фастфуда, меняет микробное сообщество, что вызывает системное воспаление, ускоряющее потерю восприимчивости к инсулину, а это, в свою очередь, приводит к перееданию — и цикл продолжается. Для сравнения: у стерильных мышей потребление пищи с высоким содержанием жира не приводило к набору веса и развитию слабовыраженного воспаления. Метаболический синдром возникал только у мышей с микробами, потребляющих жир и сахар в большом количестве. Следовательно, резидентные микробы играют ключевую роль в развитии метаболического синдрома.

Поразительно то, что Кани и Дельзенне смогли разорвать эту цепочку событий, включив в рацион из джанкфуда растительные волокна — олигофруктозу, которую могут переварить только бифидобактерии. Оказалось, что подпитка этих важных бактерий, а также создание условий для того, чтобы они занимали прочные позиции в экосистеме кишечника, сохраняет кишечный барьер в неприкосновенности, предотвращает системное воспаление и пресекает зарождающееся обострение диабета.

Аналогичный подход оказался эффективным и для людей. Пареш Дандона из Университета штата Нью-Йорк в Буффало кормил худощавых мужчин типичным фастфудовским завтраком (яичный маффин, колбаса и два картофельных блинчика) и обнаружил, что у них почти сразу же усиливается системное воспаление[419]. Однако включение апельсинового сока (который служит пищей для защитных бактерий) в этот рацион смягчало воспаление.

Результаты этих экспериментов позволили сделать вывод: продукты питания могут оказывать влияние на иммунитет, в частности посредством изменения микробиоты. А современный высококалорийный рацион, включающий в себя очищенные продукты, не способствует развитию самых важных обитателей микрофлоры. Потребление фастфуда подобно сбросу сточных вод на коралловый риф: ничем не выделяющиеся виды начинают бурно развиваться, а особые приходят в упадок. Изящная экосистема, сформировавшаяся в процессе эволюции, становится более примитивной. Ученые нашли также сходство между этой ситуацией и смыванием сельскохозяйственных сточных вод в реку Миссисипи. Жидкие отходы с высоким содержанием азота и фосфора каждый год образуют в Мексиканском заливе мертвую зону размером с Нью-Джерси. Парадокс заключается в том, что избыточное количество питательных веществ приводит к образованию пустоши.

Рассмотрение микробиоты сквозь эту экологическую призму позволило найти ряд легких способов вмешательства — посредством не пробиотиков, а пребиотиков, пищи для нативных микробов, которые делают человека более здоровым. «Мне необходимо заботиться о своей микробиоте, — говорит Лес Детлефсен из Стэнфордского университета. — Поэтому я должен обеспечить ее большим количеством клетчатки, а также пищи, богатой растительными волокнами (часть этой пищи должна быть сырой), и стараться избегать белой муки и злаков».

Остается еще один, последний фактор, определяющий ваше микробное сообщество: гены.

Смешанные причины: микробы контролируют гены, гены выбирают микробы

Как и почему микробиота, которая во всем остальном кажется вполне благополучной, становится причиной воспалительных заболеваний кишечника? Венди Гарретт из Гарвардской школы общественного здоровья для ответа на этот вопрос нарушила работу иммунной системы мышей посредством отключения гена T-bet — основного канала коммуникации между микробом и хозяином[420]. После разрыва этой линии связи модифицированные мыши полностью потеряли способность толерантно относиться к обитающим в них микробам. На колонизацию бактериями они реагировали полномасштабным воспалением, и у них быстро развивался колит.

У потомков мутировавших мышей также был колит, что не стало большой неожиданностью. В конце концов, у них был такой же генетический дефект. Однако более поразительно то, что колит появился также у нормальных мышей, содержавшихся вместе с мышами, склонными к развитию колита. Хотя у нормальных мышей не было генетического дефекта, контактов с «воспаленной» микробиотой оказалось достаточно для того, чтобы в их кишечнике появилось воспаление. Остановить колит было достаточно просто. Когда Гарретт пересадила регуляторные Т-клетки, воспаление прекратилось. Введение бифидобактерий также позволило остановить воспаление.

Эксперименты Гарретт привлекли особое внимание к одному из самых странных, во многих отношениях противоречащих здравому смыслу выводов, сделанных в ходе исследований микробиоты. Гены хозяина «выбирают» микробиоту, но микробиота также может изменить способы экспрессии генов хозяина. Взаимодействие между хозяином и микробиотой представляет собой двусторонний цикл обратной связи.

Другие эксперименты также продемонстрировали эту динамику. В ходе одного из таких экспериментов ученые отключили у мышей сенсор врожденной иммунной системы, а именно толл-подобный рецептор 5, или TLR5[421]. Этот рецептор обнаруживает жгутики, которые бактерии используют для передвижения. У мышей с отключенным сенсором TLR5 изменился состав микробиоты, а видоизмененное микробное сообщество вынуждало их переедать. Мыши стали тучными, у них сформировалось слабовыраженное системное воспаление и возник метаболический синдром. Когда ученые пересадили микробиоту мутировавших тучных мышей обычным мышам (с прекрасно функционирующими генами TLR5), у реципиентов также нарушился обмен веществ.

В этом случае дефект иммунной системы также сформировал микробное сообщество, что вызвало развитие заболевания, а после пересадки «пораженное болезнью» микробное сообщество вызвало такой же синдром у животных, у которых не было первичного генетического дефекта. Следовательно, микробные сообщества могут вызывать у хозяина болезни, но гены также могут внести свой вклад, заручившись поддержкой отклонившегося от нормы микробного сообщества.

Все эти исследования подняли ряд интересных вопросов относительно цепочки событий, которые приводят к развитию аутоиммунных заболеваний. Какой вклад вносит в это наш генотип? Каким образом варианты генов повышают вероятность развития заболеваний: непосредственно меняя иммунную систему или делая нечто напоминающее эксперимент Гарретт — обеспечивая формирование нарушенной, воспалительной микробиоты?

Ответ на этот вопрос попытался найти Дэниел Фрэнк — ученый, который обратил внимание на характерное отсутствие бактерий-миротворцев у людей, страдающих воспалительными заболеваниями кишечника[422]. Генетики установили, что варианты гена NOD2, кодирующего микробный сенсор, вызывают предрасположенность к воспалительным заболеваниям кишечника. Фрэнк обнаружил, что люди с этими вариантами гена являются носителями существенно измененного сообщества микробов независимо от того, есть ли у них явные признаки этих заболеваний или нет.

Иоланда Санс обнаружила нечто подобное у людей, страдающих целиакией[423]. Младенцы с вариантами генов, связанных с целиакией, были носителями измененной микробиоты, причем эти изменения были очевидными задолго до того, как начинала проявляться сама болезнь. Если представить себе микробное сообщество как сад, то эти генотипы чаще всего возделывают неупорядоченный, зараженный паразитами, заросший сорняками участок. Изменения, произошедшие в наших микробных сенсорах, приблизили нас к воспалительным заболеваниям посредством взращивания воспалительной микрофлоры.

Вместе с тем, хотя гены могут делать выбор в пользу определенных микробов, способы экспрессии генов однозначно поддаются модификации, в частности под воздействием контактов с микробами. Как мы видели в главе 7, эпигенетическая модификация может зависеть от состояния иммунной системы матери в период развития плода, а также от микробов, с которыми она контактировала в период беременности. Это приводит нас к одному из самых запутанных аспектов взаимодействия между хозяином и микробами: если это не однонаправленная цепочка причинно-следственных связей, каким образом обеспечивается устойчивость этой взаимосвязи?

Наука об экосистемах дает следующее определение ключевых видов: члены сообщества, которые оказывают на экосистему огромное влияние, в значительной мере определяющее особенности этой экосистемы. Например, на равнинах Африки слоны формируют пастбища, затаптывая разросшийся кустарник, что обеспечивает подножный корм всем травоядным. В Северной Америке бобровые плотины создают прибрежные болота и регулируют водный поток, оказывая тем самым мощное влияние на экосистему: от обеспечения кормом лосей, которые любят заболоченную местность, до поддержания необходимого уровня воды в озерах с форелью во время засухи.

Очевидно, что хозяин — это один из ключевых видов, входящих в состав суперорганизма, сосуд, в котором обитает микробное сообщество. В кишечнике аналогичную стабилизирующую роль могут играть другие ключевые виды. Как показала работа Мазманяна и Литтмена, важные микробы могут задавать тон функционированию иммунной системы. Есть также и другие очевидные кандидаты на эту роль, например Helicobacter pylori или некоторые паразитические гельминты. Винсент Янг из Мичиганского университета в Энн-Арборе обнаружил, что заражение мышиной анкилостомой повышает относительную распространенность противовоспалительных бактерий в среде, которая окружает этих гельминтов[424]. Подобно слонам в саванне, гельминты изменили окружающую их экосистему. По всей вероятности, они либо выделяли вещества, способствующие развитию этих микробов (если на то пошло, слишком сильное воспаление могло навредить гельминтам), либо непосредственно изменили локальный иммунный ответ, а это изменение обеспечило отбор дружественных бактерий. Как бы там ни было, эксперимент Янга привнес еще один уровень сложности в первоначальную гипотезу Джоэла Уэйнстока (он был соавтором Янга): способность гельминта управлять иммунным ответом хозяина отчасти обусловлена тем, что он привлекает и выращивает определенные микробы.

В более широком контексте тот факт, что микробы играют такую большую роль в нашем здоровье, вселяет надежду. Представьте себе, какие болезни (от ожирения до депрессии, от рака до аллергических заболеваний) мы могли бы лечить, причем не посредством лекарственных препаратов, направленных на наше генетическое «я», а посредством манипуляций с микробиотой — другими словами, меняя не наши гены, а гены нашего метагенома.

Полное восстановление экосистемы: фекальная трансплантация

В 2008 году гастроэнтеролог Миннесотского университета в Миннеаполисе Александр Корац госпитализировал исхудавшую от недоедания женщину в возрасте 61 года[425]. На протяжении восьми месяцев она страдала хронической, непрекращающейся диареей. Это заболевание, вызванное бактерией Clostridium difficile, появилось у нее после лечения антибиотиками некоторое время назад. Женщина снова начала принимать антибиотики, чтобы избавиться от C. difficile, но безрезультатно. В период лечения у нее наступило улучшение, но после завершения последнего курса снова случился рецидив.

Теперь женщина была прикована к инвалидному креслу. У нее происходила частая и неконтролируемая дефекация, из-за чего она вынуждена была носить подгузники. За время этих тяжелых испытаний она потеряла почти 27 килограммов. Корац понимал, что, если в ближайшее время не уничтожить инфекцию, пациентка может умереть.

Доктор Корац перепробовал несколько разных антибиотиков, однако бактерия оказалась резистентной к ним, что усугубляло проблему; кроме того, после временного улучшения болезнь всегда возвращалась. Корац попробовал применить пробиотики. Это также не сработало. Оказавшись в тупике, он применил метод лечения, который выглядел весьма многообещающим — во всяком случае, по неофициальным данным. Речь идет о трансплантации фекальной микробиоты.

Теоретически это означало замену явно нарушенного микробного сообщества сбалансированным сообществом. На практике для этого необходимо было взять у мужа женщины (которому на тот момент было 44 года) образец кала, смешать его с физраствором и ввести глубоко в толстую кишку женщины.

Через два дня после трансплантации у женщины впервые за много месяцев появились твердые испражнения. Корац продолжал следить за состоянием ее здоровья. Он регулярно брал у нее образцы микрофлоры и обратил внимание на то, что бактерии типа Bacteroides, которых раньше почти не было, совершили триумфальное возвращение[426]. Примерно две недели спустя микробиота этой женщины мало чем отличалась от микробиоты ее мужа. Через месяц микробиота женщины изменилась, приобрела индивидуальные черты, но сохранила отличительные признаки микробиоты мужа. Полгода спустя здоровье пациентки восстановилось. «Я не ожидала, что это сработает. Я в полном восторге от этого проекта», — сказала в интервью The New York Times Джанет Джексон, которая выполняла анализ ДНК микробиоты женщины.

Данный пример иллюстрирует одну из опасностей нарушения микробиоты. За период с 1999 по 2004 год в США в четыре раза повысилась смертность от C. difficile[427]. Из 500 000 заразившихся C. difficile в год умирает от 15 000 до 20 000 человек. Шесть процентов людей, у которых диагностировано это заболевание, уходят из жизни в течение трех месяцев. Среди людей старше 80 лет уровень смертности в два раза выше — 13,5%.

C. difficile естественным образом присутствует более чем у половины здоровых новорожденных и у 2% здоровых взрослых[428]. В большинстве случаев эта бактерия приводит к развитию заболевания только после лечения антибиотиками и пребывания в больницах, где пациенты, сами того не зная, подхватывают ее.

Никто точно не знает, почему эта бактерия стала более вирулентной в последние десятилетия, однако виной тому может быть общее истощение микробиоты. В ходе проспективного исследования было установлено, что у поступивших в одну из монреальских больниц пациентов, у которых возникла диарея, вызванная бактерией C. difficile, с самого начала была видоизмененная микробиота, содержавшая больше бактерий типа Firmicutes и меньше бактерий типа Bacteroides[429]. Если вы помните, сравнение микробиоты итальянских и африканских детей показало, что вестернизированная микробиота изменилась именно в этом направлении — в сторону конфигурации, уязвимой к заражению бактерией C. difficile.

Подход Кораца к восстановлению всей экосистемы стал одним из самых перспективных методов лечения диареи, вызванной C. difficile. По данным метаанализа (охватившего, надо признать, только мелкие неконтролируемые исследования), трансплантация фекальной микробиоты решала проблему в девяти из десяти случаев, причем у этого метода лечения не было негативных побочных эффектов.

Учитывая роль микробиоты в функционировании иммунной системы и обмене веществ, ученые задались вопросом, могут ли «микробные прививки», как называет их Корац, вылечить и эти болезни. Австралийский ученый польского происхождения Томас Бороди, который стал первооткрывателем «фекалотерапии» в 90-х годах, успешно лечил пациентов, страдающих воспалительными заболеваниями кишечника[430]. Клизмы с «вытяжкой человеческих пробиотиков» (экскрементами здоровых доноров) привели к наступлению ремиссии у шести пациентов, страдавших язвенным колитом. Тринадцать лет спустя эти люди оставались совершенно здоровыми. Бороди продолжает испытания с участием людей, страдающих болезнью Паркинсона.

Не так давно голландские ученые применили трансплантацию фекальной микробиоты для лечения метаболического синдрома[431]. В ходе двойного слепого плацебо-контролируемого исследования они выполнили пересадку стула худощавых людей восемнадцати мужчинам, страдающим ожирением, которым недавно поставили этот диагноз. (Члены контрольной группы получали собственные фекалии.) Реципиенты не потеряли в весе, но у них наметилось улучшение: уровень вредных жиров в крови снизился, а резистентность к инсулину уменьшилась.

Фекалотерапия — веяние будущего?

Возможно, однажды, оглянувшись на эти эксперименты, мы сочтем их примитивными. К тому времени мы будем лучше понимать сложное взаимодействие между генотипом и микробиомом. Мы сможем формировать микробиоту посредством антибиотиков узкого спектра действия и пребиотиков: добавлять и удалять различные виды микробов, приводить микробное сообщество в состояние равновесия. По всей вероятности, для этой цели у нас будут фекалоподобные микробные смеси — продукт, который уже находится на стадии разработки. Однако все это не будет просто. В ходе одного исследования, изучавшего человеческие микробные сообщества в четырех странах, было обнаружено, что существуют различные группы кала (минимум три), подобно группам крови[432]. Другими словами, мы не можем просто подбросить любое микробное сообщество в кишечник и ждать чуда. Возможно, придется подбирать микробы на индивидуальной основе[433].

Тем не менее упомянутые выше эксперименты с трансплантацией фекальной микробиоты, а также многие другие исследования, которые, по всей вероятности, еще будут проведены, несомненно, получат признание как первые попытки лечить болезни человека посредством модификации его резидентной микрофлоры, независимо от того, насколько эффективными окажутся эти попытки. Предстоит узнать еще многое: как лучше всего удалить дисфункциональную микробиоту и внедрить здоровую? И поскольку становится все более очевидным, что микробы являются видоспецифическими (например, у мышей, кур и человека разные лактобациллы), как мы убережем микробное наследие человека от исчезновения?[434]

Уже сейчас можно различить первые признаки движения за сохранение человеческой микрофлоры — движения за «охрану ценнейшего микробного разнообразия, унаследованного от древних сельских общин во всем мире», как сформулировали это Лионетти и де Филиппо (ученые, которые сравнивали микробиоту детей в Буркина-Фасо и Италии). Учитывая беспокойство по поводу нарушения микробиоты, охватившего все общество, можно даже представить себе золотую лихорадку «фекалоискателей» — ученых, которые торопятся попасть в те места (например, в Амазонию или Африку, где люди по-прежнему ведут древний образ жизни), пытаясь собрать, каталогизировать и каким-то образом уберечь наследственную микробиоту от исчезновения.

Тем временем нам предстоит поразмышлять над тем, не обусловлены ли такие явления, как эффект содержания домашних любимцев, эффект братьев и сестер, эффект посещения детского сада и фермерский эффект, микробным сообществами, обитающими в кишечнике человека. Домашние животные, защищающие от всех аллергических заболеваний, повышают микробное разнообразие в доме[435]. Большие семьи и скученные условия жизни обычно способствуют передаче микробов. Как мы видели в главе 6, у младших братьев и сестер, которые, как правило, меньше подвержены аллергическим заболеваниям, раньше формируется более зрелая и разнообразная микробиота.

Ученым известно также, что разнообразие человеческой микробиоты представляет собой лишь малую долю разнообразия микробиоты травоядных животных. В функциональном плане у более плотоядных видов формируются более простые сообщества кишечной микрофлоры, а значит, существует вероятность, что тесные контакты с животными позволяют крестьянам развивать более сложную, устойчивую, полезную для здоровья микробную экосистему — специалисты по экологии внешнего мира называют ее сообществом высшего уровня[436]. Контакты с кормом для животных обеспечивают постоянный поток пребиотиков. Есть мнение, что сырое молоко также выступает в качестве пребиотика, способствующего росту полезных микробов в кишечнике. Развитая микробиота, которая формируется у людей, занимающихся сельским хозяйством, благоприятно сказывается на развитии плода. А дети фермеров получают эту устойчивую микробиоту в наследство.

Безусловно, все это только предположения, основанные на данных из смежных областей научных изысканий. На сегодняшний день проведено не так уж много исследований, посвященных непосредственно изучению микробиоты фермеров. Интересно, что в ходе одного из таких исследований было обнаружено преобладание лактобацилл в составе внутреннего микробного сообщества фермеров, подобно тому как они преобладают у свиней, выращенных вне помещений. Принято считать, что чем больше микробное разнообразие, тем лучше[437]. Однако в ходе этого исследования было установлено, что в такой подгруппе населения, как фермеры (в которой самая низкая заболеваемость аллергическими заболеваниями в развитых странах и один из самых низких уровней распространенности воспалительных заболеваний кишечника), сравнительно простая микробиота[438]. Ученые выдвинули гипотезу о том, что наличие правильного «ключевого» вида (в данном случае преобладание лактобацилл) может быть даже более важным, чем микробное разнообразие[439]. А благодаря тесным контактам с животными у фермеров сохраняется доступ к этим ключевым микробам.

Очевидно, что не все микробы, обитающие в баварском коровнике, могут колонизировать кишечник человека, однако эксперименты с пробиотиками позволяют предположить, что для того, чтобы изменить кишечное сообщество, микробам не нужно оставаться в кишечнике навсегда. Само прохождение таких микробов через кишечник может кардинально изменить ситуацию. Следует отметить, что некоторые народы издавна знают о лечебной и питательной ценности навоза. Бедуины, кочевой народ Ближнего Востока, когда нужно было решить проблемы с желудком, ели экскременты верблюдов[440]. А обитающие в Арктике инуиты часто ели помет леммингов и полупереваренную растительную пищу, извлеченную из внутренностей северного оленя[441].

В то же время некоторые укоренившиеся аспекты поведения человека как будто созданы для того, чтобы способствовать расширению контактов с микробами. В момент написания этих строк я с восхищением наблюдаю, как моя восьмимесячная дочка пытается запихнуть в рот все, что попадает ей под руку. Трудно представить себе, чтобы этот инстинкт, сопряженный с такими опасностями, как заражение смертоносным патогеном, не обеспечивал также определенные преимущества. Ранний контакт с некоторыми вредными микробами, такими как вирус полиомиелита или вирус гепатита А, однозначно более предпочтителен, чем поздний контакт, что само по себе могло бы объяснить оральную фиксацию. Раннее приобретение Helicobacter pylori также может быть более предпочтительным по сравнению с поздним. Однако другие микробы, способные вызвать опасные заболевания наподобие дизентерии, по-прежнему остаются основной причиной гибели детей во всем мире. Какие преимущества могут оправдать риск заболеть дизентерией?

А как насчет раннего приобретения устойчивой микробной экосистемы? Микробы, носителями которых человек становится в раннем возрасте, определяют направление развития будущего микробного сообщества и функционирования иммунной системы. Может ли потребность в формировании здорового микробного сообщества быть одной из причин оральной фиксации моей дочери?

Мы видели, как избегание паразитов воздействует на некоторые аспекты поведения животных, такие как груминг, миграция и даже размер группы. Биолог-эволюционист Майкл Ломбардо утверждает, что потребность в получении подходящих симбиотических микробов может объяснять некоторые элементы социального поведения животных[442]. Тогда как паразиты разделяют нас, сугубо мутуалистические микробы могут нас объединять. Молодые термиты облизывают задний проход взрослых особей, чтобы получить их микробы, без которых они не способны переварить древесину и могут умереть от голода. Предположительно по тем же причинам молодые игуаны едят экскременты своих родителей. Детеныши голых землекопов[443] издают специальный крик, означающий, что им необходимы родительские фекалии, которые они также поедают. Птицы всех видов отрыгивают пищу для птенцов. Для некоторых из этих видов (например, для термитов) получение подходящих микробов — это вопрос жизни и смерти. Может, люди в такой же степени зависимы от определенных микробов, полученных от кого-то другого? Ломбардо считает, что даже поцелуи у приматов могли появиться в процессе эволюции в качестве способа передачи микробиоты.

Однако во всем этом есть определенные причины для беспокойства. Еще совсем недавно игрушки, фрукты, подлокотники кресел, одеяла и другие предметы, которые моя дочь охотно грызет, были покрыты особой биопленкой, содержащей микробы членов семьи, домашних животных, уличной грязи и так далее. В наши дни все эти предметы по-прежнему изобилуют микробами, но, судя по результатам исследований, в ходе которых сравнивались дома фермеров с домами людей, не занимающихся сельским хозяйством, а также дома в российской Карелии с домами в финской Карелии, они содержат на порядок меньше микробов, причем это микробное сообщество гораздо менее разнообразно, а в его состав могут входить совсем не те микробы, что нужны. Качество микробиоты, которую накапливает моя дочь, целиком и полностью зависит от того, на основе какого микробного сообщества она формируется, а микробное сообщество, вне всяких сомнений, отклонилось от эволюционной нормы. Поэтому, когда я наблюдаю, как дочка сосет подлокотники и грызет книги, меня беспокоит не то, насколько грязное мое жилище, и даже не то, что оно слишком чистое, а то, подходящая ли в нем грязь.

Результаты дальнейшего исследования фермерских свиней свидетельствуют о том, что мои опасения не лишены оснований[444]. На этот раз ученые предоставляли новорожденным поросятам возможность оставаться со своими матерями вне помещения на протяжении двух дней и только затем помещали их в отдельные камеры. Хотя эти поросята получили от матерей все необходимые микробы (полноценную стартовую культуру), без постоянного воздействия внешней среды их микробиота все равно не развивалась. Процесс формирования этой микробиоты так и не завершился, как было со свиньями, выращенными вне помещений. Более того, при отсутствии важных микробов, способствующих увеличению количества клеток-миротворцев, иммунная система выращенных в помещении свиней смещалась в сторону воспаления. После отлучения от матери эти поросята демонстрировали неоправданно бурную реакцию на пищевые белки — совсем как дети XXI века, которые так подвержены аллергии на арахис и другие пищевые продукты. Методом экстраполяции можно сделать вывод о том, что мы не просто нуждаемся в доступе к подходящим микробам (в данном случае поступающим от других людей, из почвы и из сельской среды в целом); нам необходим также непрерывный доступ к таким микробам на протяжении всего младенчества и детства.

Учитывая то, что постсовременная иммунная система отчасти потеряла способность подавлять воспаление, остается открытым следующий вопрос: в какой степени эта атрофия обусловлена постсовременной микробиотой? Одна из точек зрения на роль микробного органа в жизни более крупного организма состоит в том, что он выступает для иммунной системы в качестве базовой точки отсчета для начала воспалительного процесса. Как только «хорошее» воспаление отражает атаку патогенов или обеспечивает восстановление тканей, базальная стимуляция резидентных микробов указывает на то, до какой отметки необходимо повернуть переключатель в обратную сторону. По всей вероятности, вестернизированная микробиота, в которой и без того осталось мало обитателей из-за воздействия антибиотиков и которая претерпевает дальнейшие изменения под воздействием калорийной пищи с высоким содержанием сахара, передвинула эту точку отсчета на несколько отметок вверх. В итоге у нас чаще происходят различные нарушения иммунной системы.

Безусловно, существует еще одна важная составляющая человеческого суперорганизма, последний фактор иммунной системы: виром человека.

Глава 10. Рассеянный склероз: отсутствие гельминтов, запоздалый вирус и дегенерирующий мозг

Для того чтобы метафора дерева жизни имела смысл в будущем, мы должны помнить, что вирусы были и остаются ключевым элементом корней и ствола этого дерева.

Луис Вильярреал, молекулярный биолог[445]

* * *

В начале 2000-х годов, когда Джоэл Уэйнсток исследовал свиного власоглава в Айове, судьба в виде экономического краха предоставила одному аргентинскому неврологу возможность провести свой эксперимент с гельминтами.

Чаще всего мы представляем себе прогресс в санитарно-гигиенической области как односторонний процесс. Достаточно построить систему канализации, проложить водопровод и организовать сбор мусора — и вот она, современность. Возврата назад нет. Однако регресс все же возможен. Именно это произошло в Буэнос-Айресе за несколько неспокойных лет на рубеже тысячелетий.

Аргентинский песо начал свободное падение. Инфляция подскочила. Уровень безработицы повысился на 24%. Протестующие вышли на улицы. Во время беспорядков погибли десятки людей. Два президента подали в отставку один за другим. Аргентинцам было запрещено забирать деньги из банков, к тому же из-за резкого падения курса валюта страны обесценилась, поэтому многие из них перешли на бартерную экономику. Более половины жителей страны оказались за чертой бедности. По некоторым оценкам, от 30 000 до 40 000 человек начали собирать картон и относить его на предприятия по утилизации отходов, чтобы заработать на жизнь. Этих людей называли «картонерос».

Для Хорхе Корреале из Института неврологических исследований доктора Рауля Карреры в Буэнос-Айресе все эти массовые беспорядки привели к росту инфекционных заболеваний. Клиника предоставляла бесплатное медицинское обслуживание малоимущим жителям города. У некоторых больных рассеянным склерозом из бедных районов начали появляться симптомы эозинофилии — повышения уровня эозинофилов, одного из видов белых кровяных клеток. Как правило, эозинофилия указывает либо на аллергию, либо на паразитарную инфекцию. Однако ни у одного из этих пациентов не было в семье истории аллергических заболеваний, поэтому, когда Корреале распорядился взять у больных анализ кала, его не удивило, что они оказались носителями самых разных гельминтов, таких как крохотный ленточный червь грызунов Hymenolepis nana, а также человеческий власоглав, гигантский круглый червь, ниточная нематода и острица.

В некоторых районах существенно ухудшились санитарные условия, однако Корреале, знакомый с работой Уэйнстока, увидел в этом возврате к прошлому благоприятную возможность. Как естественное заражение гельминтами может повлиять на аутоиммунные заболевания? Был только один способ выяснить это. Корреале собрал таких пациентов и рассказал им о следующей гипотезе: паразитарная инфекция сдерживает развитие аллергических и аутоиммунных заболеваний у животных; некоторые считают, что то же самое происходит и с людьми. Корреале упомянул также об исследованиях Уэйнстока со свиным власоглавом. А затем сделал пациентам предложение: они могут оставить гельминтов, находясь при этом под пристальным наблюдением. Возможно, паразиты помогут им справиться с рассеянным склерозом.

Предполагалось, что Корреале будет фиксировать развитие болезни у этих пациентов посредством магнитно-резонансной томографии. Кроме того, участники исследования могли в любой момент избавиться от паразитов, приняв соответствующий препарат. Двенадцать пациентов согласились на участие в эксперименте. Так началось исследование, которое могло стать чрезвычайно важным для лечения ужасающего и безжалостного аутоиммунного заболевания: постепенного и неуклонного разрушения миелиновой оболочки нейронов, медленно перерастающего в мучительный паралич.

Когда появился рассеянный склероз?

Более шести столетий назад пятнадцатилетняя голландская девочка Лидвина упала, катаясь на коньках, и сломала ребро[446]. Это падение стало первым признаком хронической болезни, от которой она страдала всю свою жизнь. Впоследствии у Лидвины отмечались приступы головокружения, слабость конечностей и затуманенное зрение. В девятнадцать лет она уже не могла ходить. В итоге ее почти полностью парализовало. Перед смертью, которая наступила в возрасте 53 лет, она могла двигать только левой рукой[447].

В конце XIX столетия (через 500 лет после падения Лидвины) церковь канонизировала ее как Лидвину из Схидама, святую покровительницу фигуристов и конькобежцев. При жизни Лидвины один из священников высказал предположение о том, что ее недуг ниспослан Богом, а страдания имеют божественное предназначение. Однако неврологи помнят Лидвину по другим причинам. Судя по описанию ее прогрессирующего заболевания, это был первый зарегистрированный случай рассеянного склероза.

Таким образом, рассеянный склероз — далеко не новая болезнь. Тем не менее, подобно сенной лихорадке и воспалительным заболеваниям кишечника, распространенность рассеянного склероза, по всей вероятности, выросла на протяжении XIX столетия. В 1822 году незаконнорожденный внук британского короля Георга III Август д’Эсте потерял зрение[448]. Ему было 28 лет. Впоследствии зрение восстановилось, но появились другие проблемы, такие как слабость ног, ночные спазмы и недержание, преследовавшие его всю оставшуюся жизнь. Август д’Эсте умер в 54 года. Д’Эсте вел подробный дневник, и на его основании ученые считают его болезнь первым зафиксированным случаем рассеянного склероза.

Первое описание того, что происходит в случае развития этой болезни с биологической точки зрения, появилось в 1838 году[449]. Именно в тот период шотландский иллюстратор Роберт Карсуэлл сделал рисунки мозга и мозгового ствола женщины, умершей от паралича. Пробу ткани покрывали коричневые бляшки и рубцы. Через несколько лет Жан Крювелье обратил внимание на аналогичные поражения головного и спинного мозга двух женщин, страдавших слабостью конечностей, затуманенным зрением и впоследствии параличом. И Крювелье, и Карсуэлл много раз видели мозг, пораженный болезнью (особенно сифилисом), и оба считали эти бляшки и рубцы «загадочными» и «специфическими».

Описание совокупности симптомов рассеянного склероза обычно ставят в заслугу французскому неврологу Жану-Мартену Шарко. В 1868 году он описал sclérose en plaques («бляшечный склероз»): не имеющее видимых причин воспаление, уничтожающее фрагменты миелиновой оболочки нейронов. Это дегенеративное заболевание приводило к невнятной речи, размытому зрению и проблемам с координацией. К счастью, оно встречалось редко: за всю свою карьеру Шарко зафиксировал менее сорока случаев.

Однако к концу XIX столетия, когда роскошные курорты начали обслуживать представителей высших слоев общества, страдавших сенной лихорадкой, а британских врачей озадачила волна воспалительных заболеваний кишечника, в Англии, Канаде и Соединенных Штатах Америки появлялось все больше случаев рассеянного склероза. В 1921 году, через десять лет после того, как в Лондоне было проведено аналогичное совещание для обсуждения «неинфекционной дизентерии» (воспалительных заболеваний кишечника), Ассоциация по исследованию нервных и психических заболеваний созвала в Нью-Йорке совещание, посвященное рассмотрению тревожной ситуации с прогрессирующим заболеванием нервной системы, которое встречалось все чаще.

Какой бы ни была распространенность рассеянного склероза до промышленной революции, в ХХ столетии количество случаев этого заболевания в промышленно развитых странах однозначно увеличилось. Ученых с самого начала озадачивали значительные различия в распространенности рассеянного склероза. В целом оно встречалось все чаще по мере удаления от экватора. Даже в одной стране — США — среди жителей северных районов рассеянный склероз встречался чаще, чем среди южан. Учитывая этот широтный градиент, можно предположить, что свою роль сыграл витамин D. Однако народы, обитающие на высоких широтах (такие, как саами из Северной Скандинавии, инуиты из покрытых льдом районов Северной Америки и Гренландии и даже маори из Новой Зеландии), не подчинялись этому правилу и почти никогда не болели рассеянным склерозом. А когда упал железный занавес, ученые увидели, что у жителей Восточной Европы рассеянный склероз встречается реже, чем у обитателей Западной Европы, хотя они жили на одной широте.

Такая странная схема распространенности этого заболевания могла быть связана с этнической принадлежностью. Тысячу лет назад викинги либо прибывали из стран с самой высокой заболеваемостью рассеянным склерозом (таких, как Норвегия и Шотландия), либо оседали в таких странах. Куда бы ни эмигрировали шотландцы, в том числе в Северную Ирландию, распространенность рассеянного склероза была в этих местах сравнительно высокой. Возможно, в генах викингов был какой-то дефект. Это объяснило бы неуязвимость инуитов и саами перед этой болезнью.

Однако с течением лет в первой половине ХХ столетия такое объяснение также становилось все менее убедительным. У людей, иммигрировавших из стран Южной Азии в Великобританию, был более низкий риск развития рассеянного склероза, однако их дети, явно не потомки викингов, имели такой же риск, как и у коренных британцев[450]. Более того, результаты исследований с участием однояйцевых близнецов показали чрезвычайно низкий коэффициент совпадения генетических признаков — 31% в одном исследовании и 24% в другом[451].

В середине ХХ столетия ученые начали связывать рассеянный склероз с гигиеной[452]. В Израиле риск развития рассеянного склероза находился в прямо пропорциональной зависимости от санитарных условий, в которых жил человек в десятилетнем возрасте. Водопровод, туалет со сливом и проживание меньше чем двух человек в одной комнате — все эти факторы повышали вероятность развития этого заболевания в более позднем возрасте. С другой стороны, использование уличного туалета и дождевой питьевой воды, а также проживание более двух человек в одной комнате в детстве — все это защищало от развития рассеянного склероза в зрелости. Ученый Ури Лейбовиц назвал это «санитарной гипотезой» за два десятка лет до того, как Дэвид Стрэкан сформулировал «гигиеническую гипотезу» в отношении аллергических заболеваний.

Другие ученые связывали риск развития рассеянного склероза с социально-экономическим статусом и инфекционной нагрузкой. В Южной Африке у коренных африканеров голландского происхождения этот риск был в десять раз меньше, чем у недавних иммигрантов из северных районов Европы и Великобритании[453]. С другой стороны, коренные носители английского языка находились примерно посередине: у них риск развития рассеянного склероза был в три с половиной раза выше, чем у носителей африкаанс, но ниже по сравнению с иммигрантами, недавно прибывшими из Европы.

В то же время казалось, что представители народа банту, проживающего в Южной Африке, не подвержены этой болезни. «Среди 15 миллионов банту Южной Африки не обнаружено ни одного случая рассеянного склероза… хотя в крупных городах есть хорошие больницы банту с квалифицированными неврологами», — писал в 1971 году врач Джеффри Дин, который изучал этот вопрос. «Эта болезнь все же встречается у цветных (людей смешанного происхождения), а также у южноафриканцев азиатского происхождения, однако это бывает крайне редко», — отметил он.

Эта закономерность напоминает распространенность паралитического полиомиелита. Как и в других местах, в которых условия жизни существенно отличались в зависимости от класса и этнической принадлежности, коренные чернокожие жители Южной Африки, обитавшие в более скученных условиях и чаще контактировавшие с орофекальной инфекцией в раннем возрасте, реже страдали паралитическим полиомиелитом по сравнению с белыми представителями высших классов.

Эти различия не были следствием отсутствия контактов с вирусом полиомиелита. Напротив, чернокожие контактировали с ним чаще и в более раннем возрасте. Однако в этом случае воздействие вируса в младенческом возрасте проявлялось в виде относительно слабых симптомов вроде небольшой температуры или болезнь вообще могла не проявляться. Младенцы, зараженные вирусом полиомиелита, в большинстве случаев избегали паралича, в отличие от детей старшего возраста, подростков и взрослых.

Было очевидно также, что в Южной Африке не все белые подвержены развитию паралитического полиомиелита в равной мере. Эта болезнь поражала коренных белых жителей, среди которых реже встречался рассеянный склероз — примерно в два раза реже, чем у иммигрантов из Европы. Дин применил это наблюдение по отношению к рассеянному склерозу. Он считал, что образ жизни африканеров идет им на пользу. Они занимались сельским хозяйством, имели большие семьи и жили вместе с домработницами и нянями из числа банту. По сравнению с англоязычными жителями Южной Африки африканеры предположительно чаще и раньше контактировали с целым рядом инфекций, в том числе с вирусом полиомиелита. По всей вероятности, у них были более ранние контакты и с вирусом рассеянного склероза — если предположить, что он существует.

Паразиты и рассеянный склероз

Если эти закономерности кажутся вам знакомыми (не считая вируса), то только благодаря поразительному сходству с тем, что было обнаружено в ходе исследований Джоэла Уэйнстока по теме воспалительных заболеваний кишечника и распространенности гельминтов в ХХ столетии: с обратной зависимостью между этими двумя явлениями. Однако если эпицентром распространения воспалительных заболеваний кишечника в США был Нью-Йорк, то центром распространенности рассеянного склероза оказался округ Олмстед, что в Миннесоте[454]. Данные за столетний период свидетельствовали: количество случаев рассеянного склероза увеличилось в этом округе раньше, чем в любом другом месте. В целом, как и в случае воспалительных заболеваний кишечника, в начале ХХ столетия жители северных районов страны чаще болели рассеянным склерозом, чем жители южных районов, а у афроамериканцев повсюду как будто был иммунитет от этой болезни. Однако во второй половине ХХ столетия начали уменьшаться сначала различия между жителями северных и южных районов, а затем и между белыми и афроамериканцами. Независимо от географического положения, такие факторы, как рождение в городе и принадлежность к высшим слоям общества, существенно повышали риск развития рассеянного склероза.

В конечном счете канадские ученые установили связь между двумя воспалительными заболеваниями — заболеванием кишечника и заболеванием центральной нервной системы. Проанализировав ситуацию в Виннипеге (столице провинции Манитоба) район за районом, они пришли к выводу, что наличие рассеянного склероза существенно увеличивает риск возникновения воспалительных заболеваний кишечника[455]. Высокий социально-экономический статус повышал риск развития обоих заболеваний. С другой стороны, наличие орофекальных инфекций снижало этот риск. Представители коренных американских народов (которых в Канаде называют «первыми народами») были в меньшей степени подвержены таким заболеваниям, как рассеянный склероз и воспалительные заболевания кишечника, чем белые, хотя они жили всего в нескольких кварталах друг от друга. Возможно, неслучайно подавляющее большинство коренных американцев оказались носителями Helicobacter pylori.

Объясняла ли генетика эти расхождения? Был ли у представителей «первых народов» иммунитет? По всей вероятности, нет. Риск развития этих заболеваний существенно отличался даже среди коренных американцев и зависел от места жительства. У тех, кто остался жить в резервациях, риск развития болезни Крона составлял десятую часть от риска горожан. Создавалось впечатление, что самые важные факторы, определяющие развитие этих заболеваний, связаны с окружающей средой и санитарно-гигиеническими условиями.

В середине 2000-х годов невролог из Висконсинского университета в Мэдисоне Джон Флеминг попытался установить зависимость между распространенностью одного вида гельминтов (человеческого власоглава Trichuris trichiura) и распространенностью рассеянного склероза во всем мире[456]. Он обнаружил, что, когда распространенность власоглава составляет менее 10%, распространенность рассеянного склероза резко возрастает. Промежуточного этапа с умеренной распространенностью власоглава и немного повышенным риском рассеянного склероза просто не существовало. После пересечения определенного порога общественной гигиены распространенность рассеянного склероза резко возрастала.

Флеминг обнаружил, что в действительности распространенность гельминтов — гораздо более эффективный предиктор риска рассеянного склероза, чем географическая широта. Например, уровень распространенности рассеянного склероза в еврейской части Иерусалима был более чем вдвое выше, чем в арабском квартале того же города; при этом распространенность рассеянного склероза была обратно пропорциональна распространенности гельминтов в живущих по соседству общинах. А в странах Восточной Азии, которые расположены на высоких широтах и в которых рассеянный склероз встречался сравнительно редко, паразитарные инфекции были распространены почти до конца ХХ столетия. В частности, еще в 70-х годах гельминты были у пяти из шести южнокорейских школьников. С другой стороны, в Канаде, где распространенность гельминтов была близкой к нулю на протяжении всего ХХ столетия, уровень распространенности рассеянного склероза оказался одним из самых высоких в мире.

Однако гельминты, предотвращающие рассеянный склероз, — это одно дело, тогда как паразиты, которые лечат уже появившуюся болезнь, — совсем другое. Внимание Флеминга привлекло исследование, которое проводил в то время Хорхе Корреале в Аргентине. Могут ли гельминты на самом деле остановить развитие рассеянного склероза?

Аргентинское чудо

Рассеянный склероз неумолим, при этом его симптомы время от времени ослабевают, чтобы потом усилиться снова. Головокружение и невнятная речь могут то появляться, то исчезать. Наступившее онемение может ослабнуть. Хорхе Корреале понимал: чтобы однозначно убедиться в том, что заражение гельминтами помогает его пациентам, необходимо наблюдать за ними на протяжении длительного периода. Поэтому он почти пять лет отслеживал состояние участников исследования. Корреале периодически брал у пациентов анализ крови, определял, какие белые кровяные клетки в ней содержатся и как пациенты реагируют на иммунный вызов. Один раз в шесть месяцев Корреале делал МРТ головного мозга пациентов. То, что происходило (или не происходило) на протяжении этого периода, было просто поразительным.

На снимках МРТ здорового головного мозга видны впадины, извилистые складки и тонкие разделительные линии. Характерные для рассеянного склероза очаги поражения имеют вид тусклых бляшек, разрушающих всю эту сложную структуру, — в этих областях нейроны больше не активируются. По мере развития заболевания появляются новые очаги поражения, а старые разрастаются.

В отличие от пациентов из контрольной группы, страдающих рассеянным склерозом, но не зараженных гельминтами, у тех пациентов Корреале, которые стали носителями гельминтов, прогрессирование болезни почти полностью остановилось. Существующие очаги поражения прекратили разрастаться. Новые бляшки больше не появлялись. В общей сложности по сравнению с членами контрольной группы, не инфицированными паразитами, у двенадцати носителей гельминтов скорость развития болезни упала на 90%.

В 2007 году Корреале опубликовал результаты исследования в журнале Annals of Neurology[457]. Джон Флеминг, который не имел отношения к этой работе, назвал полученные результаты очень важными. Разумеется, это исследование было совсем скромным и основывалось на наблюдениях, а способ получения гельминтов пациентами с научной точки зрения не поддавался контролю. Тем не менее Флеминг отметил следующее: «В области изучения рассеянного склероза никогда не было ничего подобного, ничего даже близкого к этому». Он прибавил также, что улучшение было гораздо более весомым, чем в случае любых существующих на рынке лекарственных препаратов. Это исследование побудило Флеминга организовать в Висконсинском университете собственное клиническое испытание с использованием свиного власоглава Джоэла Уэйнстока.

Обычные люди также узнали о результатах исследования Корреале.

Лечение — в свои руки

Однажды утром в октябре 2004 года Дэн М. проснулся и обнаружил, что у него онемела левая часть тела. «Мне двадцать восемь, и у меня инсульт, — подумал он. — Какая нелепость!»

Однако это был не инсульт. После месяца диагностических процедур неврологи поставили Дэну диагноз: рассеянный склероз. Дэн, который жил в то время в Санта-Барбаре, пришел в ужас. «Я представлял себе, что уже через год окажусь в инвалидном кресле», — говорит он.

Дэн взял внезапное обострение заболевания под контроль посредством иммуноподавляющих стероидов. В качестве долгосрочной стратегии лечения он начал через день делать инъекции лекарственного препарата ребиф. Никто не понимал, как именно этот препарат помогает в случае рассеянного склероза, но клинические испытания показали, что он действительно помогает. В итоге онемение у Дэна ослабло.

Однако, когда через полгода Дэн сделал МРТ, оказалось, что появились новые очаги поражения. Дэн контролировал симптомы, но заболевание прогрессировало. Он начал принимать другой препарат — копаксон — вещество, имитирующее миелиновые белки. Каким образом копаксон замедляет развитие заболевание, также оставалось загадкой (возможно, благодаря обеспечению ложной цели для аутоиммунных клеток, которые ищут миелин, или посредством преобразования клеток, действие которых направлено на собственные ткани, в регуляторные Т-клетки), однако в ходе клинических испытаний препарат доказал свою эффективность.

На протяжении нескольких лет все шло гладко: внезапных обострений болезни не было, а бляшки почти прекратили увеличиваться в размере. Однако в 31 год произошел рецидив. На этот раз симптомы были более тяжелыми. Левая сторона тела онемела, как и в прошлый раз, но теперь Дэн потерял контроль над двигательными функциями. Он не мог делать точные движения левой рукой. Кроме того, ему стало трудно ходить.

Дэн вернулся к обычному протоколу лечения: мощные иммуноподавляющие стероиды для контроля обострений в краткосрочной перспективе. Кроме того, он по-прежнему принимал копаксон. Тем не менее левая часть его тела так и не восстановилась.

«Это напугало меня еще больше, чем в первый раз», — говорит он.

Дэн начал искать в интернете информацию об альтернативных долгосрочных методах лечения рассеянного склероза. Он прочитал о необходимости избегать глютена и различных аллергенов, а также о том, что нужно исключить из рациона молочные продукты. А затем Дэн нашел информацию о так называемой гельминтотерапии: Джаспер Лоуренс продавал анкилостому для лечения аутоиммунных и аллергических заболеваний. (Мы расскажем о Лоуренсе более подробно немного ниже.)

Дэн изучал экологию, поэтому такой подход был ему по душе. Он воспринял этот подход как восстановление экосистемы, возобновление древней взаимосвязи. Опубликованная в 2007 году работа Корреале убедила Дэна попробовать лечение анкилостомой. Однако, когда он рассказал об этой идее своим неврологам, те поставили ее под сомнение. Врачи настоятельно рекомендовали Дэну попробовать новый препарат от рассеянного склероза — тизабри. Представляющий собой вводимые внутривенно антитела, этот препарат препятствовал атакам иммунной системы на собственные ткани. Однако Дэн возражал против приема этого препарата, поскольку появились сообщения о смертельных инфекционных заболеваниях мозга, возникших при его применении. (С тех пор Управление по контролю за пищевыми продуктами и медикаментами требует, чтобы на этикетке этого препарата было предупреждение о возможности развития такого инфекционного заболевания, как прогрессивная мультифокальная лейкоэнцефалопатия.)

В конечном счете в 2009 году при поддержке своей жены и полном неведении неврологов Дэн заказал у Джаспера Лоуренса набор для самозаражения анкилостомой. Некоторое время спустя он приложил к руке повязку, предположительно содержащую тридцать пять невидимых личинок анкилостомы. Через несколько минут Дэн почувствовал зуд.

И все.

За несколько недель у Дэна исчезла сезонная аллергия. «Я мог вдыхать пыльцу — и ничего не происходило, — говорит он. — С тех пор у меня не было аллергии». В этот же период у Дэна несколько раз были императивные позывы к дефекации, но в большинстве случаев без побочных эффектов.

За прошедшие годы у Дэна больше не было случаев резкого обострения рассеянного склероза.

В мае 2010 года, впервые за три года, Дэн сделал МРТ. После этого невролог прислал ему взволнованное письмо. Один очаг поражения сократился. Еще один полностью исчез. Другие очаги оставались стабильными. «Ситуация улучшилась, а новых очагов поражения нет! — писал доктор. — Это отличная новость!»

Тем временем Дэн, который живет сейчас в Портленде, увеличил численность своей популяции гельминтов: он принял еще 65 анкилостом и дозу из тысячи яиц человеческого власоглава. На протяжении всего периода тяжких испытаний Дэн продолжал принимать копаксон. Он полностью осознавал, что ему, возможно, помогает именно этот препарат, а не гельминты, однако в прошлом копаксон не предотвращал обострение болезни. Или, может быть, Дэну просто повезло, и у него дольше обычного длится период ремиссии в рамках необъяснимого цикла, присущего любому аутоиммунному заболеванию. Тем не менее именно после внедрения анкилостомы (а не приема копаксона) у Дэна полностью восстановилась подвижность левой руки и левой ноги.

Существуют и другие убедительные основания считать, что паразиты помогли Дэну справиться с рассеянным склерозом.

Как выглядит ремиссия на клеточном уровне

В Буэнос-Айресе Хорхе Корреале продолжал фиксировать воздействие паразитов на пациентов, страдающих рассеянным склерозом. Изменилась направленность действия иммунной системы этих пациентов. Белые кровяные клетки, которые выискивали миелин (жировую изолирующую оболочку нейронов), были отличительным признаком рассеянного склероза, однако у носителей гельминтов эти аутореактивные клетки изменились. Столкнувшись с миелиновой оболочкой, эти клетки выделяли скорее противовоспалительные, а не провоспалительные молекулы; они демонстрировали толерантность по отношению к этому белку, вместо того чтобы нападать на него.

В целом уровень регуляторных Т-клеток в крови повысился, так же как и уровень регуляторных В-клеток — недавно открытого элемента иммунного репертуара. Совокупность этих усиленных регуляторных инструментов предотвращала воспаление, провоцирующее рассеянный склероз. Корреале своими глазами видел, как происходит подавление этого аутоиммунного заболевания в реальном времени. Кроме того, эти наблюдения позволили ответить на два более важных вопроса. Во-первых, могла ли вообще иметь место атака иммунной системы на собственные ткани, провоцирующая развитие рассеянного склероза, в ходе эволюции с неизменным присутствием паразитов? Очевидно, что нет. Во-вторых, работа Уэйнстока продемонстрировала, что гельминты могут оказывать воздействие на непосредственную окружающую среду, то есть на кишечник. А как насчет более отдаленных мест, таких как головной мозг? «Этот вывод взволновал нас больше всего, — сказал мне Корреале. — Оказывается, можно обеспечить системную защиту даже несмотря на то, что сами паразиты находятся в кишечнике».

Гельминты все больше казались единственным или как минимум самым важным героем истории с рассеянным склерозом. На протяжении десятилетия, вместившего первые эксперименты Уэйнстока и пятилетние наблюдения Корреале за пациентами — носителями гельминтов, ученые внимательно изучали предполагаемый триггер рассеянного склероза — вирус, который, как они считали, провоцирует постепенное разрушение головного мозга.

Вирусный паразит, разрушающий миелиновую оболочку

Был 1941 год, начало Второй мировой войны, когда британские войска высадились на Фарерских островах — залитом дождями и продуваемом ветрами архипелаге в северной части Атлантического океана, между Исландией и Норвегией. Через несколько лет начали появляться новые случаи рассеянного склероза среди коренных обитателей Фарерских островов. За период оккупации островов Британией имели место несколько вспышек этого заболевания.

До прибытия британцев на Фарерских островах, находившихся под управлением Дании, не было рассеянного склероза. Во всяком случае, к такому выводу пришли ученые, изучавшие этот очевидный случай инфекционного рассеянного склероза четыре десятилетия спустя[458]. Эти ученые утверждали, что британцы принесли некий вирус, к которому у коренных жителей, живущих посреди моря в изоляции, не было иммунитета. Паралитический полиомиелит и на этот раз послужил в качестве модели: заразившись вирусом полиомиелита в раннем детстве, человек мог даже не заметить этого, однако в случае заражения в более позднем возрасте начинался настоящий ад. Британцы принесли на острова вирус, которого раньше там не было, в результате чего иммунная система взрослых фарерцев, никогда не противостоявшая этому вирусу, привела к распространению такого дегенеративного заболевания, как рассеянный склероз.

Другие ученые поставили этот вывод под сомнение. Были ли наблюдения случаев рассеянного склероза достаточно точными? Кто входил и кто не входил в группу пациентов, за которыми велись наблюдения? Пытались ли страдающие рассеянным склерозом получить медицинскую помощь в материковой Дании, исключив себя из числа испытуемых? Полемика вокруг «инфекционного рассеянного склероза» ведется до сих пор. Однако мысль о том, что вирусная инфекция может спровоцировать развитие рассеянного склероза, стала довольно популярной. Один вирус привлек особое внимание.

Вирус Эпштейна — Барр (сокращенно EBV) назван в честь ученых, которые его открыли, — Майкла Энтони Эпштейна и Ивонн Барр. Этот вирус есть почти у всех взрослых обитателей планеты. Здесь сразу же возникает проблема с установлением связи между этим вирусом и аутоиммунными заболеваниями: как и почему вирус, получивший почти повсеместное распространение, вызывает дегенеративные заболевания только у некоторых людей?[459] И почему эти избранные почти всегда принадлежат к самым состоятельным группам населения, обитающим в самых северных районах самых развитых стран? Ответ: все дело во временной привязке.

Вирус Эпштейна — Барр присутствует в слюне, поэтому, как и в случае с вирусом полиомиелита, раннее заражение этим вирусом может остаться незамеченным. Однако если первый контакт с EBV происходит в подростковом или зрелом возрасте, это повышает риск того, что американские подростки назвали болезнью поцелуев, а врачи обозначили термином «инфекционный мононуклеоз». Среди симптомов этого заболевания может быть длительная усталость, легкий жар и увеличенные лимфоузлы. В целом эпидемиология мононуклеоза совпадает с эпидемиологией рассеянного склероза. В развивающихся странах, где дети обычно заражаются EBV в младенческом возрасте (случайно обмениваясь слюной друг с другом, с братьями и сестрами, а также с родителями), мононуклеоз и рассеянный склероз встречаются относительно редко. Напротив, в развитых странах у половины десятилетних детей все еще нет вируса Эпштейна — Барр.

В середине 90-х годов датские ученые нашли 6800 человек, заразившихся мононуклеозом в подростковом возрасте в 60-х и 70-х годах, отыскав их имена в национальной базе данных о рассеянном склерозе[460]. У тех людей, которым в подростковом возрасте был поставлен диагноз «мононуклеоз», риск развития рассеянного склероза в зрелом возрасте был в три раза выше по сравнению с теми, у кого такого диагноза не было. Вскоре наличие этой связи подтвердили другие ученые. В Великобритании наличие мононуклеоза в четыре раза увеличивало риск развития рассеянного склероза через десять лет[461]. В Соединенных Штатах Америки в группе медсестер, за которыми ученые вели наблюдения в 70-х годах, заражение мононуклеозом удваивало риск рассеянного склероза[462]. Особенно важно то, что по сравнению со счастливчиками, которым удалось избежать заражения вирусом Эпштейна — Барр, мононуклеоз повышал риск развития рассеянного склероза в двадцать раз[463]. Создавалось впечатление, что рассеянный склероз не развивается без предварительного заражения этим вирусом.

Эта сильная корреляция вызывает тревогу по нескольким причинам. Во-первых, вакцины от EBV не существует. Во-вторых, если позднее заражение этим вирусом повышает риск развития рассеянного склероза, тогда по мере уменьшения размера семьи, распространения концепции личного пространства и дальнейшего улучшения общей гигиены будет увеличиваться количество людей, подверженных развитию рассеянного склероза. Например, более чем у трети датских подростков все еще не было EBV в пубертатном возрасте. Заражение этим вирусом как минимум отчасти объясняет закономерности распространения рассеянного склероза по этническому и социально-экономическому признакам. Так, в Великобритании распространение мононуклеоза (а также рассеянного склероза) подчинялось следующей схеме: обитатели северных районов Великобритании чаще заражались мононуклеозом, чем жители южных; у богатых это заболевание встречалось чаще, чем у бедных, а коренные британцы болели им чаще, чем иммигранты[464]. Складывается явно парадоксальная ситуация: либеральная идея о создании более эгалитарного общества, в котором всем будут доступны лучшие условия жизни, как это ни прискорбно, способствует распространению инфекционного мононуклеоза и рассеянного склероза.

Как мирный вирус может спровоцировать серьезный кризис?

Одна старая теория относительно аутоиммунных заболеваний гласила, что вторгающиеся в организм человека вирусы и бактерии маскируются под человеческие ткани, чтобы обойти иммунный надзор. Однако ваша иммунная система, не желая, чтобы ее обыграли, отследила их, а затем, подобно собаке, которая гоняется за своим хвостом, случайно начала преследовать некоторые части самой себя. Таким было одно из объяснений вирусного характера рассеянного склероза, однако, когда ученые попытались выделить вирусные белки из очагов поражения, они получили противоречивые результаты: одни заявляли, что выделили частицы вируса, тогда как другие отрицали их существование[465].

Более тонкая теория гласила, что вирус нарушает равновесие иммунной системы. В конце концов, белые кровяные клетки, действие которых направлено на собственные ткани (аутоиммунные клетки), — это, как мы уже видели, естественные и здоровые клетки. Они помогают ловить вышедшие из-под контроля раковые клетки, восстанавливать ткань и защищать организм. Как правило, регуляторные Т-клетки сдерживают аутоиммунные клетки до тех пор, пока в них не появится необходимость. Возможно, вирус нарушает этот баланс. На самом деле вирус Эпштейна — Барр связан с развитием других аутоиммунных заболеваний, таких как ревматоидный артрит (мучительная болезнь суставов), а также тяжелое поражение иммунной системы, известное как системная эритематозная волчанка. Если этот вирус действительно выводит иммунную систему из состояния равновесия, тогда можно ожидать развития других аутоиммунных заболеваний такого рода.

Кроме того, взаимодействие EBV с иммунной системой носит провоцирующий характер — в буквальном смысле. Этот вирус относится к семейству вирусов герпеса. В переводе с греческого herpes означает «ползучий». Подобно другим родственным вирусам, таким как вирус ветряной оспы или простой герпес, вызывающий пузырьковый лишай, EBV остается в организме человека на всю жизнь. Однако в то время как вирус ветряной оспы скрывается в сенсорных нервах, подключенных к коже, а вирус простого герпеса тихо оккупирует нейроны, ведущие к поверхности слизистой оболочки вокруг рта и половых органов, вирус Эпштейна — Барр направляется непосредственно в центр иммунной системы.

Этот вирус захватывает В-клетки (лимфоциты, вырабатывающие антитела), и навсегда закрепляется в особой подгруппе — В-клетках памяти. При нормальных условиях именно эти клетки обеспечивают пожизненную иммунную защиту, скажем, после вакцинации. В-клетки памяти запоминают старых врагов и отражают их атаку, если те опять появляются. Вирус Эпштейна — Барр проникает в этих долговечных стражей, меняя их структуру, чтобы они сопротивлялись саморазрушению. А затем, когда другие иммунные клетки начинают беспокойно метаться, зная, что происходит нечто подозрительное, но не имея возможности установить причину, EBV затихает и остается в латентном состоянии на протяжении десятков лет.

Как видите, такое вторжение в сердце иммунной системы действительно может нарушить общий баланс. Однако, строго говоря, эта модель не указывает на EBV как на причину аутоиммунных заболеваний. Этот вирус не создает аутореактивные клетки (хотя кое-кто утверждает, что происходит именно так). EBV скорее развивает, усиливает и некоторым образом меняет эти клетки. Это важное различие. Тогда как гельминты и другие «старые друзья» совершенствуют регуляторные аспекты иммунной системы, EBV, по всей вероятности, усиливает склонность к агрессии.

Как и следовало ожидать, эти выводы побудили некоторых исследователей задуматься, не являются ли эти отношения мутуалистическими. Вирусы герпеса специфичны по отношению к хозяину, а вирус Эпштейна — Барр, по всей вероятности, сопровождает нас с тех самых пор, как мы вышли из Африки и расселились по другим континентам. Этот вирус по-прежнему заражает более 95% населения планеты к 35-летнему возрасту. Может ли вирус, получивший столь повсеместное распространение во времени и в пространстве (помимо детей и подростков в развитых странах), приносить нам какую-то пользу?

Запуск иммунной системы

В начале нового тысячелетия большинство ученых отказались от мысли, что классические детские инфекции (такие, как корь, свинка и различные респираторные вирусы) объясняют так называемую гигиеническую гипотезу, которая гласит, что младшие братья и сестры, а также дети, посещавшие детский сад, меньше подвержены аллергическим заболеваниям. Сформировался своего рода консенсус в отношении того, что на самом деле острая инфекция, особенно вызванная респираторными вирусами, повышает риск развития аллергических заболеваний. В начале 2000-х внимание сместилось в сторону непатогенных микробов, обитающих в коровниках, переполненных квартирах и, возможно, в детских садах. Затем появились данные, свидетельствующие, что паразиты могут защищать от аллергии.

Безусловно, история нашего взаимодействия со множеством вирусов весьма длинна. В середине 2000-х Каролин Нильссон и ее коллеги из Каролинского института в Швеции обратили внимание на то, что у детей, заразившихся вирусом Эпштейна — Барр в раннем детстве, риск развития аллергии в три раза ниже, чем у их ровесников, не инфицированных им. Эта связь была настолько сильной, что ее невозможно было игнорировать, поэтому Нильссон организовала проспективное исследование. Вместе с коллегами она наблюдала за 219 детьми с момента рождения до пятилетнего возраста[466]. Цель этого исследования состояла в том, чтобы определить, как меняется иммунная система детей в случае заражения вирусом Эпштейна — Барр.

К пятилетнему возрасту вирусом EBV заразились около двух пятых детей, принимавших участие в исследовании, а это значит, что у большинства детей не было этого вируса. Проанализировав такие факторы, как кормление грудью, посещение детского сада, аллергия у членов семьи, а также другие переменные, присутствующие в случае аллергических заболеваний, ученые пришли к такому же выводу: у детей, заразившихся EBV до двух лет, как уже было отмечено, риск развития аллергии в пятилетнем возрасте был в три раза ниже по сравнению с неинфицированными членами контрольной группы. Проспективный характер исследования Нильссон пролил свет на еще один поразительный аспект инфицирования: если дети заражались этим вирусом после двух лет, риск развития аллергии увеличивался у них почти в пять раз. Заражение EBV в позднем младенческом и детском возрасте существенно увеличивало риск развития аллергических заболеваний.

Кто-то может возразить, что EBV не был решающим фактором, а также что этот вирус был всего лишь признаком наличия другого микроорганизма из числа тех, которые обитают в изобилующих слюной домах. Однако Нильссон заметила также, что после инфицирования EBV меняется работа иммунной системы. По всей вероятности, иммунная система пытается справиться с вирусом, что приводит в итоге к активации регуляторных цепей. Нильссон предположила, что в зависимости от того, когда иммунная система испытывает этот всплеск активности, она может либо предотвращать, либо закреплять аллергические заболевания. У маленьких детей, иммунная система которых еще не начала запоминать пылевых клещей и другие аллергены, вирусная стимуляция предотвращает формирование такой памяти. Однако у детей, иммунная система которых уже начала распознавать белки в окружающей среде, вирус EBV еще больше углубляет такую память. Если позаимствовать термин Мартина Блейзера (который он сам позаимствовал у бактериолога середины ХХ столетия Теодора Розбери), вирус Эпштейна — Барр является амфибиотическим: он может либо навредить, либо помочь в зависимости от времени внедрения в организм человека.

Оставалось выяснить, как измененный риск развития аллергических заболеваний в пятилетнем возрасте будет вести себя впоследствии (например, будет ли у тех, кто поздно заразился этим вирусом, повышенный риск развития аллергии в зрелом возрасте), однако выводы Нильссон имели крайне важное значение в связи с распространением аллергии в развитых странах. В процессе эволюции человека младенцы, вероятно, достаточно рано получали от своих матерей, отцов, братьев и сестер вирусы, которые переносятся через слюну. Однако, когда размер семьи начал сокращаться, когда матери прекратили пережевывать пищу для детей и когда произошло повсеместное улучшение санитарно-гигиенических условий, вирус Эпштейна — Барр, по всей вероятности, проникал в организм человека все позже и позже и в конечном счете начал внедряться в него только в подростковом или зрелом возрасте. В какой степени позднее заражение EBV не только лишает формирующуюся иммунную систему ожидаемого эволюционного сигнала, но и способствует появлению аллергических заболеваний, а также провоцирует такое неизлечимое заболевание, как рассеянный склероз?

Знакомьтесь: виром

По подсчетам ученых, вирусы герпеса, которые повсеместно распространены в животном мире, существуют минимум 400 миллионов лет, а может, и гораздо дольше. Эти вирусы заражают млекопитающих, птиц, рептилий, рыб и некоторых моллюсков. Кроме того, они специфичны по отношению к хозяину. У людей есть восемь нативных вирусов герпеса. Все эти вирусы остаются в организме человека на всю жизнь, и, хотя в отдельных случаях они связаны с развитием опухолевых заболеваний и простого герпеса, как правило, герпетические возбудители инфекции почти ничего не делают. Этот характерный образ действий озадачивает вирусологов. Вирусы проникают в организм человека, а затем впадают в спячку и находятся в латентном состоянии десятки лет. Это можно расценивать как стратегию паразитов, ориентированную на небольшие группы людей, — стратегию времен палеолита. Подобно тому, как поступили паразитологи в отношении крупных многоклеточных паразитов, некоторые бесстрашные вирусологи начали спрашивать, какие преимущества могут обеспечивать эти «латентные комменсалы» своим хозяевам[467].

Природа предлагает ряд интересных примеров полезности вирусов. В частности, вирусы могут выступать в качестве агентов биологической войны, действующих в интересах своего хозяина. Например, американская серая белка, поселившаяся на Британских островах при помощи человека, — носитель одной из разновидностей вируса оспы. Американская белка демонстрирует толерантность по отношению к этому вирусу, однако обитающая на островах красная белка воспринимает его как смертоносный. Отчасти благодаря своему спутнику в лице вируса оспы американская белка уверенно и неуклонно распространялась по территории Британии, вытеснив красную родственницу в такие уединенные места, как остров Уайт.

Эта схема напоминает ситуацию, сложившуюся после прибытия европейцев на оба американских континента. Согласно одной из оценок, 90% коренных американцев погибли от принесенных европейцами болезней, к которым у них не было иммунитета. С точки зрения теории Дарвина, как только болезни Старого Света стали частью ландшафта Нового Света, европейцы получили конкурентное преимущество над относительно чистыми коренными американцами. Один ученый применил этот же сценарий (сценарий спонтанной биологической войны), чтобы объяснить исчезновение неандертальцев. Представители Homo sapiens, только что прибывшие из Африки, были носителями микроба, который оказался смертельным для их дальних родственников Homo neanderthalensis[468].

Кроме того, такая динамика может разделять подвиды и удерживать их на разных эволюционных путях. Например, африканские и азиатские слоны — носители свойственных только им вирусов герпеса[469]. Слоны каждого вида толерантно относятся к своим вирусам, симптомы почти полностью отсутствуют. Тем не менее в зоопарках однажды обнаружили, что вирус герпеса африканских слонов смертелен для слонов азиатских, и, по всей вероятности, наоборот. Если бы Индийский субконтинент внезапно соединился с Африкой, эти два вида слонов не смогли бы жить вместе, даже если бы захотели.

Однако если оставить в стороне уничтожение потенциальных соперников, какую непосредственную пользу приносят своему хозяину вирусные комменсалы (допустим, они заслуживают того, чтобы отнести их к этой категории)?

Вирусолог Эрик Бартон попытался найти ответ на этот вопрос в ходе эксперимента. Он инфицировал мышей двумя вирусами герпеса — мышиными версиями цитомегаловируса и вируса Эпштейна — Барр[470]. Бартон предполагал, что усиленная противомикробная защита, возникающая после заражения EBV, эффективна против сторонних патогенов. В связи с этим он подверг инфицированных мышей воздействию условно-патогенных бактерий. Мыши, которые уже были носителями EBV, действительно оказались чрезвычайно устойчивыми к этим бактериям. Они лучше боролись с чумной палочкой Yersinia pestis (бактерией, которая вызывает бубонную чуму), а также с бактерией Listeria monocytogenes, которая во многих случаях служит причиной пищевых отравлений. Приблизительный подсчет численности захватчиков позволил Бартону составить количественную оценку относительной защиты. По сравнению с мышами, не получившими вирусов, у инфицированных мышей оказалось в 100–1000 раз меньше бактерий-захватчиков. Однако вирус усиливал защитные механизмы хозяина только после перехода в латентное состояние — именно на том этапе, когда он якобы ничего не делает. Это значит, что с точки зрения суперорганизма он все же кое-что сделал: укрепил оборону.

У вирусов, как правило, плохая репутация. Многие считают их губительными генетическими паразитами. Некоторые утверждают, что их даже нельзя считать живыми. Внешний вид вирусов также говорит не в их пользу: на изображениях, полученных с помощью электронных микроскопов, они выглядят как паукообразные, имеющие причудливую геометрическую форму чужаков, которые прикрепляются к невинным сферическим клеткам и разрушают их.

По этой причине, когда в 2007 году Бартон опубликовал полученные результаты в журнале Nature, это вызвало ожесточенные споры. Один из коллег переслал Бартону гневное электронное письмо от человека, работающего над созданием вакцины от вируса Эпштейна — Барр. Автор этого письма обвинял Бартона в безответственности, а также утверждал, что его работа неизбежно подольет масла в огонь антивакцинальной истерии. Однако у Бартона были более серьезные поводы для беспокойства: что, если через тридцать лет, когда вакцинация от EBV получит повсеместное распространение, мы осознаем, что вирусы герпеса, которые к тому времени исчезнут, обеспечивали незаменимые преимущества? Тогда мы начнем бранить себя за то, что не изучили все эти нюансы как следует, прежде чем уничтожать этот микроорганизм. «Если это верно с биологической точки зрения, мы должны знать об этом», — сказал мне Бартон.

Другая группа исследователей воспроизвела результаты Бартона, хотя обнаружила при этом, что вирус обеспечивает защиту только на шесть месяцев[471]. По мнению этих исследователей, такого срока недостаточно для того, чтобы вирус мог претендовать на статус мутуалиста. Бартон считал, что эта интерпретация не учитывает такой важный фактор, как временная привязка. Принимая во внимание продолжительность жизни мышей, можно сказать, что через полгода наступает мышиный средний возраст. Другими словами, вирус защищал мышей даже после наступления репродуктивного возраста. По мнению Бартона, защита на раннем этапе жизни — это, по всей вероятности, самый важный аспект мутуализма между млекопитающими и вирусами.

Бартон объясняет, что в прежние времена вирус поступал в организм детей в момент прекращения грудного вскармливания, особенно если матери пережевывали для них пищу. Именно в этот период ослабевает пассивная защита, которую передают антитела грудного молока, а подверженность воздействию патогенов усиливается. Бартон считает, что такое грандиозное появление вируса в идеально подобранный момент времени — не случайность. Вирус усиливает иммунную защиту именно тогда, когда ребенок наиболее уязвим, или, как говорит Бартон, вирус служит в качестве «инъекции пенициллина в тот момент, когда ребенок нуждается в этом больше всего». Продолжая эти размышления, Бартон утверждает, будто совсем неслучайно другие вирусы герпеса, остающиеся в организме человека на всю жизнь, скрываются в тех зонах, в которых обычно закрепляются микробы-захватчики (слизистая оболочка рта и половых органов). По мнению Бартона, вирусы герпеса усиливают иммунную защиту в самых уязвимых зонах.

Хотя в некоторых кругах считают, что идеи Бартона граничат с ересью, в других областях такие наблюдения стали привычными. Некоторые ученые анализируют эти связи в поиске подсказок относительно лечения определенных инфекционных заболеваний[472]. Например, у носителей вируса гепатита G и ВИЧ-1 медленнее развивается СПИД с развернутой клинической картиной по сравнению с теми, у кого нет вируса гепатита G. По всей вероятности, вирус гепатита усиливает иммунитет против ВИЧ. Так должно ли лечение ВИЧ имитировать последствия заражения вирусом гепатита G?

Предварительное заражение человеческим цитомегаловирусом (еще одним вирусом герпеса) также подавляет воспроизводство ВИЧ-1. А вирус гепатита А может защитить от заражения гораздо более изнурительной формой гепатита — вирусом гепатита С, который приводит к образованию рубцовой ткани в печени и вызывает рак.

Для определенной категории генетиков в таких на первый взгляд мутуалистических взаимоотношениях нет ничего удивительного. Одним из главных открытий, сделанных после расшифровки человеческого генома, первый набросок которого был опубликован в 2001 году, был тот факт, что 8% нашего генетического материала состоит из вирусов, интегрированных в саму нашу ДНК. Поначалу ученые считали эти частички вирусов своего рода мусором, оставшимся после прошлых вторжений, однако десять лет спустя становится все более очевидным, что эти внедрившиеся вирусы сделали возможным ряд важных эволюционных скачков.

Рассмотрим в качестве примера нашу адаптивную иммунную систему: белые кровяные клетки, которые учатся, кого следует распознавать и атаковать, а к кому проявлять толерантность на протяжении всей жизни[473]. В основе этого процесса лежит умение генерировать рецепторы, способные распознать что угодно. Как мы создаем практически бесконечные возможности на основе конечного генома? Перетасовывая ограниченный набор инструкций до тех пор, пока не будет получена та или иная комбинация. По мнению ученых, эту способность обеспечил вирус, который внедрился в наш геном.

Можно рассмотреть также плаценту — орган, позволяющий млекопитающим вынашивать плод внутри организма[474]. Плацента выполняет много задач, в том числе прячет эмбрион от иммунной системы матери. По мнению ученых, именно интеграция вируса сделала возможной такую способность к маскировке. Интегрированный вирус помогает подорвать иммунный ответ матери.

Какими бы интересными ни были эти примеры, они не оказывают серьезного влияния на рассматриваемый вопрос: если мы эволюционировали вместе с вирусом Эпштейна — Барр и этот вирус является скорее мутуалистом, чем патогеном, тогда почему в наши дни он провоцирует рассеянный склероз? Возможно, запоздалое внедрение этого вируса в организм меняет характер его воздействия на хозяина, однако сам по себе этот факт не может объяснить значительные различия в распространенности рассеянного склероза в мире. Как и в предыдущих случаях, вклад данного вируса в общую картину происходящего может зависеть от контекста более крупного суперорганизма (от того, что еще присутствует или отсутствует в нем).

В прошлом вирус Эпштейна — Барр попадал в организм человека гораздо раньше: по всей вероятности, в момент прекращения грудного вскармливания. (В развивающихся странах это происходит до сих пор.) Возможно, бактерия Helicobacter pylori прибывала в то же время. Кроме того, человек еще в детстве подхватывал некоторых гельминтов. Питание и постоянное пребывание в среде, изобилующей гельминтами, обеспечивало формирование совершенно другой микробиоты, которая, насколько мы можем судить, носила менее выраженный воспалительный характер. Сигналы, поступающие от мамы в период развития плода, также были другими. В крови с самого рождения циркулировало больше регуляторных Т-клеток. А теперь вопрос: возможно ли в этом контексте, чтобы усиление воспалительного ответа, обусловленное EBV, приносило пользу совершенно безвозмездно, то есть чтобы была защита от вторжения и не было аутоиммунной реакции?

Я задаю этот вопрос Бартону, и он, будучи серьезным ученым, отвечает, что никто не искал ответ на этот вопрос экспериментальным путем. «Никто даже близко не подошел к этому», — говорит он.

Как выяснилось, различия в распространенности других заболеваний, связанных с EBV, свидетельствуют о том, что на самом деле коинфицирование играет важную роль в определении причиненного вирусом ущерба. В тех местах, где рассеянный склероз встречается реже всего (в Африке и Южной Азии), с вирусом Эпштейна — Барр связывают возникновение ужасных форм рака, обусловленных вторичной инфекцией. Воспользовавшись этой информацией в качестве ориентира, мы можем составить весьма приближенные уравнения, в частности: малярия в сочетании с EBV вызывает предрасположенность к раку белых кровяных клеток, которую называют иногда лимфомой Беркитта; вирус Эпштейна — Барр в сочетании с ВИЧ (еще одним вирусом, который нарушает равновесие иммунной системы) повышает риск развития лимфом[475]. Получив на одном полюсе злокачественные опухоли, обусловленные EBV, а на другом — связанные с EBV проблемы высоких широт (такие, как мононуклеоз и рассеянный склероз), мы можем выделить золотую середину — оптимальную конфигурацию суперорганизма. В эту конфигурацию входит раннее прибытие вируса, успокаивающая микробиота, постоянное микробное давление со стороны микроорганизмов, обитающих во внешней среде, а также несколько паразитов, стимулирующих регуляторные цепи. Следовательно, в этой регуляторной функции задействованы не только гельминты.

Могут ли паразитические бактерии предотвратить рассеянный склероз?

Как вы помните из главы 3, в конце 90-х годов итальянские ученые добились поразительных результатов посредством введения больным рассеянным склерозом ослабленной микобактерии (бациллы Кальметта — Герена, БЦЖ), которая обычно используется для вакцинации от туберкулеза[476]. Это было небольшое исследование, охватившее всего двенадцать человек. Тем не менее, по данным МРТ, развитие болезни замедлилось на 60%. В конечном счете исследование развалилось — может быть, потому, что никто не понимал, как такой результат стал возможным. Никто не проводил дальнейших исследований — во всяком случае, с участием людей.

Однако Жужанна Фабри из Висконсинского университета в Мэдисоне поставила перед собой задачу определить иммунологию этого процесса. В конце 90-х она работала в сотрудничестве с Джоэлом Уэйнстоком и изучала способность гельминтов останавливать развитие рассеянного склероза у мышей. Фабри обнаружила, что предварительное инфицирование Mycobacterium bovis также полностью защищает мышей от рассеянного склероза, но только тех мышей, которые уже были носителями этой бактерии в тот момент, когда она пыталась вызвать у них аутоиммунное заболевание[477].

Как это работает? Паразитические микобактерии захватывают иммунные клетки — макрофаги, которые пытаются их уничтожить. Бактерии превращают этих несостоявшихся героев в безопасное убежище для себя. Безусловно, иммунная система не может полностью игнорировать присутствие этих бактерий, поэтому множество лимфоцитов собираются вокруг захваченных макрофагов и пытаются пробить их коллективную защиту. Такое сложное положение дел характерно для латентной микобактериальной инфекции. Оказавшиеся за стеной захватчики не могут распространяться, однако иммунная система не в состоянии полностью их уничтожить. Начинается долговременное противостояние. Фабри обнаружила, что эта патовая ситуация каким-то непостижимым образом обеспечивает удаление аутореактивных иммунных клеток — лимфоцитов, которые в противном случае вызывали бы аутоиммунные заболевания.

Что это значит?

Сто пятьдесят лет назад латентный туберкулез был почти у всех людей — разумеется, за исключением обладателей активной формы туберкулеза. Ученым известно также, что некоторые штаммы микобактерий не вызывают никаких болезней — они безвредны. Следовательно, если применить выводы Фабри по отношению к людям, тогда это означает, что в прошлом «огонь по своим», который приводит к образованию очагов поражения в центральной нервной системе, был бы просто невозможен. При наличии микобактерий лимфоциты, действие которых направлено на собственные ткани, отменяли боевую готовность.

Сегодня около трети жителей планеты остаются инфицированными M. tuberculosis, причем главным образом в тех местах, где редко встречается рассеянный склероз. Такая обратная зависимость имеет место даже в развитых странах. По результатам проведенного в 1981 году исследования было установлено, что, если у датских детей до семилетнего возраста был положительный результат теста на туберкулез, это существенно сокращало риск развития рассеянного склероза впоследствии[478]. С другой стороны, если дети выдавали положительный результат теста на туберкулез в более позднем возрасте, у них не было такой защиты.

Это возвращает нас к рассматриваемому вопросу. Действительно ли вирус Эпштейна — Барр вызывает рассеянный склероз, или развитие рассеянного склероза обусловлено EBV в совокупности с каким-то другим фактором, таким как постсовременная иммунная система, лишенная воздействия гельминтов и микобактерий?

Многочисленные факты указывают на то, что подверженность развитию рассеянного склероза можно потерять или обрести даже в зрелом возрасте. В середине ХХ столетия у людей, которые переехали из северных районов в южные, будучи взрослыми, снизился риск развития рассеянного склероза по сравнению с теми, кто остался на прежнем месте[479]. К тому времени они, по всей вероятности, уже были носителями EBV. Как этим людям удалось снизить риск после заражения вирусом EBV? Напротив, у взрослых людей из развивающихся стран, которые предположительно стали носителями EBV в своих родных странах, мог даже немного увеличиться риск развития рассеянного склероза, если они проводили достаточно времени в зонах повышенного риска.

Рассмотрим существенное повышение распространенности рассеянного склероза на островах Мартиника и Гваделупа[480]. До 90-х годов рассеянный склероз крайне редко встречался на Карибских островах. Однако начиная с конца 90-х распространенность этого заболевания резко повысилась от почти нулевого уровня до 15 случаев на 100 000 человек. Ученые, изучавшие этот вопрос, пришли к выводу о том, что такое повышение обусловлено потоком обратной миграции (возвращением эмигрантов, которые десятки лет жили в городах Франции).

В среднем у людей, вернувшихся на родину, риск развития рассеянного склероза был в два раза выше по сравнению с теми, кто никуда не уезжал. Однако даже среди вернувшихся вероятность развития этого заболевания не была одинаковой. У тех, кто уехал до пятнадцати лет, этот риск был в четыре раза выше по сравнению с теми, кто уехал позже. Было ли это связано с поздним заражением EBV во Франции? Не совсем. Если бы французская Вест-Индия была похожа на другие развивающиеся регионы, эмигранты заразились бы этим вирусом еще до отъезда.

Более того, риск развития рассеянного склероза повышался по мере увеличения продолжительности пребывания во Франции, даже в случае взрослых людей. Если человек прожил в этой стране менее пяти лет, его риск развития рассеянного склероза был только немного выше, чем у тех, кто остался дома. Если человек провел во Франции более десяти лет, риск развития рассеянного склероза был у него в три раза больше, чем у людей, оставшихся на островах. Возможно, это связано с дефицитом витамина D, то есть с тем, что темнокожие островитяне проводили много времени на высоких широтах. Однако в прошлом считалось, что у живущих на менее солнечных широтах афроамериканцев (обитателей Северной Америки), у которых такая же темная кожа, есть иммунитет к рассеянному склерозу. В середине ХХ столетия это заболевание развивалось у афроамериканцев гораздо реже, чем у представителей белой расы, несмотря на то что они, по всей вероятности, испытывали повышенный дефицит витамина D. Другими словами, причина крылась в чем-то другом.

В 50-х годах, когда островитяне начали уезжать во Францию, паразиты были повсеместно распространены на обоих островах. Самыми распространенными были кровяные сосальщики (шистосомы), которые оказывают мощное сдерживающее воздействие на иммунную систему. Не далее как в конце 70-х годов 70% детей в возрасте от 5 до 15 лет были носителями минимум одного паразита. (Двадцать лет спустя эти паразиты практически исчезли.) Другими словами, ученые наблюдали постепенное ослабление регуляторных иммунных сетей по мере увеличения продолжительности пребывания во Франции. Эта ситуация напоминала то, что происходило с приехавшими в Швецию иммигрантами, которые в прошлом не страдали аллергией, но с течением времени на новой родине у них начинали появляться аллергические заболевания. Потеря стимуляции со стороны «старых друзей» влекла за собой дисрегуляцию иммунной системы.

Важность постоянного стимулирования для обеспечения сбалансированности иммунной системы — это, безусловно, один из главных выводов, сделанных на заключительном этапе исследований Хорхе Корреале в Буэнос-Айресе.

Дегельминтизация в Аргентине

Понаблюдав за пациентами с рассеянным склерозом более пяти лет, Хорхе Корреале завершил свой эксперимент. У четверых пациентов начали проявляться связанные с гельминтами побочные эффекты (такие, как жар, диарея, анемия и т. д.), поэтому они попросили изгнать гельминтов[481]. В исследованиях такого рода, посвященных наблюдениям за случайными явлениями, неизменно возникает вопрос, действительно ли предполагаемая причина (гельминты) объясняет наблюдаемый эффект (ремиссию). Может быть, на самом деле этот эффект обусловлен воздействием какого-либо другого, неучтенного внешнего фактора: чистой воды, материально-бытовых условий или даже эффекта плацебо? В данном случае, подобно тому, что произошло в ходе исследований с проведением дегельминтизации в Габоне, Корреале смог количественно оценить воздействие гельминтов, зафиксировав то, что происходило после их исчезновения.

Четыре участника исследования, страдающих рассеянным склерозом, на протяжении 63 месяцев были носителями гельминтов, а затем приняли противопаразитарный препарат. Сразу же после этого наступили кардинальные перемены. Всего через три месяца все те защитные иммунные изменения, которые наблюдал Корреале, обратились вспять. Возобновился избыточный провоспалительный ответ; противовоспалительные сигналы начали ослабевать, а ужасная болезнь снова начала прогрессировать.

Когда Корреале построил график этих изменений в работе иммунной системы наряду с изменениями, которые произошли у здоровых членов контрольной группы и неинфицированных пациентов с рассеянным склерозом, получилась весьма убедительная картина. После изгнания паразитов иммунный профиль, который раньше почти полностью совпадал с профилем здоровых членов контрольной группы, сместился в сторону профиля неинфицированных пациентов с рассеянным склерозом.

Первые результаты, которые получил Джон Флеминг в ходе эксперимента с участием пяти больных рассеянным склерозом, указывали на аналогичный феномен[482]. После трех месяцев приема свиного власоглава Уэйнстока (по 2500 яиц каждых две недели) количество новых очагов поражения сократилось более чем на две трети. Кроме того, повысился уровень интерлейкина-10. Однако вскоре после прекращения лечения эти защитные изменения обратились вспять, а новые очаги поражения начали появляться ускоренными темпами.

В момент написания этих строк в Ноттингемском университете проводится еще одно исследование, посвященное проверке влияния анкилостомы на течение рассеянного склероза. Ученые используют двадцать пять анкилостом вместо десяти, как было в случае с астмой. Если все получится, тогда анкилостома может оказаться легким и экономичным способом борьбы с этим дегенеративным заболеванием. Безусловно, гельминты не вылечат рассеянный склероз; в лучшем случае они остановят его. Однако если главная цель — предотвращение этой болезни, при условии, что подтвердится наличие связи между рассеянным склерозом и вирусом Эпштейна — Барр, вакцина от EBV могла бы, без преувеличения, искоренить рассеянный склероз, не говоря уже о тех видах рака, которые связаны с этим вирусом[483].

Безусловно, такой подход полностью игнорирует обеспокоенность Эрика Бартона относительно того, что этот вирус играет незаменимую роль в суперорганизме[484]. Как будто для того, чтобы подчеркнуть точку зрения Бартона, после его исследований и исследований Нильссон по теме EBV нью-йоркские ученые обратили внимание на то, что заражение вирусом ветряной оспы (члена того же семейства вирусов герпеса, к которому принадлежит и вирус Эпштейна — Барр) до восьми лет защищает от развития астмы и атопического дерматита в более позднем возрасте[485]. Однако вакцинация ослабленной версией этого вируса, которая стала возможной начиная с 1995 года, не защищает от этих болезней. Это напоминает худший сценарий Бартона: по всей вероятности, такая вакцина приведет в ближайшем будущем к вымиранию «дикого» вируса, а значит, может исчезнуть очередной пункт постоянно сокращающегося списка «старых друзей».

В идеальном мире (мире, в котором есть возможность учитывать различные тонкости) мы использовали бы потенциал EBV во благо, ограждая себя от его более опасных аспектов. Даже в реальном мире невозможно игнорировать тот факт, что при отсутствии вакцины от EBV самый легкий способ снизить риск развития рассеянного склероза может состоять в сознательном внедрении этого вируса в раннем возрасте. Нам всем так или иначе суждено получить этот вирус. Намеренное инфицирование может предотвратить мононуклеоз и рассеянный склероз. Заражение вирусом Эпштейна — Барр до двухлетнего возраста может также сдерживать развитие аллергических заболеваний. Кроме того, если Бартон прав, это усилит нашу защиту от патогенов. Все это означает, что мы можем поймать сразу даже не двух, а четырех зайцев.

«Лично я заразил бы сейчас своих детей, если бы узнал, что у кого-то из них отрицательный результат теста на EBV, — написал мне Бартон в электронном письме, — а также если бы у меня был доступ к запасу EBV». (Ни то ни другое не соответствует действительности.)

Более важные выводы, сделанные по результатам данного исследования, таковы. Постепенный распад суперорганизма меняет способ взаимодействия между оставшимися элементами. Устраните гельминтов (а также микобактерий и, возможно, H. pylori), приостановите воздействие комменсальных вирусов — и появятся новые необъяснимые нарушения в работе иммунной системы. Относительный вклад каждого очередного случая разрушения суперорганизма остается неясным. Тем не менее работа Корреале, Флеминга и Фабри подчеркивает стабилизирующее воздействие паразитов, которое усиливает регуляторные цепи. Паразиты могут иметь ключевое значение не только для борьбы с уже укоренившимся рассеянным склерозом, но и для предотвращения этой болезни. Они как минимум обеспечивают отправную точку для разработки тех самых лекарственных препаратов, которые будут созданы благодаря паразитам из нашего эволюционного прошлого.

Как отметил сам Корреале, его работа доказывает также тот факт, что влияние паразитов, обитающих в кишечнике, распространяется на весь организм, вплоть до центральной нервной системы. Такой охват имеет большое значение в контексте следующей главы, посвященной современному расстройству развития — аутизму.

Глава 11. Современное расстройство развития: аутизм и суперорганизм

Иммунную систему необходимо воспринимать не только как средство защиты от вторжения микробов, но и как орган чувств, передающий информацию в головной мозг.

Бетти Даймонд[486]

* * *

Летом 2005 года в доме Стюарта Джонсона, отца подростка-аутиста, раздался телефонный звонок. Звонили из лагеря, в котором его сын Лоуренс каждое лето проводил несколько недель. Джонсон и его жена Марджори горячо любили своего сына, но все же с нетерпением ждали этих благословенных недель покоя. От ежегодного отдыха Лоуренса зависело их психическое здоровье и в какой-то степени их брак. Когда зазвонил телефон, Джонсону сразу же пришло в голову несколько сценариев худшего развития событий. Может, у Лоуренса случился приступ буйства? Он начал бить себя по лицу? Пришлось ли его держать? Возможно, администратор звонит, чтобы сказать, что нужно забрать сына раньше срока, поскольку он стал неуправляемым?

Однако звонили по другой причине. С Лоуренсом было все хорошо — и даже лучше. Телефонный собеседник Джонсона утверждал, что его сын принимает участие в различных мероприятиях и ведет себя общительно и дружелюбно. Он получил пропуск, позволяющий ходить по лагерю без присмотра. На самом деле из лагеря звонили, чтобы спросить, какой новый курс лечения проходит Лоуренс, поскольку это лечение творит чудеса.

«Вы уверены, что вам не показалось?» — Джонсон вспоминает, что ответил именно так. Он объяснил звонившему, что никакого нового лечения нет, и выразил сомнение в том, что описанные перемены действительно имеют место. Положив трубку, он забыл об этом звонке.

Однако через несколько дней, отправившись забрать сына из лагеря, Джонсон увидел трансформацию собственными глазами. Лоуренс обнял отца, что было весьма необычным. Он устроил Джонсону экскурсию по лагерю, спокойно рассказывая, чем они занимались, — неслыханное дело. Поездка домой на автомобиле была самым убедительным доказательством того, что что-то изменилось. Такие вояжи всегда были трудными. Любое отклонение от обычного маршрута (использование другого выезда с автомагистрали, объезд места проведения дорожных работ) вызывало у Лоуренса истерику. По пути в лагерь у него случился продолжительный приступ гнева. Однако теперь Лоуренс совершенно спокойно сидел на протяжении почти трехчасовой поездки из северной части штата Нью-Йорк в Бруклин.

Джонсону казалось, что это новообретенное самообладание может развеяться в любой момент. Но поскольку этого не произошло, он был заинтригован. Отец решил все проверить и взял Лоуренса в шумный барбекю-ресторан в Бруклине. На тот момент Лоуренс не ел вне дома много лет. Атмосфера в этом ресторане (толкотня, стук тарелок, плач детей) в прошлом провоцировала срывы. Однако теперь Лоуренс невозмутимо сидел среди всей этой суматохи, даже когда пришлось ждать официанта.

«Мысль о том, что я могу сорок пять минут ждать блюда в ресторане вместе со своим сыном, была настолько чуждой, что это как будто происходило на другой планете, — рассказывает Джонсон. — В тот момент у меня просто взорвался мозг».

Что произошло с его сыном? Джонсон был в недоумении. Однако, сняв с Лоуренса одежду, чтобы уложить его в постель, он увидел укусы. От нижнего края шорт до линии носков ноги Лоуренса были покрыты сотнями красных, расцарапанных, покрытых струпьями укусов клещей-тромбикулид.

Тромбикулиды — это разновидность клещей, у которых есть паразитарная фаза. Во время жарких и влажных сезонов они ждут своих жертв на верхушках стеблей травы. Когда животные проходят мимо, личинка, которую невозможно увидеть невооруженным глазом, цепляется в них и впрыскивает пищеварительный фермент в кожу хозяина. Образуется полость, стенки которой становятся твердыми и появляется своего рода крошечная трубочка. После этого личинка питается предварительно переваренными клетками кожи, всасывая их через эту «соломинку». Насытившись, паразит оставляет хозяина и продолжает свой жизненный цикл вегетарианцем. Однако еще долго после этого кормления организм хозяина наращивает усиленный иммунный ответ на тот беспорядок, который оставил после себя клещ-тромбикулид. Человек ощущает этот иммунный ответ как ужасный зуд, место укуса опухает.

Джонсон выяснил все это в интернете, уложив сына. Он предположил, что сильный иммунный ответ на укусы клещей-тромбикулидов каким-то образом улучшил состояние Лоуренса. Эта мысль перекликалась с другим наблюдением: Джонсон и его жена обратили внимание на то, что каждый раз, когда у Лоуренса начинается лихорадка, ослабевает худший из симптомов аутизма — тревожное возбуждение и причинение вреда самому себе. Джонсоны полушутя говорили о том, что, если намеренно вызвать у Лоуренса болезнь, это помогло бы ему выздороветь. (Кстати говоря, многие родители детей-аутистов также обратили на это внимание. Через несколько лет ученые из Университета Джонса Хопкинса официально изучили этот феномен.) А теперь, подобно тому, что происходило во время лихорадки, укусы клещей ускорили своего рода ремиссию. Джонсон понял, что связующей нитью является иммунный ответ.

Как и следовало ожидать, после того как на протяжении следующих двух недель укусы постепенно исчезли, у Лоуренса началась регрессия. Наблюдая за тем, как сын снова возвращается в состояние тревожного возбуждения, Джонсон понял, что случайно наткнулся на что-то важное. Если бы можно было имитировать воздействие клещей-тромбикулидов, вызвав аналогичную активацию иммунной системы, могло бы это улучшить жизнь его сына?

С тех пор Джонсон, днем выполнявший обязанности инвестиционного менеджера, по вечерам искал необходимую информацию. Он был знаком с идеей, лежащей в основе гигиенической гипотезы. У него самого было аутоиммунное заболевание — тяжелая миастения, — при котором иммунная система атакует нервы в месте соединения с мышцами. В его случае это выражалось в виде несколько «ленивого» левого глаза. Поэтому, когда Джонсон натолкнулся на работу Джоэла Уэйнстока по использованию гельминтов для лечения воспалительных заболеваний кишечника, а затем нашел компанию, которая производит яйца свиного власоглава, он заказал их для Лоуренса.

Проверив яйца власоглава на себе (никаких побочных эффектов не последовало), Джонсон начал давать сыну по 1000 яиц один раз в две недели — в два раза меньше дозы, которую использовали в ходе исследований в Университете штата Айова. Ничего особенного не произошло. Затем он увеличил дозу до 2500 яиц. Через восемь недель Лоуренс, которого пришлось однажды отправить на принудительное лечение, потому что он стал слишком возбужденным, снова преобразился. Он стал спокойным. Он отвечал на поставленные вопросы. Он улыбался.

Джонсон позвонил неврологу Эрику Холландеру из медицинского комплекса Маунт-Синай в Нью-Йорке, который лечил Лоуренса на протяжении десяти лет. «Вы должны это увидеть», — сказал он. Когда Джонсон привел сына на прием, Холландер пришел в восторг. За все эти годы они перепробовали всё — поведенческую терапию, нейролептики, антидепрессанты. Один или два метода лечения как будто обеспечивали какой-то результат в краткосрочном периоде, но с течением времени неизменно теряли свою эффективность. Холландер описывал аутизм Лоуренса как «рефрактерный», то есть не поддающийся эффективному лечению.

Все это делало произошедшие с Лоуренсом перемены еще более поразительными. Если представить себе аутизм как совокупность разрозненных симптомов (трудности с общением, социальная самоизоляция, тревожное возбуждение, обсессивно-компульсивное поведение), в случае Лоуренса улучшились именно те симптомы, справиться с которыми было труднее всего.

«У него почти полностью исчезли агрессия и повторяющиеся действия, — говорит Холландер, который работает сейчас в Медицинском колледже имени Альберта Эйнштейна в Бронксе. — Это весьма впечатляющий результат».

Появление аутизма

Аутизм часто (и ошибочно) называют следствием прививок, поэтому в наши дни он стал своего рода «горячей точкой» общественного мнения. Однако это заболевание впервые появилось задолго до повсеместного распространения вакцин. В 1943 году психиатр австрийского происхождения Лео Каннер описал одиннадцать детей, «состояние которых значительно и однозначно отличается от всего того, что было описано до сих пор»[487]. У этих детей, восьми мальчиков и трех девочек, была «превосходная механическая память», но они вздрагивали от «громких звуков и движения предметов». Эти дети монотонно повторяли одно и то же и выражали «тревожно-навязчивое стремление к поддержанию неизменности окружения».

Каннер, который работал в то время в Университете Джонса Хопкинса в Балтиморе, был экспертом по таким психическим расстройствам, как шизофрения и различные неврозы и истерии. Однако такое сочетание симптомов оказалось уникальным. Каннер обозначил его термином «ранний детский аутизм», от греческого слова autos — «сам». Дети, страдающие аутизмом, были заточены в самих себе. И хотя впоследствии появится совсем другое мнение по этому поводу, Каннер поначалу возлагал вину за развитие этого расстройства на чрезмерно холодное воспитание — на родителей, которых он называл «замороженными».

Год спустя психиатр Ганс Аспергер из Вены описал аналогичное состояние. У четверых мальчиков, которых он наблюдал, не было проблем с вербальным общением (они охотно и пространно рассуждали на любимые темы), однако им было трудно понимать эмоции и заводить друзей. Аспергер, который, по всей вероятности, сам страдал расстройством, получившим известность как синдром Аспергера, называл этих детей «маленькими профессорами».

Четвертое диагностическое и статистическое руководство по психическим расстройствам[488] включает в себя пять расстройств аутического спектра. К числу основных симптомов относятся нарушение способности к социальному взаимодействию, одержимость, повторяющиеся действия и раннее начало заболевания. Синдром Ретта имеет генетическую природу и обусловлен мутацией Х-хромосомы. Однако в случае остальных четырех расстройств не было установлено явной связи ни с одной генетической мутацией. Кроме того, существуют большие различия в том, как проявляются эти расстройства. У некоторых детей, страдающих аутизмом, патология очевидна с момента рождения. Другие дети (около 40%) развиваются нормально, но в возрасте одного-двух лет у них наступает регрессия[489]. По каким-то загадочным причинам трое из каждых четверых детей, страдающих аутизмом, — мальчики.

Наибольшую тревогу вызывает то, что количество диагностированных случаев аутизма резко увеличилось с того времени, как семьдесят лет назад Каннер впервые описал это расстройство. В 70-х годах это заболевание было диагностировано у трех из 10 000 детей. В начале 2000-х такой диагноз был поставлен одному из 150 детей. А в 2009 году, согласно скорректированной оценке Центра по контролю заболеваемости, этот показатель составлял один случай на 110 человек[490]. На момент написания этих строк, в начале 2012 года, распространенность аутизма снова была скорректирована и составила один случай на 88 человек. Это заболевание обходится крайне дорого как родителям детей-аутистов, так и обществу в целом: около 3,2 миллиона долларов на каждого аутиста на протяжении жизни и 35 миллиардов долларов в год в США[491].

Ученые продолжают спорить по поводу того, насколько такой рост распространенности аутизма соответствует действительности. Диагностические критерии аутизма начали включать в руководство DSM только в 1980 году. С тех пор эти критерии неоднократно корректировались: сначала в сторону смягчения, а затем в сторону ужесточения. (Пересмотренная версия диагностических критериев аутизма, которые включены в руководство DSM-V, представляет собой еще более строгое определение этого расстройства.) По данным некоторых исследований, многие дети, которым в прошлом были бы поставлены другие диагнозы, теперь, если судить по самым последним критериям, считаются аутистами. Однако в Калифорнии было проведено тщательное исследование, в ходе которого оценивалось повышение распространенности аутизма в период с 1990 до 2006 года с учетом всех этих смешанных факторов. По его результатам такой рост действительно имел место, хотя и был в два раза меньше, чем рост, установленный без учета этих факторов[492]. Во время неформальных бесед ученые обычно говорят, что так и есть на самом деле: половина такого повышения соответствует действительности, а остальное — ложная информация. Безусловно, повышение распространенности любого заболевания почти в четыре раза всего за пятнадцать лет (не говоря уже о таком изнурительном расстройстве, как аутизм) внушает ужас.

Что же происходит?

Удар по вакцинации

В 1998 году британские ученые выдвинули провокационный тезис, последствия которого ощущаются до сих пор. Авторы этого тезиса во главе с Эндрю Уэйкфилдом заявили в престижном журнале Lancet, что вакцина от кори, свинки и краснухи вызывает воспалительные заболевания кишечника и аутизм[493]. Органы здравоохранения Великобритании внедрили эту комбинированную вакцину в 1988 году, поэтому в самом общем смысле сроки как будто совпадали. Уэйкфилд заявил также, что обнаружил живой вирус кори в кишечнике детей-аутистов. Он утверждал, что регрессивный аутизм вызвали у этих детей прививки, которые им сделали примерно в возрасте полутора лет — именно в то время, когда родителям сообщили о том, что у их детей диагностирован аутизм.

Управление по контролю за пищевыми продуктами и медикаментами еще больше подогрело опасения по поводу вакцинации, но по другой причине. Стабилизатор вакцин тимеросал содержал этилртуть — потенциальный нейротоксин. В управлении заявили, что дети, которым прививки были сделаны по графику, могли получить ртуть в количестве, превышающем допустимую дозу по данным Управления по охране окружающей среды. Органы власти рекомендовали прекратить использование тимеросала.

Эти два заявления, поставивших вакцины под сомнение (одно было сфокусировано на ртути, а другое на ослабленном вирусе), вызвало среди некоторых людей панику. В Лондоне и других местах доля вакцинированных сократилась до 74%, что было гораздо меньше 90–95%, необходимых, чтобы работал коллективный иммунитет. В итоге начали вспыхивать локальные эпидемии кори. В 2006 году количество новых случаев кори в Великобритании достигло максимального значения за двадцать лет. Уровень вакцинации снова повысился до 90% только в 2011 году.

Между тем ученые не смогли подтвердить основной вывод Эндрю Уэйнстока о том, что дети-аутисты являются носителями вирусов, полученных из вакцины от кори, свинки и краснухи, а эпидемиологи не смогли доказать, что эта (или любая другая) вакцина связана с появлением аутизма у детей[494]. В Калифорнии, где распространенность аутизма увеличилась почти в четыре раза за период с 1980 по 1994 год, уровень иммунизации вырос всего на 14%[495]. В Японии, где в 1993 году органы здравоохранения прекратили использование вакцины от кори, свинки и краснухи в связи с опасениями по поводу менингита, после чего эту вакцину начали назначать индивидуально, уровень заболеваемости аутизмом продолжал неуклонно повышаться[496]. И наконец, в Польше, где вакцинация от кори, свинки и краснухи стала обязательной только в 2004 году, аутизм развивался как у привитых, так и у непривитых детей[497]. Все это время, даже после того как фармацевтические компании прекратили использовать тимеросал в большинстве вакцин, распространенность аутизма продолжала повышаться.

На Уэйкфилда и его коллег давили все сильнее. Десять соавторов первой статьи 1998 года опубликовали «опровержение интерпретации». «Мы хотели бы уточнить, что в этой статье не установлена причинно-следственная связь между вакциной от кори, свинки и краснухи и аутизмом, поскольку данных было недостаточно», — заявили они в 2004 году. Главный медицинский совет Великобритании провел расследование по поводу несоблюдения этических норм. В 2010 году совет вынес решение, в котором Уэйкфилд был охарактеризован как «бессердечный», «неэтичный» и «непорядочный» человек. Ему ставили в вину, что он без достаточных оснований делал детям-аутистам болезненную и потенциально опасную люмбальную пункцию. Он платил детям за пробы крови во время празднования дня рождения своего сына. По результатам последующего расследования, проведенного журналом British Medical Journal, Уэйкфилда обвинили в том, что он подтасовывал данные, для того чтобы они больше соответствовали его гипотезе[498]. В журнале назвали работу Уэйкфилда «тщательно продуманным мошенничеством».

Журнал Lancet отозвал статью за 1998 год, а органы власти лишили Уэйкфилда лицензии на медицинскую практику в Великобритании. Уэйкфилд, который за много лет до этого ушел со своей должности в Королевской бесплатной больнице и медицинской школе, чтобы возглавить исследовательский центр Thoughtful House Center for Children в Остине, оставил и этот пост. Он утверждает, что производители вакцин организовали кампанию по его дискредитации. Однако наука не подтверждает его заявления на всех уровнях. Вакцины действительно связаны с появлением у некоторых людей определенных проблем, таких как высокая температура, судороги и в очень редких случаях демиелинизирующие заболевания, напоминающие рассеянный склероз. Тем не менее многочисленные исследования, проведенные учеными во всем мире, так и не смогли связать вакцины с эпидемией аутизма.

Это возвращает нас к исходному вопросу: в чем причина повышения распространенности аутизма в конце ХХ столетия?

Аутизм и аутоиммунная реакция: связь длиной в сорок лет

В 1971 году психиатр Университета Джонса Хопкинса Джон Мани описал необычный случай раннего детского аутизма[499]. После госпитализации с тяжелой формой свинки в возрасте двух с половиной лет Томми перестал выражать эмоции, стал «крайне скрупулезным в игре» и начал отставать в развитии. Что больше всего поразило Мани в случае Томми, так это более широкий семейный контекст. Члены семьи страдали различными аутоиммунными заболеваниями. У матери был язвенный колит, у двух старших братьев — гипотиреоз, болезнь Аддисона, тотальная алопеция и аутоиммунный диабет.

Многие все еще считали аутизм психологической проблемой — другими словами, обвиняли в его появлении воспитание. Мани также придерживался этой точки зрения, связывая аутизм Томми с «постоянной угрозой близкой смерти», присутствовавшей в его среде. Однако, учитывая распространенность аутоиммунной реакции среди близких родственников мальчика, Мани допускал также, что аутизм может быть следствием «образования аутоантител, влияющих на центральную нервную систему». Иначе говоря, иммунная система Томми могла выступить против его головного и спинного мозга.

Тридцать лет спустя Энн Коми из Университета Джонса Хопкинса провела формализованный опрос семей с детьми-аутистами[500]. Она обнаружила, что почти в половине случаев два или три члена семьи страдали аутоиммунными заболеваниями, в отличие от одной четверти в контрольной группе. Чем больше аутоиммунных заболеваний присутствовало в семье, тем выше была вероятность аутизма у одного из членов семьи. Если аутоиммунным заболеванием страдал один член семьи, эта вероятность была почти в два раза выше. Однако если в семье было три случая аутоиммунных заболеваний, вероятность развития аутизма у одного из членов семьи увеличивалась почти в шесть раз. Наиболее неожиданным было то, что самым важным фактором оказалось аутоиммунное заболевание матери, которое увеличивало вероятность развития аутизма у ребенка почти в девять раз.

Это было небольшое исследование, охватившее 61 пациента с аутизмом и 46 членов контрольной группы; кроме того, оно проводилось методом анкетирования, что было еще одним слабым звеном. Тем не менее это исследование пробудило интерес к связи между аутизмом и аутоиммунными заболеваниями. Наличие этой связи было подтверждено в ходе более крупных исследований, проводившихся на основе усовершенствованной методики. На данный момент самым авторитетным считается исследование, проведенное в Дании[501]. Датские ученые проанализировали медицинские карты всех детей, родившихся в период с 1993 по 2004 год, — всего 689 000 детей. Врачи поставили диагноз «расстройство аутического спектра» 3300 детям. Ученые обнаружили, что матери детей-аутистов страдали ревматоидным артритом и целиакией чаще, чем матери детей из контрольной группы. Ревматоидный артрит повышал вероятность развития аутизма на две трети, а целиакия — в три раза. Отцы не были исключением. Наличие диабета первого типа на треть повышало вероятность развития аутизма у ребенка.

Все это не стало большой неожиданностью для генетиков из Университета штата Юта. Начиная с конца 80-х годов они отмечали как иммунные нарушения у самих детей-аутистов, так и увеличение количества вариантов генов, связанных с аутоиммунными заболеваниями, у детей-аутистов и их близких родственников[502]. Здесь наличие этих вариантов генов у матери также оказалось самым важным фактором, и это наблюдение привлекло внимание к взаимодействию между матерью и плодом[503]. Может ли аутизм быть следствием иммунологического «перемирия» между ними? Возможно, дело не в том, что аутоиммунная реакция матери вызывает аутизм у будущего ребенка; скорее аутоиммунное заболевание матери (например, целиакия) свидетельствует о наличии иммунной дисрегуляции на более глубоком уровне, и этот дисбаланс повышает вероятность того, что она предпримет атаку на развивающийся плод. В таком случае именно этот «дружественный огонь» вызывает аутизм.

Ученые действительно обнаружили у матерей аутистов особые антитела, которые атакуют белки нервной системы будущего ребенка. Исследователи из института MIND при Калифорнийском университете в Дэвисе пришли к выводу, что наличие таких антител у матери почти в шесть раз повышает риск регрессивного аутизма у ребенка[504]. Для того чтобы продемонстрировать наличие причинно-следственной связи, ученые ввели нацеленные на эмбрион антитела (иммуноглобулины, выделенные из крови матерей детей-аутистов) четверым беременным макакам-резусам[505]. Обезьяны из контрольной группы получили антитела матерей нормальных детей. Как и следовало ожидать, у детенышей обезьян, получивших «аутические» антитела, возникли проблемы с поведением. Они были гиперактивными, выполняли повторяющиеся действия, напоминающие симптомы обсессивно-компульсивного расстройства, и им было трудно общаться с другими обезьянами группы.

Как выглядит мозг аутиста?

В процессе развития младенец отсекает ненужные нейроны, подобно тому как садовник обрезает ветви на дереве, направляя его рост. На протяжении десяти лет ученые обращали внимание на то, что у детей-аутистов в начале жизни голова больше средних размеров. Некоторые утверждали, что аутизм обусловлен неспособностью удалять нейроны, из-за чего мозг превращается в беспорядочно разросшийся куст.

Однако после наблюдений за детьми-аутистами, в ходе которых была отмечена динамика их роста и выполнено сравнение с динамикой роста здоровых детей, Эрик Куршен из Калифорнийского университета в Сан-Диего пришел к выводу, что по большому счету проблема, лежащая в основе развития аутизма, состоит не в неспособности удалять нейроны, а в предрасположенности к разрастанию нейронов. У детей, ставших впоследствии аутистами, в момент рождения мозг не был увеличенным, однако почти сразу же после рождения у них начинался период стремительного роста мозга[506]. В возрасте от двух до четырех лет (когда у детей наступал регресс) такие участки мозга, как полушария и мозжечок, у детей-аутистов были на 18–39% больше, чем у детей из контрольной группы с нормальным развитием.

Однако вскоре после этого пика ускоренный рост замедлялся до уровня, который был гораздо ниже уровня нормально развивающегося мозга[507]. К семи годам мозг детей-аутистов был таким же, как мозг обычных семилетних детей. После этого нормально развивающийся мозг становился больше аутического мозга. Согласно некоторым данным, в пубертатном возрасте аутический мозг начинал уменьшаться в размере. Если представить себе, что церебральное развитие — это марафон, тогда аутический мозг в самом начале развивается со спринтерской скоростью, а на полпути выходит из строя.

У детей-аутистов, только начинающих ходить, также имела место деформация специализированных участков головного мозга. У них было увеличено миндалевидное тело, которое не только отвечает за реакцию «бей или беги», но и играет важную роль в социальном взаимодействии — постоянно пребывая в состоянии страха, трудно поддерживать дружеские отношения[508]. А от того, насколько увеличено миндалевидное тело, зависела степень патологии у детей.

Создавалось впечатление, что серьезные нарушения в развитии головного мозга лежат в основе заболевания, которое все еще определялось по поведенческим критериям. Однако оставался без ответа один крайне важный вопрос: что представляют собой все эти особенности — причину или симптом? Как сказала Марта Герберт, аутизм — это «расстройство мозга или расстройство, которое влияет на мозг»?[509]

Воспаленный мозг

В этой области ученые Университета Джонса Хопкинса сделали революционное открытие. Эндрю Циммерман, соавтор предыдущих исследований по теме аутоиммунных заболеваний в семьях с аутизмом, на основании многолетнего опыта работы педиатром в городе Ноксвилл и его окрестностях пришел к выводу, что иммунная дисрегуляция способствует развитию аутизма. Аллергические заболевания были частым явлением на востоке долины Теннесси, и виной тому не только пыльца. В атмосфере этого региона рассеивались выбросы группы угольных электростанций, находившихся с подветренной стороны. Расположенный на востоке национальный парк Great Smoky Mountains задерживал дрейфующий на запад смог, в связи с чем воздух в регионе был наихудшим по качеству в стране. Циммерман считал, что высокий уровень распространенности аллергических заболеваний и аутизма, который он наблюдал, должен быть связан с этим, однако он не представлял себе, как активация иммунной системы, возможно, вызванная смогом и пыльцой, может способствовать развитию расстройства поведения. В связи с этим Циммерман проконсультировался с Карлосом Пардо из Университета Джонса Хопкинса, который изучал неврологические нарушения. «Если иммунная система что-то делает, то это должно быть в головном мозге», — сказал Пардо Циммерману. Чтобы непосредственно изучить ткань головного мозга аутистов, ученые взяли одиннадцать образцов ткани лиц, умерших в возрасте от 11 до 50 лет[510]. Пардо обнаружил, что в головном мозге аутистов присутствуют убедительные свидетельства постоянного воспалительного процесса. Это не имело ничего общего с разрушением миелинового слоя, обусловленным атакой на собственные ткани в случае рассеянного склероза, а было похоже скорее на сковороду, стоящую на огне слишком долго.

В головном мозге есть специальные резидентные иммунные клетки — микроглии и астроциты, своего рода обслуживающий персонал, поддерживающий нейроны в отличном состоянии. В головном мозге аутистов эти обслуживающие клетки были заметно увеличены из-за длительной активации.

Проанализировав спинномозговую жидкость ныне здравствующих аутистов, ученые также обнаружили повышенный уровень маркеров воспаления. При отсутствии явной инфекции центральной нервной системы иммунная система аутистов как будто была подвержена хронической слабой активации. Пардо призывает не интерпретировать эти выводы слишком буквально. Возможно, воспаление не вызывает это заболевание, а скорее свидетельствует о попытке исправить некую непрерывную дисфункцию, другими словами, имеет место постоянно включенная исцеляющая реакция. «В некоторых случаях воспалительный ответ не наносит вред, а приносит пользу», — сказал мне Пардо.

Тем временем продолжали накапливаться доказательства того, что воспаление — это причина, а не вторичный фактор. Харви Сингер из Университета Джонса Хопкинса воспроизвел такое воспаление мозга в ходе эксперимента. Он ввел беременным мышам антитела, взятые у матерей детей-аутистов[511]. Потомству этих мышей было свойственно отсутствие любознательности, более низкий уровень общительности и повышенная реакция вздрагивания — те же изменения, которые произошли с обезьянами, получившими аналогичные антитела. А когда Сингер непосредственно проанализировал мозг потомства этих мышей, оказалось, что иммунные клетки окружены множеством провоспалительных сигнальных молекул, подобных тем, которые обнаружил Пардо в ткани головного мозга аутистов.

А теперь давайте сделаем паузу и поразмышляем. Мы знаем, что репродуктивная успешность млекопитающих целиком и полностью зависит от способности матери проявлять толерантность по отношению к эмбриону. В случае будущих матерей с «аутическими» антителами, направленными на мозг плода, материнская толерантность, по всей вероятности, вышла из строя. Почему? Связь между аутизмом и аутоиммунными заболеваниями позволяет предположить, что главную роль в этом играет дисрегуляция иммунной системы (неспособность останавливать воспалительные процессы) в случае обоих заболеваний. Если вам трудно толерантно относиться к себе, высока вероятность того, что вы выступите и против своего плода. Однако при этом следует помнить о некоторых моментах. Во-первых, варианты генов, которые способствуют развитию аутоиммунных заболеваний (а также, по всей вероятности, расстройств аутического спектра) не всегда вызывали те заболевания, которые вызывают сейчас. Во-вторых, есть все основания предполагать, что в прошлом у этих вариантов генов была своя цель — усиление защиты от патогенов.

В главе 3 мы видели, как это правило сказывается на репродуктивной успешности овец, живущих на островах. В среде с высоким уровнем инфекции и стресса овцы со склонностью к образованию антител, направленных на собственные ткани, имели преимущество в плане выживания. Однако даже в той среде такая способность имела свою цену — не аутизм, а низкий уровень репродуктивной успешности: у овец с «аутоиммунными» антителами было меньше потомства. Мы видели также, что люди с врожденной склонностью к аутоиммунной реакции (как фулани в Буркина-Фасо) лучше отражают атаки патогенов, таких как вирус малярии.

Давайте вспомним, какой иммунологический контекст преобладал в процессе нашей эволюции. В прошлом регуляторные механизмы иммунной системы были гораздо эффективнее по сравнению с тем, что мы имеем сейчас. Воспаление, не направленное на патогены, паразитов или другие полезные процессы, быстро подавлялось. Таким образом, нам следовало бы поставить вопрос так: если искаженный иммунный ответ матери на развивающийся эмбрион вызывает аутизм (а постоянное воспаление поддерживает его), были ли матери в такой же степени вовлечены в этот порочный круг в прошлом? Совершала ли такую же ошибку будущая мать, получающая «успокаивающие сигналы» от микробов, обитающих во внешней среде?

В более общем смысле можем ли мы отнести аутизм к той же группе, что и аллергические и аутоиммунные заболевания? Являются ли эти три на первый взгляд разрозненные тенденции — склонность атаковать собственные ткани (аутоиммунные заболевания), склонность обостренно реагировать на чужеродные белки (аллергические заболевания) и склонность выступать против развивающегося плода (аутизм) — признаками одной и той же проблемы, а именно неспособности подавлять неуместное воспаление?

Генетик Национальных институтов здравоохранения Кевин Беккер считает, что это действительно так. В 2007 году он опубликовал статью, написанную отчасти по причине ошибочного (на его взгляд) акцента на генетике в изучении аутизма[512]. В этой статье он отметил, что в целом аутизм подчиняется тем же эпидемиологическим закономерностям, что и астма: это заболевание больше распространено в городах, чем в сельской местности. (Это соответствует действительности в странах с бесплатным медицинским обслуживанием, то есть там, где у всех есть доступ к получению медицинских услуг.)

На каждую девочку-аутиста приходилось четыре мальчика-аутиста. Мало кто знал, что детская астма также непропорционально поражает мальчиков, у которых вероятность развития бронхиальной обструкции в два раза выше, чем у девочек. И хотя аутоиммунные заболевания встречались у женщин примерно в четыре раза чаще, чем у мужчин, но, если эти болезни возникали до пубертатного возраста (до начала выработки тестостерона, оказывающего иммуноподавляющий эффект), мальчики были в большей степени подвержены развитию таких заболеваний, чем девочки.

Оказалось, что существует интересное и вполне подходящее объяснение преобладания мужчин среди людей, страдающих аутоиммунными заболеваниями[513]. Ученые, занимающиеся изучением здоровья эмбриона, обратили внимание на то, что эмбрионы мужского пола в целом менее жизнеспособны, чем эмбрионы женского пола. Если мать, беременная мальчиком, находится в состоянии стресса, обусловленного инфекцией или любым другим фактором, у нее чаще происходит самопроизвольный выкидыш или преждевременные роды. Кроме того, иммунная система плода мужского пола более чувствительна к иммунному импринтингу. Если у матери в период беременности было воспаление, ее сыновья будут в большей степени склонны к воспалительному иммунному ответу, чем дочери. Следовательно, если аутизм обусловлен пренатальной иммунной дисрегуляцией того или иного рода, этих наблюдений вполне достаточно для объяснения того, почему данное заболевание гораздо чаще поражает представителей мужского пола. Мальчики более чувствительны к дисбалансу иммунной системы матери.

Эпидемиология аутизма повторяет и другие закономерности «гигиенической гипотезы». В ходе исследований, проведенных в США, Австралии и Великобритании, было обнаружено, что первенцы более подвержены развитию аутизма, чем дети, родившиеся позже. Кроме того, за многие годы ученые зафиксировали многочисленные иммунные нарушения у самих детей-аутистов (подробнее об этом немного ниже).

«Рост распространенности аутизма обусловлен неким внешним фактором, — сказал мне Беккер. — И, похоже, он сопоставим с распространением астмы и аутоиммунных заболеваний». Беккер считал, что «гигиеническая гипотеза» имеет прямое отношение к эпидемии аутизма. Однако в данном случае имеют место несколько более серьезные последствия дисбаланса иммунной системы — не чихание или астматические хрипы, а изменение нейронной сети.

Встреча с Лоуренсом Джонсоном

Стюарт Джонсон выглядит энергичным, как типичный коренной житель Нью-Йорка (Джонсон вырос в Вест-Виллидже). Левый глаз Джонсона немного скошен из-за аутоиммунной миастении. Эта асимметричность придает ему ореол обретенной ценой больших усилий мудрости и умиротворенной усталости человека, отработавшего длинный рабочий день.

В один свежий солнечный весенний день я встречаюсь с Джонсоном возле кафе в бруклинском районе Боерум-Хилл, где он живет. Выстроившиеся вдоль улиц вишни усыпаны розовыми цветами, а легкий ветерок носит их лепестки в воздухе.

Когда я спросил, можно ли встретиться с Лоуренсом, Джонсон предупредил меня, что сейчас, когда его сыну исполнилось двадцать лет, его нельзя считать совершенно здоровым. «Он никогда не сможет жить один», — сказал Джонсон. Однако улучшение симптомов, труднее всего поддающихся лечению (возбуждения и аутоагрессии), превзошло самые смелые ожидания Джонсона. Это было важно. Джонсону доводилось видеть, что ждет неуправляемых детей-аутистов: их помещают в специальные заведения, ограничивают передвижение и заставляют носить боксерские перчатки и футбольные шлемы, чтобы помешать им выдавливать себе глаза и бить себя по лицу. Накануне того судьбоносного лета, когда Лоуренса искусали клещи-тромбикулиды, Джонсон и его жена решили отправить сына в школу-интернат для детей-аутистов. К тому времени Лоуренс стал настолько крупным и сильным, что отец уже не мог сдерживать его. Кроме того, помимо саморазрушающего поведения Лоуренса, их беспокоило еще и то, что он может причинить вред своей младшей сестре. (Он никогда не делал этого.)

Это решение очень расстроило Джонсонов. С одной стороны, мысль о том, чтобы отправить куда-то единственного сына, вызывала у них содрогание. С другой, как сказал сам Джонсон, «в конце концов наступает момент, когда выбора практически нет. Это просто вопрос выживания. Больше невозможно так жить».

Рассказав мне об этом, Джонсон прибавил немного дрогнувшим голосом: «Если бы некое всезнающее существо сказало: “Вот кнопка на стене, нажми ее — и Лоуренса не просто не станет, будто его никогда и не было”, я набросился бы на него с кулаками». Таким образом, трудно переоценить то, что сделали яйца свиного власоглава Джоэла Уэйнстока для семьи Джонсонов. Без этого лечения они не были бы вместе.

Я наблюдаю за тем, как Джонсон и Лоуренс идут по улице. Лоуренс, одетый в куртку с капюшоном и синие джинсы, держится позади отца. У него шаркающая и немного неровная походка. Мы знакомимся, и Лоуренс обнимает меня. Он как будто взволнован встречей.

После того как я представился, Лоуренс спрашивает, хочу ли я услышать шутку.

— Да, — отвечаю я.

— Почему курица перешла дорогу?

— Я не знаю.

— Чтобы попасть на другую сторону, — говорит он.

Я смеюсь. Лоуренс замечает:

— Вы не смеетесь.

Я догадываюсь, что он имеет в виду: я только притворяюсь, что смеюсь. Я делаю необходимые движения, но в моем смехе нет веселья. Лоуренсу свойственна такая несколько пугающая проницательность. Джонсон говорит мне, что он чутко реагирует на эмоциональный тон голоса.

Мы отправляемся в кафе, расположенное немного дальше по улице, и садимся за один из столиков на заднем дворике. Лоуренс заказывает гренки. Слышно, как в находящейся неподалеку церкви звонят колокола. Лоуренс имитирует этот звук. Джонсон говорит мне, что у него всегда был превосходный слух. (Впоследствии я прочитал, что Лео Каннер также обратил внимание на развитые музыкальные способности у первых детей-аутистов, заболевание которых он описал.)

— Какая это тональность? — спрашивает Джонсон у Лоуренса.

— Грустная тональность — вчера грустная, — отвечает тот.

Джонсон переводит: он имеет в виду песню Beatles «Yesterday», которая исполняется в минорной тональности.

Приносят гренки с орехами пекан.

— Раньше у Лоуренса была ужасная аллергия на орехи, — говорит Джонсон. — Ты помнишь, Лоуренс? У тебя опухало лицо.

Лоуренс фыркает в знак согласия. После лечения яйцами Trichuris suis аллергия на орехи прошла. Джонсоны совершенно случайно заметили это улучшение: однажды сын съел батончик с орехами — и ничего не произошло.

Наш разговор переходит к срывам, худшие из которых остались в прошлом. Лоуренс помнит их все, а также вспоминает, что он ел во время каждого такого срыва. В боулинг-клубе на Юнион-сквер он ел начос, которые бросил на пол. Джонсон вспоминает, что Лоуренс также ударил себя по носу, из-за чего их дорожка оказалась испачканной кровью.

Во время инцидента в магазине IKEA, где Лоуренс прыгал в бассейне с шариками, когда у него произошла вспышка гнева, он ел булочку с корицей. А в Институте Кеннеди Кригера в Балтиморе (где определяли состояние Лоуренса) он ел гамбургер и тоже бросил его на пол.

Когда мы обсуждаем эти вспышки, я спрашиваю Лоуренса, какова его версия произошедшего. Его ответы поразительно поэтичны.

— Я ревел, как вода в водосточном желобе, — говорит он о случае в боулинге. А по поводу того случая, когда у Лоуренса произошел срыв, в то время как они с отцом ехали по тоннелю Холланда, он говорит:

— Я плакал в огнях тоннеля.

— Я выплакал реку слез, — рассказывает Лоуренс о поездке по мосту Веррацано.

— Мне пришлось пить слезы на сиденье машины, — прибавляет он.

— Я был под водой.

Когда я спрашиваю, почему (помнит ли Лоуренс, почему он был так расстроен), юноша игнорирует мой вопрос, как будто он не имеет смысла.

— Я спрашивал его «почему?» десять лет, — говорит Джонсон. — Но так и не получил ответа.

То же можно сказать обо всех случаях расстройств аутического спектра. На протяжении десятков лет измученные родители спрашивают «почему?», не получая полноценного ответа. На протяжении какого-то времени козлом отпущения были вакцины, но этот аргумент так и не нашел подтверждения. Правдоподобный ответ появился только после того, как ученые начали понимать пренатальную природу этого заболевания. Современное расстройство развития начинается с воспалительного процесса в утробе матери.

Воспаленное лоно матери

За несколько лет до того, как в 1969 году появилась вакцина от краснухи, этот вирус захлестнул США. В 1964 году краснухой заразились около двух миллионов будущих матерей. У многих из них были слабые симптомы, жар и сыпь, и они несколько дней провели в постели, однако эта пандемия имела далекоидущие последствия. Впоследствии от 20 000 до 30 000 детей появились на свет с синдромом врожденной краснухи, среди симптомов которого была глухота, катаракта и умственная отсталость[514]. Последующий анализ показал, что у одного ребенка из каждых десяти этих детей также имелся аутизм[515]. Согласно одной из оценок, заражение будущей матери краснухой в период беременности в 200 раз повышала вероятность развития симптомов аутизма у ребенка.

Виной тому была не только краснуха. Другие инфекционные заболевания матери, такие как сифилис, ветряная оспа и свинка, также могли вызывать расстройства развития у будущих детей. Даже незначительная вирусная инфекция вроде герпеса в отдельных случаях имела отрицательные последствия. На протяжении многих лет никто не понимал, как и почему инфекционное заболевание матери может привести к возникновению проблем. Однако логично было предположить, что возбудитель инфекции оказывает непосредственное влияние на развитие эмбриона.

Это предположение оставалось в силе до тех пор, пока нейробиолог из Калифорнийского технологического института Пол Паттерсон не обнаружил, что вирусы, которые даже не приближаются к эмбриону, могут оказывать влияние на развитие головного мозга плода. Беременные мыши, зараженные вирусом гриппа, который остается в легких, производили потомство с поведенческими проблемами. Детеныши этих мышей менее охотно исследовали окружающий мир, избегали общения и не любили ничего нового. (Все это также характерно для шизофрении.) В данном случае все дело было во временной привязке. Потомство с измененным поведением появлялось только у мышей, зараженных в середине беременности, а не в более поздние сроки.

Паттерсон считал, что такой результат обусловлен воспалительным иммунным ответом матери. Чтобы доказать это, он провел повторный эксперимент, но не с живым вирусом, а с ДНК вируса. Хотя эта ДНК была инертной, иммунная система восприняла введение этого материала как вторжение и отреагировала соответственно. Паттерсон знал, что, какими бы ни были изменения, они могут быть обусловлены только воспалением. На этот раз у потомства мышей также появились аналогичные поведенческие проблемы. Чтобы развеять любые сомнения в том, что такое вмешательство обусловлено исключительно активацией иммунной системы матери, Паттерсон ввел мышам только интерлейкин-6 — провоспалительные сигнальные молекулы[516]. Этот эксперимент также засвидетельствовал: острое воспаление в период беременности может оказывать влияние на развитие мозга эмбриона и вызывать аутическое поведение у потомства.

Между тем другие исследователи подтвердили наличие связи между внутриутробной инфекцией и еще одним психическим расстройством — шизофренией. Алан Браун из Колумбийского университета обнаружил, что заражение матери вирусом гриппа на протяжении первого триместра беременности в семь раз повышает риск развития шизофрении у ребенка в более позднем возрасте[517]. Он пришел к этому выводу, проанализировав консервированную сыворотку крови беременных, собранную за период с 1959 по 1966 год. По подсчетам Брауна, треть всех случаев шизофрении были связаны с инфекционным заболеванием матери, а значит, теоретически ее можно было предотвратить.

Какое отношение шизофрения имеет к аутизму? У этих двух заболеваний общие симптомы — обсессивно-компульсивное поведение, возбуждение и агрессия, — но они появляются в разном возрасте. Шизофрения обычно развивается во взрослой жизни, тогда как аутизм — в раннем детском. Тем не менее важно то, что оба заболевания связаны с внутриутробной инфекцией, а в качестве связующего звена выступает воспалительный иммунный ответ матери.

Это возвращает нас к той же проблеме, с которой мы столкнулись во время изучения пренатального происхождения аллергии и астмы в главе 7. Да, внутриутробная инфекция действительно может вызывать аутизм. Однако количество случаев внутриутробной инфекции существенно сократилось за тот же период (во второй половине ХХ столетия), на протяжении которого повысилась распространенность аутизма. Эпидемиология не совпадает. Безусловно, существует вероятность, что по мере урбанизации люди все чаще заражались определенными вирусами (такими, как вирус гриппа). По-видимому, в этом есть доля правды. Разные условия жизни способствуют развитию разных патогенов. Кроме того, население планеты еще никогда не было настолько сосредоточено в городах. Сегодня более половины человечества живет в больших и малых городах, а рождение в городе действительно является фактором риска как для аутизма, так и для шизофрении.

Однако в целом было бы не совсем правильно утверждать, что в конце ХХ столетия матери чаще болели инфекционными заболеваниями в период беременности по сравнению с началом того же столетия или, если на то пошло, по сравнению с XIX веком. В главе 1 представлен знаменитый график Жана-Франсуа Баха, на котором отображено снижение распространенности инфекционных заболеваний и повышение распространенности аллергических и аутоиммунных заболеваний. Беглый взгляд на этот график напомнит нам, что на самом деле верно обратное. Если не вдаваться в детали, в наши дни мы в большей степени свободны от различных инфекций, чем когда бы то ни было. Даже несмотря на эпидемию краснухи, разразившуюся в середине ХХ столетия, вряд ли можно утверждать, что инфекционные заболевания способствуют усилению эпидемии аутизма. В любом случае, как мы уже видели, современные люди склонны к хроническому воспалению. Кроме того, прочная связь между аутизмом и семейными аутоиммунными заболеваниями свидетельствует о том, что в основе обоих заболеваний лежит дисрегуляция иммунной системы. Калифорнийские ученые отметили, что, если во время второго триместра у будущей матери диагностируют астму или аллергию, это в два раза повышает риск развития аутизма у ребенка[518]. Псориаз повышает этот риск в три раза.

«Эта связь между аутоиммунными и аллергическими заболеваниями указывает на нечто важное», — говорит Паттерсон. Дело даже не в том, что астма или псориаз матери вызывает аутизм у ребенка, а в том, что неадекватная регуляция воспалительного иммунного ответа матери может вызвать у ребенка предрасположенность к аутизму. Ученые пришли к выводу о том, что наличие у матери метаболического синдрома, один из симптомов которого — хроническое слабовыраженное воспаление, также повышает риск развития аутизма у будущего ребенка. Таким образом, здоровое развитие плода зависит от сбалансированности иммунной системы матери.

Два исследования, одно из которых было эмпирическим, а другое экспериментальным, иллюстрируют, как именно это происходит. Помните «аутические» антитела, нацеленные на мозг плода? Группа ученых из Калифорнии попыталась найти ответ на вопрос о том, чем отличаются матери, вырабатывающие такие антитела, от матерей, у которых их нет. Эти ученые обследовали 365 матерей, у 202 из которых были дети-аутисты, и обнаружили, что у многих из них часто встречается определенный вариант гена MET[519]. Речь идет о варианте, который снижает уровень противовоспалительной сигнальной молекулы интерлейкин-10. Матери, которые стали носителями этого варианта, были генетически предрасположены к сильному воспалительному ответу, поэтому им было трудно останавливать воспалительные процессы. Иммунная система этих матерей была в большей степени подвержена потере иммунной толерантности.

Работа швейцарских ученых Урса Мейера и Джорэма Фелдона продемонстрировала, насколько важны такие миротворческие противовоспалительные сигналы во время беременности. Эти ученые генетически запрограммировали мышей так, чтобы их макрофаги (белые кровяные клетки, пожирающие чужеродных агентов) неизменно реагировали на раздражители выработкой противовоспалительных молекул IL-10[520]. Можно было дразнить эти клетки сколько угодно, но они всегда требовали спокойствия. Затем ученые повторили эксперимент Пола Паттерсона: ввели ДНК вируса мышам в начале и в середине беременности.

В отличие от обычных лабораторных мышей, эти беременные мыши сразу же подавляли воспаление. Появившиеся детеныши в большинстве случаев развивались нормально, без всяких симптомов аутизма или шизофрении. Однако если эти генетически измененные мыши вообще никогда не сталкивались ни с какими провоспалительными раздражителями (то есть если в период беременности доминировали только противовоспалительные сигналы), у их потомства возникали другие проблемы. Вывод: подавление воспаления защищает эмбрион, однако для нормального развития эмбриона требуются как провоспалительные, так и противовоспалительные сигналы. «Иммунологический баланс в период беременности играет важнейшую роль», — говорит Паттерсон.

Воспаление и слишком большой мозг

Ученые из Висконсинского университета в Мэдисоне разгадали еще один фрагмент загадки аутизма. Крис Коу и его коллеги попытались воспроизвести результаты исследований Паттерсона, изучая последствия вирусной инфекции у макак-резусов[521]. Они подтвердили тот факт, что, как и в случае с грызунами, заражение беременной обезьяны вирусом гриппа приводит к появлению на свет потомства с признаками шизофрении.

На следующем этапе, пытаясь обеспечить более эффективный контроль вызванного уровня воспаления (переменная, управлять которой достаточно трудно в случае самовоспроизводящегося вируса), ученые использовали в качестве возбудителя инфекции эндотоксин. Они знали, что слишком большое количество эндотоксина может вызвать самопроизвольный выкидыш, поэтому начали с минимальной дозы — с нанограммов, а не с микрограммов или миллиграммов, которые использовали экспериментаторы в опытах с грызунами. Чтобы еще больше сократить риск выкидыша, они вводили эту дозу на протяжении двух дней, а не всю сразу.

К большому удивлению исследователей, этот протокол привел к появлению на свет обезьян с симптомами аутизма, а не шизофрении. Маленькие обезьянки чаще плакали, а в возрасте восьми-девяти месяцев уходили в себя подобно детям, страдающим регрессивным аутизмом. Сделав МРТ головного мозга этих обезьянок в возрасте одного года, вместо несколько уменьшенного объема головного мозга (как было у обезьян во время экспериментов с вирусом гриппа) ученые обнаружили увеличенный мозг: оказалось, что структура нейронной сети этих обезьянок приблизительно соответствует структуре нейронной сети людей, страдающих шизофренией. Эти ученые случайно воспроизвели мозг, который в целом напоминал то, что наблюдал Куршен у детей-аутистов, — слишком большой мозг. Однако чрезмерное разрастание этого мозга было обусловлено не острым, а хроническим слабовыраженным воспалением.

«Как ни парадоксально, это работало почти как раздражитель», — говорит Коу. Таким образом, складывается следующая картина: хроническое слабое воспаление вызывает предрасположенность к аутизму, а острое воспаление (как в случае инфекционных заболеваний) — к аллергии. Конечный результат зависит также от того, в какой именно период созревания плода возникает воспаление. По существу, именно к этому сводится аргументация Мейера и Фелдона[522]. Такое объяснение позволяет сделать следующий прогноз. Если инфекционные заболевания вызывают предрасположенность к шизофрении, а дисрегуляция иммунной системы — к аутизму, тогда шизофрения должна быть менее распространенной по сравнению с аутизмом.

Хотя мы должны относиться к следующему выводу с определенной долей скепсиса, некоторые считают, что шизофрения действительно стала встречаться реже[523]. «Куда пропали все эти кататоники?» — вопрошал один ученый в 1981 году. «Исчезает ли шизофрения?» — спрашивал другой в 1990-м. В ходе исследования, проведенного в 1999 году, финские ученые однозначно подтвердили наличие такой связи. Они пришли к выводу, что, подобно снижению распространенности полиомиелита после появления вакцины в 1954 году, количество диагностированных случаев шизофрении также немного сократилось[524].

В контексте наших целей главный вопрос звучит так: становится ли иммунная система, надлежащим образом обученная «старыми друзьями», менее склонной к вмешательству в развитие эмбриона? Действительно ли у матерей, получающих «успокаивающие сигналы» от микробов из скотного двора (сигналы, которые, как мы уже видели, достигают плаценты), реже рождаются дети-аутисты?

Эксперимент Мейера показывает, что подверженность развитию аутизма зависит от способности держать воспаление под контролем, подавлять его. Однако там, где Мейер использовал для усиления противовоспалительного ответа генетические манипуляции, в идеале необходимо было бы провести эксперимент, позволяющий рассмотреть этот вопрос в контексте эволюции. Может быть, беременное животное с естественной паразитарной нагрузкой (например, канализационная крыса или свинья, выращенная на улице в грязи) обеспечило бы такой же результат, который был получен в экспериментах Паттерсона или Коу? Возможно, иммунная система таких животных (которая, как известно ученым, работает совсем иначе) отключила бы воспаление, прежде чем оно начнет оказывать влияние на развитие мозга эмбриона?

Я спрашиваю об этом Коу. «Похоже, это отличный эксперимент, — говорит он. — Вы хотите подать заявку на получение гранта?»

Я задаю Полу Паттерсону следующий вопрос. Как только ученые начнут лучше распознавать признаки надвигающейся болезни (такие, как повышенный уровень маркеров воспаления), смогут ли они предотвращать аутизм посредством таких простых вещей, как назначение пробиотиков матери? «Это очень интересный вопрос, — говорит Паттерсон. — Не думаю, что мы знаем достаточно». Однако, учитывая возможность ухудшения конечного результата, он не торопится иметь дело с беременными. На данный момент, утверждает Паттерсон, «важно знать, что нарушение работы иммунной системы начинается рано и носит продолжительный характер».

Лихорадка усмиряет безумие

В Университете Джонса Хопкинса Эндрю Циммерман и эпидемиолог Лора Каррен тщательно изучили истории о том, как лихорадка улучшает состояние детей-аутистов. Оказалось, что в различных публикациях есть множество таких историй. В 1980 году, после того как вирусная инфекция охватила отделение нью-йоркской психиатрической больницы, в котором находились дети-аутисты, состояние детей, заразившихся этим вирусом, улучшилось, однако, когда болезнь прошла, у них начался регресс[525]. По оценкам одного ученого, даже «умеренное повышение температуры» на 1,5–2,5 градуса Цельсия привело к тому, что дети-аутисты начали «демонстрировать гораздо более нормальные модели поведения». В 1999 году психолог из Университета штата Теннесси Гари Браун написал статью о мальчике-аутисте, которого он называл «сыном случая».

«Безусловно, все дети ведут себя более спокойно во время болезни, — отметил Браун. — Однако у детей-аутистов происходят более серьезные изменения, напоминающие скорее перерождение, во время которого ребенок-аутист становится почти нормальным»[526].

Циммерман и Каррен разослали родителям тридцати детей-аутистов опросные листы[527]. Родители должны были написать, была ли у их ребенка лихорадка, и если да, то когда. После анализа результатов стало очевидно: повышение температуры тела неизменно приводило к улучшению самых тяжелых симптомов аутизма — раздражительности, гиперактивности, повторяющихся действий и неспособности контролировать импульсы. И это улучшение не зависело от заторможенности, связанной с повышением температуры. После того как лихорадка проходила, дети возвращались в прежнее состояние.

В этом исследовании были очевидные слабые места из-за того, что опросные листы заполняли сами родители. С другой стороны, ученые не сообщали родителям о своей гипотезе, а значит, их мнение не было смещено в сторону утверждения, что лихорадка имеет терапевтический эффект. В сочетании с предыдущими наблюдениями эти результаты указывали на то, что тайные надежды родителей детей-аутистов действительно могут быть вполне обоснованными: «На самом деле это говорит о том, что на базовом уровне организм многих из этих детей может быть неповрежденным», — говорит Циммерман. Под этой дисфункцией может скрываться нормальный ребенок.

Оказалось, что у лихорадки длинная и славная история лечения психических заболеваний. В конце XIX столетия психиатр из Вены Юлиус Вагнер-Яурегг обратил внимание на то, что, когда пациенты с психическими и бредовыми расстройствами инфицируются, их состояние улучшается. Впоследствии этот психиатр начал искать методы намеренного провоцирования лихорадки. Сначала он пытался вводить своим пациентам белки микобактерий туберкулеза, но затем остановился на взятой у больных малярией крови, содержащей плазмодии. И этот подход работал — в какой-то мере. Один из девяти пациентов умер от лихорадки, но шесть излечились от сумасшествия, вызванного последней стадией сифилиса. В 1927 году Вагнер-Яурегг получил Нобелевскую премию за свою работу в области «пиротерапии». Другие врачи, использовавшие этот метод лечения, также отметили его эффективность. В Великобритании после инфицирования малярией пациенты-кататоники начали читать, писать письма и общаться с родственниками. Однако их болезнь неизменно возвращалась в течение нескольких месяцев после того, как проходила лихорадка. Этот метод лечения обеспечивал только временную передышку.

Ученые только сейчас начинают понимать, как работал этот метод и что значит тот факт, что он работал. В случаях связанного с сифилисом сумасшествия сильный воспалительный ответ мог уничтожить затяжную инфекцию. Однако в других случаях улучшения, по всей вероятности, были обусловлены восстановлением равновесия несбалансированной иммунной системы. Становится все более очевидным, что когнитивные нарушения могут быть непосредственно вызваны нарушениями в работе иммунной системы.

Исследование Джонатана Кипниса, нейробиолога из Виргинского университета в Шарлотсвилле, указывает на несколько неожиданное взаимное наложение центральной нервной и иммунной систем. Он обнаружил, что выведение из строя Т-клеток мышей оказывает влияние на их мозг[528]. Без этих белых кровяных клеток мыши не могут пройти обычный лабиринт и плохо справляются с некоторыми когнитивными тестами. После возвращения этих клеток у мышей восстанавливаются мыслительные способности. Если удалить только одну иммунную сигнальную молекулу (интерлейкин-4), мыши демонстрируют заметные когнитивные нарушения[529]. (Кипнис придумал это исследование, когда во время лихорадки обнаружил, что способен более ясно мыслить.)

Выводы Кипниса могут объяснить, например, почему инфицирование ВИЧ так часто приводит к деменции. Этот вирус разрушает Т-клетки — клетки, которые, согласно результатам исследования Кипниса, помогают формированию и извлечению воспоминаний. А ученые из института MIND зафиксировали множество иммунных нарушений у детей-аутистов. В крови таких детей содержится больше TNF-альфа — цитокина, играющего важную роль в борьбе с инфекционными микробами[530]. Кроме того, у детей-аутистов повышенный уровень гормона лептина, который принимает участие в процессе регулирования аппетита, но при этом способствует воспалительному процессу[531]. В случае стимуляции эндотоксином белые кровяные клетки детей-аутистов реагируют еще сильнее[532]. У таких детей меньше противовоспалительного TGF-бета, и чем меньше этого белка, тем сильнее симптомы[533]. Кроме того, в крови детей-аутистов меньше регуляторных Т-клеток[534]. С учетом этой провоспалительной способности можно было бы предположить, что страдающие аутизмом дети мастерски владеют самозащитой. Однако на самом деле иммунная система аутистов менее эффективна в обезвреживании возбудителей инфекции.

Несмотря на предостережение Пардо (он считает, что в случае аутизма воспаление может быть следствием более глубокой проблемы), стандартные методы лечения аутоиммунных заболеваний эффективны также и в случае аутизма. По результатам небольших исследований ученые сообщили о положительных результатах лечения детей-аутистов посредством иммуноподавляющих стероидов[535]. Однако такие препараты нельзя применять неограниченное время. Лечение внутривенным иммуноглобулином также принесло пользу детям-аутистам[536]. IVIg, как его называют, состоит из человеческих антител, взятых у доноров. Никто не понимает, почему это происходит, но эти антитела подавляют воспалительный процесс в головном мозге, а также стимулируют выработку регуляторных Т-клеток[537]. Основной недостаток такой терапии состоит в слишком высокой стоимости и ограниченном предложении, однако эффективность этого метода (снова в противоположность утверждениям Пардо) свидетельствует о том, что длительное воспаление способствует развитию аутизма, а прекращение этого процесса может остановить аутизм.

Кроме того, есть еще и гельминты.

Нормализация состояния мальчика-аутиста

В июне 2003 года после трудных схваток Шелли Шульц родила сына посредством кесарева сечения. Вес ребенка был близким к среднему (около 3,2 килограмма), но у него была легкая форма желтухи и его с самого начала было трудно приучить к кормлению грудью. «Он не мог делать сосательные движения, — рассказывает Шульц. — У него до сих пор не получается задуть свечу, не брызнув при этом слюной».

Этот мальчик, которого я буду называть Лео, научился ходить рано — в девять месяцев. С самого начала ему была свойственна навязчивая сосредоточенность. Он никогда ни на что не показывал, никогда не лепетал, как это делают другие дети. Лео начал разговаривать поздно, в возрасте двух лет. Когда он наконец заговорил, ему было трудно выстраивать слова в предложения. Как правило, он проговаривал по одному слову за раз. Помимо всего прочего, у мальчика были проблемы с кишечником. Создавалось впечатление, что у него почти ядовитый кал. По словам Шульц, у ее сына до сих пор остаются «следы ожогов» на ягодицах, оставленные в раннем детстве «токсичными экскрементами».

Когда признаки задержки в развитии стали более очевидными, Шульц попыталась понять, что происходит. Лео не был агрессивным, но у него часто случались срывы — порой по восемь раз в день. Когда в конечном счете маме мальчика сообщили диагноз «аутизм», Лео было 3,5 года. Шульц, которая была в прошлом аналитиком хедж-фонда, решила попробовать все, что могло бы помочь сыну. Специальная углеводная диета как будто немного смягчала его гиперактивность. (Многие родители детей-аутистов сообщают об улучшениях, произошедших благодаря этой диете, которая подразумевает отказ от потребления рафинированного сахара и продуктов с высоким содержанием крахмала с целью имитации предполагаемого рациона питания в эпоху палеолита: постное мясо, орехи, овощи и фрукты с низким содержанием сахара.) Впоследствии Шульц обнаружила, что иммуносупрессор преднизон существенно подавляет раздражительность сына, но этот гормон нельзя было принимать длительное время.

А затем однажды на парковке у магазина здорового питания в Маунт-Киско Шульц случайно встретилась с Джуди Чиниц.

У Чиниц, специалиста по питанию, сын также страдал аутизмом. Примерно в возрасте полутора лет у него произошла регрессия: он перестал разговаривать, прекратил играть и стал чрезвычайно возбужденным. Кроме того, у него возникла детская форма воспалительного заболевания кишечника, сопровождавшегося приступами сильной диареи, болями в кишечнике и вздутием. Врачи настаивали на том, что проблемы с кишечником возникли у мальчика из-за того, что он аутист, однако Чиниц считала, что проблемы с кишечником способствовали развитию аутизма — что именно они вызвали некоторые симптомы аутизма. В поисках методов лечения воспаления кишечника мать мальчика попробовала свиного власоглава Джоэла Уэйнстока. В итоге воспаление кишечника отступило, а кроме того, улучшилось поведение: уровень тревожного возбуждения снизился, а приступы гнева начали происходить не так часто. Из «аутического тумана» вышел мальчик, который ни в коей мере не стал «нейротипичным», но все же мог общаться и взаимодействовать с окружающими.

Услышав историю Чиниц, Шульц заказала в Ovamed яйца власоглава. Весной 2008 года она дала Лео полную дозу из 2500 яиц. Гиперактивность мальчика усилилась. Шульц сократила дозу до 2000 яиц. Состояние мальчика улучшилось. «Он совершенно неожиданно начал читать, — рассказывает Шульц. — Он вышел на такой уровень когнитивных способностей, которого раньше нельзя было и ожидать». Однако мальчик по-прежнему был гиперактивным. К тому времени Чиниц перешла к анкилостоме. Яйца власоглава были очень дорогими. В то же время одна доза анкилостом покрывала потребность в них на несколько лет. В свое время Чиниц отправилась с сыном в Тихуану для заражения анкилостомой, после чего обнаружила, что этот метод работает так же хорошо, если не лучше, чем терапия посредством Trichuris suis. (Чиниц, у которой было аутоиммунное заболевание щитовидной железы, известное как болезнь Хасимото, заразила анкилостомой и себя. После этого у нее исчезли узелки на руках — один из симптомов болезни Хасимото.)

Шульц последовала примеру Чиниц и заразила своего сына тремя личинками анкилостомы. Примерно пять месяцев спустя срывы Лео начали ослабевать. Жизнь по-прежнему представляла собой чередование хороших и плохих дней, но количество хороших дней неуклонно увеличивалось, пока плохие дни совсем не исчезли. «Мне было трудно поверить в то, что я все это не выдумала», — говорит мама мальчика.

Другие также обратили внимание на произошедшие изменения. Предыдущий учебный год, когда Лео впервые пошел в подготовительный класс начальной школы для детей с особыми потребностями, был очень трудным. Учительница Лео Кристен Рагаццо, специалист по обучению детей с особыми потребностями, вспоминает, что Лео всегда был «высокофункциональным». У него была отличная память и хорошие академические способности, однако ему было трудно общаться. Он избегал зрительного контакта. Он не дружил с другими детьми. И ему было свойственно качество, которое Рагаццо называет «отсутствием поведенческой гибкости», — классический симптом аутизма. Когда что-то менялось (задание, которое необходимо было выполнить во время занятия, или комната, в которой проводилось занятие), это огорчало Лео. А учебная пожарная тревога вызывала у него вспышки гнева с топаньем ногами и размахиванием руками.

Однако ситуация изменилась после перехода из подготовительного в первый класс, то есть в период до и после лечения анкилостомой. По словам Рагаццо, процесс перемен шел постепенно и носил скачкообразный характер, неуклонно перерастая в «восходящую спираль». Изменения в привычном положении вещей вызывали у Лео все меньшее беспокойство. У него появилось чувство юмора. «Мисс Рагаццо, я гибкий», — заявлял он, когда происходило что-то неожиданное. По словам Рагаццо, важнее всего то, что Лео начал проявлять интерес к другим людям. У него появился друг.

«Мы были взволнованы тем, что он по-настоящему подружился с одним из детей, — говорит она. — В случае аутизма самое важное то, что это социальное расстройство».

За период обучения детей с особыми потребностями (который, надо признать, был не таким уж большим — всего шесть лет) Рагаццо еще не приходилось видеть, чтобы состояние ребенка, подобного Лео, нормализовалось до такого уровня. Не зная многое из того, что предпринимала Шульц для лечения сына, и не исключая, что ее самоотверженный труд мог внести свой вклад, Рагаццо отдает должное матери Лео за то, что она пыталась делать все возможное, пока не нашла эффективный метод лечения.

В следующем году, когда Лео будет учиться в третьем классе, он пойдет уже не в группу для детей с особыми потребностями, а в обычный класс. Особый режим ему больше не нужен.

«У таких детей появилась надежда, — говорит Рагаццо. — Аутист ли он по-прежнему? Да. Своеобразен ли он? Да. Но есть надежда. Дело лишь в том, чтобы найти правильное сочетание того, что поможет конкретному ребенку».

Ось «кишечник — мозг»

Когда в 1943 году Лео Каннер описал первые случаи аутизма, он попутно отметил, что у этих детей были также проблемы с желудочно-кишечным трактом. У одного мальчика были увеличенные рыхлые миндалины, а другой страдал сильными приступами рвоты. Третья девочка полностью прекратила есть. Чтобы она не умерла от голода, врачам пришлось какое-то время кормить ее через зонд.

С тех пор педиатры и родители начали замечать наличие проблем с кишечником у детей-аутистов. Согласно одной оценке, у 40% детей, страдающих регрессивным аутизмом, нарушен режим дефекации[538]. При наличии семейной истории аутоиммунных заболеваний этот показатель увеличивается почти вдвое, до 78%[539]. Кроме того, среди детей, страдающих аутизмом, была отмечена высокая распространенность аллергических заболеваний и непереносимость пшеницы[540].

Тем не менее до сих пор ведутся дискуссии по поводу того, можно ли считать проблемы с кишечником надежным признаком аутизма. Расхождение во мнениях по этому поводу может быть отчасти обусловлено тем, что в группу расстройств аутического спектра входит много разных заболеваний. Другими словами, далеко не всегда речь идет об одном и том же заболевании. В действительности самой сильной является связь между проблемами с кишечником и регрессивным аутизмом.

Вот еще одна причина для разногласий: в своей снискавшей дурную славу статье, опубликованной в 1998 году, Эндрю Уэйкфилд заявил о том, что обнаружил аутическое воспаление кишечника, или энтероколит. Возможно, он опорочил эту идею. Разумеется, врачи наблюдали проблемы с кишечником у детей-аутистов задолго до того, как Уэйкфилд выдвинул свои обвинения. Тем не менее в составленном на основе консенсуса докладе по вопросам заболеваний желудочно-кишечного тракта у аутистов за 2010 год уклончиво говорилось, что по этому поводу нельзя сказать ничего определенного и требуются дополнительные исследования[541]. Пытаясь еще больше подстраховаться, двадцать семь авторов этого доклада (все специалисты в данной области) прибавили, что «проблемное поведение пациентов [с расстройствами аутического спектра] может быть основным или единственным симптомом того или иного базового заболевания, в том числе некоторых расстройств желудочно-кишечного тракта». Другими словами, авторы доклада допустили возможность того, что проблемы с кишечником могут способствовать возникновению проблем с поведением.

Кто бы сомневался!

В организме человека есть два мозга: группа нейронов вокруг кишечника, отвечающих за такие функции, как перистальтика, а также более крупный мозг в наших головах, который считает себя истинным мозгом. С эволюционной точки зрения первый мозг, по всей вероятности, сформировался раньше второго, однако между ними существует неразрывная связь, природу которой ученые до сих пор понимают не до конца. Эти два мозга в буквальном смысле связаны между собой блуждающим нервом, который выступает в качестве эквивалента волоконно-оптического кабеля, проложенного от кишечника к голове. Кроме того, два этих мозга связывает гораздо более неустойчивая среда — иммунная система. Ученые неоднократно отмечали, что проблемы с кишечником могут проявляться в виде психических расстройств. Сумасшествие может начинаться в животе.

В литературе существует множество описаний реальных клинических случаев. В одном из таких случаев у четырнадцатилетнего мальчика было обнаружено нечто напоминающее шизофрению. У него отмечались бессонница и агрессивное поведение. Однако он не реагировал на нейролептики[542]. Год спустя у него началась рвота и кровянистый стул. Обследовав толстую кишку мальчика, врачи обнаружили воспаление. После курса лечения иммуносупрессантами мальчик стал «в основном нормальным». Однако врачи обратили внимание на то, что после курса антибиотиков снова появились проблемы. Тем не менее по большому счету этот мальчик не был психически больным — он просто страдал от воспаления кишечника.

В другом случае у пятилетнего мальчика с диагнозом «аутизм» была обнаружена целиакия[543]. Когда он начал придерживаться безглютеновой диеты, симптомы аутизма ослабли. У него восстановилась потерянная речевая способность, он начал проявлять привязанность к матери и, по сути, вернулся в нормальное состояние. Этот случай поднимает одну сложную проблему. Предположительно воспаление кишечника повлияло на когнитивные способности мальчика, а может, и на развитие его мозга. Обнаружение и лечение этой болезни в пятилетнем возрасте позволило мальчику вернуться на нормальный путь развития, однако если бы врачи обнаружили у него целиакию в возрасте двадцати лет, могло бы быть слишком поздно: к тому времени хроническое воспаление кишечника, возможно, навсегда изменило бы структуру нейронных цепей его мозга.

В Италии ученые продолжали открыто связывать аутизм с заболеваниями кишечника. В этой стране среди детей-аутистов была особенно распространена целиакия[544]. Эти ученые сделали еще одно важное открытие, имеющее отношение к желудочно-кишечному тракту: в крови детей, страдающих аутизмом, был гораздо более высокий уровень эндотоксина — продукта жизнедеятельности микробов, провоцирующего воспаление[545]. Чем больше эндотоксина было у ребенка, тем активнее у него протекал процесс слабого воспаления и тем более серьезными были симптомы аутизма. Что было источником этого эндотоксина? Микробы, обитавшие в кишечнике. Почему продукты жизнедеятельности микробов проникали в кровь? По всей вероятности, потому что кишечник аутистов функционировал неправильно.

Мы уже знаем, что существует три фактора, повышающих проницаемость кишечного барьера, причем все эти факторы не являются взаимоисключающими: потребление нездоровой пищи, внутриутробное воспаление и нарушение микробного сообщества.

Анализ микробиоты аутистов

К концу 90-х годов педиатр из Чикаго Ричард Сэндлер слышал от родителей детей-аутистов одну и ту же историю так много раз, что больше не мог считать ее простым совпадением. Эта история заключалась в следующем. У ребенка, который только начинал ходить, возникла незначительная инфекция, к примеру воспаление среднего уха. Врач назначил противомикробный препарат широкого спектра действия, что было стандартной практикой. После завершения курса лечения у ребенка появилась тяжелая диарея, перешедшая в полухроническую форму. Затем ребенок прекратил разговаривать и играть. Он потерял интерес к общению с другими людьми. В конце концов, после того как все больше впадающие в отчаяние родители обошли с ребенком всех возможных врачей в поисках ответа, ему был поставлен диагноз «регрессивный аутизм».

Безусловно, аутизм считался расстройством развития — другими словами, каким бы ни был дефект или дисфункция, все происходило в головном мозге. Однако у такого развития событий было зловещее сходство с другой тревожной инфекцией, но не мозга, а кишечника. В больницах по всей стране настоящим бедствием стала устойчивая к антибиотикам бактерия Clostridium difficile, которая также наносила удар после того, как антибиотики нарушали микрофлору. Эта бактерия вызывала изнуряющую диарею и даже приводила к смерти. Кроме того, она (хотя мало кто об этом знал) могла вызывать симптомы, которые на первый взгляд казались неврологическими, но на самом деле были следствием тяжелого воспаления кишечника: бред, галлюцинации и даже повторяющиеся обсессивно-импульсивные действия.

Сэндлер поставил вопрос так: может ли регрессивный аутизм возникать под воздействием условно-патогенного микроорганизма, который захватывает нарушенную экосистему кишечника после приема антибиотиков?

Чтобы проверить эту идею, Сэндлер назначил десяти детям-аутистам курс ванкомицина, антибиотика широкого спектра действия[546]. Будучи принят в форме таблеток, этот препарат не поступает в кровь, поэтому любые замеченные перемены были бы обусловлены изменениями в микрофлоре.

Почти как по волшебству состояние восьми из десяти детей улучшилось. Они начали смотреть родителям в глаза и разговаривать. Однако эти улучшения были краткосрочными: когда через восемь недель курс лечения закончился, дети вернулись в прежнее состояние. У Сэндлера возникла мысль, что в этом и заключается подсказка. Какой бы микроб ни был причиной аутизма (это мог быть такой вырабатывающий нейротоксины вид, как бактерия Clostridium tetani, вызывающая столбняк), он явно устойчив к противомикробным препаратам.

А может быть, вообще нет никакого конкретного патогена. Возможно, нарушена вся экосистема.

На протяжении следующего десятилетия Сидни Файнголд, микробиолог медицинского центра при Управлении по делам ветеранов войны в Лос-Анджелесе и соавтор первого исследования, продолжал заниматься этой темой. Он обнаружил, что микрофлора детей, страдающих регрессивным аутизмом, существенно отличается от микрофлоры обычных детей из контрольной группы.

Пожалуй, наиболее примечательно то, что дети-аутисты оказались носителями необычных бактерий рода десульфовибрио[547]. Эти бактерии широко распространены на нефтяных месторождениях и вырабатывают сероводород в качестве побочного продукта. В процессе лечения обычной ушной инфекции уничтожается множество «хороших» бактерий, но остается посев этих «плохих» бактерий. В отсутствие конкурентов бактерии бурно развиваются.

С учетом результатов работы Файнголда канадский исследователь Деррик Макфейб разработал эксперимент с моделированием на грызунах, чтобы продемонстрировать воздействие резидентных бактерий на развитие мозга. Его заинтриговали истории о детях-аутистах, которые требовали джанк-фуда, а когда съедали такую пищу, у них усугублялись симптомы. Может быть, виной тому бактерии? Некоторые из них, например Bacteroidetes, которыми богат кишечник аутистов, вырабатывают пропионовую кислоту. В надлежащем количестве пропионат приносит пользу. Однако Макфейб считал, что избыточное содержание этого вещества может вызывать неврологические заболевания. В 70-х годах было обнаружено, что противоэпилептический препарат вальпроевая кислота, напоминающая пропионовую кислоту, вызывает аутизм у детей, если ее назначают будущим матерям на ранних сроках беременности. Возможно, нечто подобное происходит с людьми — не в результате приема лекарственного препарата, а под воздействием чрезмерного роста популяции бактерий, вырабатывающих пропионат?

Как и следовало ожидать, введение крысам этого вещества сделало их похожими на аутистов[548]. Они стали гиперактивными, у них появилась неконтролируемая реакция вздрагивания и нарушилось социальное поведение. Подобно людям, самцы крыс были более чувствительными к такому лечению, чем самки. Кроме того, в мозге крыс начался воспалительный процесс, подобный тому, что наблюдал Карлос Пардо у людей.

Макфейбу еще предстоит провести эксперимент от начала до конца (изучив всю цепочку, от бактерий в кишечнике до нарушений поведения), однако его модель показывает, что избыточное количество продуктов жизнедеятельности обычных бактерий может вызывать проблемы. Макфейб использует в качестве аналогии кроликов в Австралии. Кролики обитают в Северной Америке, будучи неотъемлемой частью экосистемы. Однако привезите кроликов в Австралию, где нет естественных хищников, которые охотились бы на них (именно это произошло в XIX столетии), «и получите полную неразбериху», — говорит он. Популяция кроликов увеличивалась по экспоненте и со временем достигла десятков миллионов. В итоге они лишили растительности и без того скудный, засушливый ландшафт. «Дело не только в том, какие микробы у вас есть, — говорит Макфейб. — Дело в том, как они взаимодействуют друг с другом в рамках микробиома».

Однако наличие некоторых микробов играет важную роль. Помните стерильных мышей из главы 9? У них были уменьшены сердце и легкие и недостаточно развита иммунная система. В 2011 году шведские ученые заявили, что у стерильных мышей также несколько деформирован мозг и изменено поведение[549]. Без микробной стимуляции гены, которые должны быть настроены на низкий уровень активности, переключились на предельный режим. Синапсам головного мозга этих мышей (связям между нейронами) не была свойственна пластичность. Мышам было трудно обучаться. Они охотно исследовали открытую местность и в целом были менее встревоженными — два потенциально опасных аспекта поведения для животных, которые часто становятся пищей хищников.

Когда ученые восстанавливали микробиоту, эти нарушения исчезали, но только если это вмешательство происходило на раннем этапе жизни. Если мыши становились старше определенного порогового возраста, не получая микробной стимуляции, нейродефицит, обусловленный жизнью без микробов, становился необратимым.

«Чтобы вырастить мозг, нужны кишки», — так написала Бетти Даймонд об этом революционном исследовании. (Она не принимала в нем участия.) При отсутствии стимуляции иммунной системы комменсальной микробиотой происходили необратимые изменения структуры нейронных цепей мозга. Методом экстраполяции можно сделать вывод: нарушение микробиоты теоретически может изменить нейронные цепи головного мозга. «Это влечет за собой множество последствий», — отметила Даймонд.

Великий синтез

Как связать воедино различные пути к аутизму — пренатальный, постнатальный и микробный? Ответ: не стоит этого делать. По всей вероятности, существуют разные способы развития этого заболевания. Один из них может включать в себя дисрегуляцию иммунной системы матери, оказывающую влияние на развитие мозга в период беременности. Другой может быть обусловлен формированием нарушенной микробиоты, которая затем воздействует на развитие мозга. В обоих случаях имеет место неадекватный воспалительный ответ.

Важно то, что эти пути не являются взаимоисключающими. На самом деле они носят взаимодополняющий характер. Иммунная система выполняет тройную обязанность в качестве защитника организма, управляющего микробиотой и подручного головного мозга. Иммунитет матери делает оттиск вашей иммунной системы в материнской утробе, и такое предварительное программирование неизбежно определяет характер вашего взаимодействия с микробным миром. Дисфункция иммунной системы, начинающаяся в утробе матери, теоретически может привести к привлечению и взращиванию микробиоты, способствующей дальнейшей дисфункции, которая, в свою очередь, приводит к нарушениям в развитии мозга.

В главе 9 мы видели, как этот цикл обратной связи работал во время экспериментов. Грызуны с иммунными дефектами выращивали микробиоту, которая становилась патогенной. Передачи этого микробного сообщества другим грызунам и потомству было достаточно, для того чтобы вызвать заболевания даже у тех мышей, у которых не было исходного дефекта. Эта микробиота переносила болезнь на своего хозяина.

На данном этапе все это только догадки. Тем не менее трудно игнорировать ряд доказательных линий (экспериментальную, микробную и эмпирическую), указывающих на неправильное функционирование иммунной системы в случае аутизма. Я рассказал вам, как гельминты помогли пусть небольшой, совершенно бесконтрольной и произвольно сформировавшейся группе родителей и детей-аутистов. Этот факт указывает на то, что кишечник и постоянное воспаление являются если не причиной данного заболевания мозга, то основным фактором, способствующим его развитию. Приостановка болезни, которую обеспечивает лихорадка, курс антибиотиков и непосредственное лечение иммуносупрессантами, только подкрепляет этот вывод. По всей вероятности, воспаление отчасти способствует развитию аутизма.

Разумеется, иммунология соответствует такому положению вещей. Тех элементов иммунной системы, дефицит которых имеет место в случае аутоиммунных заболеваний (противовоспалительные сигнальные молекулы и регуляторные клетки-миротворцы), недостаточно также у детей-аутистов и их матерей. Другими словами, неслучайно заражение гельминтами помогает в случае аутизма. Как мы неоднократно видели, они усиливают эту самую регуляторную сеть.

Если наличие этой связи подтвердится (и если аутизм действительно окажется очередным воспалительным заболеванием из множества заболеваний такого рода, существующих в наше время), то важность исправления постсовременной иммунной системы еще больше повысится. В таком случае одним из последствий неуместного воспаления будет также воздействие на развитие мозга. А поскольку нарушение человеческого суперорганизма способствует такому воспалению, его восстановление становится еще более актуальным.

На основании случая Лоуренса Джонсона, а также некоторых других клинических случаев в медицинском центре Маунт-Синай в Нью-Йорке было организовано формальное исследование по экспериментальному лечению аутизма посредством свиного власоглава. Однако, как и в случае аллергии и астмы, по всей вероятности, самое эффективное лечение будет начинаться в организме беременной — вернее, профилактика, основанная на генотипировании и иммунном профилировании. На столь раннем этапе вмешательство может быть простым и сводиться, например, к потреблению пробиотического йогурта.

С другой стороны, работа Пола Паттерсона свидетельствует: введение будущим матерям вакцин, вызывающих воспалительный иммунный ответ (таких, как прививки от гриппа), — не самая лучшая идея. Безусловно, заражение гриппом во время беременности еще хуже. Паттерсон нашел такой выход из ситуации: выполнять профилактическую вакцинацию всех женщин репродуктивного возраста.

Одним из ярких моментов исследований в области аутизма стало обнаружение учеными «аутических» антител у матерей. Если это наблюдение выдержит дальнейшую проверку, наличие таких антител, нацеленных на мозг эмбриона, предоставляет возможность определить, кто подвержен риску развития аутизма, чтобы вовремя принять меры. В таком случае подходящее вмешательство будет сводиться к восстановлению баланса иммунной системы матери, которое позволит полностью предотвратить негативное воздействие на развитие мозга эмбриона. Один ученый предложил назначать находящимся в группе риска беременным нестероидные противовоспалительные препараты — в данном случае препарат, разработанный для борьбы с воспалением у диабетиков[550]. Это изящное аллопатическое решение. Но как насчет эволюционного подхода? Как насчет восстановления суперорганизма?

Стюарт Джонсон, который потратил много лет на чтение научной литературы по теме аутизма и иммунитета, понимает, что период беременности — по всей вероятности, самый удобный и самый эффективный момент для принятия необходимых мер. «Мне почти шестьдесят лет. Мы больше не планируем детей, — поделился он в какой-то момент. — Но если бы у меня возникла такая мысль, моя жена приняла бы TSO» (яйца свиного власоглава).

Возможно, через десять или двадцать лет мы все будем их принимать.

Глава 12. Помимо аллергии и аутоиммунных заболеваний: воспаление и болезни цивилизации

В связи с появлением иммунологически нового человечества я добавила бы еще одну рекомендацию к тем инструментам, которые включены в финскую программу по борьбе с аллергией, направленную на формирование и сохранение иммунологической толерантности: давайте позаботимся о бабочках! Их исчезновение приведет к гибели людей. Когда в Индии убьют последнего тигра, это может стать главной новостью дня, однако сокращение биологического разнообразия происходит также в окружающем нас микромире, хотя этого никто не замечает. Сохранение биологического разнообразия жизни может оказывать превентивное воздействие на аллергию и другие заболевания современной цивилизации.

Финский аллерголог Тари Хаахтела в журнале Allergy, 2009 год[551]

* * *

В кабинете для обследования пациентов в клинике Майкла Гурвена в Боливии темно: экваториальное солнце не может пробиться сквозь тяжелые шторы, которыми завешены окна. Женщина средних лет из племени цимане лежит на столе на боку, почти полностью укрытая простыней. Два дня назад она была дома, в джунглях Цимании — района боливийской Амазонии, зарезервированном для этого племени. Сегодня боливийский врач перемещает ультразвуковой сканер по ее грудной клетке, а она смотрит на пульсирующее изображение собственного сердца на экране размером с ноутбук. Свет играет на ее покрытом морщинами на удивление невозмутимом лице. Техник Эдхитт Кортес Линарес объясняет, что красный цвет обозначает насыщенную кислородом кровь, проходящую через правую часть сердца пациентки, а синий цвет — кровь с низким содержанием кислорода, проходящую через левую сторону сердца. Ритмичный звук биения сердца женщины, наложенный на последние хиты испаноязычного мира, звучащие где-то по радио, вызывает ассоциации с двигающимся под водой осьминогом.

Водители привезли членов племени цимане из отдаленных деревень на несколько дней. Пара жизнерадостных полных женщин готовят еду для цимане, а те проводят время за просмотром телевизора, установленного в углу обеденной зоны под открытым небом. Похоже на то, что им нравятся программы канала Discovery об океане, которого, скорее всего, никто из них никогда не видел. Кроме того, они поочередно проходят целый ряд диагностических тестов — у них берут анализы кала и крови, а у людей старшего возраста определяют также показатели сердечно-сосудистой системы.

Я спрашиваю Кортес, что она обычно видит. Она отвечает: определенные повреждения сердца под воздействием инфекций, таких как лейшманиоз. У мужчин она отмечает грыжи, а у женщин выпадение матки — первое вследствие подъема тяжестей, а второе в результате высокой рождаемости. (Женщины племени цимане рожают в среднем по девять детей.) Однако Кортес не обнаруживает у цимане таких сердечно-сосудистых заболеваний, которые она нашла бы у взрослых жителей США такого же возраста. Она отмечает определенное уплотнение артерий, но не видит никаких повреждений и бляшек. И это кажется странным: судя по уровню воспаления, цимане должны были бы падать замертво от сердечных приступов.

Позвольте мне кое-что объяснить. Ученые поняли, что воспаление играет огромную роль в развитии сердечно-сосудистых заболеваний. В связи с этим на основании экспериментальных и эмпирических данных было выдвинуто предположение, что у людей, которые подвержены воздействию инфекций, усиливающих воспаление, должен быть более высокий риск сердечно-сосудистых заболеваний. Один из показателей воспаления — C-реактивный белок (C-reactive protein, CRP). В США высокий уровень CRP в среднем и преклонном возрасте напрямую связан с риском заболеваний сердца и инсульта. Более низкий уровень CRP означает также более низкий риск подобных осложнений.

Несколько лет назад в племени цимане Гурвен обнаружил высокий уровень воспаления, измерив его по такому показателю, как CRP (что соответствовало прогнозам), но не было никаких признаков сердечно-сосудистых заболеваний. У цимане почти не встречалось повышенное давление и высокий уровень холестерина, и это несмотря на то, что во многих случаях у них было слишком мало липопротеина высокой плотности («хорошего» холестерина), а также несколько повышенное содержание «плохих» триглицеридов. Это наблюдение поставило под вопрос сложившиеся представления о сердечно-сосудистых заболеваниях.

Гурвен купил прибор для ультразвукового исследования и привез его в Боливию, чтобы подтвердить первоначальные выводы, сделанные косвенными методами. Полученные на тот момент результаты подтверждали ранние наблюдения Гурвена. Он увидел определенное уплотнение артерий, но никаких воспаленных артериальных бляшек, характерных для сердечно-сосудистых заболеваний, не было.

Как это объяснить? Носит ли подверженность сердечно-сосудистым заболеваниям генетический характер? По всей вероятности, нет. Многие американские индейцы, географически удаленный, но генетически родственный народ, страдают болезнями сердца и сосудов.

Может быть, свою роль сыграл явно досовременный образ жизни цимане? Возможно. Члены этого племени физически активны, а их пища (мясо диких животных и подвергшиеся минимальной обработке фрукты и злаки) укрепляют сердечно-сосудистую систему. Однако эти факторы не объясняют отсутствие сердечно-сосудистых заболеваний при наличии воспаления. В промышленно развитых странах высокое содержание CRP служит предиктором сердечно-сосудистых заболеваний. Тем не менее у цимане таких заболеваний не было. С учетом всего этого Гурвен обратил внимание на распространенные паразитарные инфекции.

Три четверти членов племени цимане — носители одного или более кишечных паразитов. Кстати, совсем рядом с кабинетом, в котором проводилось ультразвуковое исследование, я впервые увидел живое яйцо анкилостомы. Лаборантка, собиравшая образцы кала, подозвала меня взмахом руки. Я посмотрел в микроскоп и увидел обманчиво невинный овал, окруженный волокнистым детритом.

Оказывается, заражение гельминтами может защищать от сердечно-сосудистых заболеваний, подобно тому как гельминты предотвращают аутоиммунные заболевания: отвлекая иммунную систему от иммунного ответа Th1, направленного на борьбу с микробами, и усиливая регуляторные цепи, подавляющие воспаление[552]. Кроме того, гельминты могут немного изменить третий фактор развития сердечно-сосудистых заболеваний: холестерин.

В Египте ученые обратили внимание, что в крови пациентов, зараженных кровяными сосальщиками, содержится меньше липидов. А когда британские ученые заразили кровяными сосальщиками мышей, генетически предрасположенных к сердечно-сосудистым заболеваниям, риск развития таких заболеваний снизился у этих животных в два раза[553]. Как ни странно, снижение риска сохранялось даже тогда, когда мыши продолжали питаться пищей с высоким содержанием жира, характерной для западного рациона питания. Гельминты помогали этим мышам справиться с такой пищей. Важно то, что шистосомы обитают в венах, а не в кишечнике хозяина. Следовательно, какое бы влияние они ни оказывали, это не было прямое воздействие на желудочно-кишечный тракт или на поступающую в него пищу. Вместо этого шистосомы меняли системную реакцию на такой рацион.

В последние годы предпринимались попытки представить сердечно-сосудистые заболевания как аутоиммунные. Причина в том, что факторы риска, которые обычно обвиняют в развитии сердечно-сосудистых заболеваний (плохое питание, недостаточная физическая активность, повышенный индекс массы тела и так далее), лишь наполовину объясняют повышенную распространенность таких заболеваний в развитых странах. Чем можно объяснить остальное? Самоподдерживающимся воспалением. Характерные для атеросклероза бляшки — это не присутствующий в кровеносной системе эквивалент жира, закупоривающего трубы. Чем более тщательно ученые изучали эти бляшки, тем больше становилось очевидным, что они напоминают очаги поражения, вызванные не самой инфекцией, а неспособностью прекратить воспалительный процесс. А мы с вами уже видели, что слабая иммунная регуляция способствует воспалению всех типов. Разумеется, гельминты усиливают иммунную регуляцию.

В связи с этим Гурвен начал рассматривать возможность того, что гельминты защищают цимане от сердечно-сосудистых заболеваний, которые, согласно нынешнему научному мнению, должны быть широко распространены среди членов этого племени. Возможно, паразитарная инфекция отделяет воспаление от риска инсульта и сердечных приступов.

Здесь я хотел бы отметить, что выводы Гурвена согласуются с тем, что мы видели неоднократно. Показатели, означающие наличие тех или иных заболеваний в развитых странах, во многих случаях имеют совсем другое значение в среде обитания, напоминающей среду нашего эволюционного прошлого. В частности, высокий уровень иммуноглобулина Е («аллергических» антител) означает аллергию в Нью-Йорке. Однако в Амазонии, где в крови американских индейцев может циркулировать в сотни раз больше IgE (и где аллергия почти полностью отсутствует), высокий уровень IgE указывает на заражение гельминтами, и всё. Повышенный уровень ревматоидного фактора может означать наличие волчанки в Европе или Северной Америке, но в Африке высокое содержание этих аутоантител указывает на малярию, не более того. И в то время как в США повышенный уровень CRP увеличивает риск сердечных приступов, в Амазонии этот показатель означает мобилизацию иммунной системы на борьбу с инфекцией.

Мировые закономерности сердечно-сосудистых заболеваний

В самом широком смысле и при условии несколько вольной трактовки глобальная эпидемиология поддерживает идею о том, что потеря гельминтов может вызывать предрасположенность к сердечно-сосудистым заболеваниям. В Индии, Китае и Африке распространенность таких заболеваний возрастает по мере урбанизации, причем даже в пределах одного поколения, переехавшего из сельской местности в город[554]. Как правило, в этом обвиняют изменения в питании и малоподвижный образ жизни, и эти факторы действительно заслуживают таких обвинений, хотя и не всегда по тем причинам, что мы думаем. (Более подробно о питании и микробиоте немного ниже.) Тем не менее мы не можем не принимать во внимание изменения в работе иммунной системы, обусловленные потерей паразитов.

Возьмем в качестве примера ситуацию в Южной Африке в начале 70-х годов[555]. Апартеид разделил страну по расовому признаку. Коренные чернокожие южноафриканцы были, как правило, более бедными и страдали большим количеством инфекционных заболеваний по сравнению с другими группами населения. В итоге в момент рождения у них была самая короткая ожидаемая продолжительность жизни среди всех этнических групп страны. Однако начиная со среднего возраста этим чернокожим южноафриканцам удавалось жить дольше, чем более состоятельным представителям белой расы и южноафриканцам индийского происхождения. Каким образом? Они как будто были неуязвимыми к тем дегенеративным заболеваниям, которые поражали представителей этих групп на склоне лет. «Весьма актуально то, что среди южноафриканских негров коронарная болезнь сердца практически отсутствует, а общий уровень заболеваемости раком (с учетом возраста) по-прежнему остается гораздо более низким, чем среди местных групп белого населения», — отметил один ученый в 1974 году.

Как мы уже видели, в тот период среди чернокожих южноафриканцев были относительно редко распространены такие болезни, как рассеянный склероз, вызванный Helicobacter pylori рак и аллергические заболевания. Теперь нам стало известно, что у них более крепкое здоровье в пожилом возрасте. Что это — счастливая случайность (ошибка выборочного исследования) или у членов этой группы населения действительно превосходная иммунная система? И если да, тогда в какой степени этот первоклассный иммунитет — следствие более широких контактов со «старыми друзьями»?[556]

Изучив современные группы населения, антропологи Томас Макдейд и Кристофер Кузава получили убедительные доказательства того, что ранние контакты с различными микроорганизмами приносят пользу на протяжении всей жизни. Ученые вели наблюдения за группой матерей с детьми в филиппинском городе Себу с начала 80-х годов. Проанализировав полученные данные, Макдейд и Кузава обнаружили, что у тех взрослых, которые в детстве чаще страдали диареей, в домах которых было больше экскрементов животных и которые чаще пачкались грязью в сезон дождей, в зрелом возрасте был существенно более низкий уровень CRP[557]. (Кроме того, эти ученые подтвердили гипотезу эмбрионального происхождения: у новорожденных с пониженной массой тела был более высокий уровень CRP в зрелом возрасте.)

Затем Макдейд провел исследование с участием совершеннолетних филиппинцев, живущих в Себу. Определив уровень двух сигнальных молекул иммунной системы (провоспалительного интерлейкина-6 и противовоспалительного интерлейкина-10), он обнаружил другое соотношение по сравнению с тем, что было у жителей США[558]. У филиппинцев оказалось больше противовоспалительных и меньше провоспалительных сигнальных молекул. По существу, другая история подверженности воздействию микробиоты обеспечила формирование иммунной системы, которая работала на холостом ходу не так активно, как иммунная система жителей США. В связи с этим филиппинцы оказались менее уязвимыми перед множеством воспалительных заболеваний современности.

Дело не в том, что у этих людей никогда не бывает воспалительного ответа, а скорее в том, что они более взвешенно дают волю воспалению. По словам Макдейда, иммунная система филиппинцев в случае необходимости усиливает воспаление, но быстро отключает его после выполнения задачи. Он считает, что по мере наблюдений за членами племени цимане Гурвен со временем также обнаружит у них аналогичную способность.

Воспаление, ожирение, диабет

Джеффри Гордон из Вашингтонского университета в Сент-Луисе сделал крайне важное наблюдение: мыши, у которых нет микробов, не набирают вес, сколько бы они ни ели. В ходе ряда новаторских экспериментов (исследований, ставших стимулом для многих исследований микробиоты, о которых шла речь в главе 9) он полностью опроверг идею о том, что микробы сопровождают человека в качестве наблюдателей — напротив, именно они всем управляют. После трансплантации микробиоты толстых мышей худым реципиенты также становились толстыми, каким бы ни было их питание. А микробные изменения, обнаруженные у худых и тучных мышей, аналогичны изменениям у худощавых и толстых близнецов.

Тем временем, если вы помните, в Бельгии Натали Дельзенне и Патрис Кани обнаружили, что микробиота способствует развитию ожирения, метаболического синдрома и диабета второго типа. (У стерильных мышей, в большом количестве поглощающих вредную пищу, этот синдром не развивается. Микробиота играет решающую роль.) Слабовыраженное воспаление давно считается главной особенностью метаболического синдрома, но до появления результатов работы Дельзенне и Кани мало кто подозревал, что воспаление способствует развитию устойчивости к инсулину и накоплению телесного жира, а также что именно микробиота подпитывает это воспаление.

Описанная учеными последовательность событий выглядит следующим образом. Питание вредной пищей приводит к изменению микробиоты: некоторые микробы начинают бурно развиваться, тогда как численность других начинает сокращаться. Продукты жизнедеятельности микробов начинают проникать сквозь стенки кишечника, вызывая системное воспаление. Как правило, инсулин связывается с рецепторами клеток организма, побуждая их поглощать сахар, однако постоянное воспаление мешает прохождению сигналов этого гормона. Это и есть устойчивость к инсулину. Поступающие в организм калории накапливаются в виде жира, но вы не ощущаете сытости и поглощаете еще больше вредной пищи. Сквозь стенки кишечника в кровь проникает еще больше бактериального эндотоксина, стимулируя дальнейшее воспаление, — и порочный цикл продолжается. Если это происходит слишком долго, перегруженная поджелудочная железа отказывает, что приводит к развитию диабета.

Простое включение в рацион растительных волокон, ферментация которых под силу только определенным бактериям, предотвращает весь этот воспалительный цикл. Почему? Потому что это обеспечивает процветание популяции бифидобактерий, которые поддерживают кишечный барьер в хорошем, плотном состоянии. Ничто не проникает через этот барьер. Воспаления нет. Метаболический синдром не развивается.

В период с 70-х по 90-е годы повышение распространенности ожирения в США происходило одновременно с повышением потребления кукурузного сиропа с высоким содержанием фруктозы, главным образом в виде газированных напитков. Сегодня около двух третей взрослого населения Штатов страдают избыточным весом и еще треть — ожирением, которое вызывает сердечно-сосудистые заболевания и некоторые виды рака. Можно было бы предположить, что ученых удовлетворит объяснение такого повышения массы тела питанием, однако, как и в случае сердечно-сосудистых заболеваний, они считают, что такие факторы образа жизни, как питание и отсутствие физической активности, только отчасти объясняют эту тенденцию. По существу, полвека назад больше американцев могли есть бургеры, пить сладкие газированные напитки и лакомиться шоколадными батончиками, не набирая при этом вес.

На первый взгляд эта идея кажется нелепой, но мы уже знаем о двух экспериментах (один с гельминтами, другой с бифидобактериями), в ходе которых вторичное воздействие меняло реакцию животных на потребление вредной пищи. В обоих случаях подавление воспаления было ключевым фактором. Следовательно, можно предположить, что любое усиление воспаления или ослабление иммунной регуляции может повысить предрасположенность к ожирению.

В действительности оказалось, что те варианты генов, которые усиливают выработку TNF-альфа (воспалительной сигнальной молекулы, играющей важную роль в борьбе с патогенами), также вызывают предрасположенность к ожирению, но только у людей, потребляющих пищу с высоким содержанием жира[559]. Ученые установили эту связь после изучения группы современных городских женщин из Южной Африки, у которых риск развития ожирения оказался даже более высоким, чем у их матерей и бабушек полстолетия назад. Если в рационе питания этих женщин более 30% калорий приходилось на жир, ожирение развивалось у носителей вариантов генов, провоцирующих ожирение. Гены, которые в прошлом помогали нам защищаться от патогенов, теперь способствуют набору веса, увеличивая воспалительный потенциал организма.

А как насчет контактов со «старыми друзьями» — могут ли они повлиять на склонность к ожирению? Ученые из Калифорнийского университета в Сан-Франциско обнаружили, что заражение гельминтами может остановить метаболический синдром у мышей, причем даже несмотря на способствующий ожирению рацион с высоким содержанием жира. Гельминты предотвращали ожирение, не отнимая калории у хозяина, а оказывая прямое воздействие на воспалительный процесс, играющий ключевую роль в развитии этого заболевания.

В случае метаболического синдрома в жировой ткани накапливаются макрофаги (напомню: это одна из разновидностей белых кровяных клеток). Эти клетки усугубляют проблему, провоцируя воспаление, которое приводит к развитию устойчивости к инсулину и диабета второго типа. Однако у макрофагов есть и «великодушная сторона», способствующая не воспалению, а исцелению. Иммунологи называют такие макрофаги «альтернативно активированными».

Ученые из Калифорнийского университета в Сан-Франциско пришли к выводу, что заражение гельминтами стимулирует выработку макрофагов, которые переходят в состояние «альтернативной активации» и превращаются из клеток, провоцирующих воспаление, в целителей[560]. Либо паразит изменил их в попытке подавить воспаление, способное устранить его, либо хозяин отреагировал на гельминтов выздоровлением, усвоив по опыту миллионов лет коэволюции, что пришло время убрать тот беспорядок, который они после себя оставили.

Гельминты оказывали глубокое и длительное воздействие. Когда мышей всего на восемь дней заразили гельминтами, а затем изгнали их, это обеспечило защиту от ожирения и устойчивости к инсулину более чем на месяц. «Может ли отсутствие определенных паразитов, вместе с которыми мы эволюционировали, усугублять повышение распространенности метаболического синдрома, как в случае аллергических и аутоиммунных заболеваний?» — спросил в журнале Science Рик Майзелс, ученый, который провел первые исследования по теме гельминтов, аллергии и регуляторных Т-клеток[561].

Возможно. До сих пор я уделял этому мало внимания, однако один вид гельминтов упорно продолжал свое существование почти до конца ХХ столетия. Речь идет об острице. Не так давно гельминт Enterobius vermicularis был своего рода «обрядом посвящения» в детском возрасте. Эти маленькие глисты выползают ночью из заднего прохода, откладывают яйца и выделяют вещество, вызывающее ужасный зуд. Именно посредством этого зуда гельминт пытается заручиться вашей поддержкой в поиске нового хозяина. Вы чешетесь, яйца попадают на ваши пальцы, под ногти. Возможно, вы проглатываете некоторые из них, что приводит к самозаражению. Острицы заползают также на стены, на шторы и на других детей. Они крайне заразны, поэтому если в классе инфицирован хотя бы один ребенок, скорее всего, будут заражены и остальные.

За период с начала 70-х годов, когда анализ 20% образцов в Нью-Йорке показал положительный результат, до середины 80-х годов острицы почти полностью исчезли[562]. «Острица — исчезающая инфекция?» — с ноткой сожаления спросил один ученый в 1988 году. С тех пор другие ученые высказывали предположение, что недавнее исчезновение этого гельминта способствовало не только усилению эпидемии аллергии, но и повышению распространенности аутоиммунного диабета первого типа. В конце 90-х кембриджский ученый Энн Кук совершенно случайно обнаружила, что острицы могут предотвращать аутоиммунный диабет у мышей с искусственно вызванной предрасположенностью к этому заболеванию.

Результаты проведенных на Тайване исследований связывают заражение острицами с защитой от астмы и сенной лихорадки, что предполагает наличие сильного иммуномодулирующего эффекта[563]. Сегодня мы должны задуматься вот о чем: возможно, исчезновение этого последнего гельминта, продержавшегося так долго (а также первичной подготовки иммунной системы, которую он обеспечивал), не только способствовало повышению заболеваемости астмой за тот же период, но и повысило подверженность детей ожирению? В ходе экспериментов, которые проводились в Калифорнийском университете в Сан-Франциско, однократное заражение гельминтами оказывало длительное воздействие. Были ли в прошлом маленькие дети аналогичным образом подготовлены к борьбе с ожирением в зрелом возрасте?

В поддержку этой идеи ученые обнаружили, что могут вылечить у мышей диабет второго типа и обратить вспять их устойчивость к инсулину посредством увеличения количества регуляторных Т-клеток[564]. Эти клетки-миротворцы останавливают заболевание даже несмотря на то, что мыши продолжают есть пищу с высоким содержанием жира. По всей вероятности, из этого можно сделать вывод: метаболический синдром вызывает не одна только вредная пища — свой вклад в это вносит также неспособность подавлять ненужное воспаление. Возможно, нет ничего удивительного в том, что одно воспалительное заболевание порождает другое еще в утробе матери. У матерей с избыточным весом в период беременности рождаются дети с повышенным риском астмы[565]. Почему? Возможно, слабовыраженное воспаление в организме матери программирует иммунную систему плода на работу в таком же режиме. Если вы помните, у таких матерей также несколько повышен риск рождения ребенка, подверженного развитию аутизма.

Микробы, паразиты и рак

В отличие от своих собратьев с Аляски и из Гренландии, канадские инуиты после Второй мировой войны оставались на относительно примитивном уровне развития. Даже в те времена процесс вестернизации протекал в канадской Арктике неравномерно. Общины в центральных и восточных районах Арктики сохранили свой традиционный образ жизни немного дольше, чем общины из западных районов[566]. Это позволило наблюдателям отметить, что, чем более окультуренными становились инуиты, тем больше они начинали страдать от западных болезней. Сначала последовала волна заболеваемости аппендицитом[567]. Затем начали гнить зубы. Представители младшего поколения росли быстрее родителей и становились более высокими. У подростков-инуитов впервые появилось акне. Астма начала развиваться у членов самых вестернизированных общин. То же самое произошло с сердечно-сосудистыми заболеваниями. У девочек раньше наступала половая зрелость. Кроме того, изменился тип онкологических заболеваний[568]. В прошлом были распространены злокачественные опухоли носа, горла и слюнных желез — виды рака, которые сегодня считаются результатом заражения тем или иным вирусом, например вирусом Эпштейна — Барр. Эти разновидности рака уступили место опухоли шейки матки и толстой кишки. Кроме того, появились первые случаи рака груди.

«Вряд ли найдется другая группа населения, которая пережила бы столь же стремительные изменения образа жизни, как эскимосы», — писал Отто Шефер, немецкий врач, который лечил канадских инуитов во время этого перехода. Он объяснял изменение бремени болезней изменениями в питании, а также обратил внимание на то, что, когда инуиты переехали в города и обосновались там, у них возникла предрасположенность к джанк-фуду. Инуиты перешли от потребления дичи к потреблению очищенных, обработанных и подслащенных пищевых продуктов.

Большое количество научных данных подтверждают наличие связи между западной диетой (потреблением очищенных продуктов с высоким содержанием жира и легкоусвояемых калорий) и повышенным риском всех тех болезней, о которых шла речь выше, в том числе рака. Статистические данные об уровне смертности в Великобритании полстолетия назад говорят о том, что британцы также совершают аналогичный переход (означающий повышение распространенности рака груди, рака толстой кишки и сердечно-сосудистых заболеваний), однако здесь эти заболевания стратифицированы по классам[569]. Представители высших классов начинают страдать дегенеративными заболеваниями цивилизации раньше представителей низших классов, которые в начале ХХ столетия по-прежнему умирали от таких инфекционных заболеваний, как туберкулез и злокачественная опухоль желудка, связанная, как мы теперь знаем, с заражением Helicobacter pylori. Классическое толкование этих тенденций сводится к тому, что вестернизация и материальное благополучие позволяют нам потакать врожденному пристрастию к сладкому, слишком много пить, а также избегать физической активности и потребления фруктов и овощей. Все эти привычки повышают риск развития разновидностей рака, распространенных на Западе.

Однако у этой истории есть еще один аспект, имеющий отношение (как вы уже догадались) к воспалению. На протяжении прошедших десяти лет или около того ученые связывают слабое хроническое воспаление, которое мы здесь обсуждаем, с двумя аспектами злокачественной опухоли: превращение клеточной линии из готового к сотрудничеству обитателя более крупного организма в вышедший из-под контроля элемент этого организма, а также рост и расширение самой опухоли. В первом случае постоянное раздражение побуждает клетки делиться слишком часто и слишком быстро, повышая вероятность мутации. А во втором случае воспаленная среда вокруг формирующейся опухоли помогает ей охватывать новые кровеносные сосуды, поглощать питательные вещества и распространяться на новые участки ткани.

Воспаление — одна из причин того, что метаболический синдром повышает риск развития злокачественной опухоли. (Другая причина связана с избытком гормонов роста, подробнее о котором немного ниже.) Согласно одной из оценок, от 15 до 25% случаев рака возникает в результате воспаления. Некоторые считают, что на самом деле этот показатель еще выше. Интуиция подсказывает, что в провоцировании такого мутагенного воспаления следует обвинять микробы, такие как H. pylori. Однако в наши дни некоторые ученые утверждают прямо противоположное[570]. Они заявляют, что, как и в случае с аллергическими и аутоиммунными заболеваниями, воздействие микробов и надлежащим образом обученная иммунная система помогают бороться со злокачественной опухолью.

Для опухолевых заболеваний эпидемиология также подтверждает гипотезу «старых друзей». Во всем мире риск развития рака груди зависит от распространенности инфекционного мононуклеоза, признака чистой среды обитания[571]. А другие онкологические заболевания цивилизации — рак простаты и рак толстой кишки — находятся в обратной зависимости от распространенности разновидностей рака, связанных с инфекцией, таких как рак желудка (H. pylori). Кроме того, когда мигранты переезжают из развивающихся в развитые страны, во многих случаях на новом месте они реже страдают онкологическими заболеваниями по сравнению с коренными жителями, однако их дети подвержены развитию рака в той же степени, что и местные жители[572]. В США этот разрыв называют иногда латиноамериканским парадоксом. Этот феномен также имеет место в случае сердечно-сосудистых и психических заболеваний. Иммигранты из Латинской Америки страдают всеми этими болезнями реже, чем люди, родившиеся в США, даже если это их дети. Почему это происходит?

В ходе ряда исследований с участием работниц текстильных предприятий в Шанхае Харви Чекоуэй из Вашингтонского университета в Сиэтле обнаружил, что регулярное вдыхание хлопковой пыли снижает риск рака поджелудочной железы, рака легких (даже у курящих), рака груди и рака яичников[573]. Почему? Каждая крупица хлопковой пыли содержит множество микробов. В ходе этих исследований было установлено, что защита от рака зависит от того, с каким количеством микробов сталкивались работницы. С другой стороны, такой защиты не было у работниц тех предприятий, на которых использовались маски из синтетических волокон. А воздействие диоксида кремния на предприятиях повышало риск рака яичников.

Ученый Джузеппе Мастранджело обнаружил аналогичную закономерность в Италии. Там рак легких предотвращала не только работа на ткацких фабриках, но и работа на станциях очистки сточных вод и на молочных фермах[574]. Чем дольше человек работал с коровами, тем меньше рисковал заболеть раком легких, и это не зависело от курения. Между тем в Скандинавии любая работа, в ходе выполнения которой люди контактировали с большим количеством микробов (фермерство, садоводство, рыбная ловля и рубка леса), по всей вероятности, защищала от рака.

Как микробы могут защищать от развития злокачественных опухолей? Посредством усиления регуляторных цепей и противоопухолевого иммунитета. Рак — это не только проблема единовременного формирования клеточной линии, которая мутирует и начинает действовать самостоятельно, но и проблема иммунного надзора. Если иммунная система внимательно отслеживает происходящее, она разрушает взбунтовавшиеся клеточные линии до того, как они расширят свое влияние и захватят весь организм. Следовательно, рост опухоли связан также с неспособностью контролировать ситуацию. Возможно, постоянная стимуляция, которой подвергаются работники ткацких фабрик и молочных ферм, поддерживает противоопухолевый иммунитет в состоянии полной боевой готовности.

Во всяком случае, такова одна из интерпретаций. Другое объяснение сосредоточено на усилении тех самых регуляторных сетей, которые защищают от аллергических и аутоиммунных заболеваний. Работа Сьюзен Эрдман из Массачусетского технологического института подчеркивает важность регуляторных Т-клеток не только в предотвращении рака, но и в том, чтобы обратить вспять процесс образования злокачественной опухоли уже после его начала[575].

Эта теория противоречит общепринятым истинам в области онкологии. Специалисты по аллергическим заболеваниям относятся к регуляторной Т-клетке как к спасителю, тогда как онкологи обычно воспринимают ее как Иуду. Они считают, что супрессорные клетки защищают клетки опухоли от иммунной системы, которая в противном случае разрушила бы их. В случае рака регуляторные Т-клетки предают вас, оберегая злокачественную опухоль от уничтожения.

Тем не менее Эрдман обнаружила, что поведение регуляторных Т-клеток в случае опухоли зависит от их обучения в прошлом. Она начала свои исследования с мышей, которые не могли вырабатывать противовоспалительный IL-10, а значит, были не в состоянии толерантно относиться к резидентным микробам. У этих мышей развивался колит, а затем и рак толстой кишки. (У людей наличие язвенного колита также повышает риск рака толстой кишки.) Перенос регуляторных Т-клеток от диких мышей к этим мутантам остановил воспаление. Еще более удивительно то, что перенесенные регуляторные Т-клетки смогли сократить уже сформировавшуюся опухоль. Они погасили огонь, подпитывающий ее рост.

Однако уничтожить рак могли только регуляторные Т-клетки мышей, которые раньше сталкивались с инфекцией. Аналогичные клетки, взятые у чистых мышей, никогда не имевших дела с патогенами, не только не могли подавлять воспаление, но и становились предателями. Оказавшись в окружающей опухоль воспаленной среде, они ввязывались в драку и сами начинали подливать масла в огонь воспаления. Только закаленные в боях регуляторные Т-клетки удерживали свои позиции. Они могли также подавлять рак груди и рак простаты, еще два онкологических заболевания цивилизации.

Работа Эрдман не только предлагала совершенно новый подход к лечению рака (подавление воспаления), но и указывала на то, что противоопухолевый иммунитет зависит от первичной иммунизации микроорганизмами. Гигиенические условия жизни могут ослабить нашу способность гасить воспаление, подпитывающее рост злокачественной опухоли. Возможно, именно это объясняет, почему у людей, регулярно принимающих нестероидные противовоспалительные препараты (такие, как аспирин), реже развивается рак[576]. Этот препарат помогает подавлять слабовыраженное воспаление.

Но мы уже знали об этом: токсин Коули

Потеряв молодую пациентку — она умерла от рака костей в 90-х годах XIX столетия, — нью-йоркский хирург Уильям Коули[577] внимательнее проанализировал старые слухи. Он слышал истории о том, что иногда, когда больные раком люди заражались какой-либо инфекцией, их злокачественная опухоль уменьшалась и исчезала. Коули нашел в литературе много документально подтвержденных случаев этого феномена. В итоге он придумал способ намеренно вызывать инфекцию посредством введения пациентам бактерий стрептококка. Некоторые больные умерли после такого лечения, но у других опухоль исчезла. Коули усовершенствовал свою бактериальную смесь, после чего одна компания начала выпускать ее как «токсин Коули». За свою карьеру Коули вылечил более тысячи пациентов. Однако после появления таких методов лечения рака, как облучение и химиотерапия (первоначально основанная на использовании иприта, применявшегося во время Первой мировой войны), «токсин Коули» перестал пользоваться популярностью. Тем не менее онкологи и хирурги до сих пор фиксируют случаи спонтанной ремиссии рака после инфекционных заболеваний и лихорадки[578].

В действительности один метод лечения, разработанный по примеру «токсина Коули», стал весьма популярным. Введение Mycobacterium bovis (вакцины, первоначально разработанной для лечения туберкулеза) обеспечивает эффективное лечение поверхностного рака мочевого пузыря. Внедрение живых паразитических микобактерий побуждает иммунную систему удалить опухоль. По всей вероятности, нечто подобное происходит также естественным путем. Ученые пришли к выводу, что в целом у людей, чаще сталкивающихся с инфекционными заболеваниями и лихорадкой, меньше вероятность развития меланомы[579]. Чем больше человек перенес болезней, тем сильнее у него защита от меланомы. Когда в 1999 году впервые была зафиксирована эта взаимосвязь, ученые объяснили ее повышением противоопухолевого иммунитета под воздействием лихорадки. Однако есть мнение, что существует особая связь между бактериями (особенно микобактериями) и меланомой.

Как вы помните, 8% человеческого генома приходится на вирусы, внедрившиеся в организм человека в прошлом. Когда механизмы сдерживания этих вирусов дают сбой, они могут вернуться в активное состояние и способствовать неконтролируемому воспроизведению клеток — образованию опухоли. Вакцина БЦЖ, в которую входит ослабленная версия M. bovis, сокращает риск развития меланомы на 40%. Почему? Как у этой бактерии, так и у опухоли, вызванной пробудившимся вирусом, есть общие молекулярные паттерны. Подверженность воздействию бактерии защищает от пробуждения вируса. В упомянутом выше исследовании с меланомой и лихорадкой у людей с латентной формой туберкулеза был самый низкий риск развития меланомы, в шесть раз ниже среднего показателя.

Безусловно, не так давно мы были с ног до головы покрыты бактериями, родственными БЦЖ. Они обитали в наших тканях в виде туберкулезной инфекции. Мы поглощали их вместе с водой и грязью. У наших внутренних вирусов было гораздо меньше шансов снова стать активными. Как говорит Грэм Рук, мы как будто переложили контроль над латентным врагом на микобактерии. А потеряв контакт с этими бактериями, мы потеряли и контроль над вирусами, живущими у нас внутри.

Меланома относится к числу онкологических заболеваний с самыми высокими темпами роста в промышленно развитых странах[580]. За период с 1970 по 2000 год распространенность этого заболевания увеличилась в три раза. Обычно в этом обвиняют солнечные лучи и солярии, однако трудно не придавать значения связи с лихорадкой и микобактериями, а также тому факту, что в настоящее время мы страдаем и от того и от другого гораздо реже, чем всего 60 лет назад. Ученые Бернд Крон и Джон Грейндж утверждают, что вакцину БЦЖ, предназначенную для борьбы с туберкулезом, необходимо повсеместно применять для защиты от меланомы[581]. «Возможно, в будущем стратегия иммунизации будет преследовать двоякую цель, — говорят эти ученые, — компенсировать потери естественных контактов со “старыми друзьями” и защищать от потенциальных врагов, скрывающихся внутри».

Загадочные онкологические заболевания молодости

Существует еще два онкологических заболевания, поражающих людей в молодости, которые согласуются с гигиенической гипотезой. Лимфома Ходжкина (злокачественное заболевание лимфоидной ткани) подчиняется той же закономерности, что и аллергические заболевания. Младшие братья и сестры страдают этим заболеванием реже, чем старшие[582]. Посещение детского сада обеспечивает защиту от него. В парах близнецов менее уязвим к этой болезни тот близнец, который чаще контактирует с микробами. Кроме того, есть еще и вирус Эпштейна — Барр: наличие инфекционного мононуклеоза (индикатора позднего воздействия этого вируса, а также (в более общем случае) лишенной микробов среды) в четыре раза увеличивает риск развития лимфомы Ходжкина у молодых людей. Еще одно детское онкологическое заболевание, острый лимфобластный лейкоз, подчиняется той же эпидемиологии. Среди первенцев это заболевание встречается реже, чем у детей, родившихся позже[583], а посещение детского сада в раннем возрасте обеспечивает защиту от этой болезни[584].

В развитых странах распространенность этих двух видов рака повысилась, но в развивающихся странах они по-прежнему встречаются довольно редко. Детский онколог Мел Гривз считает, что виной тому запоздалая колонизация до сих пор не установленным вирусом. Слабые регуляторные цепи также могут играть свою роль. Как оказалось, у детей, страдающих этой формой лейкемии, повышен риск аллергических заболеваний, что является прямым доказательством иммунной дисрегуляции.

Кроме того, есть еще и рак толстой кишки, рак-убийца номер два в развитых странах. (Первое место занимает рак легких.) Гастроэнтеролог Питтсбургского университета Стивен О’Киф, много лет проработавший в Южной Африке, никогда не встречал там рака или полипов толстой кишки. Однако, когда он начал работать в США, казалось, будто полипы есть у каждого второго американца. Различия в уровне риска были поразительными: рак толстой кишки был только у одного из 100 000 жителей сельских районов Африки, тогда как в Штатах это заболевание поражало одного из 1500 афроамериканцев и одного из 2000 белых[585]. Внимание О’Кифа сразу же привлекло питание, но дело было не в отсутствии клетчатки в рационе американцев. Африканцы, которых он изучал, ели много кукурузы, а это культура с низким содержанием клетчатки. О’Кифа заинтересовало скорее относительное изобилие мяса в рационе жителей США. Формированию какой микробиоты способствует такой рацион?

В толстой кишке обитает множество резидентных микробов. Эта связь настолько тесна, что некоторые клетки толстой кишки черпают энергию не из циркулирующей крови, а непосредственно из побочных продуктов микробной ферментации. О’Киф обратил внимание на то, что скорость размножения клеток (фактор риска развития рака толстой кишки) у чернокожих жителей Южной Африки гораздо ниже, чем у афроамериканцев, которые гораздо чаще болеют раком толстой кишки[586]. Микробные сообщества, носителями которых они были, также существенно отличались. Микробиота чернокожих южноафриканцев вырабатывала гораздо больше бутирата, который обладает противовоспалительными свойствами и служит «топливом» для клеток толстой кишки[587]. «Нет никакого секрета здорового питания, будь то для сердца или для толстой кишки», — утверждает О’Киф. Фрукты, орехи и овощи, говорит он, а не гамбургеры, газированные напитки и картофель фри.

Как и всегда, нельзя оставлять без внимания крупных паразитов. Ученые давно ведут споры по поводу обратной зависимости между аллергическими заболеваниями и раком. У людей, страдающих аллергией, действительно реже развиваются некоторые виды злокачественной опухоли. Некоторые считают, что аллергическая реакция — это один из аспектов противоопухолевого иммунитета[588]. Другими словами, чихание — всего лишь досадное следствие усиленного противоракового надзора. По всей вероятности, реальная зависимость носит более сложный характер. Скорее всего, в прошлом заражение живыми паразитами усиливало противоопухолевый иммунитет, не вызывая аллергических заболеваний.

В действительности французские ученые обнаружили, что эозинофилы (клетки, которые помогают изгонять гельминтов из кишечника) весьма умело подавляют рост раковых клеток толстой кишки и уничтожают их[589]. Результаты исследований говорят о том, что вероятность развития рака толстой кишки обратно пропорциональна количеству эозинофилов, циркулирующих в крови человека. Чем выше содержание эозинофилов, тем меньше вероятность рака толстой кишки[590]. Безусловно, существует приятная симметрия в идее о том, что один тип клеток способен решить две многоклеточные проблемы — гельминты и опухоли. Однако вот более широкая точка зрения: в ходе всей эволюции человечества люди, кишечник которых оставался свободным от паразитов на протяжении всей жизни, встречались очень редко. Паразиты постоянно стимулировали противоопухолевый иммунитет.

Иммунная система и гормональный баланс

Рак — сложное заболевание, поэтому совершенно очевидно, что появление и метастазирование опухоли зависит не только от воспаления, но и от других факторов. Один из таких факторов — гормональный баланс. Гормоны роста, как говорит само название, помогают организму выращивать мышцы и кости. Половые гормоны, под воздействием которых у мужчин растут волосы на теле и на лице, а у женщин появляется грудь, готовят вас к размножению. Кроме того, повышенный уровень всех этих гормонов увеличивает риск развития некоторых форм рака[591].

По сравнению с охотниками и собирателями, земледельцами и жителями развивающихся стран, у представителей вестернизированного населения резко возрос как уровень половых гормонов, так и уровень гормонов роста[592]. У западных мужчин в расцвете лет уровень тестостерона гораздо выше, чем у мужчин, живущих в Конго, Непале и Парагвае. Во время менструального цикла в крови западных женщин циркулирует гораздо больше половых гормонов, чем у невестернизированных женщин. «Овариальная функция у западных женщин не является человеческой “нормой”, как принято считать в западной биомедицине, — пишет Тесса Поллард в статье Western Diseases: An Evolutionary Perspective (“Эволюционный взгляд на западные болезни”). — Высокий уровень овариальных гормонов, который имеет место у женщин до наступления менопаузы, — это, по сути, эволюционное новшество». Почему?

Энергетический баланс отчасти определяет заданное значение уровня гормонов, а доступность пищи — это важнейший фактор, от которого зависит энергетический баланс. Очевидно, что сейчас в нашем распоряжении больше продуктов питания, чем когда бы то ни было, поэтому возникает соблазн возложить вину за чрезмерно высокий уровень гормонов на западную диету. Однако это был бы слишком упрощенный подход. Существует определенная иерархия в том, как организм расходует энергию. Гормоны, которые представляют собой инвестиции в будущее, находятся в конце списка. Это означает, что, если вы ведете активный образ жизни (подобно охотникам и собирателям), вам придется тратить энергию на повседневные действия, а не на гормоны. Точно так же, постоянно отражая атаки паразитов и патогенов (активация иммунной системы требует больших затрат энергии), вы будете тратить энергию на самосохранение в текущий момент, а не на гормоны с расчетом на будущее.

Более того, в изобилующей гельминтами и патогенами среде тестостерон, который подавляет иммунную систему, имеет непосредственные последствия: паразиты захватят организм. (Прогестерон — аналогичный женский гормон.) Как вы помните, у доминирующего самца в стае шимпанзе (у самца с самым высоким уровнем тестостерона) также самая большая паразитарная нагрузка. Подтверждением этого служит то, что экспериментальное заражение мышей паразитами приводит к резкому сокращению количества половых гормонов[593]. Следовательно, по всей вероятности, в нашем эволюционном прошлом, а также в настоящем многих современных людей существовал верхний предел того, до какого уровня может увеличиваться количество гормонов роста, и этот предел отчасти устанавливали паразиты.

Ученые во всем мире отмечают тот факт, что в изобилующей паразитами инфекционной среде дети растут не так быстро[594]. У них не обязательно имеет место задержка в росте, однако темпы роста иные. По всей вероятности, человеческий организм устроен так, чтобы вкладывать ресурсы в рост и воспроизведение, когда ослабевает бремя, угрожающее непосредственному выживанию, а это бремя определенно стало более легким. Возможно, неслучайно на Западе скорость роста человека в детстве неуклонно увеличивалась на протяжении столетия. Половая зрелость наступала во все более раннем возрасте. То же самое касается факторов риска развития метаболического синдрома и определенных видов злокачественной опухоли[595].

Между тем у бангладешских женщин, эмигрировавших в Великобританию, сохраняется такой же уровень прогестерона, что и на родине, и этот уровень гораздо ниже, чем у коренных британцев[596]. Однако у выходцев из Бангладеш, которые мигрируют до наступления половой зрелости, уровень прогестерона становится таким же, что и у женщин, родившихся в Великобритании, и это несмотря на то, что бангладешские женщины в основном придерживаются традиционного рациона питания. Основное различие состоит в следующем: наличие иммунного вызова в Бангладеш и отсутствие такого вызова в Великобритании. Существующее на Западе гормональное изобилие может быть отчасти обусловлено беспрецедентным отсутствием иммунной активации.

Распространенность определенных видов злокачественных опухолей на Западе часто относят на счет увеличения продолжительности жизни. В наши дни в мире становится больше людей пожилого возраста; рак — это болезнь преклонного возраста; именно поэтому в США и Европе рак груди, простаты и прямой кишки кажется настолько распространенным. Однако сравнительный анализ одной и той же возрастной группы в разных регионах мира указывает на наличие значительных расхождений в степени риска развития этих видов рака. Например, у средней американской женщины в возрасте 65 лет риск развития рака груди в пять раз больше, чем у среднестатистической китаянки того же возраста[597]. В случае рака простаты разрыв еще больше: разница между Китаем и Северной Америкой составляет 74 раза. И такая неуязвимость не является генетической. У детей выходцев из Восточной Азии, эмигрировавших в США, вскоре возникает такой же риск развития «американских» видов рака, как и у коренных американцев, хотя у них прекращают развиваться распространенные на родине виды рака, например рак желудка[598]. Интересно, что у американских женщин, бабушки и дедушки которых родом из сельских районов Восточной Азии, более низкий риск развития рака, чем у женщин, предки которых родом из городских районов[599]. Одно из объяснений состоит в том, что основательная иммунная подготовка, которую получили бабушки этих женщин, продолжает оказывать эпигенетическое воздействие даже два столетия спустя, на другом континенте.

Ни одно из этих наблюдений не оправдывает плохое питание и отсутствие физической активности, однако они указывают на то, что, не принимая во внимание роль иммунной системы, мы подвергаем себя опасности. Кроме того, такие наблюдения напоминают нам, что иммунная дисфункция имеет далекоидущие последствия и может оказывать влияние даже на нашу психику.

Итак, как вы себя чувствуете?

В конце 90-х годов нейроэндокринолог Кристофер Лоури начал вводить мышам Mycobacterium vaccae (о ней шла речь в главе 7) — бактерию, выделенную из угандийской «грязи бегемотов» и которая благотворно влияет на иммунную систему, обеспечивая ее стимуляцию. Лоури хотел понять, как осуществляется коммуникация между легкими и головным мозгом; с этой целью он стимулировал легкие и наблюдал за мозгом[600]. Для него стало неожиданностью то, что после введения M. vaccae в организм нейроны головного мозга начинали в большом количестве вырабатывать серотонин.

Лоури знал, что низкий уровень этого гормона способствует развитию депрессии. Было похоже на то, что он улучшил настроение грызунам — посредством бактерии. В ходе тестирования мышей, получивших эту бактерию, Лоури установил, что они стали менее чувствительными к стрессу. Это подтверждали результаты теста принудительного плавания, когда животных помещали в ситуацию «спасайся или погибнешь», чтобы оценить их склонность впадать в уныние или отчаяние. Иммунные сигналы резко повысили содержание серотонина в мозге, что привело к усилению эмоциональной устойчивости. Соавтор данного исследования Грэм Рук отметил, что эти сигналы были неотъемлемым элементом жизни в прошлом, когда люди часто контактировали с землей и грязью. Это казалось нелепым, но исследователям пришлось задуматься вот о чем: может ли повышение уровня клинической депрессии в современном мире отчасти быть следствием потери этого стимула?

В тот же период проводились клинические испытания по проверке эффективности M. vaccae в качестве иммунотерапии для лечения злокачественных опухолей. Посредственные результаты этих испытаний указывали на неудачу: микобактерии не помогают лечить рак. Однако, когда Джон Стэнфорд (ученый, который открыл эту бактерию десятки лет назад) еще раз проанализировал полученные данные, разделив опухоли на типы и исключив из рассмотрения тех участников исследований, которые не придерживались схемы лечения, он обнаружил два феномена. Во-первых, пациенты с аденокарциномой легких, которые прошли курс лечения M. vaccae, действительно жили дольше[601]. Во-вторых, все пациенты, получившие инъекции M. vaccae, сообщали об улучшении самочувствия (независимо от увеличения продолжительности жизни). Выводы Лоури указывали на то, как и почему это происходит: иммунотерапия повышает уровень серотонина в мозге.

Тем временем психиатр Чарльз Рейзон взглянул на депрессию под другим углом — с точки зрения воспаления. Он пытался выяснить, почему почти половина пациентов, проходящих лечение от гепатита С (потенциально смертельного вирусного заболевания, поражающего печень), впадают в глубокую депрессию[602]. Этот курс лечения подразумевал введение пациентам провоспалительной сигнальной молекулы интерферон-альфа для усиления иммунного ответа и содействия уничтожению вируса. Рейзон понял, что, усиливая воспаление, этот метод лечения провоцирует депрессию.

Расширив область исследований, Рейзон обнаружил, что хроническая усталость также связана со слабым воспалением[603]. Другие исследователи пришли к таким же выводам в контексте лечения рака. В этом случае онкологи намеренно запускали воспалительный процесс, пытаясь спровоцировать иммунное распознавание опухоли. Пациенты, проходившие такой курс лечения, часто впадали в депрессию[604]. Сегодня ученые понимают, что дело было не в трудной жизненной ситуации; депрессию вызывал повышенный уровень воспаления.

В целом депрессия выступала в качестве общего «сопутствующего заболевания» в случае сердечно-сосудистых заболеваний, рака и ожирения, что неудивительно, поскольку эти болезни действительно оказывают угнетающее воздействие[605]. Теперь ученые задумались над тем, не может ли слабое воспаление, свойственное всем этим заболеваниям, способствовать развитию депрессии. Они обнаружили, что маркеры воспаления прогнозируют подавленное состояние более эффективно, чем ожирение или сердечно-сосудистые заболевания[606]. Классические иммуноопосредованные заболевания также непосредственно связаны с расстройствами настроения. Оказалось, что развитие астмы в детстве повышает риск депрессии в зрелом возрасте[607]. Такие аутоиммунные заболевания, как болезнь Крона и псориаз, часто сопровождаются депрессией. Как и в предыдущих случаях, очевидное объяснение сводится к тому, что неизлечимая болезнь приводит людей в подавленное состояние, а значит, вызывает отчаяние. Однако в наши дни ученые предполагают, что воспаление, лежащее в основе заболеваний такого рода, само по себе вызывает уныние.

Многие ученые обратили внимание на то, что лечение депрессии носит явно выраженный противовоспалительный характер. Физическая активность, один из самых эффективных «естественных» способов улучшения настроения, повышает уровень серотонина и провоцирует целый ряд противовоспалительных иммунных ответов. В ходе одного исследования было установлено, что жирные кислоты омега-3, также обладающие противовоспалительными свойствами, повышают настроение. Ученые установили, что даже ингибиторы обратного захвата серотонина, золотой стандарт медикаментозного лечения депрессии, оказывают противовоспалительное воздействие[608].

Рейзон, Рук и Лоури сформулировали многие из тех идей, о которых здесь идет речь, в статье, опубликованной в журнале Archives of General Psychiatry в 2010 году. Судя по вниманию, которое получила эта статья в сети, она нашла широкий отклик. Интерпретация авторов статьи сводится к следующему. Совершенно очевидно, что стрессовые события (например, когда на вас кричит босс) способствуют подавленному настроению. Острый стресс провоцирует всплеск воспалительной иммунной активности. При обычных обстоятельствах такое воспаление проходит само по себе, однако в современном мире этот процесс образует непрерывный цикл обратной связи. Этот сигнал навсегда остается включенным. Хроническое воспаление оказывает влияние на гормоны, регулирующие настроение. То, что должно было стать мимолетным ухудшением настроения, превращается в непреходящую депрессию.

Авторы статьи допускают, что эту тенденцию можно отчасти объяснить ослаблением социальных связей в современном мире, поскольку изоляция негативно сказывается на приматах как на социальных существах. Однако они считают, что нельзя игнорировать также склонную к воспалению иммунную систему, сформировавшуюся в результате потери контактов со «старыми друзьями». По всей вероятности, при надлежащей микробной стимуляции в детском возрасте мы лучше справлялись бы с гневными тирадами босса. Эмоциональная сдержанность напрямую зависит от иммунной толерантности, сформировавшейся под воздействием микробов и паразитов.

Гипотеза Рейзона, Рука и Лоури делает более достоверным озадачивающее наблюдение, в которое трудно поверить: жители Северной Америки, хорошо обеспеченные жильем, одеждой и пищей, почти в два раза чаще страдают депрессией, чем африканцы, несомненно сталкивающиеся с большим количеством болезней, лишений и других угроз благополучию. Возможно, за такими наблюдениями стоят реальные биологические различия. А может, все дело в иммунной системе.

В Западной Европе, где медицинское обслуживание преимущественно бесплатное, распространенность депрессии подчиняется той же закономерности, что и аллергические заболевания: более низкий уровень в сельской местности, более высокий — в городах. Антропологи, изучающие цимане (не Майкл Гурвен), считают их чрезвычайно уравновешенными и счастливыми. Измерив у цимане уровень кортизола (гормона стресса), они обнаружили, что у членов этого племени один из самых низких показателей, когда-либо зафиксированных у людей.

Все эти наблюдения указывают на возможность нового подхода к лечению депрессии, ориентированного на иммунитет. Иммунотерапия — одна из возможностей; лечение микробиоты — еще одна. Устраните дисбиоз (нарушение микробного сообщества) — и это позволит излечить депрессию. Трансплантация фекальной микробиоты, предположительно взятой у человека с жизнерадостным характером, однажды может стать стандартным методом лечения клинической депрессии.

Элегантное старение

Мы перешли от иммунной дисфункции в молодости (аллергические заболевания и астма) к нарушениям иммунитета в начале взрослой жизни (аутоиммунные заболевания), хроническому воспалению и болезням среднего возраста (онкологические и сердечно-сосудистые заболевания), а также проанализировали, как мы чувствуем себя на этом пути (депрессия). Теперь мы подошли к закату жизни — к преклонному возрасту.

В чем секрет правильного процесса старения? Очевидно, что качество жизни в преклонном возрасте по определению зависит от предотвращения упомянутых выше дегенеративных заболеваний, в том числе депрессии. Не менее очевидно и то, что для продолжения жизни необходим значительный воспалительный потенциал: вы должны бороться с патогенами и паразитами, иначе они превратят вас в свой ужин. К сожалению, старение сопровождается увяданием иммунной системы, она теряет свою силу. Долго бездействовавшие вирусы, такие как вирус ветряной оспы, активизируются и вызывают опоясывающий лишай. Латентный туберкулез переходит в активную форму.

Однако существует еще один, несколько парадоксальный аспект увядания иммунной системы. Ее ослабление приводит к появлению слабовыраженного воспаления, которое, по мнению геронтологов, способствует старению, сопровождающемуся такими проблемами, как дряхлость, снижение когнитивных способностей, болезнь Альцгеймера и даже болезнь Паркинсона. Для обозначения этой связи ученые придумали специальный термин: воспалительное старение.

Следует отметить, что многие представители избранной группы людей, доживающих до глубокой старости (90 и более лет), обладают способностью подавлять воспаление[609]. Воспалительный потенциал помогает бороться с патогенами, однако быстрое отключение воспаления позволяет предотвратить изнашивание организма. Результаты некоторых исследований свидетельствуют о том, что очень старые люди вырабатывают большое количество противовоспалительных цитокинов, таких как IL-10 и TGF-бета, к тому же у них меньше провоспалительного гамма-интерферона. У людей пожилого возраста чаще встречаются варианты генов, усиливающих противовоспалительный потенциал. В Турции носители варианта гена, отвечающего за сокращение количества IL-10, реже достигают преклонного возраста по сравнению с теми людьми, которые естественным образом вырабатывают больше таких цитокинов. У пожилых болгар тоже относительно редко встречаются варианты генов, способствующие активной выработке TNF-альфа. То же самое можно сказать о Сицилии, где гены, усиливающие провоспалительный ответ, также встречаются достаточно редко[610]. В то же время на острове широко распространен вариант гена, ослабляющий воспалительный сигнал.

Прежде чем мы объявим отсутствие воспаления своим спасителем, важно помнить, что выживание зависит от равновесия, оптимальное равновесие в значительной мере зависит от контекста, а контекст, в свою очередь, определяется коинфицированием. Этот принцип иллюстрируют результаты изящного сравнительного исследования, которое провели Руди Вестендорп и его коллеги из Лейденского университета. У ганцев, которые живут в чрезвычайно инфекционной среде обитания, наличие генов, усиливающих провоспалительный ответ, повышало вероятность достижения глубокой старости, но только в тех случаях, когда люди пили воду из реки или колодца[611]. В зоне, расположенной вокруг водяной скважины, обеспечивающей чистую, незагрязненную питьевую воду, те же самые варианты генов были менее распространены среди пожилых людей. Предположительно это объяснялось слишком высоким уровнем воспаления. Люди с провоспалительным генотипом рано «изнашивались».

Но вот в чем особенность этого исследования: Вестендорп и его коллеги не были уверены в том, могла ли потеря гельминтов (в чистой питьевой воде меньше паразитов) выступать в качестве переломного момента, поскольку у 85% ганцев была также малярия. Если бы они потеряли гельминтов, но остались носителями Plasmodium falciparum, это могло бы повлечь за собой усиление их подверженности развитию осложнений в связи с малярией. Другими словами, по всей вероятности, провоспалительные гены лучше всего функционировали в контексте заражения гельминтами. При отсутствии сдерживающего воздействия гельминтов они работали слишком активно.

Безусловно, любое упоминание о малярии воскрешает в памяти Сардинию, остров долгожителей. Существует мнение, что сардинцы живут так долго именно потому, что малярийный паразит отточил их геном. Для того чтобы пережить малярию, необходим промежуточный иммунный ответ — не настолько сильный, чтобы убить себя, но и не настолько слабый, чтобы позволить паразиту взять над собой верх. Именно такой иммунный ответ необходим также для успешного старения. И хотя не существует никаких данных о том, что долголетие сардинцев связано с малярией, в других странах средиземноморского региона получены доказательства того, что сбалансированный иммунный ответ играет важнейшую роль в здоровом процессе старения.

У пожилых итальянцев, греков и тунисцев (которым исполнилось 90 лет и более) относительно широко распространен нефункционирующий вариант гена Chit-1[612]. Люди с двумя функционирующими вариантами (вариантами, провоцирующими иммунную атаку) реже доживают до пожилого возраста по сравнению с теми, у кого только один такой вариант. Они так быстро хватаются за оружие, что зачастую стреляют себе в ногу. Однако люди с двумя нефункционирующими вариантами также не справляются с этой задачей. Они недостаточно агрессивны. Долгожителями становятся только носители одной копии каждого варианта, то есть люди, иммунная система которых находится в состоянии равновесия.

К счастью, по оценкам ученых, долголетие только на 15–30% можно отнести на счет генетики. Другими словами, успешность старения в значительно большей мере зависит от факторов, поддающихся изменению (питание, солнце, физическая активность, удовлетворенность жизнью), чем от генов. К числу таких регулируемых факторов относится иммунный ответ. Когда речь идет о старении, мы можем скорректировать иммунную систему посредством воздействия на микробиоту. В ходе экспериментов с мышами пробиотики позволяют нейтрализовать естественное изменение микробиоты, которое происходит в пожилом возрасте, повысить уровень бифидобактерий и улучшить иммунный ответ[613].

Однако здесь есть еще одна проблема, решить которую не так просто. Современные долгожители получили совсем другое иммунное обучение по сравнению с людьми будущего. Жители Сардинии преклонного возраста (так же, как и пожилые обитатели других регионов средиземноморского пояса, где у многих людей хорошая старость) достигали зрелости в тот период, когда им досаждала малярия, гельминты, туберкулез и бог знает что еще. Безусловно, большую пользу принесла им средиземноморская диета и образ жизни. Однако открытым остается вопрос, в какой степени им помогла правильная настройка иммунной системы в раннем возрасте.

Перспектива того, что текущее поколение (поколение с плохим иммунным обучением и предрасположенностью к иммунной дисфункции с самого детства) будет стареть далеко не так благостно, пугает, и эта обеспокоенность имеет под собой все основания. В США представители системы здравоохранения выражают беспокойство по поводу того, что с учетом эпидемии ожирения (и воспалительных заболеваний) со времен санитарных реформ XIX столетия современное поколение может стать первым поколением людей с более короткой ожидаемой продолжительностью жизни, чем у их родителей.

Хотя питание и малоактивный образ жизни играют огромную роль в этом явном ухудшении ситуации, то же самое можно сказать и о нарушении иммунной системы. Неслучайно у западных заболеваний (таких, как сердечно-сосудистые заболевания, определенные виды рака, метаболический синдром, возможно, деменция, аллергия, аутоиммунные заболевания, депрессия и даже акне) есть одно общее свойство — неконтролируемое саморазрушительное воспаление[614].

А теперь нам предстоит знакомство с сообществом людей, пытающихся самостоятельно решить эти проблемы. Вы уже встречались с некоторыми из них: например, с Дэном М., который лечил рассеянный склероз в главе 10, и с Шелли Шульц и ее сыном-аутистом из главы 11. Людей, подобных им, сотни. Они не видят эффективных вариантов лечения в западной медицине, поэтому взяли дело в свои руки. Они составляют анкилостомное подполье.

Глава 13. Подпольное лечение анкилостомой: краудсорсинг «исцеления» в эпоху иммунной дисфункции

Осторожность вполне объяснима: гельминты — это живые существа, а не химические препараты, которые можно точно дозировать; кроме того, они могут вызывать различные болезни. Однако учитывая то, что сотни людей уже экспериментируют с такими методами лечения, совершенно очевидно, что реальность победила осторожность.

Редакционная статья Let Them Eat Worms («Пусть едят червей»), опубликованная в журнале New Scientist в 2011 году[615]

* * *

У Джаспера Лоуренса проблемы начались с укуса пчелы в конце 80-х годов[616]. Вместе с братом Калебом он занимался ландшафтным дизайном в калифорнийском городе Санта-Круз. Однажды, когда они расчищали кустарник, их атаковал рой насекомых. По словам Джаспера, это были пчелы, а Калеб утверждает, что осы. Как бы там ни было, насекомые облепили Джаспера и несколько раз укусили его. У него опухло лицо, он почувствовал, что ему трудно дышать. Калеб доставил Джаспера в больницу, где врачи остановили анафилактическую реакцию инъекцией адреналина.

Лоуренс страдал сенной лихорадкой с юных лет, однако через несколько месяцев после того рокового случая его сезонная аллергия превратилась в астму. Он начал задыхаться, поднимаясь по лестнице. Кошки вызывали у него панику. Обычные бронхолитики не помогали. Только стероидный препарат преднизон приносил какое-то облегчение, но из-за него Джаспер набрал около 18 килограммов. И все равно несколько раз в год он попадал в отделение скорой помощи. Лоуренс описывает себя в тот период как бледного толстяка с землистым цветом лица и темными кругами под глазами. У него началась депрессия.

В 2004 году, когда Лоуренс гостил в одной семье в Англии, он услышал о работе Дэвида Причарда, о его наблюдениях в связи с заражением анкилостомой, об относительном отсутствии астмы в Папуа — Новой Гвинее, а также о планах Причарда в отношении использования анкилостомы для лечения астмы. Лоуренс счел это более чем разумным.

В тот же день он решил обзавестись анкилостомой самостоятельно. Эта задача оказалась более трудной, чем он себе представлял. Количество случаев естественного заражения анкилостомой, зарегистрированных Центрами по контролю и профилактике заболеваний в США за многие годы, было близким к нулю. Лоуренс с удивлением обнаружил, что никто не продает эти гельминты в интернете. Тогда он выяснил, в каких странах анкилостома распространена больше всего, и решил заполучить этого гельминта по старинке: потоптавшись ногами по инвазивным личинкам в естественных условиях.

В 2005 году Лоуренс отправился в Камерун — расположенную в Западной Африке страну, в которой был широко распространен необходимый ему вид гельминтов — Necator americanus. Его стратегия состояла в следующем: он находил отдаленные деревни, спрашивал, где находится отхожее место (как правило, в таких деревнях был специально выделенный для дефекации участок), и ходил босиком по экскрементам. Во многих случаях дети, увидев белого человека, с визгом убегали прочь. Взрослые порой агрессивно спрашивали, что, черт возьми, он делает. Лоуренс что-нибудь объяснял в ответ, а порой просто платил деньги. Так прошло две недели.

Анкилостома проникает сквозь кожу, перемещается с потоком венозной крови через сердце, поступает в легкие, затем перемещается по глотке, проходит через желудок и закрепляется в тонкой кишке. По словам Лоуренса, через пять дней после первой прогулки босиком у него начался кашель. Вернувшись в Калифорнию, он выделил яйца из своих фекалий. Лоуренс считал, что заразился гельминтом Ancylostoma duodenale, который живет один-два года, а не более долговечным Necator americanus, которого он искал изначально. Он вырастил личинки из полученных яиц и создал свою колонию анкилостомы. В один прекрасный день во время поездки в машине с открытыми окнами Лоуренс осознал, что в глазах у него нет никаких выделений, нос открытый и чистый и он свободно дышит.

Лоуренс добился ремиссии астмы и аллергии.

Теперь у него возникла идея: продавать гельминты другим людям с аутоиммунными и аллергическими заболеваниями. Однако для этого ему необходим был вид анкилостомы, который он искал с самого начала. A. duodenale высасывает больше крови, чем N. americanus, и живет не так долго. Этот гельминт может находиться в организме хозяина в латентном состоянии и инфицировать младенцев через грудное молоко. Для создания успешного бизнеса по продаже гельминтов необходим был N. americanus.

Тем временем Лоуренс опубликовал в интернете свою версию истории, которую я только что вам рассказал[617]. С ним связался Гарин Аглиетти. Как вы уже знаете из главы 1, пытаясь избавиться от псориаза, Аглиетти отправился в Кению в поисках ленточного червя. Однако прохождение мешочков с яйцами ленточного червя проглоттиды через организм оказалось весьма неприятным. Аглиетти прекратил эксперимент и решил раздобыть более мелкого паразита. Прочитав в интернете об опыте Лоуренса, Аглиетти написал ему, они начали общаться и сблизились на почве общих приключений. В итоге Лоуренс и Аглиетти решили объединить усилия.

Они скинулись, Аглиетти взял микроскоп, отправился в отдаленный район Перу, где N. americanus был широко распространен, и начал собирать образцы фекалий. Спал он во взятом напрокат гамаке. В конце концов Аглиетти выделил яйца гельминта, инкубировал их и заразил себя несколькими личинками. Однако после возвращения в США он обнаружил, что гельминты не прижились. Лоуренс был возмущен, а Аглиетти расстроился. Тем не менее они запланировали вторую поездку, на этот раз в отдаленный район на юге Белиза, у границы с Гватемалой. По их данным, почти все местные жители были носителями N. americanus.

Лоуренс и Аглиетти впервые провели так много времени вместе. С самого начала отношения между ними обострились. Аглиетти считал Лоуренса совершенно неподготовленным: он приехал без микроскопа и, по-видимому, не разбирался в жизненном цикле паразита. Лоуренс считал, что Аглиетти много о себе возомнил — год обучения в медицинской школе вряд ли сделал его экспертом. Кроме того, Лоуренс прекрасно понимал жизненный цикл паразита. В конечном счете они выделили яйца анкилостомы из образцов фекалий, взятых у жителей деревень майя, и вырастили инвазивные личинки. Чьи действия привели к успешному выделению и инкубированию паразита? Зависит от того, кто рассказывает эту историю.

Согласно воспоминаниям Аглиетти, Лоуренс заразил себя сотней личинок, а сам Аглиетти получил 60 личинок. (Лоуренс утверждает, что заразил себя двумя сотнями личинок.) Они вернулись в США, доставив источник своего будущего благополучия в кишечнике. После возвращения в Калифорнию Лоуренс тяжело заболел и избавился от гельминтов. Аглиетти продержался ненамного дольше. Он ослаб, на коже появились странные высыпания.

Чтобы избежать проблем с органами нормативно-правового регулирования США, Лоуренс и Аглиетти начали сотрудничать с Хорхе Лламасом, специалистом по холистической медицине из Тихуаны. Однако они не смогли урегулировать свои разногласия. Лоуренс поспорил с Аглиетти по поводу использования ленточного червя. (Впоследствии Тайра Бэнкс также раскритиковала его в своем ток-шоу за активную поддержку того, что она назвала «диетой из ленточных червей».) Аглиетти считал Лоуренса безответственным и потенциально опасным.

Вскоре после возвращения из Белиза их пути разошлись. Лоуренс продавал гельминтов через сайт autoimmunetherapies.com. «Используйте природу для исцеления, — было сказано на главной странице сайта. — Прекратите лечить симптомы, решите саму проблему». Со временем Аглиетти запустил собственный сайт wormtherapy.com и разместил там фотографии псориазных бляшек на своих локтях до и после лечения.

Кроме того, Лоуренс создал в Yahoo дискуссионную группу, посвященную всему, что связано с аутоиммунными и аллергическими заболеваниями, а также с гельминтами. У него был опыт в области продвижения продуктов в интернете, поэтому он купил несколько соответствующих доменных имен — asthmahookworm.com, helminthictherapy.com и даже hygienehypothesis.com — и связал их со своим бизнес-сайтом. Люди, которые искали в интернете информацию о данном методе лечения, неизбежно попадали на его сайт.

Сначала Лоуренс установил цену 3900 долларов и гарантировал три года заражения. Он прибавил к своему меню человеческого власоглава. (Впоследствии, когда Аглиетти установил более низкую цену — 2300 долларов, Лоуренс снизил свою до 2900.) Он сохранил отношения с Хорхе Лламасом, но со временем стал реже ездить в Мехико, чтобы лечить людей. Иногда он летал на встречи с клиентами в США. Кроме того, Лоуренс начал продавать наборы для самозаражения анкилостомой (ампула с жидкостью, содержащей личинки анкилостомы, пластиковая пипетка для извлечения личинок и повязка, на которую их необходимо перенести), которые изготавливал в своем доме в городе Санта-Круз. Поползли слухи. Сеть CBS разместила информацию о Лоуренсе на своем сайте[618]. Даже газета The New York Times упомянула о нем в статье о Дэвиде Причарде, опубликованной в 2008 году[619].

А затем, около полудня 3 ноября 2009 года, в дом Лоуренса пришли представители Управления по контролю за пищевыми продуктами и медикаментами (FDA)[620]. В местном представительстве FDA узнали о его деятельности из новостей. Лоуренс вспоминает, что сначала сотруднику FDA как будто просто было любопытно и он хотел убедиться в том, что Лоуренс выполняет требования по обеспечению безопасности и качества. Однако тональность их взаимодействия быстро изменилась. Второй инспектор пришел в ужас от увиденного в домашней лаборатории Лоуренса: песок, сахар, ведра, нагреватели и, разумеется, фекалии. До Лоуренса доходили слухи о людях, безуспешно споривших с FDA, и в этих историях фигурировали штрафы и тюремное заключение. Он испугался. Жена Лоуренса Мишель Деллебра, которая помогала ему во всем, тоже дрожала от страха. Менее чем через неделю после того, как у них на пороге появился представитель FDA, Лоуренс и Деллебра бросили все и уехали в Мексику. Через несколько месяцев они вернулись в Великобританию, где у обоих были родственники и гражданство.

Личное знакомство с Джаспером Лоуренсом

Именно там я впервые встретился с Джаспером Лоуренсом. Дом Лоуренса и его шурина расположен на окраине Ланкастера, живописного города неподалеку от северо-западного побережья Англии. Я планировал начать здесь свой эксперимент с заражением гельминтами. Через несколько минут после того, как я сажусь за видавший виды деревянный кофейный столик в гостиной, ко мне подходит Мишель Деллебра с пузырьком, предположительно содержащим личинки анкилостомы. Она спрашивает, сколько личинок я хочу принять.

Лоуренс интересуется, сколько я намерен заплатить.

«Минуточку», — говорю я. Перед приездом я попросил Лоуренса сделать тест на наличие таких опасных вирусов, как ВИЧ и вирус гепатита — именно такие тесты проводили ученые из Ноттингемского университета, изучающие анкилостому. Я спрашиваю Лоуренса, получил ли он результаты.

Нет. Британская система здравоохранения работает не так, как американская, говорит Лоуренс. Нельзя просто прийти и сделать анализ крови.

Я говорю, что подожду, пока Лоуренс сдаст анализы.

Мишель пожимает плечами, пипеткой извлекает гельминтов из ампулы, переносит их на марлевую повязку и прикладывает ее к своей руке. «Вот как это нужно делать», — говорит она. И у Мишель, и у Лоуренса левое предплечье покрыто пятнами, по всей вероятности, в результате многократного заражения. Мы с Лоуренсом переходим на лужайку на заднем дворике и беседуем там. По его словам, у него было неспокойное, несчастливое детство в Америке. Лоуренс считает, что для общества, в котором якобы ценится индивидуализм, американское общество слишком конформистское. Великобритания, обладающая классовым сознанием, гораздо менее конформистская страна. Лоуренс утверждает, что в юности был панком. Он прекратил читать книги после знакомства с работой Ричарда Докинза «Эгоистичный ген»[621]. «Я не хочу засорять свой мозг другими идеями», — говорит Лоуренс.

Программа Radiolab, в одном из сюжетов которой шла речь о Лоуренсе, привлекла к нему внимание всей страны — во второй раз за многие годы. А завтра Guardian опубликует в своей воскресной газете Observer доброжелательную статью о Лоуренсе[622]. Он получит такую бесплатную рекламу, о которой большинство компаний могут только мечтать, но он все равно ругает журналистов: они все неправильно понимают. Им наплевать на науку. Их интересует, по словам Лоуренса, только то, «каково было ступить ногой в кучу дерьма».

«Ну и каково это было?»

«Просто отвратительно».

На протяжении всей нашей встречи Лоуренс одну за другой курит самокрутки. «Причард дал мне возможность снова начать курить», — говорит он. Лоуренс утверждает, что открыл бизнес по продаже анкилостомы, потому что хотел сделать доброе дело. «Я понимал, что получил дар, и хотел оставить свой след, открыв первую в мире клинику по лечению людей паразитами», — говорит он и прибавляет, что всегда хотел придумать термин для этого. «Гельминтотерапия — это по большому счету мое слово», — говорит Лоуренс. Но затем он поправляет себя: «Не то чтобы я его изобрел, но популяризировал». Однако Лоуренсу очень хочется убедить меня в том, что он занимается этим не ради денег. «Существуют более легкие способы заработать деньги», — говорит он.

Впервые я разговаривал с Лоуренсом в конце 2007 года, когда нашел его историю в интернете. Он показался мне увлеченным и умеющим четко выражать свои мысли. Его легкий британский акцент только усиливал это впечатление. Лоуренс был своего рода провидцем, эдаким чудаком, представляющим интерес для тех, кто занимается рассказыванием историй (поскольку его на первый взгляд возмутительные утверждения были, по всей вероятности, правильными). Кроме того, Лоуренс был ироничен. «Я исключительно посредственный человек», — заявил он, рассказав свою историю о прогулках по залежам экскрементов в Камеруне. Он также умел произносить эффектные реплики. «Я чувствую себя героем плохого триллера ужасов, единственным, кто знает правду, но все считают его сумасшедшим», — говорил он.

Впоследствии я наблюдал за тем, как все больше людей применяют этот метод лечения, и читал их неправдоподобные отзывы в группе Yahoo. Я узнал о визите представителей FDA и о бегстве Лоуренса. Кроме того, я обратил внимание на то, что общение в группе Yahoo начало приобретать оттенок культа. Следует признать, что интернет-чаты не пробуждают лучшее в людях, однако насмешки сыпались там слишком часто. Иногда это граничило с травлей. Любое мнение, которое не совпадало с основной линией (заключавшейся в том, что гельминты могут вылечить аллергию и аутоиммунные заболевания), высмеивалось и отвергалось.

Теперь, встретившись с Лоуренсом лично, я видел, что он действительно эмоционален и слегка мелодраматичен — именно такое впечатление он производил в киберпространстве. Лоуренс был склонен путать свое знание паразитов (безусловно, обширное) с настоящей профессиональной подготовкой в области паразитологии и иммунологии. Он демонстрировал непоколебимую убежденность в собственной компетентности в самых разных вопросах, от оценки последствий миграции анкилостомы через легкие (он настаивал на том, что никаких последствий нет, хотя ученые называют пневмонию в качестве одного из осложнений) до вероятности передачи вируса (он считал, что это исключено, хотя ученые из Ноттингема рассматривали эту проблему в ходе изучения человеческой анкилостомы).

Я не считал эти качества проблемными для дела — их можно было найти у обычного генерального директора. Поскольку Лоуренс помогал людям, хорошее как будто перевешивало плохое. Кроме того, я разговаривал со многими людьми, которым помог Лоуренс.

Однако затем мое внимание привлекли некоторые моменты. Во-первых, я обнаружил, что Лоуренс выдавал себя в сети за пациента, чтобы привлечь клиентов[623]. Он описал свои синдромы (астма и синдром раздраженного кишечника) и объявил, что планирует посетить клинику в Мексике, о которой слышал (собственную) и попробовать новый метод лечения (гельминтов). После своего вымышленного визита Лоуренс отслеживал течение болезни, а затем объявил о наступлении ремиссии. «Это не эффект плацебо и не принятие желаемого за действительное. Это сработало», — написал он в начале 2008 года и указал ссылку на собственный сайт.

Затем Аглиетти переслал мне электронное письмо от Лоуренса, датированное январем 2007 года. Лоуренс отправил это письмо после поездки Аглиетти в Перу. Лоуренсу удалось принять участие в одном из клинических испытаний по использованию анкилостомы для лечения астмы, которое проводилось в Ноттингемском университете. В письме он рассказал, что стащил ампулу, в которой, как он считал, были гельминты. Он приложил содержимое ампулы к своей руке и, по его словам, почувствовал зуд. «Это было довольно забавно и страшно, настоящее приключение», — написал он Аглиетти. Однако в той пробирке, по всей вероятности, не было живых личинок. Лоуренс и Аглиетти получат живого паразита только после следующей поездки в Центральную Америку. (Джоанна Фиэри, которая руководила этим исследованием, говорит, что врачебная тайна не позволяет ей комментировать эту ситуацию, однако участников исследования, само собой разумеется, не оставляли одних рядом с живыми личинками. В отчете о результатах исследования, опубликованном в 2009 году, сказано, что два человека прекратили участие в нем — один из-за боли в животе, а другой, из группы плацебо, из-за «психологических проблем»[624].)

В общем, Лоуренс выдавал себя за пациента, чтобы стимулировать бизнес. Кроме того, он попытался украсть паразитов у ученых, работа которых была единственным, что придавало этому сомнительному предприятию хотя бы видимость законности. Отрицательный аспект деятельности Лоуренса внезапно как будто начал отодвигать на второй план ее положительную сторону.

Когда по телефону я спросил Лоуренса, правда ли, что он пытался совершить эту кражу, он сказал, что не знает, о чем идет речь. После того как я прочитал ему письмо, которое он предположительно отправил Аглиетти, и спросил, не подделка ли это, он сменил пластинку. «Мне стыдно, и я в ужасе от своего поступка, — сказал он. — Дела у меня шли не лучшим образом… И мне действительно очень нужна была анкилостома». Но разве его не беспокоило то, что он мешает проведению серьезных научных исследований? Нет, сказал он. Ему это и не удалось бы.

Но откуда ему было это знать?

«Как, черт возьми, я мог помешать их науке?» — ответил Лоуренс.

Когда я начал расспрашивать его о том, как он выдавал себя за пациента, он снова заявил, что ему стыдно, а затем попытался все объяснить. По словам Лоуренса, сделанное им ничем не отличалось от того, что делают все фармацевтические компании. Они нанимают актеров, которые выдают себя за пациентов.

«Но ведь зритель знает, что это реклама», — сказал я.

«Это не имеет значения, — ответил он, — потому что его история в любом случае правдива по сути». Он принял анкилостому и увидел улучшение.

«Я не собирался никого обманывать, — заявил Лоуренс. — То, что я сказал, не было ложью».

Наше дальнейшее взаимодействие покатилось под откос. Лоуренс попросил, чтобы я передал ему документы, полученные в FDA по запросу в соответствии с законом о свободе информации. Я отказался, но дал ему ссылку на размещенные в интернете инструкции по поводу того, как подавать такой запрос. К тому времени я уже начал с Аглиетти свой эксперимент с анкилостомой. Лоуренс был особенно возмущен тем, что я воспользовался услугами Аглиетти. (Во время нашей первой встречи он потратил много сил на обвинения в адрес Аглиетти, с которым я тогда еще не был знаком.) Разве я не перешел некую этическую черту для журналиста? Разве я не потерял объективность? Я объяснил, что на самом деле один из журналистских подходов состоит в том, чтобы испытать продукт самому.

В последнем электронном письме Лоуренс просто взорвался. Я много лет отслеживал то, что он пишет в группе Yahoo, и видел, что это и есть все тот же Лоуренс.

«Идите к черту, вы, дилетант, — написал он. — Разве вам доводилось ходить по куче чьего-то дерьма в тропиках?.. Вы даже не начали понимать тему, о которой решили писать, и ваше невежество очевидно почти во всем, что вы говорите. Вы не поняли, насколько это важно для тех, кто действительно болен… Вы ставите неправильные вопросы. Как насчет этого: с какой стати человеку ехать в Африку и рисковать своей жизнью, зачем ему воровать, закладывать свой дом, жертвовать всей своей жизнью, для того чтобы найти лечение для себя, а затем сделать его доступным для других, зная, что это может довести его до тюрьмы или заставить удариться в бега!»

Лоуренс так и не понял, насколько важную роль играет доверие. Мало кто осознанно выбрал бы фармацевта или врача, укравшего лекарство, которое он продает (личинки гельминта), а затем выдающего себя за пациента. А учитывая то, что анкилостомное подполье действовало без всякого надзора, доверие приобретало еще большее значение. «Я боялся брать у него личинки, — признался один бывший клиент. — Одному богу известно, что он мне дает». Этот клиент, поделившийся своей историей анонимно, а также другие клиенты рассказали мне, что, узнав о попытках Лоуренса выдавать себя за пациента, они поставили под сомнение всю его историю. Фотография страницы паспорта Лоуренса с печатями указывает на то, что он действительно ездил в Камерун (если только это не фальшивка), но заполучил ли он там анкилостому или любого другого гельминта?

Начнем с того, что Аглиетти так не считает. Он утверждает, что, во-первых, в Белизе Лоуренс явно не понимал, что представляет собой жизненный цикл паразита, а во-вторых, анкилостомный зуд, похоже, стал для него неожиданностью. По мнению Аглиетти, это доказательство того, что Лоуренс никогда прежде не имел дела с этим гельминтом.

Очевидно, что между бывшими партнерами нет особой привязанности, поэтому к словам Аглиетти следует относиться с осторожностью. Однако в истории Лоуренса есть и другие неувязки. Он утверждает, что после поездки в Камерун вырастил личинки и создал колонию из яиц, которые выделил сам. Однако во время нашей последней беседы он проговорился, что на самом деле не знал, что получил в Камеруне — может, это вообще был Necator americanus.

Кроме того, Лоуренс утверждает, что избавился от гельминтов еще до того, как получил гельминта для замены. Аглиетти только что приземлился в Перу, когда Лоуренс сообщил ему, что избавился от африканских гельминтов. Лоуренс рассказывал мне, будто был убежден в том, что Аглиетти вернется с нужным видом гельминтов, поэтому и избавился от гельминтов раньше срока. Однако это объяснение кажется притянутым за уши. Вы едете на край света, топчетесь босыми ногами по отхожему месту, добиваетесь того, чтобы ваша мучительная болезнь начала отступать, а затем походя избавляетесь от лечебного средства еще до того, как нашли замену? А между тем у вас вообще все это время мог быть правильный вид гельминтов?

Ни одно из этих наблюдений нельзя считать обвинительным приговором. Только Лоуренс знает, сфабрикован ли его основополагающий миф. С определенной точки зрения это даже не имеет значения. Сейчас у него есть гельминты. И если оставить в стороне его самомнение и бахвальство, в одном он прав. Люди страдают от тяжелых болезней. Возможно, они на пороге смерти. Современная медицина может предложить разные варианты, от малоэффективных и ужасных до полного отсутствия какого бы то ни было метода лечения. При условии, что вы получите обещанный результат, анкилостома, поступившая из подпольных источников, может стать самым разумным выбором. А гельминты Лоуренса и Аглиетти для некоторых людей действительно сотворили чудо.

Герберт Смит спасает свой кишечник

Познакомьтесь с Гербертом Смитом. У него хрупкое телосложение, широкий лоб, каштановые волосы и очки. Ему поставили диагноз «болезнь Крона» в возрасте 16 лет. Сейчас ему за тридцать. Когда в 1999 году у Герберта образовалась перфорирующая язва, ему удалили часть кишечника. Через два с половиной года ему снова сделали операцию, на этот раз в связи с непроходимостью кишечника. «Это происходило в буквальном смысле как по расписанию», — сказал мне Герберт однажды вечером в кафе на Манхэттене. Каждый раз хирурги удаляли несколько сантиметров кишечника — и болезнь Крона отступала, но через год возвращалась. Во время самых тяжелых приступов болезни у Герберта выделялась черная полупереваренная кровь.

Герберт начал принимать иммуносупрессант хумира, который ему помог. Однако его знакомый, который также принимал хумиру, умер от лимфомы — этот препарат повышает вероятность ее развития. Герберт использовал преднизон, но из-за этого лекарства у него появились перепады настроения и бессонница.

Затем Герберт узнал о работе Уэйнстока, собрал деньги и купил в Ovamed яйца свиного власоглава, которые стоили тогда 5500 долларов за трехмесячную дозу. Это лечение помогло, но оно было слишком дорогостоящим для длительного применения. Герберт нашел в интернете историю о Лоуренсе и присоединился к его группе в Yahoo. После трех месяцев наблюдений он «сделал решительный шаг». Весной 2010 года во время деловой поездки за границу Герберт заразил себя тридцатью пятью личинками анкилостомы. Никаких побочных эффектов. Никакой боли. Он сократил прием хумиры. Все было хорошо. Никаких обострений. Через пять месяцев Герберт добавил власоглава. Некоторое время спустя он понял, что у него прошла аллергия на многие пищевые продукты, в том числе на вишню, груши, сливы и абрикосы. Однажды Герберт отправился на рынок, купил авокадо (еще один продукт, из-за которого у него отекало горло) и съел его. Ничего не произошло. Он полностью прекратил прием хумиры.

«Я чувствовал себя прекрасно, — говорит Герберт. — В это просто трудно поверить».

Герберт попросил меня не использовать его настоящее имя. Его беспокоило, что, если бы люди узнали о присутствии анкилостомы в его организме, это могло бы негативно сказаться на его личной жизни или на работе. К моменту нашей встречи у него уже целый год была ремиссия. Врач Герберта Моше Рубин, заведующий отделением гастроэнтерологии нью-йоркской больницы в Квинсе, подтвердил этот факт. Он сказал, что не может рекомендовать этот метод лечения, но не может также отрицать факт спонтанной ремиссии. По словам Рубина, он сделал Герберту эндоскопию и обнаружил, что болезнь находится в латентном состоянии. «Это похоже на ремиссию», — сказал он.

Джош успокаивает бушующее море

Первая псориазная бляшка появилась у Джоша в одиннадцать лет. Со временем она исчезла, но примерно в двадцатилетнем возрасте у линии роста волос появилась новая бляшка, а затем еще одна, на груди. На этот раз, хотя бляшки то появлялись, то исчезали, общая тенденция указывала на развитие тяжелой формы псориаза. Джон пробовал стероидные мази для наружного применения, но они оказались недостаточно эффективными. Он был не против принимать более сильные препараты, но его страховая компания, относившая псориаз к числу косметических заболеваний, не покрывала расходы на новые лекарственные препараты, такие как энбрел. На коже Джоша образовались глубокие трещины. Ему, уже отцу двоих детей, стало трудно двигаться. На протяжении нескольких лет помогала терапия ультрафиолетовым облучением, однако этот метод со временем теряет свою эффективность, что произошло и с Джошем. Затем воспаленные чешуйчатые бляшки покрыли весь торс и руки Джоша; по его словам, это было «отвратительное, безобразное зрелище». Непроходящая боль мешала Джошу спать. Ночью он не мог поворачиваться в постели. Впервые в жизни Джош начал задумываться (пусть даже мимолетно) о самоубийстве. «Я не функционировал как нормальный человек», — вспоминает он.

Джош услышал о Джаспере Лоуренсе в программе Radiolab[625]. Он начал искать информацию в интернете и нашел ссылку на предприятие по «лечению глистами» Гарина Аглиетти, которое находилось в Тихуане. Они поговорили по телефону. «Я думал, он скажет: “Мы опробовали этот метод с несколькими людьми, страдающими псориазом, и он оказался эффективным”», — говорит Джош. Однако вместо этого он услышал следующее: «Я сам так лечился. Но помимо этого случая вы будете первым». Откровенность Аглиетти подкупила Джоша. Он полетел в Сан-Диего, встретился с Аглиетти, пересек границу, сел в машину и был готов к тому, что проснется без одной почки. Вместо этого в октябре 2010 года он получил 25 личинок анкилостомы. Почти сразу же после этого его кожа «показалась немного менее воспаленной». Во время полета домой его охватило непривычное чувство эйфории. «Мне хотелось вскочить и сделать “колесо”», — говорит Джош. (Другие люди также рассказывали о таком состояние эйфории под воздействием анкилостомы. Возможно, это связано с прекращением депрессии, возникающей при посредничестве воспаления?) После нескольких рецидивов к апрелю псориаз почти полностью исчез. Джош впервые за многие годы начал носить шорты. «Моя жена в полном восторге», — сообщил он.

Терапевт Джоша — Ханно Мюллнер из Уильямсбурга — подтверждает эту историю, хотя и с обычными в таких случаях оговорками. Он утверждает, что заболевания такого рода то усиливаются, то ослабевают и он не может рекомендовать этот метод лечения. Тем не менее, по его словам, в этом «тяжелом» случае «явно имело место улучшение на 90%». «Это очень интересно», — говорит он. На фотографиях Джоша до и после лечения видны настолько большие различия, что, впервые увидев их, я заподозрил, что это фальшивка. На фотографии «до» торс Джоша покрывает море воспаленной красной кожи с островами белых бляшек неправильной формы. На фотографии «после» осталось всего лишь несколько небольших бляшек. Бушующее море полностью успокоилось.

Я слышал и другие поразительные истории такого рода. Карл из Орегона добился ремиссии синдрома Шегрена — мучительного аутоиммунного заболевания, при котором иммунная система атакует слезные протоки и слюнные железы. (Как и Джош, он попросил называть только его имя.) А Майкл Л. из Виргинии вылечился от сенной лихорадки. Вы уже слышали некоторые истории успеха детей, страдающих аутизмом. Как мне сказали, существуют и другие примеры такого рода, однако, учитывая уровень сложности проблем, сопряженных с аутизмом, родители не хотят говорить об этом.

Тем временем другие люди открыто описывают свои приключения с гельминтами в блогах, которых за последние десять лет появилось больше десятка.

Однако для некоторых людей все сложилось не так хорошо. Николай К., студент Калифорнийского университета в Беркли, пытался вылечить болезнь Крона с помощью анкилостомы. Он искал альтернативу иммуносупрессанту тизабри. Николай понимал, что ему предстоит сделать выбор между «легкой формой анемии и риском инфекции головного мозга». Он заразил себя десятью гельминтами, на неделю впал в анкилостомную эйфорию, но затем его состояние ухудшилось: появились ужасные головные боли, усталость, метеоризм. Николая заранее предупреждали о возможных симптомах, поэтому он выдержал все это. Однако за три недели он потерял почти семь килограммов мышечной массы. У него наступила тяжелая форма анемии. Увидев Николая, врач назначил срочное переливание крови.

Когда я разговаривал с Николаем, он не планировал когда-либо снова пробовать лечение гельминтами.

Аналогичная история произошла со Скоттом Р. из Сан-Франциско. Он попытался вылечить гельминтами Аглиетти болезнь Крона, которая поразила весь желудочно-кишечный тракт, «от горла до прямой кишки». Поначалу казалось, что паразиты творят чудеса. «Однажды я проснулся и почувствовал себя совершенно иначе, — вспоминал он. — Во мне все изменилось». У Скотта улучшилось настроение. Ему легче было сосредоточиться. Настоящим облегчением стало то, что у него больше не было по четырнадцать актов дефекации в день.

Однако это улучшение оказалось недолгим. Через два-три месяца все успехи Скотта сошли на нет. Он обнаружил, что потерял гельминтов. Вес Скотта уменьшился с 63,5 до 50 килограммов. Он стал настолько худым и анемичным, что однажды решил лечь в больницу. Врачи сделали ему внутривенную регидрацию. Скотт утверждает, что даже с учетом такого негативного развития событий он не задумываясь снова попробовал бы анкилостому. Тот период улучшения был настоящим чудом.

Врач Скотта Джонатан Тердимен из Калифорнийского университета в Сан-Франциско также подтверждает факт улучшения и последующего возврата болезни. Его беспокоит контроль качества этого лекарства. Все ли получают одно и то же? Всегда ли личинки жизнеспособны? «Думаю, все это замечательно и интересно, но я советую не делать этого до выяснения этих деталей», — сказал он мне. До Тердимена дошли слухи о вражде между Аглиетти и Лоуренсом — в интернете периодически распространялись их взаимные обвинения. «Когда я слышу о таких вещах, все это кажется мне незрелым», — говорит он. В общей сложности у него было шесть пациентов, попробовавших лечение гельминтами. После первоначального улучшения состояние пяти из них ухудшилось. Только один пациент оставался зараженным гельминтами, когда я разговаривал с ним в 2010 году.

Имя этого пациента — Дебора Уэйд.

Я встретился с Деборой Уэйд безоблачным днем в залитой солнцем Калифорнии, в ее доме в Санта-Крузе. У нее веснушчатое лицо, золотисто-каштановые волосы и нос, растущий прямо от бровей в классическом греческом стиле. Мы сидим на заднем дворе, заросшем пышной зеленью. Большой сад занимает участок земли в боковой части двора. В небольшом загоне кудахчут куры.

Деборе поставили диагноз «болезнь Крона», когда ей было шестнадцать. В тридцать с лишним лет ей удалили нисходящую ободочную кишку. К 2007 году она перепробовала все возможные методы лечения, в том числе хумиру. Ничто не помогло. Она потеряла девять килограммов веса. Каждый день у нее был кровянистый стул. Дебора узнала об исследованиях Уэйнстока, однако, поскольку она была не в состоянии работать, яйца свиного власоглава были ей не по карману. Затем Дебора нашла информацию о бизнесе Джаспера Лоуренса. Ну конечно же, подумала она, выяснив, где он живет: изо всех возможных мест он оказался именно в Санта-Крузе.

В декабре 2007 года Дебора Уэйд отправилась в Мексику (куда никогда не ездила из страха подцепить паразитов) и получила десять гельминтов. Поначалу ее симптомы усугубились. У нее опухли лодыжки, а суставы потеряли гибкость. Однако через полтора месяца состояние Деборы улучшилось. Аппетит вернулся. Через четыре месяца боль отступила, а императивность актов дефекации существенно уменьшилась. Дебора набрала потерянные килограммы. А ее врач (Джонатан Тердимен) сказал, что уровень С-реактивного белка (маркера воспаления) в ее крови снизился до нуля. Весной 2008 года у Деборы наступила ремиссия. Она чувствовала себя лучше, чем было когда-либо за долгие годы.

Уэйд начала увеличивать количество гельминтов, по два-три за один раз. Возможно, это было ошибкой. У нее начались проблемы. К следующей зиме Дебора вернулась в прежнее состояние, а анализ кала показал, что она потеряла всех своих гельминтов. Дебора начала все с самого начала: заразила себя десятью гельминтами и на этот раз оставила все как есть. Через месяц у нее наступила ремиссия. Дебора научилась подсчитывать количество яиц в качестве метода учета паразитарной нагрузки. Она обнаружила, что может есть продукты, которые раньше доставляли ей неприятности — например, пиццу. Уэйд с ее ростом 180 см и худощавой комплекцией достигла здорового веса 75 килограммов.

А затем начался регресс. Ситуацию усугубляло то, что Уэйд и Лоуренс, которые стали довольно близки, поссорились. Дебора требовала от Лоуренса доказательств того, что его гельминт — это необходимый вид анкилостомы. Лоуренс так и не сделал этого, но обвинил Уэйд в нарушении их соглашения. Именно в этот момент представители FDA появились в доме Лоуренса, и он сбежал из страны. Потеряв доступ к паразитам, Уэйд снова погрузилась в ад болезни Крона.

Через несколько месяцев после нашей первой встречи я наблюдал за тем, как Дебора Уэйд рассказывает свою историю на конференции Международного общества биотерапии в Лос-Анджелесе. Дела у Деборы шли не очень хорошо. С момента нашей первой встречи она потеряла вес. Она попробовала лечение свиным власоглавом, но ее состояние только ухудшилось. «Я не должна ехать в Тихуану, чтобы заразить себя анкилостомой. Я не должна подсчитывать количество яиц, — сказала она в конце своего выступления. — Мне не следует беспокоиться по поводу своих законных прав, если я хочу заразить себя сама. Я не должна платить тысячи долларов за несколько личинок. Я не должна годами ждать подтверждения результатов исследований по теме истощения микробиома. Я не должна ждать лекарства из гельминтов, полученного фармацевтическим способом, если сами гельминты уже стали доступными».

Казалось, что слушатели (в основном ученые) потрясены выступлением Уэйд и ее скрытой мольбой. Среди присутствующих были исследователи, которые использовали личинки мух для очистки ран и пиявки для снятия отеков, а значит, применение гельминтов не могло показаться им таким уж шарлатанством. Однако следует отметить, что Уэйд была единственным пациентом, который выступил на этой конференции, единственным человеком, рассказавшим о жизни с неизлечимым заболеванием.

Когда Уэйд закончила говорить, корейский ученый, изучавший апитерапию (использование пчелиных укусов для лечения ревматоидного артрита), подошел к ней и объяснил (не без эмоций), что упомянутые показатели С-реактивного белка бессмысленны с научной точки зрения, а также что органам нормативно-правового регулирования необходимо подчиняться, какими бы обременительными ни были их требования. Когда через несколько минут он ушел, в глазах Деборы стояли слезы.

Она сказала, что просто хочет быть здоровой. Аглиетти, который также присутствовал на конференции и предложил Деборе стать его клиентом, попытался успокоить ее. «Мы во всем разберемся, — сказал он. — Думаю, эта болезнь вас сформировала. Она сделала вас тем, кто вы есть».

«Я предпочла бы быть пустым примитивным человеком, чем проходить через все эти страдания», — возразила Дебора. Она сказала, что в свое время хотела учиться в Италии, поступить в медицинскую школу. «Но я не могла сделать этого, потому что была слишком больна».

Смысл бессмысленных болезней

Когда в конце XIX столетия представители высших классов начали страдать сенной лихорадкой, некоторые интерпретировали их чихание не только как свидетельство истинной утонченности, но и как признак того, что цивилизация пошла по неверному пути. Они утверждали, что новый мир, в котором основной источник энергии — уголь, стал слишком механизированным и начал двигаться слишком быстро. В итоге страдают именно они, самые чувствительные люди. Считалось, что решением должен стать возврат к чистоте, к природе — уход из городов на курорты для страдающих сенной лихорадкой, расположенные в горах и на побережьях.

В своей книге Allergy: The History of a Modern Malady («Аллергия: история современной болезни») Марк Джексон отмечает, что критика современности определяла наше понимание аллергии (а также «белой чумы» — туберкулеза до нее) на протяжении более чем сотни лет. Время от времени «гигиеническая гипотеза» (или гипотеза «старых друзей») как будто присоединяется к этой общей тенденции. На протяжении ряда лет наблюдений за активно формирующимся анкилостомным подпольем я видел, что эта эволюционная концепция предлагает психологическое утешение людям, страдающим аллергическими и аутоиммунными заболеваниями. Эта концепция создавала контекст для болезней, которые являются по большому счету не только неизлечимыми, но и необъяснимыми.

Дэвид Эллиотт (ученый, работавший с Джоэлом Уэйнстоком над разработкой TSO) сформулировал это лучше всего. «Люди на удивление быстро усваивают эту концепцию, — сказал он в ответ на мой вопрос о том, трудно ли ему было найти добровольцев для экспериментов с гельминтами. — Мы говорим, что болезнь — это особенность меняющегося мира, а не того, что меняетесь вы, а значит, с вами все в полном порядке».

Услышать это — большое облегчение. А какое утешение знать, что у вашего недуга есть причина: это не ваша вина и это неслучайно. Как замечательно, что ученые, изучающие этот метод лечения, могут объяснить заболевания такого рода так, как этого не могут сделать создатели иммуносупрессантов и противоастматических ингаляционных препаратов.

В области науки, которую мы изучили, считается, что подразумеваемая критика современности биологически обоснована: что мы действительно вмешались в человеческий суперорганизм таким образом, что это нарушает работу иммунной системы. Однако именно этот подтекст в целом позволяет представителям анкилостомного подполья сознательно обходить стороной важнейшие аспекты этой сферы. Вот самый главный из них: согласно данной теории, заболевания такого рода будут возникать реже при наличии этих микроорганизмов. Речь не о том, что внедрение паразитов позволит вылечить уже появившееся расстройство. Да, это возможно, и такой результат действительно был получен в ходе небольших исследований. Однако самую важную область применения этого метода еще предстоит определить.

Между тем отсутствие подлинных экспертных знаний или научной строгости делает это движение таким же нестабильным, как и любой другой проект, который реализуется в интернете методом краудсорсинга. Серьезные решения принимаются на основании историй, которые невозможно проверить. Люди выбирают те факты, которые лучше всего поддерживают их представления. Риски не подвергаются тщательному анализу. Например, тот простой факт, что анкилостома кормится вами, а значит, наносит вред слизистой оболочке кишечника, по большей части остается без внимания. Кроме того, никто не задумывается о том, что происходит с людьми в развитых странах (с людьми, у которых совсем другая кишечная микрофлора и измененная иммунная система), когда их в зрелом возрасте внезапно колонизирует множество паразитов. Это также можно считать эволюционным новшеством, долгосрочные последствия которого еще никому не известны.

Помимо всего прочего, «поставщики гельминтов» сами определяют меры безопасности и гарантии. Нет никаких обязательств, никакой ответственности в случае, если что-то пойдет не так. Никто (в том числе и я) не может быть уверен в том, что получает необходимый вид гельминтов. Через кожу могут проникать только определенные паразиты, что позволяет устранить много неприятных возможностей, но это не гарантирует, что вы получаете Necator americanus. (Майкл Каппалло, специалист по анкилостоме из Йеля, посредством теста ДНК подтвердил, что у меня именно Necator americanus.)

Учитывая все сказанное выше, в силу объяснительного потенциала науки появление анкилостомного подполья было в какой-то мере неизбежным. Кто-то должен был заняться продажей гельминтов, будь то Лоуренс, Аглиетти или кто угодно другой. Речь идет об ужасных болезнях, о перспективной области науки и о весьма привлекательном объяснении происходящего. Кроме того, существует возможное решение проблемы, обитающее в кишечнике шестой части человечества.

В действительности вскоре после того, как Лоуренс и Аглиетти начали торговать паразитами, в Испании открылось аналогичное предприятие. На протяжении нескольких месяцев кто-то продавал анкилостому из Австралии. (Вскоре оба продавца ушли из сети.) Между тем Лоуренс явно считает себя Прометеем. Он взял лекарство от всех болезней у ученых, которые не собирались им делиться, и отдал его страждущим смертным. Некоторые клиенты Лоуренса согласны с ним и поэтому восхваляют его. Другие по секрету признают, что вынуждены мириться с его сумасбродным поведением, непостоянством и склонностью подтасовывать факты. Эти люди утверждают, что только слегка сумасшедший мог сделать то, что сделал Лоуренс, а значит, некоторое сумасбродство — это часть его работы. И все же, хотя люди рады тому, что кто-то сделал гельминтов доступными, они считают, что немного больше профессионализма не помешало бы.

Я начал воспринимать самого Лоуренса как паразита. В плане обеспечения легитимности его работа, как и работа Аглиетти, зависит от результатов исследований настоящих ученых, опубликованных в рецензируемых журналах. Однако они до сих пор не внесли свой вклад в эту научную работу. Время покажет, принесут ли Лоуренс и Аглиетти (подобно паразитам, о которых идет речь в данной книге) какую-либо пользу науке, своему хозяину. Они могут сделать это как минимум посредством повышения осведомленности людей. Врачи уже сейчас слышат «Как насчет лечения анкилостомой?». Безусловно, Лоуренс и Аглиетти помогли многим людям. С другой стороны, некоторым этот метод лечения явно не принес пользы. Соотношение на данном этапе определить невозможно.

Несмотря на все эти факторы неопределенности, подпольное лечение анкилостомой процветало. Согласно оценкам Лоуренса и Аглиетти (а также судя по количеству участников форумов в интернете), сотни людей испытали этот метод лечения на себе. Продолжали появляться поразительные истории о ремиссии. Ходят слухи о том, что люди начали в обход Лоуренса и Аглиетти свободно обмениваться экскрементами, содержащими яйца гельминтов, что привело к формированию истинного движения по лечению анкилостомой, основанного на принципе самопомощи. В качестве справочной библиотеки выступает вики-сайт, посвященный гельминтотерапии (не имеющий никакого отношения ни к Лоуренсу, ни к Аглиетти), где выложено множество научных статей о паразитах и иммунитете, а недавно там были опубликованы инструкции, как вырастить личинки в домашних условиях. Для того чтобы избежать явной предвзятости форума в Yahoo, Герберт Смит, который стал одним из самых больших сторонников гельминтотерапии, создал в Facebook дискуссионную группу, посвященную этому методу лечения.

«На мой взгляд, это поразительный пример силы интернета и новых подходов к медицинской практике», — написал мне в Facebook один студент, изучающий средства массовой информации, когда узнал, что я пишу эту книгу. Он добился того, что у него самого началась ремиссия язвенного колита в результате лечения власоглавом. «Я в восторге от того, что видел зарождение стихийного, на первый взгляд подпольного, основанного на принципе самопомощи “гельминтного движения” с участием больных, которые берут здоровье в свои руки, порой даже вступая в конфликт с медицинскими учреждениями», — прибавил он.

Анкилостомное «движение» напоминало греческую трагедию в замедленном темпе. Настоящим ученым необходимо было продолжать свои медленно продвигающиеся эксперименты. Иначе как мы узнали бы, что этот метод лечения действительно работает? Органы нормативно-правового регулирования должны были помешать продаже неутвержденных, потенциально опасных препаратов, в противном случае наступил бы хаос. А людям, страдающим неизлечимыми болезнями, приходилось искать помощи, даже если речь шла о паразитах, полученных из сомнительных источников. Все стороны вполне обоснованно преследовали свои интересы, однако это привело к неизбежному конфликту.

Однако ради последней группы (людей, для которых все это имеет самое большое значение) можно было бы пожелать большей согласованности действий[626]. И хотя истинные ученые выражают недовольство анкилостомным подпольем (Джоэл Уэйнсток называет его нелегальной наукой), некоторые считают, что лучше всего было бы привлечь его в свои ряды. «Я считаю, что органы нормативно-правового регулирования должны признать, что это происходит. Они не должны вынуждать людей ездить туда [в Мексику], платить за гельминтов, а затем принимать их без всякого контроля», — сказал Джон Кроес, австралийский гастроэнтеролог, который проводит эксперименты с целиакией и анкилостомой.

Дебора Уэйд также в чем-то права: люди не должны ждать десятки лет (особенно если у них нет этих лет в запасе), чтобы попробовать «препарат», носителями которого не так давно были почти все, сами того не зная.

После конференции по вопросам биотерапии я беспокоился о Деборе Уэйд. Она купила у Аглиетти еще одну дозу анкилостомы, но ее состояние не улучшилось. И даже когда врачи рекомендовали хирургическую операцию, лекарственные препараты и антибиотики, Дебора все равно настаивала на лечении гельминтами.

Я подумал, что она, по всей вероятности, слепо верит в этот метод. Гельминты явно не помогали Деборе, но все же ее вера в них была непоколебимой. Однажды я отметил в чате Facebook, что вся эта теория может оказаться совершенно ошибочной. «Слишком много положительных результатов, чтобы все это было ошибкой. Слишком много случаев ремиссии без всяких таблеток», — ответила она.

Впоследствии я спросил Дебору, как она может продолжать верить в этот подход при таком большом количестве доказательств обратного. «Два с половиной года полной ремиссии трудно игнорировать», — написала она.

Дебора исчерпала все варианты лечения без сильнодействующих лекарственных препаратов, такие как трансплантация фекальной микробиоты, а также бактериофаги (вирусы, преследующие «плохие» бактерии), прежде чем неохотно согласилась на лечение антибиотиками. Вскоре после этого ей сделали колэктомию: созданный хирургическим способом обходной путь вокруг прямой кишки. Кроме того, она согласилась принимать новый иммуносупрессант тизабри, который приводил ее в ужас.

Однако в сентябре 2011 года болезнь Крона начала атаковать стому — отверстие, которое хирурги сделали у Деборы в боку для выведения испражнений. Препарат тизабри как будто еще больше ухудшил ее состояние. К этому времени Дебора перепробовала и исчерпала все возможности, существующие как в аллопатической медицине, так и в анкилостомном подполье. Оставалась только одна возможность. Аглиетти экспериментировал с новым видом гельминтов. Дебора сказала мне, что намерена попробовать их. Она сказала, что даже ее врач, понимая, что больше вариантов не существует, не сказал «нет». Осознав, в каком опасном положении оказалась Дебора, я больше не считал ее приверженность идее о лечении гельминтами оторванной от реальности. Скорее это был несгибаемый оптимизм. У Деборы закончились все варианты, но она продолжала испытывать методы лечения, которые, как ей казалось, могли помочь.

А затем произошло своего рода чудо. Врач Деборы Уэйд убедил ее страховую компанию покрыть расходы на инъекции внутривенного иммуноглобулина, который в противном случае был бы ей не по карману. Иммуноглобулин для внутривенного введения состоит из антител, взятых у людей-доноров. Никто точно не знает почему, но введение этих антител в организм человека улучшает иммунорегуляцию и помогает в лечении многих аутоиммунных заболеваний. Благодаря этому препарату Деборе стало лучше, но не на сто процентов. В декабре 2011 года она отправилась в Тихуану, чтобы получить десять анкилостом и попробовать новый загадочный вид гельминтов. Три месяца спустя Дебора снова набрала потерянный вес и чувствовала себя гораздо лучше. «Вот это да! — написала она в дискуссионной группе в Facebook. — Вот так гельминты!»

К тому времени я уже больше года проводил собственный эксперимент.

Глава 14. Жизнь с «американским убийцей» и самый большой орган

В естественных условиях живой организм изнашивается, он чем-то заражен, от него что-то откусывают и в него вгрызаются. Стебель с рваным листом, подобно животному с ранами на внутренних органах или далеко не блестящими перьями, больше соответствует норме, чем не покрытое рубцами существо. Безупречное животное (или человек) — это нечто идеализированное и вымышленное, как реклама, показывающая одинокого туриста на Эйфелевой башне. На самом деле такое существует разве что в нашем воображении. Болезни — неотъемлемая часть того, как мы должны выглядеть, как мы должны жить.

Биолог-эволюционист Марлен Зак в книге Riddled with Life («Все пронизано жизнью»)[627]

* * *

К тому времени, когда в ноябре 2010 года я заразил себя гельминтами, у меня не осталось никаких иллюзий в отношении того, что они могут вылечить уже укоренившееся аутоиммунное заболевание; в лучшем случае я мог рассчитывать разве что на ремиссию. Если бы гельминты помогли, скорее всего, я оставил бы их у себя на неопределенный срок. Тот момент, когда я мог бы предотвратить сбой в работе иммунной системы, остался, к сожалению, в далеком прошлом.

У меня были сомнения по поводу того, насколько безобидны паразиты. Люди, с которыми я беседовал, рассказывали, что у них не было почти никаких симптомов, но многие из них незадолго до этого принимали иммуносупрессанты. Я их не принимал. Кроме того, я подозревал, что чрезмерный оптимизм и облегчение страданий мешали некоторым из них объективно оценить симптомы, связанные с заражением гельминтами. Помимо любопытства, одна из причин того, что я все же решился на этот эксперимент, во многом вопреки собственному здравому смыслу, заключалась в стремлении собственными глазами (или нутром) увидеть, насколько это ужасно. Если я собираюсь заявить, что иммунная система нуждается в контактах с гельминтами, мне самому нужно узнать, какие ощущения вызывает заражение паразитами.

Я почти сразу же почувствовал себя совсем плохо. Головная боль и металлический привкус во рту появились вскоре после того, как гельминты начали прорываться сквозь мою кожу в Тихуане. Я не испытал той эйфории, о которой рассказывали другие. Скорее я чувствовал себя так, будто у меня высотная болезнь, недосыпание и похмелье одновременно.

Через неделю после внедрения гельминтов появилось легкое вздутие живота. Еще через неделю напоминавшие укусы москитов точки входа личинок, которые к тому времени почти исчезли, внезапно снова вспухли и превратились в зудящие шишки. Спазмы начались примерно на третьей неделе. Время от времени у меня возникали приступы легкого головокружения. К концу первого месяца (когда незрелые анкилостомы предположительно должны были добраться до тонкой кишки) спазмы усилились.

Примерно в этот момент началась диарея. Избавлю вас от подробностей, скажу только, что это было не самое худшее, что со мной случалось, но все же приятного было мало. Ученые описывают диарею как изгнание гельминтов посредством выделения пищеварительного сока и мышечного сокращения кишечника. Мой кишечник изо всех сил пытался избавиться от паразитов. Миллионы лет коэволюции оставили свой след. Мне было кое-что известно, хотя я никогда этому не учился.

Именно в этот период я заметил первый признак пользы, которую принесли мне гельминты. Мой нос стал совершенно чистым. Несколько раз я лежал по утрам в постели, прислушиваясь к тому, как открываются мои носовые пазухи.

Однако боль в желудке усилилась. Я поклялся не принимать никаких лекарств. В группе Yahoo люди, заразившие себя гельминтами, обсуждали, как можно снять симптомы посредством преднизона. Мне казалось, что это обман. Я хотел достичь естественного равновесия между паразитом и хозяином, а также узнать, какие ощущения возникают на пути к этой цели. Однако расстройство кишечника было настолько сильным, что я не выдержал и принял немного висмута. Я придумывал метафоры для своего тяжелого положения: может, я библейский Иаков, пытающийся получить благословение в схватке с ангелом? Или ковбой, который пытается приручить дикого мустанга? И достаточно ли я силен, чтобы укротить этого мустанга, или он встанет на дыбы и сбросит меня?

Мои носовые пазухи оставались поразительно чистыми, но головная боль не проходила. Продолжались также императивные позывы к дефекации и тошнота. Я начал ругать себя за то, что вообще считал все это хорошей идеей. Будучи человеком, который пережил множество удушающих приступов астмы, я должен был помнить, что без здоровья жизнь теряет свой блеск. А в данном случае я сам был автором своих несчастий. Мне следовало оставить все как есть!

В середине января произошло еще одно изменение. Алопеция часто сопровождается точечной коррозией ногтей. В волосах и ногтях содержится один и тот же белок, кератин, и в случае алопеции иммунная система атакует этот белок и там и там. В итоге у людей, страдающих алопецией, образуется своего рода «распечатка» тяжести заболевания в виде углублений и канавок на ногтях. В середине января некоторые мои ногти стали немного чище. Это было интересно. Еще один эффект, который представлял собой не более чем просто ощущение, носил настолько расплывчатый характер, что я почти не верил в его реальность: мне казалось, что кожа стала мягче.

Начиная с юношеского возраста у меня была легкая форма фолликулита, который выражался в образовании маленьких бугорков на коже черепа. Совершенно неожиданно эти бугорки начали исчезать — не полностью, но заметно. Еще более примечательно было то, что с пальцев исчез атопический дерматит.

В начале февраля проблемы с желудочно-кишечным трактом в основном разрешились. У меня еще случалась слабая головная боль, главным образом по утрам. С внутренней стороны правой брови, на родинке у меня на голове, а со временем и на левой брови начали прорастать тоненькие волоски. Позвольте уточнить: эти волоски были очень тонкими, почти невидимыми. Я мог увидеть их, только приблизив лицо к зеркалу в ванной. Если 0 — это полное отсутствие волос, а 10 — копна волос на голове, тогда я, пожалуй, добрался до отметки 0,05, но даже это можно считать преувеличением.

В то время уровень пыльцы в воздухе постепенно повышался. Моя жена начала чихать. Мой нос оставался свободным. Я внимательно наблюдал за женой. По ночам у нее начались аллергические приступы, слезоточивость и насморк. У меня же впервые за много лет этого не было. Я торжествовал. Жена стала серьезнее относиться к этому проекту. Возможно, я не сошел с ума. Возможно, в этом что-то есть.

Наступила весна. Головная боль не проходила. Уровень пыльцы в воздухе продолжал повышаться, появилась пыльца других типов. Мои носовые пазухи оставались поразительно чистыми. Я ездил в метро рядом с толпами чихающих людей, и впервые в жизни мое состояние было далеко не самым худшим.

А затем однажды в начале мая мы с женой прогулялись среди цветущих вишен в Бруклинском ботаническом саду. За несколько дней до этого я обратил внимание на мимолетное ощущение песка в глазах. А теперь, среди вишен, моя аллергия снова проявилась в полную силу. На следующей неделе все преимущества от заражения гельминтами обратились вспять. Атопический дерматит вернулся. Фолликулы снова воспалились. Я чихал точно так же, как все остальные. Что произошло? Неужели я потерял своих гельминтов?

Аглиетти прислал мне пластиковые пробирки для анализа кала. Я отправил образец в специальной упаковке для «биологических веществ» в квартиру Аглиетти на юге Сан-Диего. Никаких яиц. (Обнаружение яиц — стандартный метод определения паразитарной инфекции.) Аглиетти прислал второй набор пробирок и велел мне в этот раз собирать образцы на протяжении двух дней. Снова никаких яиц. Насколько я мог судить, у меня не было гельминтов. Хочу ли я попробовать еще раз? «Черт возьми, нет!» — подумал я, но сказал Аглиетти, что подумаю.

Учитывая то, что я, по всей вероятности, самостоятельно изгнал гельминтов, мне казалось нецелесообразным повторять эксперимент. Я был разочарован. Однако в целом этот результат согласуется с одним из аспектов эволюционной теории. Человек, подверженный развитию аллергических заболеваний, запрограммирован также на изгнание паразитов. Очевидно, я был наглядным примером этого принципа.

Работа Джона Кроеса, австралийского гастроэнтеролога, который много лет изучал анкилостому и видел, что она приносит определенную пользу как в случае болезни Крона, так и в случае целиакии, открывала возможность для дальнейшей интерпретации. Если вы хотите изучать анкилостому и находитесь при этом в одной из развитых стран, вам необходимо намеренно заразить кого-нибудь хотя бы для того, чтобы получить в свое распоряжение источник этих паразитов. Этот вид гельминтов, адаптировавшихся к человеку, не очень хорошо чувствует себя в организме лабораторных животных.

Кроес и его коллеги заразили себя анкилостомой. Они приобрели личинки у Дэвида Причарда в Великобритании — личинки тех самых гельминтов, которые много лет назад были привезены из Папуа — Новой Гвинеи, что совсем недалеко от Австралии. Реакция исследователей была разной. У Кроеса была сильная боль и императивные позывы к дефекации, а вот его партнер Рик Спир почти ничего не почувствовал. Они сделали себе капсульную эндоскопию — новый метод, когда вы проглатываете миниатюрную цифровую камеру в форме таблетки, делающую снимки ваших внутренностей.

Проанализировав результаты непосредственных наблюдений инфекции, ученые сделали два важных открытия[628]. Во-первых, они увидели причину боли, которую испытывал Кроес. Участки, где молодые гельминты прикрепились к стенке кишечника, в буквальном смысле превратились в кашицу. Кишечник разжижал собственную ткань, чтобы сбросить паразитов. В данном случае имела место аллергия в надлежащем функциональном контексте — в контексте изгнания гельминтов. Паразитов, которые ослабляли хватку, кишечник проталкивал к выходу.

Ученые обнаружили также, что независимо от того, сколько личинок было внедрено в их организм, у каждого из них оказалось в итоге примерно одинаковое количество взрослых гельминтов. У Кроеса, у которого наступила более тяжелая реакция, это количество составляло от шести до девяти особей. У Спира, реакция которого оказалась менее острой, колония гельминтов стабилизировалась на уровне около шестнадцати особей. Здесь были задействованы две несколько отличающиеся стратегии борьбы с гельминтами. Один человек (Кроес) с самого начала заплатил большую цену, на раннем этапе сократил численность колонии гельминтов и предположительно расходовал меньше ресурсов впоследствии. Второй человек (Спир) избежал первоначальных затрат ресурсов, но, по всей вероятности, вынужден был расходовать их в большем количестве в долгосрочной перспективе. Создавалось впечатление, что эти стратегии предопределены генетически.

Важнее всего то, что, хотя колония Спира в конечном счете оказалась больше колонии Кроеса, у обоих сформировались гармоничные отношения с паразитами. Оба прекратили воевать с гельминтами, как только достигли генетически предопределенной «идеальной» нагрузки.

Таким образом, моя идеальная паразитарная нагрузка, возможно, была близка к нулю. Кроме того, в отличие от былых времен, получающий полноценное питание организм современного человека имеет в своем распоряжении почти безграничные ресурсы, которые можно направить на борьбу с чужаками. Возможно, именно это сыграло свою роль. Я был слишком упитанным, чтобы толерантно относиться к гельминтам.

Я не принимал лекарство от гельминтов. И каким-то загадочным образом, несмотря на то, что я, по всей вероятности, потерял своих гельминтов, у меня становилось все меньше углублений на ногтях. Другие симптомы заражения анкилостомой (периодическая слабая головная боль и изредка возникающее легкое ощущение вздутости живота) также никуда не исчезли. А в конце сентября, когда я уже прекратил эксперимент, процесс возврата в прежнее состояние обратился вспять. Мои носовые пазухи снова стали невероятно чистыми. Кожа снова казалась мягкой и гладкой. Атопический дерматит на руке снова исчез. Фолликулы сошли на нет. Тонкие волоски начали прорастать с новой силой. Через десять месяцев после того, как я заразился анкилостомой, и через несколько месяцев после того, как гельминты как будто исчезли, они вернулись. На этот раз анализ кала показал наличие яиц анкилостомы.

Здесь следует обратить особое внимание на один момент. Сформировался своего рода консенсус в отношении того, что в действительности кратковременное заражение гельминтами не обеспечивает модуляцию иммунной системы хозяина. Напротив, легкое кратковременное заражение может запустить процесс развития аллергических заболеваний — момент, которому, как правило, не придают значения в анкилостомном подполье, но объясняющий порой противоречивые выводы в отношении гельминтов и аллергии[629]. Некоторые исследования показывают, что гельминты усугубляют бронхиальную обструкцию, а дегельминтизация улучшает симптомы аллергии. Работу иммунной системы способно изменить только хроническое заражение достаточным количеством гельминтов (причем подходящего вида).

По всей вероятности, на протяжении первых нескольких месяцев моя иммунная система все еще сражалась с пришельцами. Судя по тяжести моих симптомов (и если экстраполировать результаты работы Джона Кроеса), возможно, я успешно сократил популяцию незрелых гельминтов до нескольких особей. Это объясняет отсутствие яиц. Однако в какой-то момент в игру вступил закон убывающей отдачи. Затраты на изгнание выживших гельминтов были слишком велики по сравнению с преимуществами. Моя иммунная система подняла руки вверх и приняла оставшиеся взрослые гельминты как часть нового порядка. Именно в этот момент возобновился процесс иммуномодуляции.

У меня до сих пор есть пищевая аллергия, хотя некоторые аспекты анафилактической реакции (такие, как сужение гортани) стали не столь сильными. В отличие от других людей, например Джаспера Лоуренса, паразиты почти не повлияли на мою астму ни в лучшую, ни в худшую сторону, но мои носовые пазухи демонстрируют поразительную чистоту даже тогда, когда наступает новый сезон и жена снова начинает чихать. У меня продолжают расти ногти с меньшим количеством углублений и канавок. Кроме того, у меня по-прежнему прорастают тонкие волоски, хотя их густота настолько далека от того, что можно квалифицировать как ремиссию, что я сомневаюсь, стоит ли о них вообще упоминать. Тем не менее тот факт, что после десятков лет репрессий со стороны своенравной иммунной системы волосяные фолликулы могут вернуться к жизни, поражает и внушает оптимизм.

А мой атопический дерматит просто исчез.

Итак, я узнал несколько вещей. Во-первых, если конечная цель состоит в том, чтобы предотвратить аутоиммунное или аллергическое заболевание посредством профилактического заражения в детстве (и если бы мой опыт можно было обобщить), я бы ни в коем случае не рекомендовал заражение анкилостомой. В частности, с учетом моих симптомов я бы никогда не стал сознательно вводить анкилостому своей дочери. С другой стороны, если бы я точно знал, что ей суждено столкнуться с болезнью Крона и изнуряющими аллергическими заболеваниями, возможно, я думал бы иначе. Однако я не знаю, как было бы на самом деле. Я не уверен даже в том, что заражение гельминтами в начале жизни предотвращает эти заболевания. Множество эпидемиологических исследований говорят, что это действительно так, и это подтверждают эксперименты на грызунах. Но будем честны: окончательного подтверждения этого вывода на примере людей не существует. Только наука может урегулировать этот вопрос.

С другой стороны, мне как простому обывателю кажется настоящим чудом то, что создание, обитающее в моем кишечнике, может открыть мои носовые пазухи и облегчить атопический дерматит, причем сделать это без одурманивающего эффекта любого медикаментозного лечения аллергии. Очевидно, что гельминты понимают мою иммунную систему на таком уровне точности, которого аллопатической медицине еще предстоит достичь.

На мой взгляд, изменения, произошедшие с моей кожей, самый важный результат этого эксперимента. Как оказалось, дисфункция кожи — та самая развилка, на которой незначительная иммунная дисрегуляция сворачивает в сторону серьезного аллергического заболевания.

Как возникает пищевая аллергия

Любой, кто пытается сформулировать официальную политику в отношении роста распространенности пищевой аллергии за последнее десятилетие, должен найти ответ на следующий вопрос: вызывают ли аллергию сами аллергены или какая-то более глубокая проблема приводит к развитию аллергических заболеваний?

В 1998 году Министерство здравоохранения Великобритании пришло к выводу, что проблема заключается в самих аллергенах, и рекомендовало ограничить воздействие известных аллергенов (таких, как арахис) на маленьких детей, в семьях которых есть аллергические заболевания. Эти рекомендации были основаны на двух выводах: во-первых, у мышей, которые никогда не вступали в контакт с тем или иным белком, не развивалась чувствительность к этому белку и не наступала аллергическая реакция на него; во-вторых, по результатам исследования, в ходе которого ученые на протяжении двух лет держали детей подальше от основных аллергенов (арахис, яйца, рыба и т. д.), было установлено, что у этих детей реже развивалась аллергия, чем у детей из контрольной группы[630]. В 2000 году Американская ассоциация педиатрии опубликовала аналогичные рекомендации.

Однако эти рекомендации никогда не удовлетворяли Гидеона Лэка, исследователя из Имперского колледжа Лондона, изучающего аллергические заболевания[631]. Безусловно, если у вас аллергия на арахис, вам следует избегать его. Тем не менее избегание контактов с аллергенами не дает ответа на более важный вопрос: как у вас вообще возникла аллергия? Огромное количество вариантов пищевой аллергии во всем мире со всей очевидностью показывает, что важную роль играют факторы окружающей среды, однако это разнообразие не указывает на то, что воздействие аллергенов выступает в качестве важнейшего из этих факторов. Как бы там ни было, Лэк считал, что в тех местах, где дети едят больше арахиса, они меньше склонны к аллергической реакции на него.

За период, прошедший с момента публикации официальных рекомендаций, Лэк обнаружил неопровержимые доказательства этого факта. Он сопоставил распространенность пищевой аллергии среди евреев в Израиле и в Лондоне и пришел к выводу о том, что этот показатель выше в лондонской группе: почти в десять раз в случае аллергии на арахис и в пять раз в случае аллергии на кунжут[632]. Чем отличалось воздействие аллергенов? Когда у израильских детей резались зубки, им облегчали боль, давая грызть лакомство из арахиса. С другой стороны, в Великобритании пытались полностью исключить арахис из рациона детей. Создавалось впечатление, что аллергию предотвращает именно пероральное воздействие аллергенов, а не избегание контакта с ними.

Затем Лэк попытался выяснить, как страдающие аллергией британские дети, родители которых так старались оградить их от контактов с аллергенами, стали чувствительными к ним. Еще во время работы в США в 90-х годах у Лэка появились подозрения, что воздействие аллергенов через кожу может вызывать у грызунов аллергию. Например, когда ученые смазывали склонных к аллергии мышей яичным белком, у них развивалась чувствительность к нему. А когда эти чувствительные к аллергии мыши вдыхали аллерген, к которому раньше только прикасались, у них появлялись симптомы, похожие на симптомы астмы. Аллергическое заболевание легких начиналось с белка на коже. Может ли аналогичный процесс происходить у маленьких детей? Возможно, пищевая аллергия возникает не в результате перорального воздействия аллергенов.

Лэк провел исследование с участием британских детей, страдающих пищевой аллергией, и их родителей. По результатам этого исследования он пришел к выводу, что одну теорию можно сразу же отбросить. В пренатальный период сенсибилизации к аллергенам не происходит. В крови, взятой из пуповины этих детей, не было антител к арахису. Однако Лэк обратил внимание на тесную связь с внешним воздействием аллергенов — не пероральным, а через кожу.

Матери не знали об этом, но некоторые популярные детские кремы, предназначенные для борьбы с опрелостями, атопическим дерматитом и сухостью кожи, содержат арахисовое масло. У детей тех матерей, которые использовали такие мази, риск аллергии на арахис был в семь раз выше[633]. Кроме того, оказалось, что некоторые соевые белки похожи на белки арахиса, поскольку оба этих растения принадлежат к семейству бобовых. Использование таких кремов могло привести к перекрестной сенсибилизации детей к арахису, не обязательно вызывая чувствительность к сое. К сожалению, скорее всего, детей с самой воспаленной кожей чаще всего мазали такой мазью. Родители детей, наиболее подверженных развитию аллергии, вероятнее всего, непреднамеренно делали их чувствительными к аллергенам.

Кожа — самый большой орган тела. Она выполняет такую важную функцию, как сохранение влаги в организме (особенно важную для наземных животных). Эпидермис содержит водоотталкивающие липиды и твердый чешуйчатый внешний слой — роговой слой кожи. Кроме того, кожа — первая линия защиты от широкого спектра паразитов, начиная от блох, москитов, вшей, тромбикулидов, клещей и всего того, что кусает, но остается за пределами тела, и заканчивая гельминтами, которые проникают через кожу (как анкилостомы и кровяные сосальщики), пытаясь попасть в наши внутренние органы. Следовательно, иммунная система, по всей вероятности, склонна воспринимать белки эукариот, с которыми она впервые сталкивается в эпидермисе, как паразитов того или иного рода и противопоставлять им противопаразитарный ответ — аллергическую реакцию.

С другой стороны, потребление белков с пищей приводит обычно к формированию иммунной толерантности. Именно так работает пероральная иммунотерапия — процесс намеренного обучения иммунной системы толерантности, скажем, к арахису. При отсутствии иных факторов мы запрограммированы на то, чтобы обращаться с белками, поступающими в организм через рот, как с пищей. Многие патогены и паразиты также пытаются попасть внутрь пероральным путем, однако у иммунной системы кишечника (самой сложной в организме) есть способы отличить их. В то же время проникновение через кожу носит гораздо более определенный характер — оно означает вторжение.

Таким образом, одна из интерпретаций выводов Лэка сводилась к следующему: пищевая аллергия развивается у детей по той причине, что они сначала подверглись воздействию пищевых белков через кожу, что спровоцировало противопаразитарный ответ впоследствии. Проблема, с которой столкнулся Лэк, отчасти была проблемой последовательности событий. Важную роль играл канал первого контакта. Дело не в том, что эти дети слишком рано подверглись воздействию аллергенов, а в том, что это воздействие происходило через неподходящий орган. По большому счету пероральный контакт был необходим детям раньше, до того, как они подверглись воздействию белка через кожу. Хуже всего то, что исключение аллергенных продуктов из рациона детей (а значит, и отсутствие возможностей для развития пероральной иммунной толерантности) могло еще больше усугубить проблему.

Ученые обнаружили, что после того, как чиновники порекомендовали избегать контактов с аллергенами, исключение аллергенных продуктов из рациона не смогло сдержать рост распространенности пищевой аллергии как в Великобритании, так и в США[634]. В 2008 году Американская академия педиатрии пересмотрела свои рекомендации[635]. Теперь рекомендуется кормить исключительно грудью только до четырех месяцев, а после этого вводить и другие продукты питания.

Одновременно с исследованиями Лэка генетики также сосредоточили внимание на роли дисфункции кожи в случае аллергических заболеваний, но немного под другим углом.

Мутантный белок, провоцирующий аллергический марш

В 2006 году команда ученых из лаборатории Ирвина Маклина в шотландском Университете Данди расшифровали два важных варианта гена, отвечающих за структуру и целостность кожи. Ген, который они определили, кодирует белок филаггрин — значимый элемент внешнего слоя кожи, эпидермиса[636]. Варианты гена, которые идентифицировали ученые, препятствуют выработке этого белка. У носителей двух копий этих «нулевых» генов филаггрин почти не вырабатывается. В итоге у них развивается обыкновенный ихтиоз — заболевание, для которого характерна хронически воспаленная, шелушащаяся кожа.

Этот факт был интересен сам по себе. Однако наблюдения ирландского коллеги Маклина, Алана Ирвина, повысили важность их открытия. Изучая медицинские карты пациентов, Ирвин обнаружил, что люди с ихтиозом склонны к развитию атопического дерматита. Недостаточное количество филаггрина, по всей вероятности, вызывало предрасположенность к аллергическим заболеваниям. Более того, ихтиоз развивался при наличии двух мутантных версий, тогда как для повышения риска атопического дерматита было достаточно одной копии.

После этого было проведено множество исследований, посвященных изучению «нулевых» мутаций филаггрина, и все они в целом подтверждали наличие связи с аллергическими заболеваниями. У носителей этого нефункционального гена была меньше вероятность избавиться от атопического дерматита и более высокий риск развития астмы. Вероятность аллергии на пылевых клещей и кошек была у них в два раза выше[637]. В Дании этот ген был предиктором так называемого атопического марша[638]. Его носители страдали более тяжелой формой атопического дерматита в начале жизни, а впоследствии были в большей степени подвержены развитию астмы и аллергической сенсибилизации. Мутации филаггрина повышали даже степень тяжести очаговой алопеции.

В ходе исследований было установлено, что у японцев другая мутация этого гена, но это также была «нулевая» версия и она также повышала риск атопического дерматита[639]. В целом риск атопического дерматита был у носителей этого гена в пять раз больше, а вероятность астмы (наряду с атопическим дерматитом) на 50–80% больше[640]. Кроме того, наличие этих вариантов повышало риск аллергии на арахис в 2–5 раз[641].

Между тем в ходе экспериментов была окончательно установлена связь между атопическим дерматитом, воспаленной кожей и сенсибилизацией к пищевым аллергенам[642]. В конце 50-х годов у одной из лабораторных мышей образовалась незапланированная мутация в гене филаггрина. Ученые назвали эту мышь «шелушащийся хвост». Простое нанесение яичного белка на кожу этой мыши вызвало у нее аллергическую сенсибилизацию[643]. Другие ученые обратили внимание на то, что, даже если не принимать во внимание мутации филаггрина, после того как с грызунов «ободрали» кожу посредством лейкопластыря, удалив с нее верхний защитный слой, у них возникала аллергическая сенсибилизация через слой дермиса[644]. Когда этот эксперимент проводился с белками арахиса, даже мыши, которые раньше без всяких проблем ели арахис, теряли свою толерантность.

Экстраполяция позволяла сделать вывод о том, что аллергия на переносимые пищевые продукты может развиваться в случае воздействия соответствующих аллергенов через воспаленную, раздраженную кожу.

Аллергия — это проблема кожи?

Когда речь шла об аллергии, различные линии доказательств (генетическая, экзогенная и экспериментальная) указывали теперь на кожу. Давно обнаруженная последовательность падающих костяшек домино в случае атопического марша (атопический дерматит, сенная лихорадка, бронхиальная обструкция, пищевая аллергия или что-нибудь похуже) не была совпадением. У нас возникла проблема с самым большим органом тела.

Это возвращает нас к уже знакомому вопросу. Гены «нулевого» филаггрина — это не новость и не редкость. Носителями этих генов являются около 9% европейцев. Существование такого большого количества нефункциональных версий одного гена (по существу, большого количества разных путей к неудаче) говорит о том, что, какой бы ни была их цель, она играла важную роль в нашем эволюционном прошлом.

Так какую же цель преследовали эти гены? Есть ли какое-либо преимущество в меньшем количестве филаггрина в коже? Маклин и Ирвин предполагают, что в прошлом повышенная проницаемость кожи (а мы здесь говорим о ее пористости на уровне бактерий) могла играть адаптационную роль, предоставляя иммунной системе возможность отбирать образцы микробов непосредственно во внешней среде[645]. Благодаря проникновению в организм крохотных фрагментов микробов иммунная система получала возможность встретиться с опасными патогенами (чума, грипп или туберкулез) в достаточно малом количестве, чтобы они не взяли над ней верх, но в достаточно большом количестве, чтобы можно было запомнить их на будущее. Столкнувшись с такими патогенами в следующий раз (например, когда орда завоевателей появится у ворот вашей слизистой оболочки), вы уже будете защищены от них. Согласно этой точке зрения, носители нулевых вариантов имели возможность лучше подготовиться к вторжению.

Почему эти гены создают проблемы в наше время? На самом деле только у половины носителей «нулевых» мутаций филаггрина развиваются аллергические заболевания. Следовательно, важную роль в этом играют факторы внешнего воздействия. Вместо разрушения кожного барьера мутантные гены филаггрина как будто снижают порог, за которым другие факторы провоцируют кризис. Например, здоровая кожа слегка кислая, но эти мутации снижают кислотность кожи, а сниженная кислотность может повысить способность определенных комменсальных бактерий внедряться в нее и вызывать воспаление. Это одна возможность. Кроме того, существует мнение, что современное мыло не приносит нам никакой пользы: в естественном состоянии наша кожа кислая, а большинство видов мыла имеют щелочной состав. Да, вполне возможно, что мы в буквальном смысле вычищаем себя до аллергии.

Но что служит решающим фактором — нечто внешнее (мыло, отопление и так далее) или то, что внутри? В ходе одного исследования было установлено, что независимо от генотипа мыши с постоянным аллергическим воспалением самостоятельно снижали уровень филаггрина[646]. Еще одно исследование показало, что у людей с абсолютно нормальным уровнем филаггрина (при отсутствии мутаций) аллергическое воспаление все же сокращало содержание этого белка в коже. А теперь представьте себе, что у вас генетическая предрасположенность к слабой выработке филаггрина, то есть ваш кожный барьер быстрее разрушается в случае воспаления. А это возвращает нас к вопросу из разряда «что было раньше, яйцо или курица?»: что первично в случае аллергических заболеваний — дисфункция кожи, которая провоцирует аллергический марш и приводит к гораздо более сильному аллергическому воспалению, или исходная склонность к воспалению, которую усиливает и без того хрупкий кожный барьер?

Все, что происходит внутри, отражается на коже

В развивающихся странах атопический дерматит распространяется по такому же градиенту «город — сельская местность», что и другие аллергические заболевания. Ведение сельского хозяйства защищает от атопического дерматита, как и потребление непастеризованного молока и посещение детского сада в раннем возрасте[647]. В ходе одного исследования было установлено, что у школьников, у которых был обнаружен Helicobacter pylori, вероятность развития атопического дерматита в три раза меньше по сравнению с их не зараженными ровесниками[648]. Бенгт Бьоркстен обнаружил также, что более низкое разнообразие микробиоты в младшем возрасте вызывает предрасположенность к развитию атопического дерматита в более позднем возрасте[649]. Прием большого количества уничтожающих микробы антибиотиков в раннем детстве также повышает риск развития атопического дерматита.

Как и в случае других аллергических заболеваний, подверженность развитию атопического дерматита, по всей видимости, начинается в утробе матери. Чем с большим количеством животных сталкивается мать, тем меньше у ее будущего ребенка вероятность появления сыпи в раннем детском возрасте. Дети матерей, регулярно ухаживающих за двумя-тремя домашними животными в период беременности, более чем в два раза реже страдают атопическим дерматитом по сравнению с детьми, матери которых не контактировали с животными[650]. Кроме того, нельзя забывать о гельминтах. Как мы видели в главе 7, заражение матери гельминтами обеспечивает аналогичную защиту. Дети матерей из Уганды, у которых изгнали гельминтов в период беременности, чаще страдают атопическим дерматитом по сравнению с детьми матерей, у которых остались гельминты.

В 2010 году Карстен Флор из Ноттингемского университета опубликовал результаты крупнейшего на данный момент плацебо-контролируемого исследования по дегельминтизации с участием 1566 вьетнамских детей в возрасте от шести до семнадцати лет, которых подвергали этой процедуре несколько раз на протяжении года[651]. У большинства этих детей была обнаружена анкилостома, у некоторых — гигантский круглый червь. После дегельминтизации Флор сразу же отметил повышение подверженности этих детей аллергической сенсибилизации через кожу. Они так и не перешли загадочный порог устойчивости к аллергическим заболеваниям, которые оставались достаточно редкими в этом сообществе, однако само изгнание гельминтов немного приблизило их к краю пропасти. Все эти исследования говорят, что системный иммунитет играет огромную роль в том, как работает наша кожа, а также в значительной мере определяет, способствуют ли мутации филаггрина разрушению кожного барьера или выполняют какую-то другую, более полезную функцию.

В статье в New England Journal of Medicine, опубликованной в 2011 году, генетик Ирвин Маклин отмечает, что генетическое стимулирование выработки филаггрина может решить проблему развития атопического дерматита и аллергического марша. Безусловно, это действительно так. Разработка таких методов, вне всяких сомнений, принесла бы пользу. Однако существует множество доказательств того, что, хотя проблемы с кожным барьером действительно усиливают подверженность развитию аллергических заболеваний, последовательность событий, которые приводят к этому, начинается на более глубоком уровне иммунной системы — на уровне пренатального иммунного импринтинга и контакта со «старыми друзьями». В таком случае не целесообразно ли решить исходную проблему?

Мой эксперимент был направлен на достижение именно этой цели: слегка активизировать системный иммунитет посредством внедрения анкилостомы в тонкий кишечник. Именно поэтому я нахожу столь интересными изменения, произошедшие с моей кожей. Я не могу точно сказать, как гельминты изменили иммунный ответ в моей коже, но это были реальные и заметные перемены. Я возьму на себя смелость предположить, что при наличии такого воздействия на мою иммунную систему в начале жизни, возможно, даже в утробе матери, я бы избежал появившихся впоследствии аллергических заболеваний, а может (кто знает!), даже аутоиммунного заболевания.

Глава 15. Коллапс суперорганизма и что с этим делать

Когда мы пытаемся выделить что-то одно, мы понимаем, что оно связано со всем остальным во Вселенной.

Джон Мьюр[652]

Есть определенная ирония в том, что сейчас нам приходится искать новые способы восстановления инфекционных заболеваний, с которыми мы весьма успешно боролись.

Жан-Франсуа Бах

* * *

На протяжении всей эволюции человека рост человеческого суперорганизма происходил в соответствии с предсказуемой закономерностью как в плане «действующих лиц», образующих суперорганизм, так и в плане времени их прибытия. Формирование суперорганизма происходило следующим образом. В момент рождения вагинальная и фекальная микробиота матери окутывала ребенка с ног до головы — это был первый микробный засев. Грудное молоко матери обеспечивало дальнейшее заселение организма микробами. Особые сахара, содержащиеся в грудном молоке, способствовали формированию сообщества определенных микробов в вашем кишечнике. А само молоко содержало информацию о том, каким должен быть иммунный ответ. Оно усиливало некоторые аспекты защиты от патогенов, а также подавало сигнал о толерантности.

После прекращения грудного вскармливания отец и мать пережевывали для ребенка пищу. В итоге он получал вирус Эпштейна — Барр и Helicobacter pylori. Возможно, туберкулезная палочка Mycobacterium tuberculosis также появлялась в организме, закреплялась там и переходила в латентное состояние. Большая дружная семья (много братьев и сестер, других детей, тетушек и дядюшек) обеспечивала «золотое дно» контактов с другими микробами. В итоге в раннем возрасте ребенок становился носителем сложного и разнообразного микробного сообщества. Представляя собой целую экосистему, это микробное сообщество было более устойчивым и менее уязвимым перед вторжением извне по сравнению с современным микробным сообществом. Будучи микробным органом, сообщество микробов обеспечивало базальный уровень стимуляции иммунного ответа, который носил более успокаивающий характер, чем в постсовременный период.

В раннем детстве появлялась колония гельминтов, которых не обязательно было много, но как минимум несколько. Со временем иммунная система повышала свою способность изгонять этих паразитов, но они никогда не уходили полностью[653]. По всей вероятности, некоторые гельминты оставались на всю жизнь.

Все это время человек пил воду из рек и озер, изобилующую сапрофитами и другими бактериями, обитающими в почве — микробами, которые накапливаются в воде по мере ее перемещения по лугам и лесам, по склонам гор и через биосферу. Иммунная система обращала внимание на эти микробы, регистрировала их присутствие и отступала.

Человек питался продуктами, которые подвергались кулинарной обработке и ферментации, но все же были волокнистыми, грубыми и (по сравнению с современными продуктами питания) трудноперевариваемыми. Микробы, которых ребенок получал от матери, от ровесников, из внешней среды и от других животных (а может, даже из сырых продуктов), помогали ему извлечь из этого рациона все до последней калории.

Диарея была частым явлением. Около 25% людей (иногда больше, а иногда меньше, в зависимости от размера группы, климата, изобилия пищи, конфликтов и других факторов) умирали в течение первого года жизни[654]. Еще 4% уходили из жизни до пяти лет. Однако если удавалось дожить до пятнадцати лет, вполне можно было рассчитывать на достижение шестидесятилетнего возраста. Рост шел другими темпами. Ресурсы, которые вкладывались в иммунную систему на раннем этапе жизни, требовали более постепенного роста, чем в наши дни. Половая зрелость наступала в более позднем возрасте[655]. В конце каменного века рост людей был сопоставимым с ростом современных людей[656]. А в доиндустриальной Европе сельские жители оставались высокими даже тогда, когда горожане стали более низкорослыми.

В период беременности живой мир, который я только что описал, посредством иммунной системы поддерживал коммуникацию с развивающимся эмбрионом. Иммунная система готовила будущего ребенка к приходу в мир, изобилующий микробами и паразитами. Такая подготовка подразумевала совершенствование инструментов распознавания микробов. С самого начала на белых кровяных клетках было много микробных сенсоров. С другой стороны, эти клетки обладали также способностью подавлять ненужное воспаление.

Одна вещь происходила гораздо реже: на фоне всей этой активности, в том числе иммунной стимуляции, начинавшейся еще до момента рождения, развитие аллергических или аутоиммунных заболеваний было если не абсолютно невозможным, то гораздо более затруднительным. Контакт с микробами и паразитами не всегда исцелял аллергические или аутоиммунные заболевания; скорее постоянное воздействие микробов и паразитов предотвращало развитие этих заболеваний. А те варианты генов, которые в современной, относительно свободной от паразитов и микробов среде, вызывают предрасположенность к иммунной дисфункции, в тех условиях оказывали защитное воздействие. Они помогали защищаться от настоящих, а не воображаемых патогенов и паразитов. Возможно, они даже усиливали определенные аспекты восстановления тканей.

Так выглядел процесс формирования суперорганизма на протяжении миллионов лет. Эта схема в основном оставалась неизменной даже после того, как человек начал заниматься земледелием, хотя появился такой неприятный аспект, как болезни толпы.

А затем произошла промышленная революция.

Теперь, по прошествии времени, становится очевидным, что первые признаки распада человеческого суперорганизма не имели ничего общего с аллергическими или аутоиммунными заболеваниями. В конце XVIII — начале XIX столетия волна туберкулеза захлестнула всю Европу. Внезапный всплеск, а затем спад распространения этой болезни всегда озадачивал историков. Генетический анализ указывает на то, что Mycobacterium tuberculosis сопровождает человечество с тех пор, как мы вышли из Африки и расселились по всему миру. Археологи обнаружили следы туберкулезной палочки в скелете возрастом девять тысяч лет, найденном на Ближнем Востоке. Древние греки были знакомы с болезнью, которую вызывала эта палочка.

Тем не менее темпы роста заболеваемости туберкулезом в Европе в конце XVIII столетия указывают на появление новой инфекции. По оценкам Роберта Коха, который в конечном счете идентифицировал бактерию, отвечающую за развитие «белой чумы», в Берлине середины XIX века каждый седьмой житель умирал от туберкулеза. По мнению некоторых ученых, появилась новая, более вирулентная версия туберкулезной палочки, и генетический анализ свидетельствует, что за последнее время один штамм действительно стал более распространенным. Однако Джон Грейндж и его коллеги из Университетского колледжа Лондона считают, что свой вклад в волну туберкулеза внес также более незаметный сдвиг, произошедший на заре современности.

После урбанизации Европы ее обитатели потеряли контакт с экзогенными микобактериями, живущими в земле и в грязи. Эти бактерии естественным образом укрепляли иммунитет к туберкулезу. Кроме того, жители деревень и небольших городов, по всей вероятности, пили молоко коров, зараженных паразитическим родственником туберкулезной палочки, Mycobacterium bovis. Со временем именно эта бактерия стала основой для создания вакцины БЦЖ. M. bovis может вызывать болезнь у людей, однако после контакта с этой бактерией развивается резистентность к туберкулезу. Грейндж и его коллеги утверждают, что эпидемия туберкулеза обусловлена изменением схемы подверженности воздействию этой и других микобактерий[657]. По мнению Грэма Рука, именно эти бактерии усиливают регуляторные цепи и предотвращают аллергические заболевания.

Другие факторы, которые мы с вами проанализировали, также могли внести свой вклад в распространение «белой чумы». Если Helicobacter pylori помогает удерживать микобактериальную инфекцию в латентном состоянии, тогда изменение модели колонизации могло повлечь за собой снижение резистентности к туберкулезу. Вспомните о том, что поколение людей, родившихся в конце XVIII — начале XIX столетия, впервые столкнулось с увеличением риска рака желудочно-кишечного тракта, что, по всей вероятности, было признаком более поздней колонизации H. pylori. Повышение распространенности рака желудка также может указывать на начало изгнания гельминтов. Возможно, гельминты делают эту бактерию менее канцерогенной. Безусловно, это весьма спорное толкование, которое было распространено в прошлом, однако первый настоящий признак дисрегуляции иммунной системы, охватившей все население планеты, появился именно в конце XIX столетия, вскоре после начала изгнания гельминтов.

Появление сенной лихорадки и воспалительных заболеваний кишечника среди привилегированных классов свидетельствует о потере нескольких или всех этих организмов. Развитие рассеянного склероза у представителей тех же слоев общества указывает на позднюю колонизацию вирусом Эпштейна — Барр. Повышение распространенности этих трех групп заболеваний служит доказательством ослабления иммунорегуляции. А одно из сопутствующих явлений однозначно указывает на наличие связи между улучшением санитарно-гигиенических условий и изменением картины заболеваний.

Эпидемия полиомиелита, которая началась на севере Европы в конце XIX столетия, говорит о том, что по большому счету люди стали поглощать гораздо меньше экскрементов друг друга[658]. Заражение вирусом полиомиелита происходило во все более позднем возрасте, что приводило к увеличению количества случаев паралитического полиомиелита. Общественная гигиена при этом улучшалась.

Эти изменения происходили неравномерно. Огромные районы, на территории которых располагаются нынешние развитые страны, изобиловали гельминтами и экскрементами вплоть до середины ХХ столетия. В частности, те регионы на юго-востоке США и на юге Европы, которые гораздо дольше оставались относительно свободными от иммуноопосредованных заболеваний, сохраняли своих паразитов десятки лет.

Нормал Столл прочитал свою знаменитую лекцию This Wormy World («Этот червивый мир») в 1947 году, через десятки лет после того, как фонд Рокфеллера профинансировал дегельминтизацию южных районов США. Сардиния ликвидировала малярию после Второй мировой войны. И даже когда за прошедший период постепенно снижалась распространенность туберкулеза, кори, гепатита А и других инфекционных заболеваний, некоторые гельминты (в частности, острицы) оставались распространенными до 80-х годов.

На протяжении всего этого времени менялся рацион питания и повышался уровень благосостояния людей, что, в свою очередь, повлекло за собой изменение микробиоты. Антибиотики, ставшие легко доступными после Второй мировой войны, начали подталкивать наши микробные сообщества к образованию новых структур. Урбанизация, сокращение численности семей, жизнь в менее скученных условиях, более чистая вода и улучшение санитарно-гигиенических условий в целом — все эти факторы исчерпали запас потенциальных колонизаторов и существенно ослабили то, что Бенгт Бьоркстен (микробиолог, который сравнивал микробиоту шведов и эстонцев) называет микробным давлением. Формирование потребительского общества, в котором, начиная с 20-х годов, поклонение перед чистотой и безупречностью достигло почти патологического уровня, также способствовало ограничению контактов с нашими «старыми друзьями».

Примерно в середине столетия низшие классы развитых стран совершили эпидемиологический переход, который высшие классы инициировали еще в предыдущем веке. Одно-два десятилетия спустя, когда много слоев суперорганизма были сняты, а его сердцевина (многочисленное сообщество, обитающее в нашем кишечнике) перешла на совершенно новую с эволюционной точки зрения территорию, эпидемия аллергии развернулась в полную силу. Вместе с ней повысилась и распространенность воспалительных заболеваний кишечника, рассеянного склероза и диабета первого типа.

Такова краткая история коллапса человеческого суперорганизма. Последствия такого развития событий носят более масштабный и долгосрочный характер, чем просто повышение распространенности аллергических и аутоиммунных заболеваний. Усиленная воспалительная динамика, имеющая место в современном мире, способствует распространению сердечно-сосудистых заболеваний, некоторых видов рака, ожирения, метаболического синдрома, депрессии и, возможно, расстройств развития. Главным нашим мучителем стала непредсказуемая современная иммунная система.

А что можно сказать о химикатах?

Одна из причин для отслеживания начала аллергических и аутоиммунных заболеваний вплоть до XIX столетия состоит в том, чтобы понять следующий факт: нарушение иммунной системы началось еще до того, как созданные человеком вещества, циркулирующие теперь в наших венах и накапливающиеся в тканях, получили широкое распространение. Однако это понимание не освобождает эти вещества от ответственности. Существует много способов создания одних и тех же проблем.

Хотелось бы упомянуть о некоторых из этих веществ. По результатам ряда исследований была установлена связь между противомикробным триклозаном, который применяется с 1972 года, и аллергическими заболеваниями. Сегодня это вещество содержится в моющих средствах, антисептиках для рук, некоторых видах зубной пасты, дезодорантах и определенных детских игрушках. Ученые пришли к выводу, что чем больше люди используют триклозан, тем выше у них вероятность развития аллергии[659]. Возможно, здесь имеет место обратная причинно-следственная связь? Дело в том, что страдающие аллергией люди помешаны на чистоте? Может быть. Однако, помимо того что триклозан приводит к «истощению запаса» полезных микробов и образованию трещин на коже, он еще и превращается в диоксин. Диоксин, в свою очередь, связывается с рецепторами эстрогена — сенсорными клетками, которые служат для получения важных сигналов. Необоснованная активизация этих рецепторов может повлечь за собой нарушение процесса роста и развития. В частности, у крыс триклозан изменил функцию щитовидной железы[660]. В окружающей среде триклозан сохраняется десятки лет. В 2009 году Канадская медицинская ассоциация потребовала запретить использование этого вещества в бытовой химии.

Еще одно широко применяемое вещество — бисфенол-А — также связывается с рецепторами эстрогена. Бисфенол-А попадает в организм человека из пластикового покрытия консервных банок, из белого пломбировочного материала, из некоторых пластиковых детских бутылочек и из других источников. Связь этого вещества с астмой и раком груди установлена в ходе экспериментов с грызунами, а также в ходе исследований с участием людей[661]. У детей, испытывавших избыточное воздействие бисфенола-А в утробе матери, повышен риск развития бронхиальной обструкции[662]. У мышей, которых подвергали воздействию этого вещества в пренатальный период, чаще развивалась астма[663]. У самок крыс, которые сразу же после рождения контактировали с бисфенолом-А, развивалось воспаление кишечника[664]. В 2008 году власти Канады запретили использование этого вещества в детских бутылочках. Через два года они отнесли бисфенол-А к категории ядовитых веществ.

Ученые неоднократно отмечали тревожную связь между популярным обезболивающим препаратом ацетаминофен и аллергическими заболеваниями. Этот препарат (известный в Европе как парацетамол) продается в США также под фирменным названием «тайленол». Окончательные выводы еще не сделаны, однако на данный момент в ходе более чем двадцати исследований была установлена связь между этим продаваемым без рецепта анальгетиком и аллергической сенсибилизацией или бронхиальной обструкцией[665]. По всей вероятности, большую роль играет в этом воздействие препарата в пренатальный период[666]. А матери и дети, которые являются носителями вариантов генов, «отключающих» выработку одного естественного антиоксиданта, подвержены самому большому риску. Ацетаминофен препятствует выработке антиоксиданта глутаниона.

Наличие обратной причинно-следственной связи еще не опровергнуто. Возможно, те дети, у которых впоследствии развиваются аллергические заболевания и которые чаще болеют в начале жизни, принимают больше ацетаминофена. Однако такое объяснение кажется все менее вероятным, особенно учитывая то, что люди с определенным генотипом более чувствительны к этому препарату, чем остальные[667]. Кроме того, у детей, которые принимают другие болеутоляющие средства (аспирин и ибупрофен), нет повышенного риска развития аллергических заболеваний. (В некоторых случаях прием нестероидных противовоспалительных препаратов немного снижает относительный риск астмы.) А связь между ацетаминофеном и астмой зависит от дозы: чем больше этого препарата вы принимаете, тем выше у вас вероятность развития астмы.

Существует мнение, что ацетаминофен связан также с развитием аутизма, хотя доказательств существования такой связи гораздо меньше[668]. Однако в обоих случаях предполагаемый механизм имеет отношение к вмешательству в естественные процессы детоксикации, которое, в свою очередь, приводит к усилению воспалительного ответа. Ощутимых результатов пока нет (еще не проводились ни исследования с участием животных, ни эксперименты, которые продемонстрировали бы наличие причинно-следственной связи), однако многочисленные случаи обнаружения такой зависимости вызывают тревогу, особенно в связи с тем, что врачи систематически назначают этот обезболивающий препарат как детям, так и беременным.

Общий вывод сводится к следующему: тот факт, что мы ослабили свою иммунорегуляцию посредством биологических инструментов, не означает, что вещества, с которыми мы имеем дело в современной жизни, не внесли свой вклад в эпидемию аллергии. То же самое можно сказать о загрязнении окружающей среды, об огнезащитных средствах, о пестицидах, о курении табака и о многих других негативных факторах. Прочитав эту книгу, не следует делать такой вывод: «Вот видите, у моей дочери затрудненное дыхание, потому что пропали гельминты. Так что можно оставить триклозан в зубной пасте, бисфенол-А в детских бутылочках и дымящие трубы без очистных фильтров».

Проблема бедных городских районов

Когда в процессе написания данной книги я говорил кому-нибудь, какой теме она посвящена, каждый раз неизменно возникал такой вопрос: «Почему люди, живущие в трущобах, так часто болеют астмой?». Короткий ответ на этот вопрос: никто точно не знает. Однако Мэтью Перзановски и его коллеги из Колумбийского университета занимаются этим вопросом[669]. Во-первых, в бедных районах не всегда бывает та самая «грязь», которая защищает от аллергических заболеваний, как в баварском коровнике. В квартирах, расположенных в бедных кварталах Нью-Йорка, не больше бактерий, чем в обычном пригородном доме.

В то же время Перзановски и другие исследователи пришли к выводу, что распространенность аллергических заболеваний находится в обратной зависимости от бактериальной нагрузки окружающей среды даже в бедных районах. Чем больше бактерий в домах людей, тем меньше вероятность развития аллергии. «Гигиеническая гипотеза» применима и в данном случае.

А что можно сказать об астрономическом уровне заболеваемости аллергией в целом и в три раза большей распространенности бронхиальной обструкции среди детей из Восточного Гарлема, живущих всего в нескольких кварталах от Верхнего Ист-Сайда? (В Восточном Гарлеме этот показатель составляет 18,5%, тогда как в Верхнем Ист-Сайде — 6,4%.) Отчасти это объясняется экологией. Перзановски обнаружил, что бедные районы состоят из зданий, которые способствуют распространению грызунов и тараканов, — это старые многоквартирные дома, сдаваемые в аренду, а также массивные дома из муниципального жилого фонда. Дети из бедных районов сталкиваются с гораздо большей угрозой в виде частичек кожи и панциря этих вредителей по сравнению с детьми, живущими в богатых районах, но не с большим количеством микробов.

Как этот вывод согласуется с результатами исследований, о которых идет речь в этой книге?[670] Вот одно объяснение: дети из бедных районов сталкиваются с белками, которые могут быть ошибочно приняты за паразитов, но, как и все остальные, не получают успокаивающих сигналов ни от экзогенных микробов, ни от настоящих паразитов[671]. У них тоже отсутствует полноценное иммунное обучение, но в то же время они живут в более сложных условиях. А когда они все же сталкиваются с паразитами, момент времени и интенсивность инфекции может не только не предотвратить аллергию, но и усугубить ее. Некоторые считают, что временное заражение паразитами в позднем детском возрасте может обострить течение аллергических заболеваний.

С учетом сказанного выше возникает неприятный, но все же важный вопрос в связи с высокой распространенностью астмы в бедных городских районах: действительно ли меньшинства США в большей степени подвержены развитию астмы и аллергии? Перзановски и на этот раз отделяет генетические факторы от факторов окружающей среды. Он сравнил афроамериканцев, живущих в бедных и в богатых районах, и пришел к выводу, что афроамериканцы из богатых районов, меньше контактирующие с вредителями, реже страдают аллергическими заболеваниями. По всей вероятности, вредители — решающий фактор. Следовательно, высокую распространенность астмы в бедных районах теоретически можно было бы предотвратить. А значит, домовладельцы трущоб, эта книга не дает вам повода не делать уборку в своих зданиях.

Однако некоторые исследователи считают, что, даже если бы существовало полное экономическое равенство между разными этническими группами, у представителей некоторых из этих групп аллергия развивалась бы чаще, чем в других группах. Перзановски не совсем согласен с этим. Однако мы видели множество доказательств того, что варианты генов, вызывающие предрасположенность к аутоиммунным и аллергическим заболеваниям, широко распространены в тех самых группах населения, которые в прошлом были подвержены воздействию патогенов и паразитов[672]. Почему? Потому что в надлежащем контексте эти гены усиливают защиту. Что это означает? В современных условиях у этих групп населения, большинство которых происходят из тропиков, при отсутствии стимулов со стороны паразитов и микробов может быть более высокий риск развития астмы и аллергии.

Резкое повышение распространенности астмы и аллергии в развивающихся странах свидетельствует, что это уже происходит[673]. Коста-Рика, которая, как известно, вместо финансирования вооруженных сил сделала инвестиции в образование, здравоохранение и экономическое развитие (и которая выступила также спонсором крупнейших кампаний по дегельминтизации), выделяется на фоне других стран Центральной Америки по такому показателю, как чрезвычайно высокая распространенность аллергических заболеваний и астмы. Четверть коста-риканских подростков страдают бронхиальной обструкцией. В Перу этот показатель составляет 26%. В Бразилии примерно такая же доля подростков, страдающих астмой, — каждый четвертый.

В Южной Африке, самой богатой из всех стран, расположенных к югу от Сахары, также сравнительно высока распространенность аллергических заболеваний. А в других странах Африки, в которых сорок лет назад аллергических заболеваний вообще не было, с тех пор наметилась тенденция к росту распространенности таких заболеваний[674]. (Кстати, в странах бывшего Восточного блока представители младших поколений также в большей степени подвержены развитию аллергических заболеваний по сравнению со старшим поколением[675].)

Все эти показатели носят предварительный характер и относятся главным образом к центральным городским районам, поэтому они не отображают закономерности в масштабах всей страны. Кроме того, эти данные основаны на результатах опросов, а значит, в них может быть много слабых мест. Тем не менее эти показатели согласуются как с прошлыми, так и с настоящими закономерностями, существующими в промышленно развитых странах. Как правило, в городах больше людей, страдающих аллергией, чем в сельской местности, а значит, аллергия как феномен начинается в центральных городских районах.

В человеческой среде обитания даже животные страдают западными заболеваниями

Однажды в конце 90-х годов у Аджита Варки, ученого из Калифорнийского университета в Сан-Диего, возникла идея сравнить человеческие Т-клетки с Т-клетками шимпанзе. Он считал, что это позволит пролить свет на сходства и различия между нами.

Варки оказался совершенно прав. Он отметил, что в отличие от Т-клеток шимпанзе Т-клетки человека демонстрируют полное отсутствие определенных рецепторов, выступающих в качестве педали тормоза[676]. Оказалось, что человеческие Т-клетки быстрее реагируют, но им труднее вернуться в состояние покоя.

Почему у нас гиперактивные Т-клетки? Варки предположил, что рецепторы сформировались у нас для того, чтобы мы могли спасаться от патогена, преследовавшего нас в прошлом. Другие объясняли эту потерю более буквально, предположив, что с тех пор, как пути наших предков и шимпанзе разошлись, мы стали такими грязными, что несдержанные Т-клетки нужны были нам для выживания. Наше бедствие стало одним из факторов эволюции.

Однако важны не столько причины этих изменений, сколько их последствия: склонность переоценивать свои силы. Варки считал, что из-за наличия относительно активных Т-клеток человеку свойственна естественная предрасположенность к развитию воспалительных заболеваний, например астмы, ревматоидного артрита и диабета первого типа, а также склонность к саморазрушению в процессе борьбы с инфекцией, в частности ВИЧ-ассоциированной деменцией и церебральной малярией.

Я безоговорочно принял аргументы Варки. Однако меня не покидало ощущение, что если это действительно так, тогда взаимоотношения, сформировавшиеся в процессе коэволюции (зависимость от микробов и необходимость в контактах с паразитами), свойственны также другим млекопитающим. В «гонке Черной Королевы» принимают участие все виды, не только Homo sapiens.

Вскоре я узнал, что наши ближайшие спутники из числа животных страдают от заболеваний, очень похожих на наши. У собак бывают воспалительные заболевания кишечника и атопический дерматит. Кошки болеют астмой и колитом[677]. Лошади также подвержены развитию воспалительных заболеваний кишечника и аллергии, что показалось мне особенно абсурдным[678]. Копытное животное, которое в процессе эволюции скиталось по равнинам и провело миллионы лет, уткнувшись мордой в траву, — и не переносит пыльцу? Дикая лошадь, склонная к аллергии, может в буквальном смысле умереть от голода из-за сенной лихорадки.

Безусловно, у домашних животных иммунная дисфункция может быть следствием инбридинга, однако определенные закономерности оказались поразительно похожими на закономерности, которые мы видели у людей. В ходе одного исследования было выполнено сравнение уровней IgE у скандинавских серых волков, волков, живущих в зоопарке, и их собратьев из числа собак[679]. У диких волков уровень IgE оказался в два раза выше, чем у дворняжек. К сожалению, нам неизвестно, как часто бывает аллергия у диких волков, однако на основании исследований человека можно заключить, что реже, чем у собак. Зараженные паразитами человеческие популяции с очень высоким уровнем IgE (аллергических антител), как правило, не страдают аллергическими заболеваниями, тогда как вестернизированные группы людей с низким уровнем IgE мучаются от насморка и бронхиальной обструкции.

Между тем ветеринары обратили внимание на то, что у собак происходят такие же изменения кишечной микрофлоры, что и у людей, страдающих воспалительными заболеваниями кишечника, — у них больше E. coli и мало клостридий, стимулирующих выработку регуляторных Т-клеток.

Оказалось, что у лошадей даже есть свой синдром развития аллергии у иммигрантов[680]. Лошади, выращенные в Исландии, были носителями множества кишечных паразитов. Их перевезли в континентальную Европу, изгнали гельминтов, после чего у многих из них появилась ужасная аллергия на укусы местных насекомых. С другой стороны, если бы эти лошади вступили в контакт с насекомыми сразу же после дегельминтизации, в тот период, когда их регуляторные системы еще работали на высоких оборотах, у них не появилась бы аллергия: они переносили бы укусы насекомых точно так же, как местные лошади.

А затем я узнал о приматах. У приматов, содержащихся в неволе, действительно развиваются воспалительные заболевания, подобные человеческим, в некоторых случаях даже в большей степени, чем у людей. В 80-х годах ученые Калифорнийского университета в Дэвисе лечили жившую в неволе старую самку шимпанзе от сезонной аллергической астмы[681]. Они обнаружили, что эта самка страдает аллергией на траву, сорняки и древесную пыльцу. В другом случае служащие зоопарка обратили внимание на то, что у самки гориллы появился атопический дерматит[682]. Они отнесли эти высыпания на счет внутригруппового конфликта. Это было распространенное объяснение развития аллергических и аутоиммунных заболеваний у наших родственников из числа человекообразных обезьян. Почему бы нет? До недавнего времени многие ссылались на аналогичные социально-психологические факторы, пытаясь объяснить ими воспалительные заболевания кишечника, астму и даже аутизм у людей.

Еще в одном случае живущая в неволе горилла заболела тяжелой формой язвенного колита и умерла, оставив людей, которые за ней присматривали, в полном недоумении[683]. Ведь они лечили ее антибиотиками, почему же она не выздоровела? После вскрытия в кишечнике этой гориллы не обнаружили никаких паразитов; там были только комменсальные бактерии, провоцировавшие сильное воспаление.

После проведения дополнительных изысканий я обнаружил, что спонтанный колит — это большая проблема для некоторых типов приматов, содержащихся в неволе[684]. Бабуины и макаки-резусы массово умирали от воспалительных заболеваний кишечника. Усатые тамарины (маленькие южноамериканские обезьянки) были подвержены развитию заболевания, напоминающего болезнь Крона у человека[685]. В ходе одного исследования старых макак-резусов, проживших всю жизнь в неволе, было обнаружено, что у них пугающе часто встречается предраковое состояние и рак толстой кишки[686].

В конце 90-х годов ученые пошли еще дальше и начали изучать диких приматов, чтобы определить распространенность проблем такого рода в естественной среде — в данном случае это были не макаки, а эдиповы тамарины, обитающие в Южной Америке[687]. По результатам исследования ученые заключили, что такие заболевания у этих приматов почти полностью отсутствуют. Более чем у двух третей из 69 обезьян, живущих в неволе, была тяжелая форма колита, у двенадцати был рак толстой кишки. Однако среди 88 диких обезьян не было найдено ни одного случая тяжелого колита или рака толстой кишки. «Это наблюдение указывает на то, что такие заболевания, как колит и рак, в случае модели с тамаринами связаны с факторами окружающей среды», — сухо отметили авторы исследования.

Но какие именно факторы? В данном случае ученые обратили внимание на наличие нитевидных гельминтов у диких тамаринов. Дикие капуцины (другой вид обезьян) были в еще большей степени заражены гельминтами. Если вы помните, Уэйнсток считал, что паразиты защищают от воспалительных заболеваний, смещая иммунный ответ и усиливая иммунную регуляцию. Этот же фактор может защищать и от злокачественной опухоли. В главе 12 мы видели также, что эозинофилы активно уничтожают опухолевые клетки. А паразиты стимулируют выработку эозинофилов.

У приматов, которые проводят всю свою жизнь в помещении и питаются обезьяньей пищей (переработанными продуктами) с дополнением в виде фруктов и овощей, была также другая микрофлора[688]. Видоизмененные микробные сообщества не всегда связаны с какой-либо конкретной болезнью. Однако в некоторых случаях именно так и было. Например, среди живущих в неволе макак у особей, страдающих колитом, микробиота существенно отличалась от микробиоты здоровых сородичей[689].

В одной колонии живущих в неволе японских макак даже произошло спонтанное развитие заболевания, напоминающего рассеянный склероз у людей[690]. Как и у людей, это заболевание было связано с заражением вирусом герпеса. Примечательно то, что у представителей старших поколений (эта колония была основана в 1965 году) это заболевание не развивалось. В наше время оно поражает около 2% членов колонии.

У приматов возникают также проблемы с кожей. Как оказалось, среди них достаточно распространена такая проблема, как аутоиммуноопосредованная потеря волосяного покрова. У двух шимпанзе, живущих в зоопарке, была обнаружена универсальная алопеция. Одна из этих обезьян — Гуру — была из Индии, а другая жила в Сент-Луисе и получила имя Синдер («пепел») из-за серого цвета кожи. (К сожалению, Синдер умерла.) Без волосяного покрова оба эти шимпанзе выглядели на удивление мускулистыми. Почему они потеряли шерсть?

В этом случае объяснения также сводились к модели «стресс вызывает аутоиммунные заболевания». Но почитайте книгу «Записки примата: необычайная жизнь ученого среди павианов»[691], которую написал нейробиолог Роберт Сапольски, и увидите, что жизнь диких приматов полна стрессов — не обязательно из-за львов и гиен, а из-за других приматов. Более того, несмотря на воображаемый стресс в связи с жизнью в неволе (которую описывают как отупляющую скуку), такие приматы обычно живут дольше, чем их дикие сородичи. Между тем за многие человеко-часы наблюдений за животными в дикой природе (в сумме они составляют годы, а может, даже десятилетия) никто не описал ни единого случая безволосого шимпанзе или гориллы.

Я согласен с тем, что отсутствие доказательств — не доказательство их отсутствия. Однако в 2010 году ученые из Гарвардской школы медицины, где живущие в неволе макаки были помещены в условия, способствующие развитию алопеции и атопического дерматита, провели сравнительное исследование, в очередной раз подчеркнувшее решающую роль санитарно-гигиенических условий в нарушении иммунной системы[692]. Ученые сопоставили группу макак, которых содержали исключительно в помещениях, очищенных от патогенов в исследовательских целях, с группой макак, живущих вне помещений. В итоге было установлено, что, независимо от того, где оказывались в конечном счете макаки, у животных, родившихся на природе, в два раза реже встречалась алопеция и в целом была менее воспаленная кожа. В чем состояло единственное измеримое различие? В отличие от животных, которых содержали в помещениях, жившие на природе макаки были носителями паразитических легочных клещей.

Животных, которых содержат в неволе, а также домашних животных подвергают дегельминтизации и лечат антибиотиками, подобно современным людям. Кроме того, те животные, которых держат в помещениях, подвержены воздействию обитающей в тех же помещениях микробиоты, скорее всего, отличающейся от микробиоты, на которую «рассчитывает» их организм. Во многих случаях они питаются стерильной, обработанной пищей. В таких условиях их поражают аутоиммунные и аллергические заболевания, подобные человеческим.

Возможно, Варки прав в том, что люди в относительно большей степени подвержены развитию иммуноопосредованных заболеваний по сравнению с шимпанзе. Но в какой именно степени? Если сравнить жителей Нью-Йорка с шимпанзе, то вероятный ответ — намного. Однако если сравнить шимпанзе, скажем, с людьми, живущими в джунглях Амазонки, относительное повышение риска существенно сокращается. По всей видимости, правила, согласно которым функционирует иммунная система и микробиом, носят универсальный характер. Для собаки, лошади или одного из наших родственников из числа приматов правило одно: вырвитесь из паутины жизни, в которой проходила ваша эволюция, — и иммунная система собьется с курса.

Довольно! Что со всем этим делать?

По состоянию на начало января 2012 года, проводятся исследования по применению гельминтов для лечения рассеянного склероза, аутизма, аллергии на арахис, и, наконец, одно большое исследование посвящено использованию яиц власоглава Уэйнстока для лечения воспалительных заболеваний кишечника. По всей вероятности, в предстоящие десятилетия будут разработаны иммуномодулирующие препараты на основе гельминтов и бактерий. Однако следует помнить, что таблетка может не полностью имитировать эффект живого паразита или бактерии. Гельминты постоянно подрывают иммунную систему. Они адаптируются к адаптациям хозяина. Бактерии также реагируют, но не только на вас, но и на других обитателей вашей микробиоты. Лекарственный препарат не способен воспроизвести все эти постоянные маневры. Возможно, нам придется иметь дело с реальными микробами и паразитами.

Трансплантация фекальной микробиоты уже сейчас находится в шаге от того, чтобы стать распространенной практикой, как минимум в случае лечения заражения Clostridium difficile. Однако еще предстоит разработать более тонкие варианты применения этого метода, такие как коррекция иммунной системы и метаболической дисфункции. Ученые не без оснований называют микробиом забытым органом. Они только недавно обнаружили существование этого органа и до сих пор находятся на раннем этапе изучения его работы.

В каком-то смысле работа на ферме — это самый обнадеживающий подход. Мы можем исправить свою постсовременную иммунную систему посредством совокупности микробов, которые уже существуют где-то в надлежащем виде. Нам осталось только поместить их в пробирку.

Однако, в отличие от крупных паразитов, никто точно не знает, как воздействие микробов, обитающих в коровниках, курятниках и хлевах, защищает от аллергии. Эти микробы колонизируют ваш кишечник? Они стимулируют вашу иммунную систему, чтобы в случае появления вирусов, вызывающих астму, вы могли без колебаний уничтожить их? Или истинное изобилие микробов, с которыми вы сталкивались с самого детства, просто поддерживает вашу иммунную систему в состоянии здоровой активности? Джеймс Джерн, ученый, изучающий аллергию, сказал по этому поводу следующее: «Решение всех этих вопросов имеет жизненно важное значение, если мы намерены обеспечить существенную пользу для здоровья, которую приносит жизнь на ферме с самого детства, тем людям, которые там не живут»[693].

Кроме того, в последнее время повышается интерес к пробиотикам, пребиотикам (пище для полезных бактерий, обитающих в кишечнике), а также к сочетанию пробиотиков и пребиотиков, которое обозначается термином «синбиотики». Совершенно очевидно, что все эти препараты предотвращают заражение C. difficile и, по всей вероятности, обладают огромным потенциалом в качестве инструмента иммуномодуляции. Однако на данный момент исследования такого варианта практического применения микробов дают противоречивые результаты. Существует также весьма актуальный вопрос разнообразия: если воздействие разнообразной микробиоты играет важную роль в предотвращении иммунной дисфункции (а результаты многих исследований говорят, что это основополагающее правило), как на самом деле помогут существующие пробиотики, в состав которых входит всего несколько видов микробов?

На данном этапе единственная разумная рекомендация связана с питанием. Ешьте много фруктов и овощей (пищи для полезных бактерий), много противовоспалительных кислот омега-3 и откажитесь от легких калорий и продуктов питания, подвергающихся технологической обработке. Безусловно, это не причинит никакого вреда (особенно в период беременности) и может помочь. Однако не обманывайте себя. Если вы уже страдаете астмой, средиземноморская диета вряд ли ее вылечит.

Отсутствие конкретных рекомендаций кажется фатальным недостатком, однако важно понимать то, о чем я еще не говорил: исследования, с которыми вы только что познакомились, включающие работу тысяч ученых со всего мира, олицетворяют непрерывный процесс изменения представлений о нашей биологии.

Начнем с того, что организм человека — это целый мир, в котором значительные усилия уходят на сотрудничество с другими организмами. Кишечник (пожалуй, самый важный орган иммунной системы) — это главный центр управления всем этим проектом, реактор, который задает тон функционированию иммунной и метаболической системы по всем направлениям. Следовательно, состав и динамика сообщества живых организмов, которые обитают в кишечнике, имеют далеко идущие последствия. Пожалуй, самый важный принцип работы иммунной системы — поддержание мира — это активный процесс, а не отсутствие процесса. Равновесие — это скорее не установленный по умолчанию параметр, а способность, которую необходимо развивать.

В данном контексте аллергические заболевания можно воспринимать как механизм борьбы с паразитами, который при отсутствии настоящих паразитов и ключевых микробов выходит из-под контроля. Аутоиммунные заболевания можно рассматривать в качестве процесса защиты и обеспечения жизнедеятельности тканей, который из-за слабого регуляторного надзора приобретает саморазрушительный характер. Крайне важно, что именно те микробы и паразиты, которых мы считали когда-то своими смертельными врагами, показывают нам, как на самом деле работает иммунная система. Таким образом, мы уже сейчас можем определить пункт назначения, хотя еще не знаем, как туда доберемся.

Во-первых, врачи будущего начнут уделять особое внимание предотвращению болезней, и этот процесс будет начинаться еще в период беременности. Врач определит ваш генотип и изучит историю заболеваний в семье. Он определит вашу генетическую предрасположенность к аутоиммунным и аллергическим заболеваниям. Он проанализирует показатели воспаления и регуляции. С учетом всей этой информации врач начнет стимулировать ваш иммунитет во время (или еще до) беременности, не обязательно ради вас самих, но скорее для вашего будущего ребенка. Комплекс мер будет включать в себя изменение рациона питания, прием пробиотиков и пребиотиков, а может, даже трансплантацию фекальной микробиоты. Врач сделает все возможное для того, чтобы плод развивался в благоприятной иммунологической среде.

Когда родится ребенок, врач обеспечит его колонизацию правильными микробами в правильной последовательности и сделает так, чтобы, когда ребенок вырастет, у него была разнообразная, здоровая и устойчивая микробиота. Возможно, врач использует для этого искусственно созданное микробное давление, скажем, с помощью безвредных сапрофитов, которых ваша иммунная система распознает из прошлых жизней, или с помощью пыли из амбара. Может, он введет младенцу вирус Эпштейна — Барр или Helicobacter pylori. Пожалуй, он порекомендует ввести ему одного-двух гельминтов в раннем детском возрасте или немного позже. Последних три сценария трудно принять, но, возможно, к тому времени появятся препараты, имитирующие этих микробов и паразитов без всяких негативных последствий. Однако следует обратить внимание на то, что микробы и паразиты обосновываются в организме надолго, поэтому успешные профилактические меры также должны носить долгосрочный характер. Более глубокий смысл всего этого состоит в том, что врачи будущего смогут вывести вашу иммунную систему на курс развития, основанный на исходной схеме формирования человеческого суперорганизма.

Помимо всего прочего, врач поможет вам избежать распространенных ошибок. Например, назначив вам антибиотики, он обязательно назначит также пробиотики. Он будет хранить резервный запас вашей уникальной микробиоты во всей ее сложности, или заранее подготовленной «идеальной» микрофлоры, чтобы в случае необходимости восстановить популяцию микробов в вашем кишечнике. По мере того как вы будете стареть, врач позаботится о том, чтобы ваша микробиота оставалась в хорошей форме и не переходила в патологическое состояние. Такая поддержка поможет вам избежать дегенеративных заболеваний среднего и пожилого возраста.

Можно ли изменить все остальное?

На самом деле фантазия, которую я только что описал — это слегка замаскированный проект восстановления экосистемы. В действительности проблема, на решение которой направлен данный проект, — это проблема кризиса биологического разнообразия. Трудно не заметить тот факт, что наш внутренний кризис вымирания совпадает с внешним кризисом вымирания в планетарном масштабе. На протяжении тысячелетий мы слишком много охотились, вырубали леса, вспахивали землю, ловили рыбу в слишком большом количестве и в целом истощали биосферу. В последнее время мы начали менять химический состав океанов, земли и атмосферы. По оценкам ученых, волна вымирания, которая начинается в наши дни, будет самой беспощадной с того времени, как 65 миллионов лет назад в Землю врезался метеорит.

Речь идет об экосистемах, встроенных в другие экосистемы. Они не функционируют по отдельности; то же самое можно сказать и о множестве кризисов, одновременно протекающих на разных уровнях. Это не значит, что лечение воспалительных заболеваний кишечника требует решения проблемы глобального потепления, или что обращение вспять процесса разрушения коралловых рифов во всем мире позволит излечить астму, однако это говорит нам кое-что о том жестком подходе, который привел нас к такому положению дел. Красной нитью через все это проходит безразличное отношение к паутине жизни, к нашему месту в ней и к ее месту в нас.

Более того, в рамках проекта восстановления экосистемы применимы правила сохранения внешнего биоразнообразия. Главное правило состоит в том, что невозможно спасти тигра без спасения джунглей, в которых он обитает, и всего того, что там есть, от живущих в почве микроорганизмов до муравьев и деревьев. Все это образует единую интегрированную структуру. Следовательно, для того чтобы сохранить вокруг себя правильных микробов, необходимо сформировать надлежащую экосистему. Это не значит, что нужно вернуться к диккенсовской грязи или даже к великолепию палеолита с изобилием гельминтов и вшей. Существует множество компромиссных вариантов и широкие возможности для использования интеллекта и деликатного подхода. Кроме того, есть важные причины, по которым экосистемный подход может оказаться наиболее эффективным.

На протяжении всей этой книги я говорил о том, что современные дома почти полностью лишены микробов, и это действительно так, но все же не совсем. Природа не выносит пустоты. И хотя мы думаем, что нам удалось создать свободные от микробов зоны, некоторые факты указывают на то, что современное жилище активно культивируют микробы, вызывающие у нас болезни.

Именно к такому выводу пришла микробиолог из Хельсинкского университета Мирья Салкиноя-Салонен. (Именно она сравнивала микробов в финской и российской Карелиях.) Когда начали появляться жалобы на так называемый «синдром больного здания» (люди, живущие или работающие в таком здании, постоянно испытывают недомогание), Салкиноя-Салонен сразу же обнаружила токсичные бактерии во всех самых укромных уголках и щелочках таких зданий. Кроме того, она нашла вредных микробов в детских садах и школах.

Салкиноя-Салонен обнаружила также, что многие сухие смеси и фасованные полуфабрикаты содержат другие типы вредных бактерий. Среда с высоким содержанием сахара и жира и низким содержанием влаги воздействует как пустыня Сахара на большинство микробов, но только не на этих. Таким микробам нравятся подобные условия, и они успешно произрастают в этой среде. То же самое касается электроники. Салкиноя-Салонен обнаружила токсичные продукты жизнедеятельности микробов и в офисных компьютерах. Ученые из биологической и антропогенной среды Орегонского университета пришли к аналогичным выводам. Как это ни парадоксально, здания с центральной системой кондиционирования воздуха, такие как больницы, изобилуют патогенными бактериями. Если открыть окно и впустить в помещение микробы с улицы, это в буквальном смысле сделает атмосферу в нем более здоровой.

Крайне важно то, что, хотя эти токсичные бактерии успешно развиваются в современном жилище человека, они полностью отсутствуют в другой среде. Например, Салкиноя-Салонен не нашла таких микробов в финских амбарах. Подобно всем слабым биологическим видам, эти микробы не способны конкурировать в сложных, высокоразвитых сообществах. Они процветают только на созданной руками человека пустоши. Все эти наблюдения прибавляют еще один уровень сложности к гипотезе «старых друзей». Современная среда обитания человека не только изгоняет полезные для здоровья бактерии, но и способствует размножению вредных микробов.

Учтя как положительное, так и отрицательное влияние микробов, живущих в окружающей среде, на наше здоровье (а также тот факт, что мы проводим много времени в помещениях), в будущем мы начнем проектировать и строить идеальные здания, способные естественным образом взращивать полезные для здоровья микробы и уничтожать токсичные и вызывающие воспаление. Самый простой и экономически эффективный способ «сконструировать» такое жилище сводится к тому, чтобы поселить в квартире животных с фермы. Однако можно придумать и какой-нибудь компромиссный вариант.

Микробы, которые приносят нам наибольшую пользу, поступают из биологически активной почвы и от животных. Возможно, вертикальные фермы, которые пропагандирует Диксон Деспоммьер из Колумбийского университета (экосистемы по производству продуктов питания в виде небоскребов), также могли бы создавать городскую среду для такой микробиоты. Заманчиво представить себе трубы, которые соединяют фермы в виде башен с расположенными поблизости жилыми домами и образуют своего рода вентиляционную систему, подающую живые микробы в гостиные и спальни.

Другие течения, на первый взгляд не имеющие отношения к теме данной книги, движутся в том же направлении. Речь идет о таких течениях, как новый урбанизм, культура фуди, зеленые зоны, локаворизм, общинные фермы и многое другое. Почему бы не включить сюда взращивание и воздействие «хороших» микробов и изгнание «плохих»? Городские дети могли бы работать на общинных фермах. То же самое могли бы делать беременные женщины. При условии проверки местных коров на наличие патогенов вы могли бы даже регулярно пить непастеризованное молоко. Выпуск продуктов питания местного производства позволил бы покупать ферментированную пищу с живыми культурами; не с «пробиотическими» бактериями, которые добавляются в пищу после того, как в ней уничтожены все исходные культуры, а со сложными микробными сообществами, которые действительно обеспечивают ферментацию продуктов питания.

Надо признать, все эти сценарии носят фантастический характер. Однако, что не так уж далеко от реальности, так это наш подход к повседневной экологии — как внутренней, так и внешней. Более двадцати лет назад Джордж Уильямс и Рэндольф Несс заявили, что для истинного понимания причин болезни врачи должны понять эволюцию человека. В противном случае они будут лечить только симптомы, а не исходные причины. Они обозначили эту идею термином «дарвиновская медицина»[694].

Мы можем расширить этот призыв: для того чтобы лечить заболевания современности, необходимо проанализировать не только геном человека, но и наш метагеном — еще 99% инструкций, необходимых для бесперебойного функционирования человеческого суперорганизма. Вместо того чтобы полностью уничтожать обитателей этого суперорганизма, необходимо активно их взращивать. Благодаря микробной теории мы проделали немалый путь. Однако для того, чтобы и впредь приносить максимальную пользу своему здоровью и благополучию, а также здоровью и благополучию близких, мы должны отказаться от грубой тактики дезинсектора, взять на вооружение деликатный подход садовника и взращивать суперорганизм.

Словарь

Адаптивный (приобретенный) иммунитет (adaptive immunity): ветвь иммунной системы, способная обучаться и запоминать. Например, когда вам вводят вакцину от кори, ваша иммунная система учится распознавать вирус кори и запоминать его. Адаптивный иммунитет есть только у губочных позвоночных животных (от рыб до человека), а значит, это относительно недавнее событие в эволюции многоклеточных организмов. С другой стороны, на нашей планете обитает гораздо больше беспозвоночных, чем позвоночных; их врожденный иммунитет гораздо сильнее нашего. Нам же в качестве компенсации требуется адаптивный иммунитет.

Аллель (allele): версия или вариант гена. Рассмотрим пигментацию кожи человека. Род человеческий включает людей как с очень темной, так и с очень светлой кожей, а также с кожей различных промежуточных оттенков. Такое большое разнообразие обусловлено существованием различных вариантов одних и тех же генов пигментации.

Аллергия (allergy): имеет место в случае, когда иммунная система атакует безвредный антиген (который содержится, например, в древесной пыльце, кошачьей перхоти или арахисе) с силой, несоразмерной угрозе. Аллергическое заболевание может проявляться в виде пищевой аллергии, атопического дерматита, астмы, сенной лихорадки (сезонного аллергического риноконъюнктивита), крапивницы и других заболеваний. Анафилактический шок, или тяжелая аллергическая реакция, может привести к летальному исходу. В конце ХХ столетия распространенность аллергических заболеваний в развитых странах резко возросла.

Анкилостома, кривоголовка (hookworm): паразитический круглый червь. Микроскопическая инвазионная личинка проникает сквозь кожу жертвы, перемещается с потоком венозной крови через сердце, поступает в легкие, выходит оттуда, перемещается по глотке, проходит через желудок и закрепляется в тонкой кишке, где высасывает кровь из ткани кишечника и вызревает. Оплодотворенные яйца выходят наружу вместе с калом хозяина. Для того чтобы эти яйца превратились в инвазионную личинку, они должны провести не менее недели в почве при определенной влажности и температуре. Существует два вида анкилостом, которые заражают людей: анкилостома (кривоголовка) двенадцатиперстная (Ancylostoma duodenale) и некатор американский (Necator americanus). Хотя области распространения этих гельминтов в значительной мере пересекаются, анкилостома преобладает в районах с субтропическим климатом, тогда как некатор — в районах с тропическим климатом. Более крупная и способная передаваться через грудное молоко, анкилостома считается более патогенной из этих двух гельминтов. Она получила такое название из-за крючкообразной формы взрослых гельминтов. Ротовой придаток находится у «острого» конца крючка.

Антитело (antibody): Y-образная молекула белка, которая вырабатывается В-клетками. Раздвоенный конец этой молекулы связывается с целевой субстанцией, например с паразитами или бактериями — возбудителями инфекции. Хвостовая часть молекулы связывается с рецепторами лейкоцитов. У млекопитающих выделяют пять разных классов антител (IgA, IgE, IgG, IgM, IgD), каждый из которых соответствует определенному иммунному ответу.

Астма (asthma): хроническое воспалительное заболевание легких, которое характеризуется обратимой обструкцией дыхательных путей. К числу симптомов этого заболевания относятся хрипы, затрудненное дыхание и низкий уровень кислорода в крови. В долгосрочной перспективе хронический воспалительный процесс может привести к необратимому утолщению стенок бронхов, что ограничивает поступление воздуха в легкие. Некоторые случаи астмы имеют аллергическое происхождение; их провоцирует кошачья перхоть и пылевые клещи. Однако бывают и случаи астмы, не обусловленные аллергией. В этих случаях воспаление появляется без видимых провоцирующих факторов.

Аутоиммунитет, аутоиммунная реакция (autoimmunity): имеет место в случае, когда иммунная система атакует собственные ткани организма и повреждает или разрушает их. В наши дни существует от 80 до 100 аутоиммунных заболеваний. В конце ХХ столетия распространенность многих аутоиммунных заболеваний резко возросла.

Белые кровяные клетки (white blood cells): клетки, которые защищают нас от возбудителей инфекционных заболеваний, а также обеспечивают взаимодействие с сообществами резидентных микробов. Группы этих клеток входят в состав как адаптивной, так и врожденной иммунной системы.

Власоглав (whipworm): паразитический круглый червь, обитающий в толстой кишке. Адаптированный к человеку вид этого червя, власоглав человеческий (Trichuris trichiura), внедряется своим передним концом в ворсинки толстой кишки, имеющие пальцевидную форму. Для того чтобы яйца власоглава стали инвазионными, они должны пройти период развития эмбрионов продолжительностью от двух недель до месяца, находясь при этом в почве с необходимой температурой и влажностью. Взрослые власоглавы живут один год, иногда дольше. По данным Центра по контролю заболеваемости, власоглавами заражены 800 миллионов людей, главным образом из развивающихся стран.

Воспаление кишечника (inflammatory bowel disease, IBD): необъяснимое воспаление пищеварительного тракта. Одна из теорий гласит, что воспаление кишечника — это результат потери толерантности к безвредным комменсальным микроорганизмам. Существует два типа воспаления кишечника: неспецифический язвенный колит, который поражает толстую кишку, и болезнь Крона, которая обычно развивается в тонкой кишке, но может поразить любую часть пищеварительного тракта по всей его длине. В конце ХХ столетия распространенность воспалительных заболеваний кишечника существенно возросла.

Врожденный иммунитет (innate immunity): ветвь иммунной системы, которая изначально знает, что делать. В отличие от адаптивной иммунной системы, врожденному иммунитету не нужно обучаться. Клетки врожденной иммунной системы получают необходимую информацию в момент своего рождения. У этих клеток есть эволюционировавшие на протяжении миллионов лет сенсоры для распознавания консервативных молекулярных паттернов бактерий, вирусов и паразитов.

Гельминт (helminth): общий термин для обозначения паразитических червей, обитающих в организме хозяина. Существует три основные группы гельминтов, поражающих человека, каждая из которых олицетворяет отдельное нашествие в далеком прошлом: цестоды (ленточные черви), нематоды (круглые черви) и трематоды (плоские черви). В этой книге речь идет в основном о геогельминтах-нематодах, яйца которых становятся заразными только после того, как пройдут инкубационный период в почве.

Генотип (genotype): генотип зависит от того, какой у человека вариант того или иного гена. Иммунная система содержит огромное разнообразие генов. Люди реагируют на иммунные стимулы по-разному. Например, в зависимости от генотипа одни из нас могут реагировать на воздействие экзогенных бактерий выработкой большего количества противовоспалительного цитокина IL-10, тогда как другие вырабатывают меньше IL-10. Следовательно, человек с одним генотипом может извлечь пользу из работы в коровнике, тогда как на человека с другим генотипом это может оказать пагубное воздействие.

Гигиеническая гипотеза (hygiene hypothesis): совокупность результатов наблюдений, позволяющих сделать вывод о том, что подверженность воздействию микроорганизмов предотвращает аллергию. Считается, что эту концепцию впервые сформулировал эпидемиолог Дэвид Стрэкан в статье, опубликованной в 1989 году. Стрэкан предположил, что детские инфекционные заболевания могут предотвратить аллергию. Однако впоследствии эта точка зрения была вытеснена другими представлениями. Сегодня ученые считают, что обширные контакты с безвредными экзогенными микроорганизмами в раннем возрасте защищают детей от развития аллергических заболеваний. Считая некорректным акцент на слове «гигиенический» в названии этой гипотезы, некоторые исследователи предлагают другие варианты, такие как «гипотеза старых друзей», «гипотеза микробной депривации» и «гипотеза исчезающей микробиоты».

Дендритная клетка (dendritic cell): клетка врожденного иммунитета, имеющая длинные отростки, или дендриты. Такие клетки присутствуют, в частности, в коже и желудочно-кишечном тракте человека. Они находятся на переднем крае взаимодействия с миром микроорганизмов. Дендритные клетки играют важную роль в активации адаптивного иммунитета. Захватывая вторгшиеся микроорганизмы, дендритные клетки делят их на части и представляют фрагменты чужаков клеткам адаптивной иммунной системы (T- и B-клеткам). Эти клетки знают, что им делать дальше. Важно то, что дендритные клетки могут также приказать иммунной системе не преследовать определенную субстанцию. Они могут индуцировать регуляторные клетки, обладающие таким свойством, как толерантность.

Дисрегуляция (dysregulation): иммунная система находится в состоянии динамического равновесия. Антагонистические сигналы (провоспалительные и противовоспалительные) поддерживают это равновесие. Дисрегуляция имеет место в случае, когда одна составляющая равновесия ослабевает, высвобождая противоборствующую силу. В случае тех заболеваний, о которых идет речь в данной книге, происходит ослабление противовоспалительных сигналов, что открывает путь провоспалительным тенденциям.

Иммуноглобулин (immunoglobulin): см. Антитело.

Иммуноглобулин Е (Immunoglobulin E, IgE): «аллергическое» антитело. В случае развития аллергических заболеваний, таких как сенная лихорадка и пищевая аллергия, уровень IgE обычно повышается. Кроме того, уровень IgE повышается в случае заражения паразитическими червями, как правило, при отсутствии аллергического заболевания. Многие считают, что иммуноглобулин Е эволюционировал как защитный механизм против паразитов, а также что его вклад в возникновение аллергических заболеваний — это случайность. В случае аллергии IgE стимулирует усиленную циркуляцию крови, выработку слизи и набухание слизистой оболочки. В случае заражения паразитическими червями это антитело помогает изгнать паразита.

Интерлейкин (interleukin): класс сигнальных молекул иммунной системы. Некоторые интерлейкины отвечают за воспаление, другие — за состояние покоя. Одни интерлейкины стимулируют антипаразитарный иммунный ответ, другие — антивирусный или антибактериальный ответ. Один интерлейкин, которому уделяется особое внимание в данной книге, — это интерлейкин-10 (IL-10), играющий важную роль в подавлении воспаления. Еще один интерлейкин — фактор некроза опухолей альфа, способствующий воспалению.

Комменсал (commensal): организм, который живет вместе с другим организмом или внутри него, но не причиняет хозяину вреда и не приносит ему явной пользы. Многие бактерии, обитающие в пищеварительном тракте человека, считаются комменсалами. Безусловно, простой захват пространства без причинения вреда может обеспечивать определенные преимущества, поскольку в таком случае это место не могут занять более вредные микроорганизмы-оппортунисты. Слово «комменсал» происходит от лат. com («с», «вместе») и mensa («стол», «трапеза») и означает «за одним столом», «сотрапезник».

Лимфоцит (lymphocyte): разновидность белых кровяных клеток. Лимфоциты накапливаются в лимфатических узлах. Они обучаются и запоминают. Существует огромное множество лимфоцитов, выполняющих несколько отличающиеся функции. Лимфоциты защищают организм от микроорганизмов — возбудителей инфекционных заболеваний, а также поддерживают коммуникацию с резидентными микроорганизмами.

Липополисахарид (lipopolysaccharide): макромолекула, состоящая из полисахарида, ковалентно соединенного с липидом, основной компонент клеточной стенки грамотрицательных бактерий. См. также Эндотоксин.

Макрофаг (macrophage): клетка врожденной иммунной системы. В отличие от T- и B-клеток, макрофагам не нужно обучаться тому, какие цели им необходимо преследовать. Они автоматически ищут определенные паттерны, свойственные микроорганизмам — возбудителям инфекционных заболеваний. Термин «макрофаг» происходит от греч. makros — «большой», fagos — «пожиратель».

Микроб (microbe): собирательное название живых организмов размером менее 0,1 мм, например бактерий, дрожжевых грибов, амеб и многих других. Как правило, это одноклеточные организмы. Слово «микроб» образовано из слов mikros («маленький») и bios («жизнь»), заимствованных из греческого языка через французский.

Микробиота, микробиом (microbiota, microbiome): собирательное название микроорганизмов, находящихся в симбиозе с хозяином. В данной книге речь идет о сообществах микроорганизмов, обитающих в теле человека. Ученые обнаруживают микроорганизмы на всех телесных поверхностях, таких как пищеварительный тракт, легкие и кожа. Большое количество нативных микробов находится в толстой кишке, последней петле кишечника перед анусом.

Микробная теория (germ theory): предположение о том, что болезнь вызывают микроорганизмы, а не дурные запахи или миазмы. В свое время это была революционная теория, получившая широкое распространение только в конце XIX столетия. Микробная теория — краеугольный камень современной аллопатической медицины.

Мутуал (mutualist): организм, поддерживающий взаимовыгодные отношения с другим организмом (притом что два этих организма не нуждаются друг в друге для поддержания жизни).

Паразит (parasite): организм, для завершения жизненного цикла которого необходим другой организм, при этом первый не приносит пользы второму. Паразиты обычно меньше своих хозяев (но не всегда, например кукушка, которая обманом заставляет других птиц высиживать своих птенцов, больше своего хозяина). Муравьи некоторых видов берут в рабство других муравьев, и одна колония паразитирует на другой. Вирусы также являются паразитами: они захватывают клеточную систему, чтобы воспроизводиться в ней. Существуют облигатные паразиты, живущие только в организме хозяина, и необлигатные, такие как холерный вибрион (Vibrio cholerae) — бактерия, вызывающая холеру, которая иногда обитает в организме человека, но может также жить самостоятельно. Существуют мутуалы, склонные к паразитизму. В качестве примера можно привести буйволового скворца, которого часто можно увидеть восседающим на спине антилопы гну. Эти птицы поедают жалящих насекомых, доставая их из труднодоступных мест, тем самым помогая своему копытному хозяину, но порой они расклевывают шкуру самих антилоп гну, выступая в качестве паразитов. На другом конце спектра находятся паразиты, которые тяготеют к мутуализму. К этой категории паразитов относятся гельминты, о которых идет речь в данной книге. Термин «паразит» происходит от греч. parasitos — «тот, кто ест за чужим столом».

Патоген (pathogen): инфекционный организм (такой, как вирус оспы или кори), вызывающий болезнь. Патогенность микроорганизма — это показатель того, во что он обходится хозяину. В частности, некоторые микроорганизмы, такие как вирус обычной простуды, оказывают относительно слабое воздействие. Влияние других микроорганизмов, например холерного вибриона, имеет тяжелые последствия и может привести к смерти. Есть также микроорганизмы, такие как вызывающая диарею Сlostridium difficile или дрожжевой грибок Сandida albicans, которые могут обитать в организме человека в качестве комменсалов, не причиняя вреда. Однако такие микроорганизмы могут внезапно стать патогенными, особенно в случае нарушения более крупной микробной экосистемы.

Рассеянный склероз (multiple sclerosis): дегенеративное аутоиммунное заболевание центральной нервной системы. Иммунная система атакует миелин — жировую оболочку нейронов. Когда миелин разрушается, нейроны не могут передавать сигналы. К числу симптомов рассеянного склероза относится слабость конечностей, размытое зрение, а также (в случае прогрессирующего заболевания) затрудненное дыхание.

Регуляторная T-клетка (regulatory T-cell, T-reg): такие T-лимфоциты играют важнейшую роль в сдерживании иммунной системы, необходимость в котором возникает довольно часто. Эти клетки позволяют нам подавлять воспаление, когда оно больше не приносит пользы, например в период выздоровления. Они позволяют нам «прекратить огонь» в случае столкновения с безвредными белками, которые содержатся во внешней среде, например в кошачьей шерсти. Такие клетки обеспечивают толерантность к резидентным микроорганизмам. Кроме того, они не позволяют иммунной системе атаковать собственные ткани, как в случае аутоиммунных заболеваний.

Симбиоз (symbiosis): существование одного или более организмов в тесном контакте с другими организмами. Ученые до сих пор ведут дискуссии по поводу того, должны ли организмы жить вместе в случае симбиоза и входят ли в это понятие комменсалы, мутуалы и паразиты. В разговорном языке термин «симбиоз» стал синонимичным термину «мутуализм», когда выигрывают обе стороны. Я использую данный термин именно в этом значении. Например, некоторые резидентные микроорганизмы помогают нам переваривать обычно трудноперевариваемые растительные волокна и сахарозу. В обмен на это мы предоставляем им дом (главным образом анаэробный) с необходимым уровнем влажности и регулируемой температурой. Кроме того, мы обеспечиваем их питательными веществами.

Толл-подобный рецептор (toll-like receptor, TLR): микробные сенсоры белых кровяных клеток врожденной иммунной системы. С момента рождения человек обладает способностью распознавать паттерны, свойственные микроорганизмам и паразитам. Легенда гласит, что немецкая исследовательница, впервые увидевшая толл-подобный рецептор у плодовой мушки в 1985 году, воскликнула: Das war ja toll! («Это поразительно!») — отсюда и слово «толл» в названии рецепторов. У млекопитающих минимум одиннадцать толл-подобных рецепторов.

Хозяин (host): общий термин для обозначения организма, в котором обитает другой организм, будь то паразит, комменсал или мутуал.

Цитокин (cytokine): молекула, которую белые кровяные клетки используют для подачи сигналов друг другу. Существует много разновидностей цитокинов. В зависимости от того, цитокины какого типа вырабатывает лимфоцит, другие клетки демонстрируют разные виды ответной реакции, например атаку или сдерживание. Для простоты в данной книге цитокины подразделяются на две категории: противовоспалительные и провоспалительные цитокины.

Эндотоксин (endotoxin): токсические вещества, которые представляют собой липополисахариды во внешних стенках грамотрицательных бактерий и высвобождаются только при лизисе (распаде) бактериальной клетки. Врожденная иммунная система немедленно распознает эндотоксин и реагирует воспалением. Определенное воздействие эндотоксина может быть полезным. Слишком большое количество эндотоксина может вызвать септический шок. Слабая активация иммунной системы экзогенными бактериями обеспечивает защиту от аллергии. В некоторых случаях термин «уровень эндотоксина» используется для обозначения бактериальной нагрузки на среду.

B-клетка (B-cell): лимфоцит адаптивной иммунной системы, вырабатывающий антитела, специфические по отношению к определенным субстанциям. Например, когда вам вводят вакцину от кори, ваша иммунная система создает B-клетки долговременной памяти, специфические для вируса кори. Столкнувшись с белками вируса кори, эти клетки памяти пробуждаются и начинают вырабатывать поток антител, что предотвращает заражение вирусом кори, не допуская болезни. B-клетки образуются в костном мозге.

T-клетка (T-cell): разновидность лимфоцита — клетки адаптивной иммунной системы. Как правило, у такой клетки есть рецепторы, отвечающие за распознавание только одной субстанции. Т-клетки созревают в тимусе (вилочковой железе) — органе размером с орех, расположенном непосредственно за грудиной. Влияние тимуса велико у детей, с возрастом он исчезает.

T-хелпер первого типа (T-helper-1, Th1): T-клетки, которые обеспечивают определенный ответ иммунной системы в зависимости от того, с чем они сталкиваются. В частности, эти клетки «помогают» организовать контратаку или (при определенных обстоятельствах) миротворческую операцию. Иммунный ответ типа Th1 обычно направлен на бактерии и вирусы. Этот иммунный ответ носит клеточноопосредованный характер, то есть клетки иммунной системы ведут открытую борьбу с микроорганизмами — возбудителями инфекционных заболеваний — и уничтожают их. В контексте «гигиенической гипотезы» считается, что стимулирование Th1 в раннем возрасте позволяет предотвратить аллергические заболевания, обусловленные неконтролируемым иммунным ответом типа Th2. Однако в контексте аутоиммунных заболеваний считается, что чрезмерный иммунный ответ типа Th1 может повлечь за собой определенные проблемы.

T-хелпер второго типа (T-helper-2, Th2): T-клетки, которые обеспечивают иммунный ответ против червей и других крупных паразитов, таких как москиты, вши и клещи. Иммунный ответ типа Th2 (насморк, выделение слизи, набухание тканей) помогает отразить нашествие этих крупных возбудителей инфекционных заболеваний. Тогда как иммунный ответ типа Th1 носит клеточноопосредованный характер, ответ типа Th2 считается гуморальным, или опосредованным антителами. Аллергические заболевания, такие как сенная лихорадка или атопический дерматит, предположительно возникают в результате дисрегулированного иммунного ответа типа Th2. Однако в случае хронического заражения паразитическими червями (того, что называют модифицированным иммунным ответом типа Th2) аллергические заболевания возникают не всегда. Модифицированный иммунный ответ типа Th2 считается чрезвычайно толерантным.

Список литературы

Перечисленные ниже книги послужили для меня источником информации, оказали непосредственное влияние на мое видение или выступили в качестве примера стиля и подхода.

Ashenburg, Katherine. The Dirt on Clean: An Unsanitized History. New York: North Point Press, 2007.

Buckman, Rob. Human Wildlife That Lives on Us. Baltimore: The Johns Hopkins University Press, 2003.

Clark, William R. In Defense of Self: How the Immune System Really Works. New York: Oxford University Press, 2008.

Crawford, Dorothy H. Deadly Companions: How Microbes Shaped Our History. Oxford and New York: Oxford University Press, 2007.

Holland, C., and M. W. Kennedy. The Geohelminths: Ascaris, Trichuris, and Hookworm. New York: Kluwer Academic Publishers, 2002.

Hoy, Suellen M. Chasing Dirt: The American Pursuit of Cleanliness. New York: Oxford University Press, 1995.

Jackson, Mark. Allergy: The History of a Modern Malady. London: Reaktion, 2006.

Kaplan, E. H. What’s Eating You?: People and Parasites. Princeton, NJ: Princeton University Press, 2010.

Lenton, Tim, and A. J. Watson. Revolutions That Made the Earth. Oxford and New York: Oxford University Press, 2011.

McFall-Ngai, Margaret J., Brian Henderson, and Edward G. Ruby. The Influence of Cooperative Bacteria on Animal Host Biology (Advances in Molecular and Cellular Microbiology). Cambridge and New York: Cambridge University Press, 2005.

McNeill, William Hardy. Plagues and Peoples. New York: Anchor Books, 1989.

Melosi, Martin V. Garbage in the Cities: Refuse, Reform, and the Environment. History of the Urban Environment. Rev. ed. Pittsburgh: University of Pittsburgh Press, 2005.

Nakazawa, Donna Jackson. The Autoimmune Epidemic: Bodies Gone Haywire in a World Out of Balance — and the Cutting-Edge Science That Promises Hope. New York: Simon & Schuster, 2008.

Patterson, P. H. Infectious Behavior: Brain-Immune Connections in Autism, Schizophrenia, and Depression. Cambridge, MA: MIT Press, 2011.

Pollard, Tessa M. Western Diseases: An Evolutionary Perspective (Cambridge Studies in Biological and Evolutionary Anthropology). Cambridge and New York: Cambridge University Press, 2008.

Poulin, Robert. Evolutionary Ecology of Parasites. 2nd ed. Princeton, NJ: Princeton University Press, 2007.

Rook, G. A. W. The Hygiene Hypothesis and Darwinian Medicine (Progress in Inflammation Research). Basel and Boston: Birkhäuser, 2009.

Ruebush, Mary. Why Dirt Is Good: 5 Ways to Make Germs Your Friends. New York: Kaplan, 2009.

Sapp, Jan. Evolution by Association: A History of Symbiosis. New York: Oxford University Press, 1994.

Trevathan, Wenda, Euclid O. Smith, and James J. McKenna. Evolutionary Medicine. New York: Oxford University Press, 1999.

Zuk, M. Riddled with Life: Friendly Worms, Ladybug Sex, and the Parasites Tat Make Us Who We Are. Orlando: Harcourt, 2007.

Благодарности

Выражаю признательность за интервью следующим ученым и врачам:

Чарльзу Эклу, Эмме Аллен-Верко, Сидни Бейкер, Эрику Бартону, Кевину Беккеру, Бенгту Бьоркстену, Мартину Блейзеру, Джанетт Брэдли, Джону Бриттону, Джеффу Бутчеру, Харви Чекоуэй, Ю Чен, Ильсону Чо, Крису Коу, Крису Константинеску, Энн Кук, Филипу Куперу, Марку Корралесу, Хорхе Корреале, Джону Кроесу, Марио Милко д’Элиосу, Лесу Детлефсену, Марии Домингес-Белло, Дэвиду Эллиотту, Стэнли Фолкоу, Алессио Фазано, Дениз Фаустман, Джоанне Фиэри, Мартину Филишу, Калебу Финчу, Сидни Файнголд, Колину Фитцсиммонсу, Карстену Флор, Детлев Гой, Дэвиду Грэму, Мелу Гривзу, Брайану Гринвуду, Ричарду Гренсису, Майклу Гурвену, Марте Герберт, Марку Халбрайху, Отто Холтсу, Энтони Хорнеру, Кван Чону, Мари-Элен Жувен, Джонатану Кипнис, Дэниелу Литтмену, Хорхе Лламасу, Пингу Локу, Кристоферу Лоури, Деррику Макфейбу, Рику Майзелсу, Фернандо Мартинесу, Саркису Мазманяну, Томасу Макдейду, Эдварду Митре, Энн Мюллер, Кэтрин Нэшлер, Стивену О’Кифу, Карлосу Пардо, Полу Паттерсону, Ричарду Пику, Гретель Пелто, Мэтью Перзановски, Соне Прапротник, Дэвиду Причарду (несмотря на неоднократные попытки, я так и не провел интервью с Причардом для этой книги; большую часть того, что мне известно, я узнал из его рассказа во время интервью для статьи, которое он дал в 2008 году), Чарльзу Рейзону, Эйял Раз, Карлу Рейнхарду, Харальду Ренцу, Мерет Риклин, Элинор Райли, Карен Робинсон, Грэму Рук, Ноэль Роуз, Моше Рубину, Мирье Салкиноя-Салонен, Иоланде Санс, Бьянке Шауб, Леонардо Секи, Скотту Сишереру, Виджендра Мингху, Мануэле Сирони, Джастину Сонненбергу, Стефано Сотджиу, Джонатану Тердимену, Мери Тьюлик, Питеру Тернбо, Джуди ван де Уотер, Эрике фон Мутиус, Джоэлу Уэйнстоку, Руди Вестендорпу, Дэвиду Уитлоку, Марии Язданбакхш и Эндрю Циммерману.

Благодарю следующих «пользователей паразитов», которые поделились своими историями:

Гарин Аглиетти, Джуди Чиниц, Стюарта и Лоуренс Джонсонов, Джоша, Николая К., Карла, Лайзу, Майкла Л., Джаспера Лоуренса, Дэна М., Скотта Р., Шелли Шульц, а также Дебору и Карстен Уэйд. И спасибо всем тем, кто рассказал о себе анонимно.

Я благодарен Раджу Пателу за то, что он великодушно познакомил меня со своим агентом, а также за советы в отношении этой книги. Спасибо моему агенту Крис Даль за то, что ей понравилась идея книги, а также за продвижение этой идеи. Я благодарен также Лауре Нили из ICM. Выражаю признательность редактору Колину Харрисону за его интерес, успокаивающее присутствие и проницательные советы во время написания книги. Спасибо Сьюзен Молдоу, Нэн Грэм, Келси Смит, Рексу Бономелли, Кейт Ллойд и Лауре Вайз из Scribner за то, что они сделали это возможным. Благодарю Мартина Блейзера, Рика Майзелса, Карла Рейнхардта, Карен Робинсон, Джастина и Эрику Сонненберг, Эрику фон Мутиус и Джоэла Уэйнстока за то, что они прочитали рукопись и высказали свои замечания по поводу некоторых ее разделов. Ваши идеи были бесценными, а энтузиазм — заразительным. Спасибо Грэму Руку за то, что он прочитал всю рукопись и высказал свои замечания. Я благодарен Джанетт Брэдли и доктору Руку за то, что они пригласили меня в Ноттингем, а Нику Коронджесу за то, что принял меня в Лондоне. Спасибо моему кузену Майклу Молине за то, что дал мне приют в Майами. Благодарю Марию Язданбакхш за то, что она любезно уделила мне время и ответила на все вопросы. Спасибо Стефано Сотджиу за день, проведенный среди руин Сардинии, а также за вкусный ужин в кругу его замечательной семьи. Благодарю Майкла Гурвена за согласие на мой визит в Боливию, а также за то, что позволил мне следовать за ним по пятам в Цимании. Спасибо Пингу Локу и Махешу Гундре за крайне важную техническую поддержку. Я благодарен Майклу Каппелло из Йеля за то, что он ответил на мой звонок и согласился помочь. Спасибо Джозефин Квогрейн и Лайзе Харрисон из Cappello Lab за быстрое и точное определение моих паразитов. Благодарю Кейтлин Япчен за прекрасные фотографии, сделанные в дождливый день.

Хотелось бы поблагодарить также Маргариту Холлоуэй за приключение в Колумбийском университете, длившееся целый год, Джонатана Уэйнера за экземпляр его замечательной книги, а также Оуэна Томаса за то, что он предоставил мне полную свободу действий — мечту каждого журналиста. Спасибо сотрудникам библиотеки Колумбийского университета за доступ к выпускникам. Моя признательность Metcalf Institute за предоставление годичной писательской стипендии, позволившей мне работать в превосходной газете и получить важный учебный опыт.

Я признателен Марку Харрису за его рекомендации по поводу написания книг в целом, а также за то, что он терпеливо выслушивал мои тревоги. Спасибо Тони Кушнеру за его безоговорочную поддержку с самого начала, а также за то, что он вдохновлял меня стремиться к большему. Я благодарен дяде Роберту Маноффу за его интеллект, а также за то, что он всегда поддерживал мое стремление заниматься журналистикой. Спасибо моим сестрам Уне и Ханне, а также братьям Айзеку и Аши за их любовь. Я благодарен своему отцу Греггу за поощрение, советы и поддержку, а также за то, что он всегда подчеркивал первостепенное значение и важность книг. Эта книга отчасти обязана своим существованием ему. Спасибо моей мачехе Саммер за ее энтузиазм и энергию, а также за то, что она замечательная мать. Спасибо моему дедушке Ричарду Маноффу за то, что он показывал мне пример дисциплины и целеустремленности. Я признателен своей бабушке Хоакине Перес за ее доброту и чувство юмора. Моя благодарность маме Кармен за ее неутомимую борьбу с несчастьями, бескомпромиссную доброту и настойчивые требования делать что-то еще, стремиться к большему, выходить за пределы. Мне тебя очень не хватает. Спасибо дальним родственникам из семейств Манофф, Дойчер и Веласкес за их неизменную теплоту и щедрость.

Хотелось бы также выразить признательность семье Парк за то, что они так легко и безоговорочно приняли меня. Спасибо моей дочери Селе просто за то, что она есть, — за ее сияние. И, наконец, я благодарен своей любимой жене Кэрол Парк за ее титаническую поддержку и терпение в тот период, когда я писал и переписывал эту книгу. Без тебя всего этого не было бы.

И кое-что еще: за период исследований я накопил библиотеку из более чем 8500 статей и рефератов, которые представляют собой работу десятков тысяч ученых всего мира. По очевидным причинам я не смог упомянуть здесь даже малую часть этих людей, которые также внесли свой вклад в создание данной книги. Ради простоты я хотел бы опустить имена людей и названия учреждений. Однако наука — это плод совместных усилий, поэтому материал данной книги олицетворяет изнуряющий, кропотливый труд множества исследователей. Я признателен десяткам тысяч людей, которые здесь не упомянуты, но результаты исследований которых прямо или косвенно легли в основу этой книги. Ваша работа важна для нашего здоровья и благополучия, а также для понимания самих себя.

МИФ Научпоп

Весь научпоп на одной странице: mif.to/science

Узнавай первым о новых книгах, скидках и подарках из нашей рассылки mif.to/sci-letter

#mifnauka

#mifnauka

#mifnauka

#mifnauka

Над книгой работали

Руководитель редакции Артем Степанов

Шеф-редактор направления Ренат Шагабутдинов

Ответственный редактор Татьяна Рапопорт

Литературный редактор Дарья Сальникова

Арт-директор Алексей Богомолов

Дизайн Виктория Авлоян

Верстка Екатерина Матусовская

Корректоры Лев Зелексон, Олег Пономарев

ООО «Манн, Иванов и Фербер»

mann-ivanov-ferber.ru

Электронная версия книги подготовлена компанией Webkniga.ru, 2019

Примечания

1

Перевод Николая Пушешникова. Прим. пер.

2

R. Tagore and S. K. Das. The English Writings of Rabindranath Tagore: Poems. New Delhi: Sahitya Akademi, 2004, 45.

3

David E. Elliott and Joel V. Weinstock. “Inflammatory Bowel Disease and the Hygiene Hypothesis: An Argument for the Role of Helminths” // The Hygiene Hypothesis and Darwinian Medicine, ed. Graham Rook.

4

K. H. Safavi et al. “Incidence of Alopecia Areata in Olmsted County, Minnesota, 1975 Through 1989”. Mayo Clinic Proceedings 70, № 7 (1995).

5

Lynn Petukhova et al. “Genome-wide Association Study in Alopecia Areata Implicates Both Innate and Adaptive Immunity”. Nature 466, № 7302 (2010).

6

S. T. Holgate. “The Epidemic of Allergy and Asthma”. Nature 402, № 6760 Suppl. (1999). Статистические данные о заболеваемости астмой взяты с сайта Центра по контролю заболеваемости: www.cdc.gov/vitalsigns/Asthma/index.html (February 15, 2012). Статистические данные о заболеваемости сенной лихорадкой предоставлены Американской академией аллергии, астмы и иммунологии (American Academy of Allergy, Asthma & Immunology).

7

Данные зависят от распространенности аутоиммунного заболевания. В развитых странах от трех до восьми процентов населения страдает от одного или более из восьмидесяти аутоиммунных или воспалительных заболеваний. Pierre Youinou et al. “Geo-epidemiology and Autoimmunity”. Journal of Autoimmunity 34, № 3 (2010).

8

N. A. Molodecky et al. “Increasing Incidence and Prevalence of the Inflammatory Bowel Diseases with Time, Based on Systematic Review”. Gastroenterology 142, № 1 (2012).

9

Edwin A. M. Gale. “The Rise of Childhood Type 1 Diabetes in the 20th Century”. Diabetes 51, № 12 (2002).

10

Alberto Rubio-Tapia et al. “Increased Prevalence and Mortality in Undiagnosed Celiac Disease”. Gastroenterology 137, № 1 (2009).

11

Jean-Francois Bach. “The Effect of Infections on Susceptibility to Autoimmune and Allergic Diseases”. New England Journal of Medicine 347, № 12 (2002).

12

“Worldwide Variation in Prevalence of Symptoms of Asthma, Allergic Rhinoconjunctivitis, and Atopic Eczema: ISAAC. The International Study of Asthma and Allergies in Childhood (ISAAC) Steering Committee”. Lancet 351, № 9111 (1998).

13

“Incidence and Trends of Childhood Type 1 Diabetes Worldwide 1990–1999”. Diabetic Medicine 23, № 8 (2006). Christopher C. Patterson и EURODIAB Study Group. “Incidence Trends for Childhood Type 1 Diabetes in Europe during 1989–2003 and Predicted New Cases 2005–2020: A Multicentre Prospective Registration Study”. Lancet 373, № 9680 (2009).

14

G. A. W. Rook. “The Gut, Immunoregulation and Micro-organisms from Man’s Evolutionary Past”. Nutrition Bulletin (2010).

15

Полные статистические данные о распространенности иммуноопосредованных заболеваний в Цимании предоставил сам Майкл Гурвен. По состоянию на 26 октября 2011 года они были такими: восемь случаев аллергического ринита; ни одного случая астмы. Данные о распространенности аутоиммунных заболеваний: 12,3 случая на 10 000 человек. В медицинском обследовании приняли участие 12 116 человек. Некоторые пациенты проходили обследование несколько раз. Общее количество обследований, которые провела команда Гурвена, — 37 000; эти обследования охватили более 95% членов племени цимане.

16

А. Магдалена Уртадо и Ким Хилл на протяжении многих лет изучали племя хиви, обитающее на равнинах Венесуэлы, а также племя аче, которое живет в парагвайской части Амазонии. У членов этих племен нет ни астмы, ни высокого давления, ни диабета. Magdalena Hurtado, Kim Hill, and I. Arenas De Hurtado Selva Rodriguez. “The Evolutionary Context of Chronic Allergic Conditions: The Hiwi of Venezuela”. Human Nature 8, № 1 (1997).

17

Gurven, Michael, et al. “Mortality Experience of Tsimane Amerindians of Bolivia: Regional Variation and Temporal Trends”. American Journal of Human Biology 19, № 3 (2007).

18

Марк Джексон высказывает эту мысль в своей книге «Аллергия: история современного заболевания» (Allergy: The History of a Modern Malady).

19

William Parker. “Reconstituting the Depleted Biome to Prevent Immune Disorders”. Evolution & Medicine Review (2010). http://evmedreview.com/?p=457.

20

Berkley R. Powell, Neil R. M. Buist, and Peter Stenzel. “An X-linked Syndrome of Diarrhea, Polyendocrinopathy, and Fatal Infection in Infancy”. Journal of Pediatrics 100, № 5 (1982).

21

C. L. Bennett et al. “The Immune Dysregulation, Polyendocrinopathy, Enteropathy, X-linked Syndrome (IPEX) Is Caused by Mutations of FOXP3”. Nature Genetics 27, № 1 (2001).

22

Речь идет о результатах многих исследований. Более подробную информацию см.: Leonie Taams, Arne N. Akbar, and Marca H. M. Wauben. Regulatory T-cells in Inflammation, Progress in Inflammation Research. Basel and Boston: Birkhäuser, 2005, 3–17.

23

Книга написана в 2012 году. Прим. ред.

24

William McNeill. Plagues and People, 5.

25

R. W. Ashford and W. Crewe. The Parasites of Homo Sapiens: An Annotated Checklist of the Protozoa, Helminths and Arthropods for Which We Are Home. London: Taylor & Francis, 200), IX.

26

George J. Armelagos. “The Paleolithic Disease-scape, the Hygiene Hypothesis, and the Second Epidemiological Transition” // The Hygiene Hypothesis and Darwinian Medicine. Basel and Boston: Birkhäuser, 2009.

27

Все статистические данные взяты из дискуссионного раздела указанной ниже обзорной статьи, в которой основное внимание уделяется племени хадза из Танзании, а также идет речь о племени кунг и других племенах. F. J. Bennett et al. “Helminth and Protozoal Parasites of the Hadza of Tanzania”. Transactions of the Royal Society of Tropical Medicine and Hygiene 64, № 6 (1970).

28

В ходе исследования диких шимпанзе, проведенного в 1976 году в Танзании, было обнаружено шесть разных видов гельминтов и два вида простейших. Из 32 обследованных особей все были заражены минимум одним, а большинство — несколькими паразитами. S. K. File, W. C. McGrew, and C. E. Tutin. “The Intestinal Parasites of a Community of Feral Chimpanzees, Pan Troglodytes Schweinfurthii”. Journal of Parasitology 62, № 2 (1976).

29

R. W. Ashford. “Parasites as Indicators of Human Biology and Evolution”. Journal of Medical Microbiology 49, № 9 (2000).

30

E. P. Hoberg. “Phylogeny of Taenia: Species Definitions and Origins of Human Parasites”. Parasitology International 55 Suppl. (2006).

31

David L. Reed et al. “Pair of Lice Lost or Parasites Regained: The Evolutionary History of Anthropoid Primate Lice”. BMC Biology 5 (2007).

32

Nicholas Wade. “In Lice, Clues to Human Origin and Attire”. The New York Times, March 8, 2007.

33

Robin A. Weiss. “Apes, Lice and Prehistory”. Journal of Biology 8, № 2 (2009).

34

David Reich et al. “Genetic History of an Archaic Hominin Group from Denisova Cave in Siberia”. Nature 468, № 7327 (2010).

35

David L. Reed et al. “Genetic Analysis of Lice Supports Direct Contact between Modern and Archaic Humans”. PLoS Biology 2, № 11 (2004).

36

Odile Loreille, Françoise Bouchet. “Evolution of Ascariasis in Humans and Pigs: A Multi-disciplinary Approach”. Memorias do Instituto Oswaldo Cruz 98, Suppl. 1 (2003).

37

Увлекательное описание жизни в эпоху позднего палеолита: Brigitte M. Holt. “Hunters of the Ice Age: The Biology of Upper Paleolithic People”. American Journal of Physical Anthropology Suppl. 47 (2008).

38

Erik Trinkaus, Hong Shang. “Anatomical Evidence for the Antiquity of Human Footwear: Tianyuan and Sunghir”. Journal of Archaeological Science 35, № 7 (2008).

39

Mary C. Stiner. “Carnivory, Coevolution, and the Geographic Spread of the Genus Homo”. Journal of Archaeological Research 10, № 1 (2002).

40

Murray P. Cox et al. “Autosomal Resequence Data Reveal Late Stone Age Signals of Population Expansion in Sub-Saharan African Foraging and Farming Populations”. PLoS ONE 4, № 7 (2009).

41

Luisa Pereira et al. “Population Expansion in the North African Late Pleistocene Signalled by Mitochondrial DNA Haplogroup U6”. BMC Evolutionary Biology 10, № 1 (2010).

42

Yali Xue et al. “Spread of an Inactive Form of Caspase-12 in Humans Is Due to Recent Positive Selection”. American Journal of Human Genetics 78, № 4 (2006). M. Saleh et al. “Differential Modulation of Endotoxin Responsiveness by Human Caspase-12 Polymorphisms”. Nature 429, № 6987 (2004).

43

Dennis C. Ko et al. “A Genome-wide In Vitro Bacterial-Infection Screen Reveals Human Variation in the Host Response Associated with Inflammatory Disease”. American Journal of Human Genetics 85, № 2 (2009).

44

Хорошую хронику одомашнивания животных можно найти в: M. A. Zeder. “Domestication and Early Agriculture in the Mediterranean Basin: Origins, Diffusion, and Impact”. Proceedings of the National Academy of Sciences 105, № 33 (2008). Brian L. Peasnall et al. “Hallan Çemi, Pig Husbandry, and Post-Pleistocene Adaptations Along the Taurus-Zagros Arc (Turkey)”, Paeléorient 24, № 1 (1998). G. Larson et al. “Patterns of East Asian Pig Domestication, Migration, and Turnover Revealed by Modern and Ancient DNA”. Proceedings of the National Academy of Sciences 107, № 17 (2010). Y. P. Liu et al. “Multiple Maternal Origins of Chickens: Out of the Asian Jungles”. Molecular Phylogenetic Evolution 38, № 1 (2006). A. K. Outram et al. “The Earliest Horse Harnessing and Milking”. Science 323, № 5919 (2009).

45

Carlos A. Driscoll, David W. Macdonald, and Stephen J. Obrien. “From Wild Animals to Domestic Pets, an Evolutionary View of Domestication”. Proceedings of the National Academy of Sciences 106, Suppl. 1 (2009).

46

Shahina Farid. “Çatalhöyük 2009 Archive Report” (catalhoyuk.com).

47

Israel Hershkovitz et al. “Detection and Molecular Characterization of 9,000-Year-Old Mycobacterium Tuberculosis from a Neolithic Settlement in the Eastern Mediterranean”. PLoS ONE 3, № 10 (2008).

48

Vered Eshed et al. “Paleopathology and the Origin of Agriculture in the Levant,” American Journal of Physical Anthropology 143, № 1 (2010).

49

George J. Armelagos. “The Paleolithic Diseasescape, the Hygiene Hypothesis, and the Second Epidemiological Transition” // Rook, The Hygiene Hypothesis.

50

См.: Crawford. Deadly Companions, 65.

51

Пиктограммы с изображением болезней, напоминающих оспу, датируются 3730–1555 годами до н. э. Мумии с оспой появились в период с 1570 по 1085 год до н. э. См.: Crawford. Deadly Companions, 107.

52

J. N. Hays. Epidemics and Pandemics: Their Impacts on Human History. Santa Barbara: ABC–CLIO, 2005.

53

Nikola Koepke, Joerg Baten. “The Biological Standard of Living in Europe during the Last Two Millennia”. European Review of Economic History 9 (2005).

54

См.: Crawford. Deadly Companions, 84, 86.

55

Джаред Даймонд. Ружья, микробы и сталь. История человеческих сообществ. М.: АСТ, 2017. Прим. ред.

56

Насколько узким было человеческое «бутылочное горлышко» и был ли этот эффект обусловлен единственным дискретным событием — это вопрос, вокруг которого до сих пор ведутся жаркие дискуссии. Доводы в пользу этой точки зрения можно найти здесь: The Genographic Project и S. H. Ambrose. “Late Pleistocene Human Population Bottlenecks, Volcanic Winter, and Differentiation of Modern Humans”. Journal of Human Evolution 34, № 6 (1998). Доводы против см.: J. Hawks et al. “Population Bottlenecks and Pleistocene Human Evolution”. Molecular Biology and Evolution 17, № 1 (2000).

57

M. A. Ruffer. “Note on the Presence of ‘Bilharzia Haematobia’ in Egyptian Mummies of the Twentieth Dynasty [1250–1000 B.C.]”. British Medical Journal 1, № 2557 (1910).

58

См. Crawford. Deadly Companions, 69.

59

Matthieu Le Bailly et al. “Diphyllobothrium: Neolithic Parasite?” Journal of Parasitology 91, № 4 (2005).

60

Françoise Bouchet, Stéphanie Harter, Matthieu Le Bailly. “The State of the Art of Paleoparasitological Research in the Old World”. Memórias do instituto Oswaldo Cruz 98, Suppl. 1 (2003).

61

Яйца анкилостомы присутствуют в копролите (окаменелых остатках экскрементов) возрастом 7200 лет, найденном в Бразилии, а также в перуанских мумиях, которым около тысячи лет. И холодный климат не защищает от гельминтов. Останки семилетнего ребенка, похороненного 840 лет назад на острове Адак (Аляска), содержат аскарид и рыбного ленточного червя. F. Bouchet et al. “Identification of Parasitoses in a Child Burial from Adak Island (Central Aleutian Islands, Alaska)”. Comptes Rendus de L’Académie des Sciences Série III, Sciences de la Vie 324, № 2 (2001). Adauto Araujo et al. “Parasites as Probes for Prehistoric Human Migrations?” Trends in Parasitology 24, № 3 (2008).

62

T. Goebel, M. R. Waters, D. H. O’Rourke. “The Late Pleistocene Dispersal of Modern Humans in the Americas”. Science 319, № 5869 (2008).

63

Karl J. Reinhard et al. “Chinese Liver Flukes in Latrine Sediments from Wong Nim’s Property, San Bernardino: Archaeoparasitology of the Caltrans District Headquarters”. Journal of Parasitology 94, № 1 (2008).

64

Charles L. Fisher et al. “Privies and Parasites: The Archaeology of Health Conditions in Albany, New York”. Historical Archaeology 41, № 4 (2007).

65

Из всех возможных вариантов начала промышленной революции я взял представленный здесь: Gavin Weightman. The Industrial Revolutionaries: The Making of the Modern World, 1776–1914. New York: Grove Press, 2007.

66

Многие данные взяты из книги: Martin V. Melosi. Garbage in the Cities.

67

Lewis Mumford. The City in History: Its Origins, Its Transformations, and Its Prospects. New York: Harcourt, 1961, 447.

68

Richard H. Steckel, Roderick Floud. Health and Welfare During Industrialization, National Bureau of Economic Research project report. Chicago: University of Chicago Press, 1997, 93.

69

Kinsgley Davis. “The Urbanization of the Human Population”. Scientific American (September 1965), 41–53.

70

Мальчики из состоятельных семей были также на пятнадцать сантиметров выше своих ровесников из бедных семей. Roderick Floud, Kenneth W. Wachter, Annabel Gregory. Height, Health, and History: Nutritional Status in the United Kingdom, 1750–1980, Cambridge Studies in Population, Economy, and Society in Past Time. Cambridge and New York: Cambridge University Press, 1990, 1.

71

Это наблюдение сделал Томас Кьюбитт. Многие данные взяты из книги: Halliday. The Great Stink of London, 35.

72

См.: Melosi. Garbage in the Cities, 10, и Suellen M. Hoy. Chasing Dirt, 4.

73

Hoy. Chasing Dirt, 4. Melosi. Garbage in the Cities, 10, и Suellen M. Hoy. Chasing Dirt, 8. Вторая цитата принадлежит британскому реформатору сельского хозяйства Уильяму Коббету.

74

Чарльз Диккенс. Холодный дом. М.: Эксмо, 2016.

75

См.: J. Komlos. Stature, Living Standards, and Economic Development: Essays in Anthropometric History. Chicago: University of Chicago Press, 1994, 157.

76

См.: Melosi. Garbage in the Cities, 14.

77

S. Smith. The City That Was. New York: Frank Allaben, 1911, 63.

78

Judith Walzer Leavitt, Ronald L. Numbers. Sickness and Health in America: Readings in the History of Medicine and Public Health, 3rd ed. Madison: University of Wisconsin Press, 1997, 442.

79

Marie-Eve Val et al. “The Single-Stranded Genome of Phage CTX Is the Form Used for Integration into the Genome of Vibrio Cholerae”. Molecular Cell 19, № 4 (2005).

80

См.: Christopher Hamlin. Cholera: The Biography, Biographies of Disease. Oxford and New York: Oxford University Press, 2009.

81

См.: Hoy. Chasing Dirt, 64.

82

Президент Закари Тейлор объявил 3 августа 1849 года днем «поста, смирения и молитвы», для того чтобы сдержать волну холеры, захлестывающую страну. Zachary Taylor. “National Fast”. Journal of the American Temperance Union, August 1, 1849.

83

Annabel Ferriman. “BMJ Readers Choose the ‘Sanitary Revolution’ as Greatest Medical Advance Since 1840”. British Medical Journal 334, № 7585 (2007).

84

Показатели ожидаемой продолжительности жизни в Западной Европе взяты из базы данных, собранных в Швеции за один из самых продолжительных периодов. Доступ к этой информации можно получить здесь: John R. Wilmoth, Vladimir Shkolnikov. “The Human Mortality Database”. UC Berkeley, http://demog.berkeley.edu/~bmd/Sweden/LifeTables/e0.1x1. http://demog.berkeley.edu/~bmd/Sweden/Rates/Mx.early.5x1.

85

“World Population Prospects: The 2010 Revision Infant Mortality Rate (Both Sexes Combined) By Major Area, Region and Country, 1950–2100”. United Nations, Department of Economic and Social Affairs, 201.

86

Я сделал этот вывод на основании сравнительного исследования смертности среди охотников и собирателей, которое провел Майкл Гурвен. Michael Gurven, Hillard Kaplan. “Longevity Among Hunter-Gatherers: A Cross-Cultural Examination”. Population and Development Review 33, № 2 (2007).

87

M. B. Emanuel. “Hay Fever, a Post Industrial Revolution Epidemic: A History of Its Growth during the 19th Century”. Clinical & Experimental Allergy 18, № 3 (1988).

88

Наблюдения Блэкли представлены в написанном в 1873 году труде “Experimental Researches on the Causes and Nature of Catarrhus Aestivus” («Экспериментальные исследования природы и причин летнего катара»). K. J. Waite. “Blackley and the Development of Hay Fever as a Disease of Civilization in the Nineteenth Century”. Medical History 39, № 2 (1995).

89

Моррелл Маккензи также обратил внимание на классовый аспект сенной лихорадки. Он обнаружил 61 случай этого заболевания в своей частной практике, но ни одного случая среди пациентов больниц, которые принадлежали к менее состоятельным слоям общества. Gregg Mitman. “Hay Fever Holiday: Health, Leisure, and Place in Gilded-Age America”. Bulletin of the History of Medicine 77, № 3 (2003).

90

Врачом, который заявил о превосходстве англичан в связи с наличием у них такой болезни, как сенная лихорадка, был У. П. Данбар. См.: K. J. Waite. “Blackley and the Development of Hay Fever as a Disease of Civilization in the Nineteenth Century”.

91

См.: A. Maddison. The World Economy: A Millennial Perspective, Vol. 2: Historical Statistics. Academic Foundation, 2007, 264. Эту статью можно найти здесь: theworldeconomy.org.

92

T. Dobzhansky. “Nothing in Biology Makes Sense Except in the Light of Evolution”. American Biology Teacher 35 (1973).

93

Статистические данные по Италии и Сардинии взяты из следующего источника: ISTAT (Istituto Nazionale Di Statistica). http://www.istat.it/en/.

94

Maura Pugliatti et al. “Multiple Sclerosis in Sardinia, Insular Italy: The Highest Burden Worldwide?” European Journal of Neurology 17, Suppl. 3 (2010).

95

M. Songini, C. Lombardo. “The Sardinian Way to Type 1 Diabetes”. Journal of Diabetes Science and Technology 4, № 5 (2010).

96

Paul Reiter. “From Shakespeare to Defoe: Malaria in England in the Little Ice Age”. Emerging Infectious Diseases 6, № 1 (2000).

97

P. W. Hedrick. “Population Genetics of Malaria Resistance in Humans”. Heredity 107, № 4 (2011).

98

A. C. Allison. “Protection Afforded by Sickle-cell Trait Against Subtertian Malarial Infection”. British Medical Journal 1, № 4857 (1954).

99

См. репринтное издание оригинальной работы 1949 года: J. B. S. Haldane. “Disease and Evolution” // Krishna R. Dronamraju and Paolo Arese, eds., Emerging Infectious Diseases of the 21st Century. New York: Springer, 2006.

100

Licinio Contu, Carlo Carcassi, Sandro Orrù. “Malaria e genetica popolazionistica” // Sardegna e Malaria: Un nuovo approccio a un antico malanno, ed. Ugo Carcassi and Ida Mura. Sassari, Sardinia: Carlo Delfino Editore, 2009, 154.

101

На острове Сардиния ландшафт распределяется по категориям по уровню малярийности. Не далее как в 30-х годах малярийность прибрежных районов составляла 80%, а это значит, что почти каждый обитатель этого региона был подвержен воздействию P. falciparum. На высоте 600 метров этот малярийный паразит был распространен на 45% территории. В более гористых районах, достигающих высоты 1000 метров, также был небольшой уровень малярийности — около 10%. Все эти значения выведены на основании данных, представленных в предыдущем источнике: Licinio Contu, Carlo Carcassi, Sandro Orrù. “Malaria e genetica popolazionistica” // Sardegna e Malaria: Un nuovo approccio a un antico malanno, ed. Ugo Carcassi and Ida Mura. Sassari, Sardinia: Carlo Delfino Editore, 2009, 151–152.

102

Stephen L. Dyson, Robert J. Rowland. Archaeolog; History in Sardinia from the Stone Age to the Middle Ages: Shepherds, Sailors, and Conquerors. Philadelphia: University of Pennsylvania Museum of Archaeology and Anthropology, 2007, 22.

103

S. D. Matthews et al. “Evidence for Late Pleistocene Population Expansion of the Malarial Mosquitoes, Anopheles Arabiensis and Anopheles Gambiae in Nigeria”. Medical and Veterinary Entomology 21, № 4 (2007).

104

Weimin Liu et al. “Origin of the Human Malaria Parasite Plasmodium Falciparum in Gorillas”. Nature 467, № 7314 (2010).

105

Crawford. Deadly Companions, 68.

106

A. G. Nerlich et al. “Plasmodium Falciparum in Ancient Egypt”. Emerging Infectious Diseases 14, № 8 (2008).

107

Это затопленное поселение называется сейчас Атлит-Ям. I. Hershkovitz et al. “Possible Congenital Hemolytic Anemia in Prehistoric Coastal Inhabitants of Israel”. American Journal of Physical Anthropology 85, № 1 (1991).

108

См. также S. Sotgiu et al. “Multiple Sclerosis Complexity in Selected Populations: The Challenge of Sardinia, Insular Italy”. European Journal of Neurology 9, № 4 (2002).

109

Eugenia Tognotti. “La lotta alla malaria in Sardegna. Dalle bonifiche al DDT” // Sardegna e Malaria, 69; Eugenia Tognotti. “Program to Eradicate Malaria in Sardinia, 1946–1950”. Emerging Infectious Diseases 15, № 9 (2009).

110

M. Pugliatti et al. “Multiple Sclerosis Epidemiology in Sardinia: Evidence for a True Increasing Risk”. Acta Neurologica Scandinavica 103, № 1 (2001).

111

G. Rosati et al. “Epidemiology of Multiple Sclerosis in Northwestern Sardinia: Further Evidence for Higher Frequency in Sardinians Compared to Other Italians”. Neuroepidemiology 15, № 1 (1996).

112

W. McGuire et al. “Severe Malarial Anemia and Cerebral Malaria Are Associated with Different Tumor Necrosis Factor Promoter Alleles”. Journal of Infectious Diseases 179, № 1 (1999).

113

P. P. Bitti et al. “Association Between the Ancestral Haplotype HLA A30B18DR3 and Multiple Sclerosis in Central Sardinia”. Genetic Epidemiology 20, № 2 (2001).

114

Один из вариантов — TNF-376A — присутствовал у 6,5% сицилийцев. В то же время 51% сардинцев оказались носителями этого варианта. Sebastian A. Wirz et al. “High Frequency of TNF Alleles–238A and –376A in Individuals from Northern Sardinia”. Cytokine 26, № 4 (2004).

115

Stefano Sotgiu et al. “Multiple Sclerosis and Anti-Plasmodium Falciparum Innate Immune Response”. Journal of Neuroimmunology 185, № 1 (2007).

116

Stefano Sotgiu et al. “Hygiene Hypothesis: Innate Immunity, Malaria and Multiple Sclerosis”. Medical Hypotheses 70, № 4 (2008).

117

B. M. Greenwood. “Autoimmune Disease and Parasitic Infections in Nigerians”. Lancet 2, № 7564 (1968).

118

B. M. Greenwood, E. M. Herrick, A. Voller. “Can Parasitic Infection Suppress Autoimmune Disease?” Proceedings of the Royal Society of Medicine 63, № 1 (1970); B. M. Greenwood, A. Voller. “Suppression of Autoimmune Disease in New Zealand Mice Associated with Infection with Malaria. I. (NZBxNZW) F1 Hybrid Mice”. Clinical and Experimental Immunology 7, № 6 (1970).

119

G. A. Butcher. “Does Malaria Select for Predisposition to Autoimmune Disease?” Journal of the Royal Society of Medicine 84, № 8 (1991).

120

Borna Mehrad et al. “The Lupus-Susceptibility Locus, Sle3, Mediates Enhanced Resistance to Bacterial Infections”. Journal of Immunology 176, № 5 (2006).

121

Lisa C. Willcocks et al. “A Defunctioning Polymorphism in FCGR2B Is Associated with Protection against Malaria but Susceptibility to Systemic Lupus Erythematosus”. Proceedings of the National Academy of Sciences 107, № 17 (2010); Kenneth G. C. Smith, Menna R. Clatworthy. “FcgammaRIIB in Autoimmunity and Infection: Evolutionary and Therapeutic Implications”. Nature Reviews Immunology 10, № 5 (2010); Menna R. Clatworthy et al. “Systemic Lupus Erythematosus — associated Defects in the Inhibitory Receptor FcgammaRIIb Reduce Susceptibility to Malaria”. Proceedings of the National Academy of Sciences 104, № 17 (2007).

122

Luis B. Barreiro, Lluís Quintana-Murci. “From Evolutionary Genetics to Human Immunology: How Selection Shapes Host Defence Genes”. Nature Reviews Genetics 11, № 1 (2010).

123

Erik Corona, Joel T. Dudley, Atul J. Butte. “Extreme Evolutionary Disparities Seen in Positive Selection Across Seven Complex Diseases”. PLoS ONE 5, № 8 (2010).

124

K. Sadeharju et al. “The HLA-DR Phenotype Modulates the Humoral Immune Response to Enterovirus Antigens”. Diabetologia 46, № 8 (2003).

125

Andrea L. Graham, Daniel H. Nussey. “Fitness Correlates of Heritable Variation in Antibody Responsiveness in a Wild Mammal”. Science 330, № 6004 (2010).

126

Michael Walther et al. “Upregulation of TGF-beta, FOXP3, and CD4+CD25+ Regulatory T-cells Correlates with More Rapid Parasite Growth in Human Malaria Infection”. Immunity 23, № 3 (2005).

127

M. G. Torcia et al. “Functional Deficit of T-Regulatory Cells in Fulani, an Ethnic Group with Low Susceptibility to Plasmodium Falciparum Malaria”. Proceedings of the National Academy of Sciences 105, № 2 (2008).

128

Michael Walther et al. “Distinct Roles for FOXP3 and FOXP3 CD4 T-сells in Regulating Cellular Immunity to Uncomplicated and Severe Plasmodium falciparum Malaria”. PLoS Pathogens 5, № 4 (2009).

129

Серповидноклеточный признак может проявляться в виде частично толерантного ответа. На протяжении десятков лет ученые вели споры по поводу того, как этот признак защищает его носителей. Он укрепляет защиту красных кровяных клеток, делая их неуязвимыми перед возбудителями инфекции? Он быстрее устраняет паразита? Он помогает очистить пораженные паразитами эритроциты? Многочисленные данные свидетельствуют о том, что ничего из перечисленного выше не соответствует действительности: носители серповидноклеточного признака заражаются малярией так же часто, как и те люди, у которых этого признака нет, а в крови циркулирует много паразитов. Чего им действительно удается избежать, так это церебральной малярии, основного осложнения в результате заражения паразитом P. falciparum. Почему? Они выживают благодаря контролю над многими возбудителями инфекции и толерантности к ним. Tomas N. Williams et al. “An Immune Basis for Malaria Protection by the Sickle Cell Trait”. PLoS Medicine 2, № 5 (2005); M. Cyrklaff et al. “Hemoglobins S and C Interfere with Actin Remodeling in Plasmodium falciparum-infected Erythrocytes”. Science 334, № 6060 (2011).

130

Alessandro Mathieu et al. “The Interplay between the Geographic Distribution of HLA-B27 Alleles and Their Role in Infectious and Autoimmune Diseases: A Unifying Hypothesis”. Autoimmunity Reviews 8, № 5 (2009).

131

Olivia C. Finney et al. “Homeostatic Regulation of T-Effector to Treg Ratios in an Area of Seasonal Malaria Transmission”. European Journal of Immunology 39, № 5 (2009); Olivia C. Finney, Eleanor M. Riley, Michael Walther. “Regulatory T-cells in Malaria — Friend or Foe?” Trends in Immunology 31, № 2 (2010).

132

Marta Barreto et al. “Low Frequency of CD4+CD25+ Treg in SLE Patients: A Heritable Trait Associated with CTLA4 and TGFbeta Gene Variants”. BMC Immunology 10 (2009).

133

Rick M. Maizels. “Parasite Immunomodulation and Polymorphisms of the Immune System”. Journal of Biology 8, № 7 (2009).

134

A. Paolillo et al. “The Effect of Bacille Calmette-Guérin on the Evolution of New Enhancing Lesions to Hypointense T1 Lesions in Relapsing Remitting MS”. Journal of Neurology 250, № 2 (2003).

135

Roger von Oech. Whack on the Side of the Head. New York: Fine Communications, 2001, 11.

136

Ген, вызывающий предрасположенность к болезни Крона (вариант гена NOD2/CARD15, который кодирует микробный рецептор), был идентифицирован в 2001 году. D. P. Mcgovern et al. “NOD2 (CARD15), the First Susceptibility Gene for Crohn’s Disease”. Gut 49, № 6 (2001). Полное название этого гена — «содержащий нуклеотид-связывающий домен олигомеризации белок 2». Этот ген кодирует рецептор, который помогает обнаруживать различные микроорганизмы, в том числе резидентные бактерии. Наличие одной копии этого гена увеличивает вероятность воспалительных заболеваний кишечника более чем в два раза; наличие двух копий увеличивает эту вероятность в семнадцать раз. Детали того, как работает (или не работает) этот вариант гена, не совсем ясны, но предположительно он влияет на способность иммунной системы отличать друзей от врагов. Shiva Yazdanyar et al. “Penetrance of NOD2/CARD15 Genetic Variants in the General Population”. Canadian Medical Association Journal 182, № 7 (2010).

137

Большая часть информации, представленной в главе, взята из: Elliott and Weinstock. “Inflammatory Bowel Disease and the Hygiene Hypothesis: An Argument for the Role of Helminths” // Rook, The Hygiene Hypothesis and Darwinian Medicine.

138

В случае более чистых условий жизни в детском возрасте риск воспалительных заболеваний кишечника возрастает в пять раз. A. E. Gent et al. “Inflammatory Bowel Disease and Domestic Hygiene in Infancy”. Lancet 343, № 8900 (1994).

139

Joel V. Weinstock et al. “The Possible Link between De-worming and the Emergence of Immunological Disease,” Journal of Laboratory and Clinical Medicine 139, № 6 (2002). D. E. Elliott et al. “Does the Failure to Acquire Helminthic Parasites Predispose to Crohn’s Disease?” FASEB Journal 14, № 12 (2000).

140

Большая часть истории о воспалительных заболеваниях кишечника взята из: Joseph B. Kirsner. “The Historical Basis of the Idiopathic Inflammatory Bowel Diseases”. Inflammatory Bowel Diseases, № 1 (1995); S. Wilks. “Morbid Appearances in the Intestine of Miss Bankes”. London Medical Gazette 2 (1859).

141

J. F. Fielding. “Crohn’s Disease and Dalziel’s Syndrome: A History”. Journal of Clinical Gastroenterology 10, № 3 (1988).

142

W. H. Allchin. “A Discussion on ‘Ulcerative Colitis’: Introductory Address”. Proceedings of the Royal Society of Medicine 2, Med Sect (1909).

143

J. A. Ferrell. The Rural School and Hookworm Disease. Washington: General Printing Office, 1914, 42–43.

144

Столл считал, что общий вес самих гельминтов равен весу 442 000 мужчин. «С точки зрения гельминтологии это можно обозначить как тяжелую роль хозяина, которую играют люди в жизни гельминтов», — писал он. N. R. Stoll. “This Wormy World”. Journal of Parasitology 33, № 1 (1947).

145

В начале 70-х годов у трети афроамериканских школьников Нового Орлеана все еще обнаруживали гельминтов, хотя уровень заражения был довольно низким. То же самое можно сказать о Южной Каролине. G. M. Jeffery et al. “Study of Intestinal Helminth Infections in a Coastal South Carolina Area”. Public Health Reports 78 (1963); D. W. Hubbard et al. “Intestinal Parasite Survey of Kindergarten Children in New Orleans”. Pediatric Research 8, № 6 (1974).

146

G. R. Healy et al. “Prevalence of Ascariasis and Amebiasis in Cherokee Indian School Children”. Public Health Reports 84, № 10 (1969).

147

H. S. Fulmer, H. R. Huempfner. “Intestinal Helminths in Eastern Kentucky: A Survey in Tree Rural Counties”. American Journal of Tropical Medicine and Hygiene 14 (1965).

148

Судя по данным медицинских карт ветеранов, среди солдат из северных штатов было, как правило, больше случаев воспалительных заболеваний кишечника, чем у солдат из южных штатов, а у белых они встречались чаще, чем у афроамериканцев. Более молодые ветераны с разной расовой принадлежностью чаще страдали воспалением кишечника, чем ветераны старшего возраста. Однако этот риск поддавался модификации. Солдаты, которые служили во Вьетнаме и предположительно могли контактировать с тропическими паразитами, болели воспалительными заболеваниями кишечника реже остальных. У бывших военнопленных, которых содержали в грязных условиях, воспаление кишечника встречалось реже, чем у солдат, которым не довелось пережить такие тяжелые испытания. См.: A. Sonnenberg, I. H. Wasserman. “Epidemiology of Inflammatory Bowel Disease Among U.S. Military Veterans”. Gastroenterology 101, № 1 (1991); F. Delcò, A. Sonnenberg. “Military History of Patients with Inflammatory Bowel Disease: An Epidemiological Study Among U.S. Veterans”. American Journal of Gastroenterology 93, № 9 (1998).

149

Chris Green et al. “A Population-based Ecologic Study of Inflammatory Bowel Disease: Searching for Etiologic Clues”. American Journal of Epidemiology 164, № 7 (2006).

150

I. Segal. “Ulcerative Colitis in a Developing Country of Africa: The Baragwanath Experience of the First 46 Patients”. International Journal of Colorectal Disease 3, № 4 (1988).

151

David E. Elliott et al. “Exposure to Schistosome Eggs Protects Mice from TNBS-induced Colitis”. American Journal of Physiology: Gastrointestinal and Liver Physiology 284, № 3 (2003).

152

Diane Sewell et al. “Immunomodulation of Experimental Autoimmune Encephalomyelitis by Helminth Ova Immunization”. International Immunology 15, № 1 (2003).

153

R. W. Summers et al. “Trichuris Suis Therapy in Crohn’s Disease”. Gut 54, № 1 (2005); R. W. Summers et al. “Trichuris Suis Therapy for Active Ulcerative Colitis: A Randomized Controlled Trial”. Gastroenterology 128, № 4 (2005).

154

G. L. Radford-Smith. “Will Worms Really Cure Crohn’s Disease?”. Gut 54, № 1 (2005).

155

Herbert J. Van Kruiningen, A. Brian West. “Potential Danger in the Medical Use of Trichuris suis for the Treatment of Inflammatory Bowel Disease”. Inflammatory Bowel Diseases 11, № 5 (2005).

156

Richard L. Kradin et al. “Iatrogenic Trichuris Suis Infection in a Patient with Crohn Disease”. Archives of Pathology & Laboratory Medicine 130, № 5 (2006).

157

Robert W. Summers, David E. Elliott, Joel V. Weinstock. “Why Trichuris Suis Should Prove Safe for Use in Inflammatory Bowel Diseases”. Inflammatory Bowel Diseases 11, № 8 (2005).

158

События происходят в 2010 году. Прим. ред.

159

Elizabeth Cohen. “Man Finds Extreme Healing Eating Parasitic Worms”. CNN. http://www.cnn.Com/2010/HEALTH/12/09/worms.health/index.html.

160

Suk-Kyun Yang et al. “Epidemiology of Inflammatory Bowel Disease in the Songpa-Kangdong District, Seoul, Korea, 1986–2005: A KASID Study”. Inflammatory Bowel Diseases 14, № 4 (2008).

161

I. Carr, J. F. Mayberry. “The Effects of Migration on Ulcerative Colitis: A Three-Year Prospective Study among Europeans and Firsthand Second-Generation South Asians in Leicester (1991–1994)”. American Journal of Gastroenterology 94, № 10 (1999).

162

H. G. Desai, P. A. Gupte. “Increasing Incidence of Crohn’s Disease in India: Is It Related to Improved Sanitation?”. Indian Journal of Gastroenterology 24, № 1 (2005).

163

J. Kabeerdoss et al. “Exposure to Hookworms in Patients with Crohn’s Disease: A Case-Control Study”. Alimentary Pharmacology & Therapeutics 34, № 10 (2011).

164

Vivekanandhan Aravindhan et al. “Decreased Prevalence of Lymphatic Filariasis Among Subjects with Type-1 Diabetes”. American Journal of Tropical Medicine and Hygiene 83, № 6 (2010).

165

Joshua Lederberg. “Infectious History”. Science 288, № 5464 (2000).

166

R. C. Godfrey. “Asthma and IgE Levels in Rural and Urban Communities of the Gambia”. Clinical Allergy 5, № 2 (1975).

167

R. C. Godfrey, C. F. Gradidge. “Allergic Sensitisation of Human Lung Fragments Prevented by Saturation of IgE Binding Sites”. Nature 259, № 5543 (1976).

168

“Editorial: IgE, Parasites, and Allergy”. Lancet 1, № 7965 (1976).

169

J. A. Turton. “Letter: IgE, Parasites, and Allergy”. Lancet 2, № 7987 (1976).

170

Elizabeth Svoboda. “The Worms Crawl In”. The New York Times, July 1, 2008.

171

D. I. Pritchard, C. Hewitt, R. Moqbel. “The Relationship between Immunological Responsiveness Controlled by T-Helper 2 Lymphocytes and Infections with Parasitic Helminths”. Parasitology 115 Suppl. (1997).

172

D. I. Pritchard, A. Brown. “Is Necator americanus Approaching a Mutualistic Symbiotic Relationship with Humans?” Trends in Parasitology 17, № 4 (2001).

173

Более подробную информацию о том, как гельминты могут сдерживать иммунный ответ на малярию, см.: Mathieu Nacher. “Interactions Between Worm Infections and Malaria”. Clinical Reviews in Allergy & Immunology 26, № 2 (2004).

174

H. Yemaneberhan et al. “Prevalence of Wheeze and Asthma and Relation to Atopy in Urban and Rural Ethiopia”. Lancet 350, № 9071 (1997).

175

S. Scrivener et al. “Independent Effects of Intestinal Parasite Infection and Domestic Allergen Exposure on Risk of Wheeze in Ethiopia: A Nested Case-Control Study”. Lancet 358, № 9292 (2001).

176

Anita H. J. van den Biggelaar et al. “Long-term Treatment of Intestinal Helminths Increases Mite Skin-Test Reactivity in Gabonese Schoolchildren”. Journal of Infectious Diseases 189, № 5 (2004).

177

Мария Язданбакхш не первая, кто проводил эксперименты такого рода. Нил Линч из Института биомедицины при Центральном университете Венесуэлы в Каракасе предпринял первое интервенционное исследование для изучения аллергии в группе участников эксперимента, зараженных паразитами. К тому времени он уже обратил внимание на то, что распространенность аллергии существенно отличается в разных социально-экономических группах столицы Венесуэлы Каракаса: чем беднее группа, тем меньше в ней аллергических заболеваний. Показатель распространенности гельминтов среди бедных жителей Каракаса был относительно высоким. Кроме того, уровень IgE был у них в десять раз выше, чем у представителей состоятельных слоев населения, в большей степени подверженных аллергии. Подобно Дэвиду Причарду, Линч пришел к выводу о том, что заражение гельминтами защищает от аллергии, а люди, которые наиболее эффективно изгоняют гельминтов, с большей вероятностью страдают аллергией в случае их отсутствия. Работая в бедном районе Каракаса Баррио Лос Эрасос, где заражение гельминтами было повсеместным, Линч лечил 107 детей посредством двухлетнего курса дегельминтизации. В конце исследования он измерил аллергическую реактивность кожи и сравнил полученные данные с показателями в самом начале исследования, а также с показателями группы детей, не проходивших процедуру дегельминтизации. После изгнания гельминтов уровень аллергической реактивности существенно повышался. Другими словами, освободив детей от гельминтов, Линч сделал их более подверженными аллергии. У этого исследования были свои недостатки. Исследователи знали, кто проходит лечение, а в контрольную группу были включены дети, которые отказались принимать дегельминтизационные препараты. Кроме того, в конце 80-х — начале 90-х годов Венесуэлу охватили политические и экономические беспорядки, которые ухудшили ситуацию в трущобах. В итоге за период исследования члены контрольной группы получили еще больше гельминтов, что затрудняло сопоставление данных. Тем не менее это первое интервенционное исследование показало, что гельминты оказывают непосредственное и постоянное воздействие на иммунную систему человека. После исчезновения гельминтов аллергическая реакция стремительно росла. Линч объяснял власть гельминтов над аллергической реакцией одной из версий гипотезы о насыщении мастоцитов: множество бесполезных антител IgE заполняют мастоциты, снижая чувствительность к любому специфическому аллергену. N. R. Lynch et al. “Effect of Anthelmintic Treatment on the Allergic Reactivity of Children in a Tropical Slum”. Journal of Allergy and Clinical Immunology 92, № 3 (1993); N. R. Lynch et al. “Allergic Reactivity and Socio-economic Level in a Tropical Environment”. Clinical Allergy 17, № 3 (1987).

178

Mark S. Wilson et al. “Suppression of Allergic Airway Inflammation by Helminth-Induced Regulatory T-Cells”. Journal of Experimental Medicine 202, № 9 (2005). Mark S. Wilson, Rick M. Maizels. “Regulatory T-cells Induced by Parasites and the Modulation of Allergic Responses”. Chemical Immunology and Allergy 90 (2006).

179

Чарлз Дарвин. Происхождение видов путем естественного отбора. М.: Азбука, 2017.

180

L. van Valen, “A New Evolutionary Law”. Evolutionary Theory 1 (1973).

181

Льюис Кэрролл называл шахматные фигуры красными, поскольку в шахматных наборах тех лет именно таким был цвет темных фигур. Сегодня принято переводить Red Queen как «Черная Королева» с учетом цвета шахматных фигур, распространенного в наше время. Прим. пер.

182

Описание работы Курта Лайвли, посвященной улиткам, можно найти на сайте Университета штата Индиана: http://www.indiana.edu/~curtweb/Research/cost%20of%20males.html. Большая часть материала взята из: Zuk. Riddled with Life.

183

Michael P. Muehlenbein, David P. Watts. “The Costs of Dominance: Testosterone, Cortisol and Intestinal Parasites in Wild Male Chimpanzees”. Biopsychosocial Medicine 4 (2010).

184

J. Hopkin. “Immune and Genetic Aspects of Asthma, Allergy and Parasitic Worm Infections: Evolutionary Links”. Parasite Immunology 31, № 5 (2009).

185

Matteo Fumagalli et al. “Parasites Represent a Major Selective Force for Interleukin Genes and Shape the Genetic Predisposition to Autoimmune Conditions”. Journal of Experimental Medicine 206, № 6 (2009); Matteo Fumagalli et al. “The Landscape of Human Genes Involved in the Immune Response to Parasitic Worms”. BMC Evolutionary Biology 10 (2010).

186

Matteo Fumagalli et al. “Signatures of Environmental Genetic Adaptation Pinpoint Pathogens as the Main Selective Pressure through Human Evolution”. PLoS Genetics 7, № 11 (2011); Gopalakrishnan Netuveli et al. “Ethnic Variations in UK Asthma Frequency, Morbidity, and Health-Service Use: A Systematic Review and Meta-analysis”. Lancet 365, № 9456 (2005).

187

P. N. Le Souëf, P. Candelaria, J. Goldblatt. “Evolution and Respiratory Genetics”. European Respiratory Journal 28, № 6 (2006).

188

John A. Jenkins, Heimo Breiteneder, E. N. Clare Mills. “Evolutionary Distance from Human Homologs Reflects Allergenicity of Animal Food Proteins”. Journal of Allergy and Clinical Immunology 120, № 6 (2007).

189

Cecilia Emanuelsson, Michael D. Spangfort. “Allergens as Eukaryotic Proteins Lacking Bacterial Homologues”. Molecular Immunology 44, № 12 (2007).

190

Colin M. Fitzsimmons, David W. Dunne. “Survival of the Fittest: Allergology or Parasitology?” Trends in Parasitology 25, № 10 (2009).

191

Kevin Mortimer et al. “Dose-Ranging Study for Trials of Therapeutic Infection with Necator americanus in Humans”. American Journal of Tropical Medicine and Hygiene 75, № 5 (2006).

192

J. Feary et al. “Safety of Hookworm Infection in Individuals with Measurable Airway Responsiveness: A Randomized Placebo-Controlled Feasibility Study”. Clinical and Experimental Allergy 39, № 7 (2009).

193

J. R. Feary et al. “Experimental Hookworm Infection: A Randomized Placebo-Controlled Trial in Asthma”. Clinical and Experimental Allergy 40, № 2 (2010).

194

William Parker. “Reconstituting the Depleted Biome to Prevent Immune Disorders”. Evolution & Medicine Review (2010). http://evmedreview.com/?p=457.

195

История Эрики фон Мутиус основана на интервью. См. также: Rob Hyde. “Erika von Mutius: Reshaping the Landscape of Asthma Research”. Lancet 372, № 9643 (2008).

196

Подобно Дэвиду Стрэкану, фон Мутиус пришла к выводу, что старшие сестры и братья защищают младших от аллергии. T. Nicolai, E. von Mutius. “Respiratory Hypersensitivity and Environmental Factors: East and West Germany”. Toxicology Letters 86, nos. 2–3 (1996); E. von Mutius et al. “Prevalence of Asthma and Allergic Disorders Among Children in United Germany: A Descriptive Comparison”. British Medical Journal (Clinical Research Ed.) 305, № 6866 (1992).

197

D. P. Strachan. “Hay Fever, Hygiene, and Household Size”. British Medical Journal (Clinical Research Ed.) 299, № 6710 (1989).

198

T. M. Ball et al. “Siblings, Day-Care Attendance, and the Risk of Asthma and Wheezing During Childhood”. New England Journal of Medicine 343, № 8 (2000).

199

S. O. Shaheen et al. “Measles and Atopy in Guinea-Bissau”. Lancet 347, № 9018 (1996).

200

S. A. Lewis, J. R. Britton. “Measles Infection, Measles Vaccination and the Effect of Birth Order in the Aetiology of Hay Fever”. Clinical and Experimental Allergy 28, № 12 (1998).

201

M. Paunio et al. “Measles History and Atopic Diseases: A Population-based Cross-sectional Study”. JAMA 283, № 3 (2000).

202

C. Bodner, D. Godden, A. Seaton. “Family Size, Childhood Infections and Atopic Diseases. The Aberdeen WHEASE Group”. Torax 53, № 1 (1998).

203

P. M. Matricardi et al. “Cross Sectional Retrospective Study of Prevalence of Atopy Among Italian Military Students with Antibodies Against Hepatitis A Virus”. British Medical Journal (Clinical Research Ed.) 314, № 7086 (1997).

204

P. M. Matricardi et al. “Sibship Size, Birth Order, and Atopy in 11,371 Italian Young Men”. Journal of Allergy and Clinical Immunology 101, № 4, pt. 1 (1998); P. M. Matricardi et al. “Exposure to Foodborne and Orofecal Microbes versus Airborne Viruses in Relation to Atopy and Allergic Asthma: Epidemiological Study”. British Medical Journal (Clinical Research Ed.) 320, № 7232 (2000).

205

Paolo Maria Matricardi et al. “Hay Fever and Asthma in Relation to Markers of Infection in the United States”. Journal of Allergy and Clinical Immunology 110, № 3 (2002).

206

C. Braun-Fahrländer et al. “Prevalence of Hay Fever and Allergic Sensitization in Farmers’ Children and Their Peers Living in the Same Rural Community”. Clinical and Experimental Allergy 29, № 1 (1999).

207

O. S. von Ehrenstein et al. “Reduced Risk of Hay Fever and Asthma Among Children of Farmers”. Clinical and Experimental Allergy 30, № 2 (2000).

208

Charlotte Braun-Fahrländer. “Environmental Exposure to Endotoxin and Other Microbial Products and the Decreased Risk of Childhood Atopy: Evaluating Developments since April 2002”. Current Opinion in Allergy and Clinical Immunology 3, № 5 (2003); F. Horak et al. “Parental Farming Protects Children Against Atopy: Longitudinal Evidence Involving Skin Prick Tests”. Clinical and Experimental Allergy 32, № 8 (2002).

209

Даже в тех случаях, когда ведение сельского хозяйства не обеспечивало защиту от аллергии, причины были весьма познавательными. На Крите фермеры, занимавшиеся животноводством, страдали аллергией в той же степени, что и другие люди, жившие в непосредственной близости. В обеих группах астма отмечалась в два раза реже, чем у городских жителей Крита. Однако в средиземноморском климате животные целый год оставались на улице, что ограничивало непосредственные контакты с ними, характерные для сараев и коровников в умеренном климате Швейцарии и Германии. В Новой Зеландии ведение животноводческого хозяйства не только не защищало, но и немного повышало риск развития аллергии. Однако новозеландские фермеры чаще всего разводили овец. Какими бы ни были причины, овцы не защищали от аллергии; при этом они также оставались на улице круглый год. Тесные контакты с овцами были ограничены. Тем не менее даже в Новой Зеландии потребление йогурта и непастеризованного молока (а также непосредственные контакты с животными, дающими молоко) сокращало вероятность развития аллергии на две трети. K. Wickens et al. “Farm Residence and Exposures and the Risk of Allergic Diseases in New Zealand Children”. Allergy 57, № 12 (2002); M. Barnes et al. “Crete: Does Farming Explain Urban and Rural Differences in Atopy?” Clinical and Experimental Allergy 31, № 12 (2001).

210

U. Gehring et al. “Exposure to Endotoxin Decreases the Risk of Atopic Eczema in Infancy: A Cohort Study”. Journal of Allergy and Clinical Immunology 108, № 5 (2001).

211

Roger P. Lauener et al. “Expression of CD14 and Toll-like Receptor 2 in Farmers’ and Non-Farmers’ Children”. Lancet 360, № 9331 (2002).

212

Charlotte Braun-Fahrländer et al., “Environmental Exposure to Endotoxin and Its Relation to Asthma in School-Age Children,” New England Journal of Medicine 347, no. 12 (2002).

213

Matthew S. Perzanowski et al. “Endotoxin in Inner-City Homes: Associations with Wheeze and Eczema in Early Childhood”. Journal of Allergy and Clinical Immunology 117, № 5 (2006).

214

Benjamin J. Song, Andrew H. Liu. “Metropolitan Endotoxin Exposure, Allergy and Asthma”. Current Opinion in Allergy and Clinical Immunology 3, № 5 (2003); J. E. Gereda et al. “Metropolitan Home Living Conditions Associated with Indoor Endotoxin Levels”. Journal of Allergy and Clinical Immunology 107, № 5 (2001).

215

M. K. Tulic, P. G. Holt, P. D. Sly. “Modification of Acute and Late-phase Allergic Responses to Ovalbumin with Lipopolysaccharide”. International Archives of Allergy Immunology 129, № 2 (2002).

216

Steve M. Lee et al. “Regulatory T-Cells Contribute to Allergen Tolerance Induced by Daily Airway Immunostimulant Exposures”. American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology 44, № 3 (2011).

217

Meri K. Tulic et al. “Role of Toll-like Receptor 4 in Protection by Bacterial Lipopolysaccharide in the Nasal Mucosa of Atopic Children but Not Adults”. Lancet 363, № 9422 (2004).

218

O. L. Frick et al. “Allergen Immunotherapy with Heat-Killed Listeria monocytogenes Alleviates Peanut and Food-induced Anaphylaxis in Dogs”. Allergy 60, № 2 (2005).

219

F. Estelle Simons et al. “Selective Immune Redirection in Humans with Ragweed Allergy by Injecting Amb a 1 Linked to Immunostimulatory DNA”. Journal of Allergy and Clinical Immunology 113, № 6 (2004).

220

Peter S. Creticos et al. “Immunotherapy with a Ragweed-toll-like Receptor 9 Agonist Vaccine for Allergic Rhinitis”. New England Journal of Medicine 355, № 14 (2006).

221

Gail M. Gauvreau et al. “Immunostimulatory Sequences Regulate Interferon-Inducible Genes but Not Allergic Airway Responses”. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 174, № 1 (2006).

222

T. Shirakawa et al. “The Inverse Association between Tuberculin Responses and Atopic Disorder”. Science 275, № 5296 (1997); T. Annus et al. “Atopic Disorders among Estonian Schoolchildren in Relation to Tuberculin Reactivity and the Age at BCG Vaccination”. Allergy 59; 10 (2004); C. C. Obihara et al. “Inverse Association between Mycobacterium tuberculosis Infection and Atopic Rhinitis in Children”. Allergy 60, № 9 (2005); Graham A. W. Rook, Eckard Hamelmann, L. Rosa Brunet. “Mycobacteria and Allergies”. Immunobiology 212, № 6 (2007).

223

S. L. Young et al. “Environmental Strains of Mycobacterium avium Interfere with Immune Responses Associated with Mycobacterium bovis BCG Vaccination”. Infection and Immunity 75, № 6 (2007).

224

Джессика Снайдер Сакс. Микробы хорошие и плохие. Наше здоровье и выживание в мире бактерий. М.: АСТ, 2015.

225

P. D. Arkwright, T. J. David. “Effect of Mycobacterium vaccae on Atopic Dermatitis in Children of Different Ages”. British Journal of Dermatology 149, № 5 (2003).

226

Claudia Zuany-Amorim et al. “Suppression of Airway Eosinophilia by Killed Mycobacterium vaccae-induced Allergen-Specific Regulatory T-cells”. Nature Medicine 8, № 6 (2002); J. R. F. Hunt et al. “Intragastric Administration of Mycobacterium vaccae Inhibits Severe Pulmonary Allergic Inflammation in a Mouse Model”. Clinical and Experimental Allergy 35, № 5 (2005).

227

Информацию об исследованиях, в ходе которых были подтверждены защитные свойства неочищенной воды, см.: Carsten Flohr et al. “Poor Sanitation and Helminth Infection Protect against Skin Sensitization in Vietnamese Children: A Cross-sectional Study”. Journal of Allergy and Clinical Immunology 118, № 6 (2006).

228

T. Laatikainen et al. “Allergy Gap between Finnish and Russian Karelia on Increase”. Allergy 66, № 7 (2011); Anita Kondrashova et al. “A Six-fold Gradient in the Incidence of Type 1 Diabetes at the Eastern Border of Finland”. Annals of Medicine 37, № 1 (2005); Anita Kondrashova et al. “Lower Economic Status and Inferior Hygienic Environment May Protect Against Celiac Disease”. Annals of Medicine 40, № 3 (2008).

229

Hanna Viskari et al. “Circulating Vitamin D Concentrations in Two Neighboring Populations with Markedly Different Incidence of Type 1 Diabetes”. Diabetes Care 29, № 6 (2006).

230

Erkki Vartiainen et al. “Allergic Diseases, Skin Prick Test Responses, and IgE Levels in North Karelia, Finland, and the Republic of Karelia, Russia”. Journal of Allergy and Clinical Immunology 109, № 4 (2002).

231

Leena C. von Hertzen et al. “Infectious Burden as a Determinant of Atopy: A Comparison Between Adults in Finnish and Russian Karelia”. International Archives of Allergy and Immunology 140, № 2 (2006).

232

L. von Hertzen et al. “Microbial Content of Drinking Water in Finnish and Russian Karelia: Implications for Atopy Prevalence”. Allergy 62, № 3 (2007).

233

L. von Hertzen et al. “Risk of Atopy Associated with Microbial Components in House Dust”. Annals of Allergy, Asthma & Immunology 104, № 3 (2010).

234

Harri Alenius et al. “Contrasting Immunological Effects of Two Disparate Dusts: Preliminary Observations”. International Archives of Allergy and Immunology 149, № 1 (2009).

235

Markus Johannes Ege et al. “Not All Farming Environments Protect Against the Development of Asthma and Wheeze in Children”. Journal of Allergy and Clinical Immunology 119, № 5 (2007).

236

Leonid Gorelik et al. “Modulation of Dendritic Cell Function by Cowshed Dust Extract”. Innate Immunity 14, № 6 (2008); M. Peters et al. “Inhalation of Stable Dust Extract Prevents Allergen Induced Airway Inflammation and Hyperresponsiveness”. Torax 61, № 2 (2006).

237

Marcus Peters et al. “Arabinogalactan Isolated from Cowshed Dust Extract Protects Mice from Allergic Airway Inflammation and Sensitization”. Journal of Allergy and Clinical Immunology 126, № 3 (2010).

238

Markus J. Ege et al. “Exposure to Environmental Microorganisms and Childhood Asthma”. New England Journal of Medicine 364, № 8 (2011); Robert Teodoor van Strien et al. “Microbial Exposure of Rural School Children, as Assessed by Levels of N-acetyl-muramic Acid in Mattress Dust, and Its Association with Respiratory Health”. Journal of Allergy and Clinical Immunology 113, № 5 (2004).

239

Caroline Roduit et al. “Prenatal Animal Contact and Gene Expression of Innate Immunity Receptors at Birth Are Associated with Atopic Dermatitis”. Journal of Allergy and Clinical Immunology 127, № 1 (2011).

240

Exposure to environmental microorganisms and childhood asthma. Ege M. J., Mayer M., Normand A. C., Genuneit J., Cookson W. O., Braun-Fahrländer C., Heederik D., Piarroux R., von Mutius E.; Gabriela Transregio 22 Study Group. N. Engl. J. Med. 2011 Feb 24; 364 (8): 701–709. DOI: 10.1056/NEJMoa1007302. Прим. науч. ред.

241

В ходе этого исследования было выполнено также сравнение Польши со Швецией и Эстонией. Чувствительность к аллергенам имела место у каждого шестого поляка. L. Bråbäck et al. “Risk Factors for Respiratory Symptoms and Atopic Sensitisation in the Baltic Area”. Archives of Disease in Childhood 72, № 6 (1995).

242

B. Björkstén et al. “The Intestinal Microflora in Allergic Estonian and Swedish 2-Year-Old Children”. Clinical and Experimental Allergy 29, № 3 (1999); E. Sepp et al. “Intestinal Microflora of Estonian and Swedish Infants”. Acta Paediatrica 86, № 9 (1997).

243

R. Bennet et al. “Intestinal Bacteria of Newborn Ethiopian Infants in Relation to Antibiotic Treatment and Colonisation by Potentially Pathogenic Gram-Negative Bacteria”. Scandinavian Journal of Infectious Diseases 23, № 1 (1991); I. Adlerberth et al. “Intestinal Colonization with Enterobacteriaceae in Pakistani and Swedish Hospital-delivered Infants”. Acta Paediatrica Scandinavica 80, nos. 6–7 (1991).

244

B. Björkstén et al. “Allergy Development and the Intestinal Microflora During the First Year of Life”. Journal of Allergy and Clinical Immunology 108, № 4 (2001).

245

M. Kalliomaki et al. “Distinct Patterns of Neonatal Gut Microflora in Infants in Whom Atopy Was and Was Not Developing”. Journal of Allergy and Clinical Immunology 107, № 1 (2001).

246

M. M. Grönlund et al. “Importance of Intestinal Colonisation in the Maturation of Humoral Immunity in Early Infancy: A Prospective Follow-up Study of Healthy Infants Aged 0–6 Months”. Archives of Disease in Childhood: Fetal and Neonatal Edition 83, № 3 (2000); A. E. Wold. “The Hygiene Hypothesis Revised: Is the Rising Frequency of Allergy Due to Changes in the Intestinal Flora?” Allergy 53, № 46 Suppl. (1998).

247

M. F. Böttcher et al. “Endotoxin Levels in Estonian and Swedish House Dust and Atopy in Infancy”. Clinical and Experimental Allergy 33, № 3 (2003).

248

Более подробное описание этой концепции см.: I. Adlerberth, A. E. Wold. “Establishment of the Gut Microbiota in Western Infants”. Acta Paediatrica 98, № 2 (2009).

249

K. Julge, M. Vasar, B. Björkstén. “Development of Allergy and IgE Antibodies during the First Five Years of Life in Estonian Children”. Clinical and Experimental Allergy 31, № 12 (2001).

250

M. F. Böttcher et al. “Cytokine Responses to Allergens during the First 2 Years of Life in Estonian and Swedish Children”. Clinical and Experimental Allergy 36, № 5 (2006).

251

Sara Tomicić et al. “Breast Milk Cytokine and IgA Composition Differ in Estonian and Swedish Mothers: Relationship to Microbial Pressure and Infant Allergy”. Pediatric Research 68, № 4 (2010).

252

M. F. Böttcher et al. “Low Breast Milk TGF-beta2 Is Induced by Lactobacillus reuteri Supplementation and Associates with Reduced Risk of Sensitization During Infancy”. Pediatric Allergy and Immunology 19, № 6 (2008).

253

Vibeke Rosenfeldt et al. “Effect of Probiotic Lactobacillus Strains in Children with Atopic Dermatitis”. Journal of Allergy and Clinical Immunology 111, № 2 (2003).

254

Marko Kalliomäki et al. “Probiotics during the First 7 Years of Life: A Cumulative Risk Reduction of Eczema in a Randomized, Placebo-controlled Trial”. Journal of Allergy and Clinical Immunology 119, № 4 (2007).

255

Matthias Volkmar Kopp et al. “Randomized, Doubleblind, Placebo-controlled Trial of Probiotics for Primary Prevention: No Clinical Effects of Lactobacillus GG Supplementation”. Pediatrics 121, № 4 (2008).

256

Angie L. Taylor, Janet A. Dunstan, Susan L. Prescott. “Probiotic Supplementation for the First 6 Months of Life Fails to Reduce the Risk of Atopic Dermatitis and Increases the Risk of Allergen Sensitization in High-Risk Children: A Randomized Controlled Trial”. Journal of Allergy and Clinical Immunology 119, № 1 (2007).

257

Mei Wang et al. “Reduced Diversity in the Early Fecal Microbiota of Infants with Atopic Eczema”. Journal of Allergy and Clinical Immunology 121, № 1 (2008); Y. M. Sjögren et al. “Altered Early Infant Gut Microbiota in Children Developing Allergy Up to 5 Years of Age”. Clinical and Experimental Allergy 39, № 4 (2009).

258

Anna Sandin et al. “High Salivary Secretory IgA Antibody Levels Are Associated with Less Late-onset Wheezing in IgE-sensitized Infants”. Pediatric Allergy and Immunology (2011).

259

L. A. M. Smit et al. “Atopy and New-onset Asthma in Young Danish Farmers and CD14, TLR2, and TLR4 Genetic Polymorphisms: A Nested Case-control Study”. Clinical and Experimental Allergy 37, № 11 (2007).

260

Adnan Custovic et al. “Effect of Day Care Attendance on Sensitization and Atopic Wheezing Differs by Toll-like Receptor 2 Genotype in 2 Population-Based Birth Cohort Studies”. Journal of Allergy and Clinical Immunology 127, № 2 (2011).

261

April Zambelli-Weiner et al. “Evaluation of the CD14/-260 Polymorphism and House Dust Endotoxin Exposure in the Barbados Asthma Genetics Study”. Journal of Allergy and Clinical Immunology 115, № 6 (2005).

262

Angela Simpson et al. “Endotoxin Exposure, CD14, and Allergic Disease: An Interaction between Genes and the Environment”. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 174, № 4 (2006).

263

Torsten Olszak et al. “Microbial Exposure during Early Life Has Persistent Effects on Natural Killer T-cell Function”. Science (2012).

264

Цитата Дэвида Баркера и большая часть информации о нем взяты из статьи: Stephen S. Hall. “Small and Tin”. New Yorker, November 19, 2007.

265

J. Riedler et al. “Exposure to Farming in Early Life and Development of Asthma and Allergy: A Cross-sectional Survey”. Lancet 358, № 9288 (2001).

266

J. Douwes et al. “Farm Exposure In Utero May Protect Against Asthma, Hay Fever and Eczema”. European Respiratory Journal 32, № 3 (2008).

267

Ege et al. “Prenatal Farm Exposure Is Related to the Expression of Receptors of the Innate Immunity and to Atopic Sensitization in School-Age Children”. Journal of Allergy and Clinical Immunology 117, № 4 (2006).

268

Bianca Schaub et al. “Maternal Farm Exposure Modulates Neonatal Immune Mechanisms Through Regulatory T-cells”. Journal of Allergy and Clinical Immunology 123, № 4 (2009).

269

Оценку гипотезы Баркера см.: Alexander Vaiserman. “Early-life Origin of Adult Disease: Evidence from Natural Experiments”. Experimental Gerontology 46, nos. 2–3 (2011).

270

G. Kaati, L. O. Bygren, S. Edvinsson. “Cardiovascular and Diabetes Mortality Determined by Nutrition during Parents’ and Grandparents’ Slow Growth Period”. European Journal of Human Genetics 10, № 11 (2002).

271

Graham C. Burdge et al. “Dietary Protein Restriction of Pregnant Rats in the F0 Generation Induces Altered Methylation of Hepatic Gene Promoters in the Adult Male Offspring in the F1 and F2 Generations”. British Journal of Nutrition 97, № 3 (2007).

272

Bianca Schaub et al. “Neonatal Immune Responses to TLR2 Stimulation: Influence of Maternal Atopy on FOXP3 and IL-10 Expression”. Respiratory Research 7 (2006); Bianca Schaub et al. “Impairment of T-regulatory Cells in Cord Blood of Atopic Mothers”. Journal of Allergy and Clinical Immunology 121, № 6 (2008).

273

Jing Liu et al. “T-Regulatory Cells in Cord Blood: FOXP3 Demethylation as Reliable Quantitative Marker”. PLoS ONE 5, № 10 (2010).

274

Melanie L. Conrad et al. “Maternal TLR Signaling Is Required for Prenatal Asthma Protection by the Nonpathogenic Microbe Acinetobacter lwoffii F78”. Journal of Experimental Medicine 206, № 13 (2009).

275

Patrick G. Holt, Deborah H. Strickland. “Soothing Signals: Transplacental Transmission of Resistance to Asthma and Allergy”. Journal of Experimental Medicine 206, № 13 (2009).

276

Catherine A. Tornton, Trisha V. Macfarlane, Patrick G. Holt. “The Hygiene Hypothesis Revisited: Role of Materno-Fetal Interactions”. Current Allergy and Asthma Reports (2010).

277

Alison M. Elliott et al. “Helminth Infection During Pregnancy and Development of Infantile Eczema”. JAMA 294, № 16 (2005). Alison M. Elliott et al. “A Randomised Controlled Trial of the Effects of Albendazole in Pregnancy on Maternal Responses to Mycobacterial Antigens and Infant Responses to Bacille Calmette-Guérin (BCG) Immunisation [ISRCTN32849447]”. BMC Infectious Diseases 5 (2005).

278

Michael Brown et al. “Helminth Infection Is Not Associated with Faster Progression of HIV Disease in Coinfected Adults in Uganda”. Journal of Infectious Diseases 190, № 10 (2004).

279

Alison M. Elliott et al. “Effects of Maternal and Infant Co-infections, and of Maternal Immunisation, on the Infant Response to BCG and Tetanus Immunisation”. Vaccine 29, № 2 (2010).

280

Lawrence Muhangi et al. “Associations between Mild-to-Moderate Anemia in Pregnancy and Helminth, Malaria and HIV Infection in Entebbe, Uganda”. Transactions of the Royal Society of Tropical Medicine and Hygiene 101, № 9 (2007).

281

Emily L. Webb et al. “Effect of Single-Dose Anthelmintic Treatment During Pregnancy on an Infant’s Response to Immunisation and on Susceptibility to Infectious Diseases in Infancy: A Randomised, Double-blind, Placebo-controlled Trial”. Lancet 377, № 9759 (2011).

282

Harriet Mpairwe et al. “Skin Prick Test Reactivity to Common Allergens Among Women in Entebbe, Uganda”. Transactions of the Royal Society of Tropical Medicine and Hygiene 102, № 4 (2008).

283

Harriet Mpairwe et al. “Anthelminthic Treatment during Pregnancy Is Associated with Increased Risk of Infantile Eczema: Randomised-controlled Trial Results”. Pediatric Allergy and Immunology 22, № 3 (2011).

284

Alison M. Elliott et al. “Treatment with Anthelminthic During Pregnancy: What Gains and What Risks for the Mother and Child?”. Parasitology 138, № 12 (October 2011): 1499–1507.

285

Если астмой страдает отец, у детей в возрасте до пяти лет риск бронхиальной обструкции увеличивается в 1,6 раза, если же астмой страдает мать, риск возрастает в пять раз. A. A. Litonjua et al. “Parental History and the Risk for Childhood Asthma: Does Mother Confer More Risk than Father?” American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 158, № 1 (1998).

286

B. Xu et al. “Maternal Infections in Pregnancy and the Development of Asthma among Offspring”. International Journal of Epidemiology 28, № 4 (1999).

287

M. Calvani et al. “Infectious and Uterus Related Complications During Pregnancy and Development of Atopic and Nonatopic Asthma in Children”. Allergy 59, № 1 (2004).

288

Casey Crump et al. “Risk of Asthma in Young Adults Who Were Born Preterm: A Swedish National Cohort Study”. Pediatrics 127, № 4 (2011); Bradford D. Gessner, Marc-Andre R. Chimonas. “Asthma Is Associated with Preterm Birth but Not with Small for Gestational Age Status Among a Population-Based Cohort of Medicaid-enrolled Children 10 Years of Age”. Torax 62, № 3 (2007).

289

Rajesh Kumar et al. “Prematurity, Chorioamnionitis, and the Development of Recurrent Wheezing: A Prospective Birth Cohort Study”. Journal of Allergy and Clinical Immunology 121, № 4 (2008).

290

Boris W. Kramer. “Chorioamnionitis: New Ideas from Experimental Models”. Neonatology 99, № 4 (2011).

291

Hans Bisgaard, et al. “Interaction between Asthma and Lung Function Growth in Early Life”. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine (March 29, 2012).

292

Miranda Smith et al. “Children with Egg Allergy Have Evidence of Reduced Neonatal CD4(+)CD25(+)CD127(lo/—) Regulatory T-cell Function”. Journal of Allergy and Clinical Immunology 121, № 6 (2008).

293

Pia Reece et al. “Maternal Allergy Modulates Cord Blood Hematopoietic Progenitor Toll-like Receptor Expression and Function”. Journal of Allergy and Clinical Immunology 127, № 2 (2011).

294

Meri K. Tulic et al. “Differences in Innate Immune Function Between Allergic and Nonallergic Children: New Insights into Immune Ontogeny”. Journal of Allergy and Clinical Immunology 127, № 2 (2011).

295

Кататония — нервно-психическое расстройство с преобладанием двигательных нарушений (ступор или возбуждение). Впервые было описано немецким психиатром Кальбаумом в 1868 году, который и предложил этот термин. Прим. ред.

296

Susan L. Prescott et al. “Reduced Placental FOXP3 Associated with Subsequent Infant Allergic Disease”. Journal of Allergy and Clinical Immunology 128, № 4 (October 2011): 886–887.

297

J. M. Harris et al. “New Pregnancies and Loss of Allergy”. Clinical and Experimental Allergy 34, № 3 (2004); S. Upchurch, J. M. Harris, P. Cullinan. “Temporal Changes in UK Birth Order and the Prevalence of Atopy”. Allergy 65, № 8 (2010).

298

Hobbs and Stoops. “Demographic Trends in the 20th Century”. Washington: U.S. Census Bureau, 2002, 141–142.

299

L. Chatzi et al. “Mediterranean Diet in Pregnancy Is Protective for Wheeze and Atopy in Childhood”. Torax 63, № 6 (2008).

300

C. Braun-Fahrländer, E. von Mutius. “Can Farm Milk Consumption Prevent Allergic Diseases?” Clinical and Experimental Allergy 41, № 1 (2011).

301

Janet A. Dunstan et al. “Fish Oil Supplementation in Pregnancy Modifies Neonatal Allergen-specific Immune Responses and Clinical Outcomes in Infants at High Risk of Atopy: A Randomized, Controlled Trial”. Journal of Allergy and Clinical Immunology 112, № 6 (2003).

302

Scott H. Sicherer et al. “US Prevalence of Self-reported Peanut, Tree Nut, and Sesame Allergy: 11-Year Follow-up”. Journal of Allergy and Clinical Immunology 125, № 6 (2010); Ruchi S. Gupta et al. “The Prevalence, Severity, and Distribution of Childhood Food Allergy in the United States”. Pediatrics 128, № 1 (2011).

303

EpiPen — aвтоинъектор эпинефрина, медицинское устройство для инъекции измеренной дозы или доз адреналина. Чаще всего используется для лечения анафилактического шока. Прим. ред.

304

Susan Prescott, Katrina J. Allen. “Food Allergy: Riding the Second Wave of the Allergy Epidemic”. Pediatric Allergy and Immunology 22, № 2 (2011).

305

Christa L. Whitney-Miller, David Katzka, Emma E. Furth. “Eosinophilic Esophagitis: A Retrospective Review of Esophageal Biopsy Specimens from 1992 to 2004 at an Adult Academic Medical Center”. American Journal of Clinical Pathology 131, № 6 (2009). Не все исследования подтвердили, что такое повышение действительно имело место. См.: Charles W. Debrosse et al. “Identification, Epidemiology, and Chronicity of Pediatric Esophageal Eosinophilia, 1982–1999”. Journal of Allergy and Clinical Immunology 126, № 1 (2010).

306

R. Leung. “Asthma and Migration”. Respirology 1, № 2 (1996).

307

C. V. Powell et al. “Respiratory Symptoms and Duration of Residence in Immigrant Teenagers Living in Melbourne, Australia”. Archives of Disease in Childhood 81, № 2 (1999).

308

A. F. Kalyoncu, G. Stålenheim. “Serum IgE Levels and Allergic Spectra in Immigrants to Sweden”. Allergy 47, № 4, pt. 1 (1992); Netuveli, Hurwitz, Sheikh. “Ethnic Variations in Incidence of Asthma Episodes in England & Wales: National Study of 502,482 Patients in Primary Care”. Respiratory Research 6, № 1 (2005).

309

Duane Alexander. “FY 2002 Hearing on Life Span. Witness Appearing Before the House Subcommittee on Labor-HHS-Education Appropriations. April 4, 2001”. National Institutes of Health (National Institute of Child Health & Human Development, 2001).

310

Douglas Almond. “Is the 1918 Influenza Pandemic Over? Long-Term Effects of In Utero Influenza Exposure in the Post-1940 U.S. Population”. Journal of Political Economy 114, № 4 (2006).

311

Annie M. Paul. Origins: How the Nine Months Before Birth Shape the Rest of Our Lives. New York: Free Press, 2010, 218.

312

Эта мысль позаимствована у Мартина Блейзера и Стэнли Фолкоу.

313

От греч. eremites — «затворник, отшельник». Уилсон использует этот термин в разных трудах. Прим. пер.

314

E. O. Wilson. Consilience: The Unity of Knowledge. New York: Vintage Books, 1999, 321.

315

Их историю см.: B. Marshall. “Helicobacter pylori — a Nobel Pursuit?” Canadian Journal of Gastroenterology 22, № 11 (2008).

316

Mohammed M. Khalifa, Radwa R. Sharaf, Ramy K. Aziz. “Helicobacter pylori: A Poor Man’s Gut Pathogen?” Gut Pathogens 2, № 1 (2010).

317

Например, в 90-х годах носителями H. pylori были три четверти граждан Южной Кореи, но эта бактерия не заражала всех корейцев в равной мере. H. pylori обнаруживали более чем у 40% детей из бедных корейских семей и только у 12% детей из семей со средним и высоким уровнем доходов. В США имела место такая же закономерность, но она распространялась на расовые и этнические группы. В Хьюстоне афроамериканцы и иммигранты из числа латиноамериканцев в два раза чаще становились носителями H. pylori, чем белые. См.: H. M. Malaty et al. “Prevalence of Helicobacter pylori Infection in Korean Children: Inverse Relation to Socioeconomic Status despite a Uniformly High Prevalence in Adults”. American Journal of Epidemiology 143, № 3 (1996); D. Y. Graham et al. “Epidemiology of Helicobacter pylori in an Asymptomatic Population in the United States. Effect of Age, Race, and Socioeconomic Status”. Gastroenterology 100, № 6 (1991).

318

J. E. Tomas et al. “Early Helicobacter pylori Colonisation: The Association with Growth Faltering in the Gambia”. Archives of Disease in Childhood 89, № 12 (2004).

319

M. J. Blaser. “The Bacteria Behind Ulcers”. Scientific American 274, № 2 (1996).

320

Sam M. Mbulaiteye, Michie Hisada, Emad M. El-Omar. “Helicobacter pylori Associated Global Gastric Cancer Burden”. Frontiers in Bioscience 14 (2009).

321

См.: Ondek Biologic Delivery Systems. http://www.ondek.com/.

322

A. Nomura et al. “Helicobacter pylori Infection and Gastric Carcinoma among Japanese Americans in Hawaii”. New England Journal of Medicine 325, № 16 (1991).

323

M. J. Blaser et al. “Infection with Helicobacter pylori Strains Possessing CagA Is Associated with an Increased Risk of Developing Adenocarcinoma of the Stomach”. Cancer Research 55, № 10 (1995).

324

J. E. Richter, G. W. Falk, M. F. Vaezi. “Helicobacter pylori and Gastroesophageal Reflux Disease: The Bug May Not Be All Bad”. American Journal of Gastroenterology 93, № 10 (1998).

325

J. Powell, C. C. McConkey. “The Rising Trend in Oesophageal Adenocarcinoma and Gastric Cardia”. European Journal of Cancer Prevention 1, № 3 (1992).

326

J. J. Vicari et al. “The Seroprevalence of CagA-positive Helicobacter pylori Strains in the Spectrum of Gastroesophageal Reflux Disease”. Gastroenterology 115, № 1 (1998).

327

Chandrabali Ghose et al. “East Asian Genotypes of Helicobacter pylori Strains in Amerindians Provide Evidence for Its Ancient Human Carriage”. Proceedings of the National Academy of Sciences 99, № 23 (2002).

328

Daniel Falush et al. “Traces of Human Migrations in Helicobacter pylori Populations”. Science 299, № 5612 (2003).

329

Maria-Gloria Dominguez-Bello, Martin J. Blaser. “The Human Microbiota as a Marker for Migrations of Individuals and Populations”. Annual Review of Anthropology 40 (2011).

330

Bodo Linz et al. “An African Origin for the Intimate Association between Humans and Helicobacter pylori”. Nature 445, № 7130 (2007).

331

Yu Chen, Martin J. Blaser. “Inverse Associations of Helicobacter pylori with Asthma and Allergy”. Archives of Internal Medicine 167, № 8 (2007); J. Reibman et al. “Asthma Is Inversely Associated with Helicobacter pylori Status in an Urban Population”. PLoS ONE 3, № 12 (2008); Yu Chen, Martin J. Blaser. “Helicobacter pylori Colonization Is Inversely Associated with Childhood Asthma”. Journal of Infectious Diseases 198, № 4 (2008).

332

T. U. Kosunen et al. “Increase of Allergen-specific Immunoglobulin E Antibodies from 1973 to 1994 in a Finnish Population and a Possible Relationship to Helicobacter pylori Infections”. Clinical and Experimental Allergy 32, № 3 (2002).

333

Anne McCune et al. “Reduced Risk of Atopic Disorders in Adults with Helicobacter pylori Infection”. European Journal of Gastroenterology & Hepatology 15, № 6 (2003); Olf Herbarth et al. “Helicobacter pylori Colonisation and Eczema”. Journal of Epidemiology & Community Health 61, № 7 (2007); Shigeyoshi Imamura et al. “Inverse Association between Helicobacter pylori Infection and Allergic Rhinitis in Young Japanese”. Journal of Gastroenterology and Hepatology 25, № 7 (2010).

334

David Y. Graham, Yoshio Yamaoka, Hoda M. Malaty. “Contemplating the Future without Helicobacter pylori and the Dire Consequences Hypothesis”. Helicobacter 12, Suppl. 2 (2007).

335

S. M. Raj et al. “Evidence Against Helicobacter pylori Being Related to Childhood Asthma”. Journal of Infectious Diseases 199, № 6 (2009).

336

K. Robinson et al. “Helicobacter pylori-induced Peptic Ulcer Disease Is Associated with Inadequate Regulatory T-cell Responses”. Gut 57, № 10 (2008).

337

Эта работа не опубликована, а представлена в форме доклада. D. P. Letley et al. “Helicobacter pylori-induced Protection from Allergy Is Associated with Peripheral Blood Regulatory Cells” // Regulatory T-cells in Inflammatory and Infectious Diseases: New Horizons for Old Friends. Kennedy Lecture Theater, UCL Institute of Child Health, London, 2010.

338

A. Amberbir et al. “Effects of Helicobacter pylori, Geohelminth Infection and Selected Commensal Bacteria on the Risk of Allergic Disease and Sensitization in 3-Year-Old Ethiopian Children”. Clinical and Experimental Allergy 41, № 10 (2011).

339

Isabelle C. Arnold et al. “Tolerance Rather Tan Immunity Protects from Helicobacter pylori-induced Gastric Preneoplasia”. Gastroenterology 140, № 1 (2011); Isabelle C. Arnold et al. “Helicobacter pylori Infection Prevents Allergic Asthma in Mouse Models Trough the Induction of Regulatory T-cells”. Journal of Clinical Investigation (2011).

340

C. Holcombe. “Helicobacter pylori: The African Enigma”. Gut 33, № 4 (1992).

341

Более подробную информацию о специфике иммунного ответа на H. pylori в развивающихся странах см.: Sam M. Mbulaiteye et al. “H. pylori-infection and Antibody Immune Response in a Rural Tanzanian Population”. Infectious Agents and Cancer 1 (2006); H. M. Mitchell et al. “Major Differences in the IgG Subclass Response to Helicobacter pylori in the First and Third Worlds”. Scandinavian Journal of Gastroenterology 37, № 5 (2002).

342

K. A. Terio et al. “Comparison of Helicobacter spp. In Cheetahs (Acinonyx jubatus) with and without Gastritis”. Journal of Clinical Microbiology 43, № 1 (2005).

343

Amnon Sonnenberg. “Differences in the Birth Cohort Patterns of Gastric Cancer and Peptic Ulcer”. Gut 59, № 6 (2010).

344

«Все то, что выброшено из человеческого тела, является нечистым и сразу же становится опасным для жизни человека», — писала санитарный инспектор Мэри Армстронг в 1878 году. Такие мысли, характерные для новой культурной одержимости опрятностью и чистотой, получили распространение в конце XVIII столетия. Возможно, новые моральные устои начали менять пути передачи H. pylori еще до того, как это сделала канализация, чистая вода и общественная гигиена. См.: G. H. Pelto, Y. Zhang, J. P. Habicht. “Premastication: The Second Arm of Infant and Young Child Feeding for Health and Survival?” Maternal & Child Nutrition 6, № 1 (2010).

345

J. G. Fox et al. “Concurrent Enteric Helminth Infection Modulates Inflammation and Gastric Immune Responses and Reduces Helicobacter-Induced Gastric Atrophy”. Nature Medicine 6, № 5 (2000); Mark T. Whary et al. “Intestinal Helminthiasis in Colombian Children Promotes a T2 Response to Helicobacter pylori: Possible Implications for Gastric Carcinogenesis”. Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention 14, № 6 (2005).

346

Sharon Perry et al. “Infection with Helicobacter pylori Is Associated with Protection Against Tuberculosis”. PLoS ONE 5, № 1 (2010).

347

D. Cohen et al. “An Inverse and Independent Association Between Helicobacter pylori Infection and the Incidence of Shigellosis and Other Diarrheal Diseases”. Clinical Infectious Diseases (2011).

348

Mieczysław Wender. “Prevalence of Helicobacter pylori Infection Among Patients with Multiple Sclerosis”. Neurologia i neurochirurgia polska 37, № 1 (2003); Wei Li et al. “Helicobacter pylori Infection Is a Potential Protective Factor Against Conventional Multiple Sclerosis in the Japanese Population”. Journal of Neuroimmunology 184, nos. 1–2 (2007); Amr H. Sawalha et al. “Association between Systemic Lupus Erythematosus and Helicobacter pylori Seronegativity”. Journal of Rheumatology 31, № 8 (2004); Yoshihiro Matsukawa et al. “Exacerbation of Rheumatoid Arthritis Following Helicobacter pylori Eradication: Disruption of Established Oral Tolerance Against Heat Shock Protein?” Medical Hypotheses 64, № 1 (2005); Ai Tada et al. “Eradication of Helicobacter pylori May Trigger Onset of Type 1 Diabetes: A Case Report”. Annals of the New York Academy of Sciences 1150 (2008); Antonio Tursi. “Onset of Crohn’s Disease After Helicobacter pylori Eradication”. Inflammatory Bowel Diseases 12, № 10 (2006); W. Li et al. “Association of Anti-Helicobacter pylori Neutrophil-activating Protein Antibody Response with Anti-aquaporin-4 Autoimmunity in Japanese Patients with Multiple Sclerosis and Neuromyelitis Optica”. Multiple Sclerosis 15, № 12 (2009).

349

M. J. Blaser, S. Falkow. “What Are the Consequences of the Disappearing Human Microbiota?” Nature Reviews Microbiology 7, № 12 (2009).

350

M. J. Blaser. “Antibiotic Overuse: Stop the Killing of Beneficial Bacteria”. Nature 476, № 7361 (2011).

351

Anders Hviid, Henrik Svanström, Morten Frisch. “Antibiotic Use and Inflammatory Bowel Diseases in Childhood”. Gut 60, № 1 (2011).

352

Anna Lundgren et al. “Mucosal FOXP3-Expressing CD4+ CD25 High Regulatory T-cells Helicobacter pylori-infected Patients”. Infection and Immunity 73, № 1 (2005).

353

E. Marini et al. “Helicobacter pylori and Intestinal Parasites Are Not Detrimental to the Nutritional Status of Amerindians”. American Journal of Tropical Medicine and Hygiene 76, № 3 (2007).

354

M. G. Dominguez-Bello et al. “Amerindian Helicobacter pylori Strains Go Extinct, as European Strains Expand Their Host Range”. PLoS ONE 3, № 10 (2008).

355

Jeffrey I. Gordon, Todd R. Klaenhammer. “A Rendezvous with Our Microbes”. Proceedings of the National Academy of Sciences 108, Suppl. 1 (2011).

356

I. Mulder et al. “Environmentally-acquired Bacteria Influence Microbial Diversity and Natural Innate Immune Responses at Gut Surfaces”. BMC Biology 7, № 79 (2009).

357

Margaret McFall-Ngai. “Adaptive Immunity: Care for the Community”. Nature 445, № 7124 (2007).

358

Джастин Сонненберг перефразировал (процитировал) слова более раннего первопроходца в этой области, микробиолога Дуэйна Сэвиджа.

359

David A. Hill, David Artis. “Intestinal Bacteria and the Regulation of Immune Cell Homeostasis”. Annual Review of Immunology 28 (2010).

360

Размер теннисного корта для одиночной игры — 8,23 на 23,78 метра. Данные взяты из статьи: Kevin J. Maloy, Fiona Powrie. “Intestinal Homeostasis and Its Breakdown in Inflammatory Bowel Disease”. Nature 474, № 7351 (2011).

361

Karen Smith, Kathy D. McCoy, Andrew J. Macpherson. “Use of Axenic Animals in Studying the Adaptation of Mammals to Their Commensal Intestinal Microbiota”. Seminars in Immunology 19, № 2 (2007).

362

Цитата Пастера и многое другое почерпнуто из: B. S. Wostmann. “The Germfree Animal in Nutritional Studies”. Annual Review of Nutrition 1 (1981).

363

June L. Round, Sarkis K. Mazmanian. “Inducible FOXP3+ Regulatory T-cell Development by a Commensal Bacterium of the Intestinal Microbiota”. Proceedings of the National Academy of Sciences 107, № 27 (2010).

364

June L. Round, Sarkis K. Mazmanian. “The Gut Microbiota Shapes Intestinal Immune Responses during Health and Disease”. Nature Reviews Immunology 9, № 5 (2009).

365

I. I. Ivanov, D. R. Littman. “Segmented Filamentous Bacteria Take the Stage”. Mucosal Immunology 3, № 3 (2010).

366

Ivaylo I. Ivanov et al. “Gut-residing Segmented Filamentous Bacteria Drive Autoimmune Arthritis via T-Helper 17 Cells”. Immunity 32, № 6 (2010).

367

Yun Kyung Lee et al. “Microbes and Health Sackler Colloquium: Proinflammatory T-cell Responses to Gut Microbiota Promote Experimental Autoimmune Encephalomyelitis”. Proceedings of the National Academy of Sciences 108, Suppl. 1 (2011).

368

Daniel N. Frank et al. “Molecular-phylogenetic Characterization of Microbial Community Imbalances in Human Inflammatory Bowel Diseases”. Proceedings of the National Academy of Sciences 104, № 34 (2007).

369

Alexander Swidsinski et al. “Active Crohn’s Disease and Ulcerative Colitis Can Be Specifically Diagnosed and Monitored Based on the Biostructure of the Fecal Flora”. Inflammatory Bowel Diseases 14, № 2 (2008).

370

Harry Sokol et al. “Faecalibacterium prausnitzii Is an Anti-inflammatory Commensal Bacterium Identified by Gut Microbiota Analysis of Crohn’s Disease Patients”. Proceedings of the National Academy of Sciences 105, № 43 (2008).

371

Ben Willing et al. “Twin Studies Reveal Specific Imbalances in the Mucosa-associated Microbiota of Patients with Ileal Crohn’s Disease”. Inflammatory Bowel Diseases 15, № 5 (2009).

372

Koji Atarashi et al. “Induction of Colonic Regulatory T-cells by Indigenous Clostridium Species”. Science 331, № 6015 (2011).

373

Jussi Vaahtovuo et al. “Fecal Microbiota in Early Rheumatoid Arthritis”. Journal of Rheumatology 35, № 8 (2008).

374

Adriana Giongo et al. “Toward Defining the Autoimmune Microbiome for Type 1 Diabetes”. ISME Journal 5, № 1 (2011).

375

Глиадин — одна из составляющих глютена. Соответствующая диета обычно называется безглютеновой. Прим. ред.

376

Giada de Palma et al. “Intestinal Dysbiosis and Reduced Immunoglobulin-coated Bacteria Associated with Coeliac Disease in Children”. BMC Microbiology 10 (2010).

377

Jana Cinova et al. “Role of Intestinal Bacteria in Gliadininduced Changes in Intestinal Mucosa: Study in Germ-free Rats”. PLoS ONE 6, № 1 (2011).

378

Michael Wilson. Bacteriology of Humans: An Ecological Perspective. Malden: Blackwell Publishers, 2008, 202.

379

Rocío Martín et al. “Isolation of Bifidobacteria from Breast Milk and Assessment of the Bifidobacterial Population by PCR-denaturing Gradient Gel Electrophoresis and Quantitative Real-time PCR”. Applied and Environmental Microbiology 75, № 4 (2009).

380

Pablo F. Perez et al. “Bacterial Imprinting of the Neonatal Immune System: Lessons from Maternal Cells?” Pediatrics 119, № 3 (2007).

381

R. Satokari et al. “Bifidobacterium and Lactobacillus DNA in the Human Placenta”. Letters in Applied Microbiology 48, № 1 (2009).

382

J. Bruce German et al. “Human Milk Oligosaccharides: Evolution, Structures and Bioselectivity as Substrates for Intestinal Bacteria”. Nestle Nutrition Workshop Series Paediatric Programme 62 (2008).

383

Merete Eggesbø et al. “Cesarean Delivery and Cow Milk Allergy/Intolerance”. Allergy 60, № 9 (2005); Merete Eggesbø et al. “Is Delivery by Cesarean Section a Risk Factor for Food Allergy?” Journal of Allergy and Clinical Immunology 112, № 2 (2003). В ходе этого исследования не обнаружено никакой связи между пищевой аллергией и рождением ребенка при помощи кесарева сечения. Bente Kvenshagen, Ragnhild Halvorsen, Morten Jacobsen. “Is There an Increased Frequency of Food Allergy in Children Delivered by Caesarean Section Compared to Those Delivered Vaginally?” Acta Paediatrica 98, № 2 (2009).

384

C. Roduit et al. “Asthma at 8 Years of Age in Children Born by Caesarean Section”. Torax 64, № 2 (2009).

385

C. R. Cardwell et al. “Caesarean Section Is Associated with an Increased Risk of Childhood-onset Type 1 Diabetes Mellitus: A Meta-analysis of Observational Studies”. Diabetologia 51, № 5 (2008).

386

M. M. Grönlund et al. “Mode of Delivery Directs the Phagocyte Functions of Infants for the First 6 Months of Life”. Clinical and Experimental Immunology 116, № 3 (1999); M. M. Grönlund et al. “Fecal Microflora in Healthy Infants Born by Different Methods of Delivery: Permanent Changes in Intestinal Flora after Cesarean Delivery”. Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition 28, № 1 (1999).

387

S. Salminen et al. “Influence of Mode of Delivery on Gut Microbiota Composition in Seven Year Old Children”. Gut 53, № 9 (2004).

388

Frederika A. van Nimwegen et al. “Mode and Place of Delivery, Gastrointestinal Microbiota, and Their Influence on Asthma and Atopy”. Journal of Allergy and Clinical Immunology 128, № 5 (2011).

389

Младенцев, родившихся путем кесарева сечения, колонизировали микробы, обитавшие на коже врачей и медсестер. Maria G. Dominguez-Bello et al. “Delivery Mode Shapes the Acquisition and Structure of the Initial Microbiota across Multiple Body Habitats in Newborns”. Proceedings of the National Academy of Sciences (2010).

390

Есть вероятность, что особенности людей, родившихся с помощью кесарева сечения, не имеют никакого отношения к микробиоте. Эти особенности могут быть обусловлены относительно низким уровнем стресса в случае хирургической операции — способа родов, по-видимому, оставляющего «отключенными» те клетки, которые должны были «включиться». T. Schlinzig et al. “Epigenetic Modulation at Birth — Altered DNA-methylation in White Blood Cells after Caesarean Section”. Acta Paediatrica 98, № 7 (2009).

391

Andrew Shreiner, Gary B. Huffnagle, Mairi C. Noverr. “The ‘Microflora Hypothesis’ of Allergic Disease”. Advances in Experimental Medicine and Biology 635 (2008).

392

J. S. Alm et al. “Atopy in Children of Families with an Anthroposophic Lifestyle” Lancet 353, № 9163 (1999); T. Alfvén et al. “Allergic Diseases and Atopic Sensitization in Children Related to Farming and Anthroposophic Lifestyle — the Parsifal Study”. Allergy 61, № 4 (2006).

393

Johan S. Alm et al. “An Anthroposophic Lifestyle and Intestinal Microflora in Infancy”. Pediatric Allergy and Immunology 13, № 6 (2002).

394

William Murk, Kari R. Risnes, Michael B. Bracken. “Prenatal or Early-life Exposure to Antibiotics and Risk of Childhood Asthma: A Systematic Review”. Pediatrics 127, № 6 (2011).

395

Cecilia Jernberg et al. “Long-term Ecological Impacts of Antibiotic Administration on the Human Intestinal Microbiota”. ISME Journal 1, № 1 (2007).

396

Les Dethlefsen et al. “The Pervasive Effects of an Antibiotic on the Human Gut Microbiota, as Revealed by Deep 16S rRNA Sequencing”. PLoS Biology 6, № 11 (2008).

397

Dionysios A. Antonopoulos et al. “Reproducible Community Dynamics of the Gastrointestinal Microbiota Following Antibiotic Perturbation”. Infection and Immunity 77, № 6 (2009).

398

L. F. McCaig, J. M. Hughes. “Trends in Antimicrobial Drug Prescribing Among Office-based Physicians in the United States”. JAMA 273, № 3 (1995).

399

Mike Sharland и SACAR Paediatric Subgroup. “The Use of Antibacterials in Children: A Report of the Specialist Advisory Committee on Antimicrobial Resistance (SACAR) Pediatric Subgroup”. Journal of Antimicrobial Chemotherapy 60, Suppl. 1 (2007).

400

Margaret Mellon, Charles Benbrook, Karen Lutz Benbrook. “Hogging It: Estimates of Antimicrobial Abuse in Livestock”. Cambridge: Union of Concerned Scientists, January 2001.

401

Gill H. Harden. FSIS National Residue Program for Cattle Audit Report 24601-08-KC March 2010”. Washington: USDA Office of Inspector General, 2010.

402

Joanne C. Chee-Sanford et al. “Fate and Transport of Antibiotic Residues and Antibiotic Resistance Genes Following Land Application of Manure Waste”. Journal of Environmental Quality 38, № 3 (2009).

403

Alistair B. A. Boxall et al. “Uptake of Veterinary Medicines from Soils into Plants”. Journal of Agricultural and Food Chemistry 54, № 6 (2006).

404

Tammy L. Jones-Lepp et al. “Method Development and Application to Determine Potential Plant Uptake of Antibiotics and Other Drugs in Irrigated Crop Production Systems”. Journal of Agricultural and Food Chemistry 58, № 22 (2010).

405

Chad A. Kinney et al. “Survey of Organic Wastewater Contaminants in Biosolids Destined for Land Application”. Environmental Science & Technology 40, № 23 (2006).

406

Chenxi Wu et al. “Uptake of Pharmaceutical and Personal Care Products by Soybean Plants from Soils Applied with Biosolids and Irrigated with Contaminated Water”. Environmental Science & Technology 44, № 16 (2010).

407

Gretchen M. Bruce, Richard C. Pleus, Shane A. Snyder. “Toxicological Relevance of Pharmaceuticals in Drinking Water”. Environmental Science & Technology 44, № 14 (2010); Mark J. Benotti et al. “Pharmaceuticals and Endocrine Disrupting Compounds in U.S. Drinking Water”. Environmental Science & Technology 43, № 3 (2009).

408

Более подробную информацию о триклозане см.: H. Singer et al. “Triclosan: Occurrence and Fate of a Widely Used Biocide in the Aquatic Environment: Field Measurements in Wastewater Treatment Plants, Surface Waters, and Lake Sediments”. Environmental Science & Technology 36, № 23 (2002); K. McClellan, R. U. Halden. “Pharmaceuticals and Personal Care Products in Archived U.S. Biosolids from the 2001 EPA National Sewage Sludge Survey”. Water Research 44, № 2 (2010).

409

Jason K. Blackburn et al. “Evidence of Antibiotic Resistance in Free-Swimming, Top-Level Marine Predatory Fishes”. Journal of Zoo and Wildlife Medicine 41, № 1 (2010).

410

Shannon L. Russell et al. “Early Life Antibiotic-Driven Changes in Microbiota Enhance Susceptibility to Allergic Asthma”. EMBO Reports (2012).

411

Carlotta De Filippo et al. “Impact of Diet in Shaping Gut Microbiota Revealed by a Comparative Study in Children from Europe and Rural Africa”. Proceedings of the National Academy of Sciences 107, № 33 (August 17, 2010).

412

Yatsunenko, Tanya, et al. “Human Gut Microbiome Viewed Across Age and Geography”. Nature (May 3, 2012).

413

Justin L. Sonnenburg. “Microbiology: Genetic Pot Luck”. Nature 464, № 7290 (2010).

414

D. Raoult. “The Globalization of Intestinal Microbiota”. European Journal of Clinical Microbiology & Infectious Diseases 29, № 9 (2010).

415

Более подробную информацию о западном питании см.: Loren Cordain et al. “Origins and Evolution of the Western Diet: Health Implications for the 21st Century”. American Journal of Clinical Nutrition 81, № 2 (2005).

416

То есть калорийной пищей с низкой биологической ценностью и высоким содержанием жиров и сахара. Прим. пер.

417

Reiner Jumpertz et al. “Energy-balance Studies Reveal Associations Between Gut Microbes, Caloric Load, and Nutrient Absorption in Humans”. American Journal of Clinical Nutrition 94, № 1 (2011).

418

Patrice D. Cani, Nathalie M. Delzenne. “The Gut Microbiome as Therapeutic Target”. Pharmacology & Therapeutics 130, № 2 (2011).

419

Husam Ghanim et al. “Orange Juice Neutralizes the Proinflammatory Effect of a High-Fat, High-Carbohydrate Meal and Prevents Endotoxin Increase and Toll-like Receptor Expression”. American Journal of Clinical Nutrition 91, № 4 (2010).

420

Wendy S. Garrett, Jeffrey I. Gordon, Laurie H. Glimcher. “Homeostasis and Inflammation in the Intestine” Cell 140, № 6 (2010); Wendy S. Garrett et al. “Communicable Ulcerative Colitis Induced by T-bet Deficiency in the Innate Immune System”. Cell 131, № 1 (2007).

421

Matam Vijay-Kumar et al. “Metabolic Syndrome and Altered Gut Microbiota in Mice Lacking Toll-like Receptor 5”. Science 328, № 6975 (2010).

422

D. N. Frank et al. “Disease Phenotype and Genotype Are Associated with Shifts in Intestinal-associated Microbiota in Inflammatory Bowel Diseases”. Inflammatory Bowel Disease 17, № 1 (2011).

423

Ester Sanchez et al. “Influence of Environmental and Genetic Factors Linked to Celiac Disease Risk on Infant Gut Colonization by Bacteroides Species”. Applied and Environmental Microbiology 77, № 15 (2011).

424

Seth T. Walk et al. “Alteration of the Murine Gut Microbiota during Infection with the Parasitic Helminth Heligmosomoides polygyrus”. Inflammatory Bowel Diseases 16, № 11 (2010).

425

Carl Zimmer. “How Microbes Defend and Define Us”. The New York Times, July 12, 2010.

426

Alexander Khoruts, Johan Dicksved, Janet K. Jansson. “Changes in the Composition of the Human Fecal Microbiome after Bacteriotherapy for Recurrent Clostridium difficile-associated Diarrhea”. Journal of Clinical Gastroenterology 44, № 5 (2010).

427

J. A. Karas, D. A. Enoch, S. H. Aliyu. “A Review of Mortality Due to Clostridium difficile Infection”. Journal of Infection 61, № 1 (2010).

428

B. Aronsson, R. Mollby, C. E. Nord. “Antimicrobial Agents and Clostridium difficile in Acute Enteric Disease: Epidemiological Data from Sweden, 1980–1982”. Journal of Infectious Diseases 151, № 3 (1985).

429

Amee R. Manges et al. “Comparative Metagenomic Study of Alterations to the Intestinal Microbiota and Risk of Nosocomial Clostridum difficile-associated Disease”. Journal of Infectious Diseases 202, № 12 (2010).

430

Tomas J. Borody et al. “Treatment of Ulcerative Colitis Using Fecal Bacteriotherapy”. Journal of Clinical Gastroenterology 37, № 1 (2003).

431

A. Vrieze et al. “Metabolic Effects of Transplanting Gut Microbiota from Lean Donors to Subjects with Metabolic Syndrome”. European Association for the Study of Diabetes 90 (2010).

432

M. Arumugam et al. “Enterotypes of the Human Gut Microbiome”. Nature 473, № 7346 (2011).

433

Подтверждение того, что мы находимся на правильном пути, следует искать в собственной анатомии. Возьмем в качестве примера аппендикс, который долго считали бесполезным рудиментом эволюции человека. Уильям Паркер из Университета Дьюка считает, что этот отросток кишечника обеспечивает повторный посев дружественных микробов после неблагоприятных периодов. Если длительная диарея приводит к истощению микробиоты, аппендикс восстанавливает популяцию кишечных микробов из собственных запасов. R. Randal Bollinger et al. “Biofilms in the Large Bowel Suggest an Apparent Function of the Human Vermiform Appendix”. Journal of Theoretical Biology 249, № 4 (2007).

434

Steven A. Frese et al. “The Evolution of Host Specialization in the Vertebrate Gut Symbiont Lactobacillus reuteri”. PLoS Genetics 7, № 2 (2011).

435

R. M. Maier et al. “Environmental Determinants of and Impact on Childhood Asthma by the Bacterial Community in Household Dust”. Applied and Environmental Microbiology 76, № 8 (2010).

436

Ruth E. Ley et al. “Evolution of Mammals and Their Gut Microbes”. Science 320, № 5883 (2008).

437

Вот еще одно исследование, указывающее на важность микробного разнообразия: Hans Bisgaard et al. “Reduced Diversity of the Intestinal Microbiota During Infancy Is Associated with Increased Risk of Allergic Disease at School Age”. Journal of Allergy and Clinical Immunology 128, № 3 (2011).

438

A. Sonnenberg, J. T. Walker. “Occupational Mortality Associated with Inflammatory Bowel Disease in the United States 1984–1998”. Inflammatory Bowel Diseases (2011).

439

Johan Dicksved et al. “Molecular Fingerprinting of the Fecal Microbiota of Children Raised According to Different Lifestyles”. Applied and Environmental Microbiology 73, № 7 (2007).

440

R. A. Lewin. “More on Merde”. Perspectives in Biology and Medicine 44, № 4 (2001).

441

Otto Schaefer. “Eskimos (Inuit)” // Western Diseases: Their Emergence and Prevention, eds. H. Trowell and D. Burkitt, Harvard University Press, 1981.

442

Michael P. Lombardo. “Access to Mutualistic Endosymbiotic Microbes: An Underappreciated Benefit of Group Living”. Behavioral Ecology and Sociobiology 62, № 4 (2008).

443

Голый землекоп — небольшой роющий грызун семейства землекоповых. Прим. ред.

444

Bettina Schmidt et al. “Establishment of Normal Gut Microbiota Is Compromised Under Excessive Hygiene Conditions”. PLoS ONE 6, № 12 (2011).

445

Luis P. Villarreal, Guenther Witzany. “Viruses Are Essential Agents within the Roots and Stem of the Tree of Life”. Journal of Theoretical Biology 262, № 4 (2010).

446

Падение Лидвины произошло в 1396 году. R. Medaer. “Does the History of Multiple Sclerosis Go Back as Far as the 14th Century?” Acta Neurologica Scandinavica 60, № 3 (1979).

447

T. Jock Murray. “The History of Multiple Sclerosis: The Changing Frame of the Disease over the Centuries”. Journal of the Neurological Sciences 277, Suppl. 1 (2009).

448

Anne-Marie Landtblom et al. “The First Case History of Multiple Sclerosis: Augustus D’Esté (1794–1848)”. Neurological Sciences 31, № 1 (2010).

449

T. Jock Murray. “Robert Carswell: The First Illustrator of MS”. International MS Journal 16 (2009).

450

M. Elian et al. “Multiple Sclerosis Among United Kingdom-born Children of Immigrants from the Indian Subcontinent, Africa and the West Indies”. Journal of Neurology, Neurosurgery, and Psychiatry 53, № 10 (1990).

451

T. Hansen et al. “Concordance for Multiple Sclerosis in Danish Twins: An Update of a Nationwide Study”. Multiple Sclerosis 11, № 5 (2005).

452

U. Leibowitz et al. “Epidemiological Study of Multiple Sclerosis in Israel. II. Multiple Sclerosis and Level of Sanitation”. Journal of Neurology, Neurosurgery, and Psychiatry 29, № 1 (1966).

453

G. Dean. “Annual Incidence, Prevalence, and Mortality of Multiple Sclerosis in White South African-born and in White Immigrants to South Africa”. British Medical Journal 2, № 5554 (1967); G. Dean, J. F. Kurtzke. “On the Risk of Multiple Sclerosis According to Age at Immigration to South Africa”. British Medical Journal 3, № 5777 (1971).

454

W. T. Mayr et al. “Incidence and Prevalence of Multiple Sclerosis in Olmsted County, Minnesota, 1985–2000”. Neurology 61, № 10 (2003).

455

C. Green et al. “A Population-based Ecologic Study of Inflammatory Bowel Disease: Searching for Etiologic Clues”. American Journal of Epidemiology 164, № 7 (2006); K. Kimura et al. “Concurrence of Inflammatory Bowel Disease and Multiple Sclerosis”. Mayo Clinic Proceedings 75, № 8 (2000).

456

John O. Fleming, Thomas D. Cook. “Multiple Sclerosis and the Hygiene Hypothesis”. Neurology 67, № 11 (2006).

457

Jorge Correale, Mauricio Farez. “Association between Parasite Infection and Immune Responses in Multiple Sclerosis”. Annals of Neurology 61, № 2 (2007).

458

M. T. Wallin, A. Heltberg, J. F. Kurtzke. “Multiple Sclerosis in the Faroe Islands. Notifiable Diseases”. Acta Neurologica Scandinavica 122, № 2 (2010).

459

Michael P. Pender. “The Essential Role of Epstein-Barr Virus in the Pathogenesis of Multiple Sclerosis”. Neuroscientist 17, № 4 (2011); Adam E. Handel et al. “An Updated Meta-analysis of Risk of Multiple Sclerosis Following Infectious Mononucleosis”. PLoS ONE 5, № 9 (2010).

460

S. Haahr et al. “Increased Risk of Multiple Sclerosis after Late Epstein-Barr Virus Infection: A Historical Prospective Study”. Multiple Sclerosis 1, № 2 (1995).

461

Michael J. Goldacre et al. “Multiple Sclerosis after Infectious Mononucleosis: Record Linkage Study”. Journal of Epidemiology & Community Health 58, № 12 (2004).

462

M. A. Hernán et al. “Multiple Sclerosis and Age at Infection with Common Viruses”. Epidemiology 12, № 3 (2001).

463

Sven Haahr, Per Höllsberg. “Multiple Sclerosis Is Linked to Epstein-Barr Virus Infection”. Reviews in Medical Virology 16, № 5 (2006).

464

Sreeram V. Ramagopalan et al. “Geography of Hospital Admissions for Multiple Sclerosis in England and Comparison with the Geography of Hospital Admissions for Infectious Mononucleosis: A Descriptive Study”. Journal of Neurology, Neurosurgery, and Psychiatry 82, № 6 (2011).

465

Hans Lassmann et al. “Epstein-Barr Virus in the Multiple Sclerosis Brain: A Controversial Issue — Report on a Focused Workshop Held in the Centre for Brain Research of the Medical University of Vienna, Austria”. A Journal of Neurology 134, № 9 (2011); Hans Helmut Niller et al. “Epigenetic Dysregulation of Epstein-Barr Virus Latency and Development of Autoimmune Disease”. Advances in Experimental Medicine and Biology 711 (2011).

466

Shanie Saghafan-Hedengren et al. “Early-life EBV Infection Protects against Persistent IgE Sensitization”. Journal of Allergy and Clinical Immunology 125, № 2 (2010).

467

Michel Brahic. “Multiple Sclerosis and Viruses”. Annals of Neurology 68, № 1 (2010).

468

Bent Sørensen. “Demography and the Extinction of European Neanderthals”. Journal of Anthropological Archaeology 30 (2011).

469

L. K. Richman et al. “Novel Endotheliotropic Herpes Viruses Fatal for Asian and African Elephants”. Science 283, № 5405 (1999).

470

Erik S. Barton et al. “Herpes Virus Latency Confers Symbiotic Protection from Bacterial Infection”. Nature 447, № 7142 (2007).

471

Eric J. Yager et al. “Gamma-Herpes Virus-Induced Protection Against Bacterial Infection Is Transient”. Viral Immunology 22, № 1 (2009).

472

Более подробную информацию о полезных вирусах см.: Marilyn J. Roossinck. “The Good Viruses: Viral Mutualistic Symbioses”. Nature Reviews Microbiology 9, № 2 (2011).

473

Luis P. Villarreal. “The Source of Self: Genetic Parasites and the Origin of Adaptive Immunity”. Annals of the New York Academy of Sciences 1178 (2009).

474

L. P. Villarreal. “On Viruses, Sex, and Motherhood” Journal of Virology 71, № 2 (1997).

475

Eriko Maeda et al. “Spectrum of Epstein-Barr Virus-related Diseases: A Pictorial Review”. Japanese Journal of Radiology 27, № 1 (2009).

476

A. Paolillo et al. “The Effect of Bacille Calmette-Guerin on the Evolution of New Enhancing Lesions to Hypointense T1 Lesions in Relapsing Remitting MS”. Journal of Neurology 250, № 2 (2002); G. Ristori et al. “Use of Bacille Calmette-Guerin (BCG) in Multiple Sclerosis”. Neurology 53, № 7 (1999).

477

JangEun Lee et al. “Mycobacteria-induced Suppression of Autoimmunity in the Central Nervous System”. Journal of Neuroimmune Pharmacology 5, № 2 (2010).

478

E. Andersen, H. Isager, K. Hyllested. “Risk Factors in Multiple Sclerosis: Tuberculin Reactivity, Age at Measles Infection, Tonsillectomy and Appendectomy”. Acta Neurologica Scandinavica 63, № 2 (1981).

479

C. R. Gale, C. N. Martyn.“Migrant Studies in Multiple Sclerosis”. Progress in Neurobiology 47, nos. 4–5 (1995).

480

P. Cabre et al. “Role of Return Migration in the Emergence of Multiple Sclerosis in the French West Indies”. Brain 128, № 12 (2005).

481

Jorge Correale, Mauricio F. Farez. “The Impact of Parasite Infections on the Course of Multiple Sclerosis”. Journal of Neuroimmunology 233 (2011).

482

J. Fleming et al. “Probiotic Helminth Administration in Relapsing-remitting Multiple Sclerosis: A Phase 1 Study,” Multiple Sclerosis 17, № 6 (2011).

483

Некоторые отмечают, что в случае появления вакцины от EBV она должна обеспечивать пожизненную защиту. В противном случае, когда в зрелом возрасте действие вакцины закончится, это будет иметь парадоксальные последствия в виде повышения риска развития как инфекционного мононуклеоза, так и рассеянного склероза. Эта глава в значительной мере основана на информации, почерпнутой из: Alberto Ascherio, Kassandra L. Munge. “Epstein-Barr Virus Infection and Multiple Sclerosis: A Review”. Journal of Neuroimmune Pharmacology 5, № 3 (2010).

484

Превосходный обзор идей Эрика Бартона см.: D. W. White, R. Suzanne Beard, E. S. Barton. “Immune Modulation During Latent Herpesvirus Infection”. Immunological Reviews 245, № 1 (2012).

485

Jonathan Silverberg et al. “Chickenpox in Childhood Is Associated with Decreased Atopic Disorders, IgE, Allergic Sensitization, and Leukocyte Subsets”. Pediatric Allergy and Immunology 23, № 1 (February 2012).

486

Betty Diamond et al. “It Takes Guts to Grow a Brain,” BioEssays: News and Reviews in Molecular, Cellular and Developmental Biology 33, № 8 (2011).

487

Лео Каннер. «Аутистические нарушения аффективного контакта». Перевод Виктора Кагана. https://autism-russian.livejournal.com/19209.html. (Leo Kanner. “Autistic Disturbances of Affective Contact”. Nervous Child 2 (1943)) Более подробную информацию о Гансе Аспергере см.: J. H. Baskin, M. Sperber, B. H. Price. “Asperger Syndrome Revisited”. Reviews in Neurological Diseases 3, № 1 (2006).

488

Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (англ.), DSM-IV. Прим. пер.

489

S. Ozonoff et al. “A Prospective Study of the Emergence of Early Behavioral Signs of Autism”. Journal of the American Academy of Childhood Adolescent Psychiatry 49, № 3 (2010).

490

Catherine Rice. “Prevalence of Autism Spectrum Disorders — Autism and Developmental Disabilities Monitoring Network, United States, 2006”. Atlanta: Center for Disease Control MMWR, 2009.

491

Данные о расходах в связи с аутизмом взяты из: Michael Ganz. “The Costs of Autism” // Understanding Autism: From Basic Neuroscience to Treatment, ed. Steven O. Moldin and John L. R. Rubenstein. Boca Raton: CRC/Taylor & Frances, 2006.

492

Irva Hertz-Picciotto, Lora Delwiche. “The Rise in Autism and the Role of Age at Diagnosis”. Epidemiology 20, № 1 (2009).

493

A. J. Wakefield et al. “Ileal-lymphoid-nodular Hyperplasia, Non-specific Colitis, and Pervasive Developmental Disorder in Children”. Lancet 351, № 9103 (1998).

494

Frank DeStefano et al. “Age at First Measles-mumps-rubella Vaccination in Children with Autism and School-matched Control Subjects: A Population-based Study in Metropolitan Atlanta”. Pediatrics 113, № 2 (2004).

495

L. Dales et al. “Time Trends in Autism and in MMR Immunization Coverage in California”. JAMA 285, № 9 (2001).

496

В Японии распространенность аутизма выросла почти в четыре раза с 19,6 из 10 000 детей, родившихся в 1988 году, до 81,4 из 10 000 детей, родившихся в 1996 году. Обратите внимание на то, что в абсолютном выражении этот уровень заболеваемости гораздо ниже соответствующего показателя на Западе, так же как и в случае астмы, воспалительных заболеваний кишечника и других иммуноопосредованных заболеваний. Тем не менее, подобно этим заболеваниям, распространенность аутизма неуклонно растет. Hideo Honda, Yasuo Shimizu, Michael Rutter. “No Effect of MMR Withdrawal on the Incidence of Autism: A Total Population Study”. Journal of Child Psychology and Psychiatry, and Allied Disciplines 46, № 6 (2005).

497

Dorota Mrozek-Budzyn, Agnieszka Kiełtyka, Renata Majewska. “Lack of Association between Measles-mumps-rubella Vaccination and Autism in Children: A Case-control Study”. Pediatric Infectious Disease Journal 29, № 5 (2010).

498

Fiona Godlee, Jane Smith, Harvey Marcovitch. “Wakefield’s Article Linking MMR Vaccine and Autism Was Fraudulent”. British Medical Journal 342 (2011).

499

J. Money, N. A. Bobrow, F. C. Clarke. “Autism and Autoimmune Disease: A Family Study”. Journal of Autism and Childhood Schizophrenia 1, № 2 (1971).

500

Anne Comi et al. “Familial Clustering of Autoimmune Disorders and Evaluation of Medical Risk Factors in Autism”. Journal of Child Neurology 14, № 6 (1999).

501

Hjördís O. Atladóttir et al. “Association of Family History of Autoimmune Diseases and Autism Spectrum Disorders”. Pediatrics 124, № 2 (2009).

502

R. P. Warren et al. “Immune Abnormalities in Patients with Autism”. Journal of Autism and Developmental Disorders 16, № 2 (1986); W. W. Daniels et al. “Increased Frequency of the Extended or Ancestral Haplotype B44-SC30-DR4 in Autism”. Neuropsychobiology 32, № 3 (1995); Anthony R. Torres et al. “The Transmission Disequilibrium Test Suggests Tat HLA-DR4 and DR13 Are Linked to Autism Spectrum Disorder”. Human Immunology 63, № 4 (2002); William G. Johnson et al. “HLA-DR4 as a Risk Allele for Autism Acting in Mothers of Probands Possibly During Pregnancy”. Archives of Pediatrics & Adolescent Medicine 163, № 6 (2009).

503

Li-Ching Lee et al. “HLA-DR4 in Families with Autism”. Pediatric Neurology 35, № 5 (2006).

504

Daniel Braunschweig et al. “Autism: Maternally Derived Antibodies Specific for Fetal Brain Proteins”. Neurotoxicology 29, № 2 (2008).

505

Loren A. Martin et al. “Stereotypes and Hyperactivity in Rhesus Monkeys Exposed to IgG from Mothers of Children with Autism”. Brain, Behavior, and Immunity 22, № 6 (2008).

506

E. Courchesne et al. “Unusual Brain Growth Patterns in Early Life in Patients with Autistic Disorder: An MRI Study”. Neurology 57, № 2 (2001).

507

Eric Courchesne, Kathleen Campbell, Stephanie Solso. “Brain Growth Across the Life Span in Autism: Age-specific Changes in Anatomical Pathology”. Brain Research 1380 (2011).

508

Cynthia Mills Schumann et al. “Amygdala Enlargement in Toddlers with Autism Related to Severity of Social and Communication Impairments”. Biological Psychiatry 66, № 10 (2009).

509

Martha Herbert. “Autism: A Brain Disorder, or a Disorder That Affects the Brain?” Clinical Neuropsychiatry 2, № 6 (2005).

510

Diana L. Vargas et al. “Neuroglial Activation and Neuroinflammation in the Brain of Patients with Autism”. Annals of Neurology 57, № 1 (2005).

511

Harvey S. Singer et al. “Prenatal Exposure to Antibodies from Mothers of Children with Autism Produces Neurobehavioral Alterations: A Pregnant Dam Mouse Model”. Journal of Neuroimmunology 211, nos. 1–2 (2009).

512

Kevin G. Becker. “Autism, Asthma, Inflammation, and the Hygiene Hypothesis”. Medical Hypotheses 69, № 4 (2007).

513

Содержательный обзор этой темы см.: Nicolette A. Hodyl et al. “Prenatal Programming of the Innate Immune Response Following in Utero Exposure to Inflammation: A Sexually Dimorphic Process?” Expert Review of Clinical Immunology 7, № 5 (2011).

514

Alan S. Brown, Ezra S. Susser. “In Utero Infection and Adult Schizophrenia”. Mental Retardation and Developmental Disabilities Research Reviews 8, № 1 (2002).

515

Некоторые данные взяты из статьи: P. H. Patterson. Infectious Behavior: Brain-Immune Connections in Autism, Schizophrenia, and Depression. Источник: S. Chess. “Autism in Children with Congenital Rubella”. Journal of Autism and Childhood Schizophrenia 1, № 1 (1971).

516

Elaine Y. Hsiao, Paul H. Patterson. “Activation of the Maternal Immune System Induces Endocrine Changes in the Placenta via IL-6”. Brain, Behavior, and Immunity 25 (2010). По результатам других исследований было установлено, что у аутистов повышен уровень интерлейкина-6, а также что интерлейкин-6 приводит к изменению процесса миграции нейронов. H. Wei et al. “IL-6 Is Increased in the Cerebellum of Autistic Brain and Alters Neural Cell Adhesion, Migration and Synaptic Formation”. Journal of Neuroinflammation 8 (2011).

517

Alan S. Brown et al. “Serologic Evidence of Prenatal Influenza in the Etiology of Schizophrenia”. Archives of General Psychiatry 61, № 8 (2004). Alan S. Brown, Paul H. Patterson. “Maternal Infection and Schizophrenia: Implications for Prevention”. Schizophrenia Bulletin 37, № 2 (2011).

518

Lisa A. Croen et al. “Maternal Autoimmune Diseases, Asthma and Allergies, and Childhood Autism Spectrum Disorders: A Case-control Study”. Archives of Pediatrics & Adolescent Medicine 159, № 2 (2005). Связь между аутизмом и инфекционными заболеваниями матери была обнаружена уже после эпидемии краснухи, разразившейся в 60-х годах. В ходе самого крупного на данный момент исследования были проанализированы данные о 1,6 миллиона будущих матерей и их детей, родившихся в Дании за период с 1980 по 2005 год. По результатам этого анализа было установлено, что в случае госпитализации матери с вирусной инфекцией во время первого триместра беременности вероятность рождения ребенка-аутиста увеличивалась в три раза. Бактериальная инфекция во время второго триместра увеличивала эту вероятность почти в два раза. Не было конкретного вируса или бактерии, заражение которыми могло бы стать прогнозирующим фактором развития аутизма у детей; риск развития этого заболевания повышался только в случае госпитализации в связи с тем ли иным инфекционным заболеванием. Hjördis O. Atladóttir et al. “Maternal Infection Requiring Hospitalization During Pregnancy and Autism Spectrum Disorders”. Journal of Autism and Developmental Disorders 40, № 12 (2010).

519

L. Heuer et al. “Association of an MET Genetic Variant with Autism-associated Maternal Autoantibodies to Fetal Brain Proteins and Cytokine Expression”. Translational Psychiatry 1 (2011).

520

U. Meyer et al. “Adult Behavioral and Pharmacological Dysfunctions Following Disruption of the Fetal Brain Balance Between Pro-inflammatory and IL-10-Mediated Anti-inflammatory Signaling”. Molecular Psychiatry 13, № 2 (2008).

521

Auriel A. Willette et al. “Brain Enlargement and Increased Behavioral and Cytokine Reactivity in Infant Monkeys Following Acute Prenatal Endotoxemia”. Behavioural Brain Research 219, № 1 (2011).

522

Вот как выглядит аргументация Мейера и Фелдона в полном виде. Немного отличающиеся нарушения в работе иммунной системы приводят либо к аутизму, либо к шизофрении. Если будущая мать не может отключить воспаление, это приводит к развитию аутизма. Если же у матери развивается серьезное заболевание (как в случае вирусной инфекции), она устраняет угрозу, а затем возвращается в состояние иммунного гомеостаза, что вызывает не аутизм, а предрасположенность к шизофрении. В зрелом возрасте такие люди могут столкнуться с неким триггером («вторичной травмой»), под воздействием которого у них появится психическое расстройство. Urs Meyer, Joram Feldon, Olaf Dammann. “Schizophrenia and Autism: Both Shared and Disorder-specific Pathogenesis via Perinatal Inflammation?” Pediatric Research 69 (2011).

523

P. Munk-Jørgensen, P. B. Mortensen. “Is Schizophrenia Really on the Decrease?” European Archives of Psychiatry and Clinical Neuroscience 242, № 4 (1993).

524

J. M. Suvisaari et al. “Decline in the Incidence of Schizophrenia in Finnish Cohorts Born from 1954 to 1965”. Archives of General Psychiatry 56, № 8 (1999); J. Suvisaari et al. “Association between Prenatal Exposure to Poliovirus Infection and Adult Schizophrenia”. American Journal of Psychiatry 156, № 7 (1999).

525

R. M. Cotterill. “Fever in Autistics”. Nature 313, № 6002 (1985).

526

Gary Brown. “The Sometimes Son: Fever May Temporarily Cure Autism”. The Humanist (1999).

527

Laura K. Curran et al. “Behaviors Associated with Fever in Children with Autism Spectrum Disorders”. Pediatrics 120, № 6 (2007).

528

Jonathan Kipnis et al. “T-сell Deficiency Leads to Cognitive Dysfunction: Implications for Therapeutic Vaccination for Schizophrenia and Other Psychiatric Conditions”. Proceedings of the National Academy of Sciences 101, № 21 (2004).

529

Noël C. Derecki et al. “Regulation of Learning and Memory by Meningeal Immunity: A Key Role for IL-4”. Journal of Experimental Medicine 207, № 5 (2010).

530

Michael G. Chez et al. “Elevation of Tumor Necrosis Factor alpha in Cerebrospinal Fluid of Autistic Children”. Pediatric Neurology 36, № 6 (2007).

531

Paul Ashwood et al. “Brief Report: Plasma Leptin Levels Are Elevated in Autism: Association with Early Onset Phenotype?” Journal of Autism and Developmental Disorders 38, № 1 (2008).

532

Amanda M. Enstrom et al. “Differential Monocyte Responses to TLR Ligands in Children with Autism Spectrum Disorders”. Brain, Behavior, and Immunity 24, № 1 (2010).

533

Paul Ashwood et al. “Decreased Transforming Growth Factor Beta-1 in Autism: A Potential Link between Immune Dysregulation and Impairment in Clinical Behavioral Outcomes”. Journal of Neuroimmunology 204, nos. 1–2 (2008).

534

Gehan A. Mostafa, Abeer Al Shehab, Nermeen R. Fouad. “Frequency of CD4+CD25 high Regulatory T-cells in Peripheral Blood of Egyptian Children with Autism”. Journal of Child Neurology 25, № 3 (2009).

535

Michael G. Chez, Natalie Guido-Estrada. “Immune Therapy in Autism: Historical Experience and Future Directions with Immunomodulatory Therapy”. Neurotherapeutics 7, № 3 (2010).

536

Sudhir Gupta, Daljeet Samra, Sudhanshu Agrawal. “Adaptive and Innate Immune Responses in Autism: Rationale for Therapeutic Use of Intravenous Immunoglobulin”. Journal of Clinical Immunology 30, Suppl. 1 (2010).

537

M. S. Maddur et al. “Immunomodulation by Intravenous Immunoglobulin: Role of Regulatory T-cells”. Journal of Clinical Immunology 30, Suppl. 1 (2010).

538

Более подробную информацию о дисфункции кишечника в случае аутизма можно найти здесь: Valicenti-McDermott et al. “Gastrointestinal Symptoms in Children with an Autism Spectrum Disorder and Language Regression”. Pediatric Neurology 39, № 6 (December 2008): 392–398.

539

Аргументы в пользу того, что у детей-аутистов действительно отмечается дисфункция желудочно-кишечного тракта, можно найти здесь: Amy C. Brown, Lewis Mehl-Madrona. “Autoimmune and Gastrointestinal Dysfunctions: Does a Subset of Children with Autism Reveal a Broader Connection?” Expert Review of Gastroenterology & Hepatology 5, № 4 (2011).

540

Harumi Jyonouchi et al. “Evaluation of an Association Between Gastrointestinal Symptoms and Cytokine Production Against Common Dietary Proteins in Children with Autism Spectrum Disorders”. Journal of Pediatrics 146, № 5 (2005).

541

Timothy Buie et al. “Evaluation, Diagnosis, and Treatment of Gastrointestinal Disorders in Individuals with ASDs: A Consensus Report”. Pediatrics 125, Suppl. 1 (2010).

542

R. H. Sandler et al. “Relief of Psychiatric Symptoms in a Patient with Crohn’s Disease after Metronidazole Therapy”. Clinical Infectious Diseases 30, № 1 (2000).

543

Stephen J. Genuis, Tomas P. Bouchard. “Celiac Disease Presenting as Autism”. Journal of Child Neurology 25, № 1 (2010); S. J. Genuis. “Is Autism Reversible?” Acta Paediatrica 98, № 10 (2009).

544

Giulia Barcia et al. “Autism and Coeliac Disease”. Journal of Autism and Developmental Disorders 38, № 2 (2008).

545

Enzo Emanuele et al. “Low-grade Endotoxemia in Patients with Severe Autism”. Neuroscience Letters 471, № 3 (2010).

546

R. H. Sandler et al. “Short-term Benefit from Oral Vancomycin Treatment of Regressive-onset Autism”. Journal of Child Neurology 15, № 7 (2000).

547

Sydney M. Finegold. “Desulfovibrio Species Are Potentially Important in Regressive Autism”. Medical Hypotheses 77, № 2 (2011); Sydney M. Finegold. “State of the Art; Microbiology in Health and Disease. Intestinal Bacterial Flora in Autism”. Anaerobe (2011); Sydney M. Finegold et al. “Pyrosequencing Study of Fecal Microflora of Autistic and Control Children”. Anaerobe 16, № 4 (2010).

548

K. A. Foley et al. “Propionic Acid Alters Startle Response Magnitude in Adolescent Rats” (2011).

549

Rochellys Diaz Heijtz et al. “Normal Gut Microbiota Modulates Brain Development and Behavior”. Proceedings of the National Academy of Sciences 108, № 7 (2011).

550

M. R. Buehler. “A Proposed Mechanism for Autism: An Aberrant Neuroimmune Response Manifested as a Psychiatric Disorder”. Medical Hypotheses 76, № 6 (2011).

551

T. Haahtela. “Allergy Is Rare Where Butterflies Flourish in a Biodiverse Environment”. Allergy 64, № 12 (2009).

552

Хороший обзор этой темы см.: E. Magen et al. “Can Worms Defend Our Hearts? Chronic Helminthic Infections May Attenuate the Development of Cardiovascular Diseases”. Medical Hypotheses 64, № 5 (2005).

553

M. J. Doenhoff et al. “An Anti-atherogenic Effect of Schistosoma mansoni Infections in Mice Associated with a Parasite-induced Lowering of Blood Total Cholesterol”. Parasitology 125, № 5 (2002).

554

V. S. Zhdanov et al. “Development of Atherosclerosis over a 25-Year Period: An Epidemiological Autopsy Study in Males of 11 Towns”. International Journal of Cardiology 68, № 1 (1999); K. S. Woo et al. “Westernization of Chinese Adults and Increased Subclinical Atherosclerosis”. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology 19, № 10 (1999).

555

A. R. Walker. “Survival Rate at Middle Age in Developing and Western Populations”. Postgraduate Medical Journal 50, № 579 (1974).

556

В Финляндии ученые обнаружили, что перенесенная в начале жизни инфекция может защитить от сердечно-сосудистых заболеваний на склоне лет. В то время как у финнов с антителами к взрослым вирусам действительно чаще развивались сердечные заболевания (что поддерживает парадигму о существовании прямой зависимости между инфекционными и сердечными заболеваниями), у тех из них, кто чаще болел в детстве, более низкий риск развития сердечно-сосудистых заболеваний. При этом чем больше число болезней, которыми человек страдал в детстве, тем ниже у него риск сердечных заболеваний в пожилом возрасте. Erkki Pesonen et al. “Dual Role of Infections as Risk Factors for Coronary Heart Disease”. Atherosclerosis 192, № 2 (2007).

557

Tomas W. McDade et al. “Early Origins of Inflammation: Microbial Exposures in Infancy Predict Lower Levels of C-reactive Protein in Adulthood”. Proceedings of the Royal Society B: Biological Sciences 277, № 1684 (2010).

558

Tomas W. McDade, Stacy Tessler Lindau, Kristen Wroblewski. “Predictors of C-reactive Protein in the National Social Life, Health, and Aging Project”. Journals of Gerontology: Series B, Psychological Sciences and Social Sciences 66, № 1 (2011).

559

Yael T. Joffe et al. “Tumor Necrosis Factor-alpha Gene-308 G/A Polymorphism Modulates the Relationship Between Dietary Fat Intake, Serum Lipids, and Obesity Risk in Black South African Women”. Journal of Nutrition 140, № 5 (2010).

560

Davina Wu et al. “Eosinophils Sustain Adipose Alternatively Activated Macrophages Associated with Glucose Homeostasis”. Science 332, № 6026 (2011). Более подробную информацию о гельминтах и восстановлении тканей см.: F. Chen et al. “An Essential Role for T H2-type Responses in Limiting Acute Tissue Damage During Experimental Helminth Infection”. Nature Medicine 18, № 2 (2012).

561

Rick M. Maizels, Judith E. Allen. “Immunology: Eosinophils Forestall Obesity”. Science 332, № 6026 (2011).

562

S. H. Vermund, S. MacLeod. “Is Pinworm a Vanishing Infection? Laboratory Surveillance in a New York City Medical Center from 1971 to 1986”. American Journal of Diseases of Children 142, № 5 (1988).

563

S-L. Huang, P-F. Tsai, Y-F. Yeh. “Negative Association of Enterobius Infestation with Asthma and Rhinitis in Primary School Children in Taipei”. Clinical and Experimental Allergy 32, № 7 (2002).

564

Kathrin Eller et al. “Potential Role of Regulatory T-cells in Reversing Obesity-Linked Insulin Resistance and Diabetic Nephropathy”. Diabetes 60, № 11 (2011).

565

Интересно то, что высокий индекс массы тела у матери является предиктором бронхиальной обструкции только в случае детей, у родителей которых еще нет аллергии. Swatee P. Patel et al. “Associations between Pre-pregnancy Obesity and Asthma Symptoms in Adolescents”. Journal of Epidemiology & Community Health (2011).

566

O. Schaefer. “When the Eskimo Comes to Town”. Nature Today 6 (1971); H. Herxheimer, O. Schaefer. “Letter: Asthma in Canadian Eskimos”. New England Journal of Medicine 291, № 26 (1974).

567

O. Schaefer. “Etiology of Appendicitis”. British Medical Journal 1, № 6172 (1979).

568

J. A. Hildes, O. Schaefer. “The Changing Picture of Neoplastic Disease in the Western and Central Canadian Arctic (1950–1980)”. Canadian Medical Association Journal 130, № 1 (1984).

569

“Occupation, Health, and Mortality in the Light of the Registrar-General’s Decennial Supplement”. Lancet 211, № 5449 (1928; Francesco Colotta et al. “Cancer-related Inflammation, the Seventh Hallmark of Cancer: Links to Genetic Instability”. Carcinogenesis 30, № 7 (2009).

570

Graham A. W. Rook, Angus Dalgleish. “Infection, Immunoregulation, and Cancer”. Immunological Reviews 240, № 1 (2011); Leena C. Von Hertzen, H. Joensuu, T. Haahtela. “Microbial Deprivation, Inflammation and Cancer”. Cancer Metastasis Reviews 30, № 2 (2011).

571

Anamaria Savu et al. “Breast Cancer and Microbial Cancer Incidence in Female Populations around the World: A Surprising Hyperbolic Association”. International Journal of Cancer 123, № 5 (2008).

572

Paulo S. Pinheiro et al. “Cancer Incidence in First Generation U.S. Hispanics: Cubans, Mexicans, Puerto Ricans, and New Latinos”. Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention 18, № 8 (2009).

573

W. Li et al. “Occupational Risk Factors for Pancreatic Cancer among Female Textile Workers in Shanghai, China”. Occupational and Environmental Medicine 63, № 12 (2006); George Astrakianakis et al. “Lung Cancer Risk among Female Textile Workers Exposed to Endotoxin”. Journal of the National Cancer Institute 99, № 5 (2007); Roberta M. Ray et al. “Occupational Exposures and Breast Cancer among Women Textile Workers in Shanghai”. Epidemiology 18, № 3 (2007); Karen J. Wernli et al. “Occupational Exposures and Ovarian Cancer in Textile Workers”. Epidemiology 19, № 2 (2008).

574

G. Mastrangelo et al. “Lung and Other Cancer Site Mortality in a Cohort of Italian Cotton Mill Workers”. Occupational and Environmental Medicine 65, № 10 (2008); G. Mastrangelo, V. Marzia, G. Marcer, “Reduced Lung Cancer Mortality in Dairy Farmers: Is Endotoxin Exposure the Key Factor?” American Journal of Industrial Medicine 30, № 5 (1996).

575

Susan E. Erdman, Teoflos Poutahidis. “Cancer Inflammation and Regulatory T-cells”. International Journal of Cancer 127, № 4 (2010); Susan E. Erdman et al. “Unifying Roles for Regulatory T-cells and Inflammation in Cancer”. International Journal of Cancer 126, № 7 (2010).

576

P. M. Rothwell et al. “Effect of Daily Aspirin on Long-term Risk of Death Due to Cancer: Analysis of Individual Patient Data from Randomised Trials”. Lancet 377, № 9759 (2011).

577

Edward F. McCarthy. “The Toxins of William B. Coley and the Treatment of Bone and Soft-tissue Sarcomas”. Iowa Orthopaedic Journal 26 (2006).

578

U. Hobohm. “Fever Therapy Revisited”. British Journal of Cancer 92, № 3 (2005).

579

K. F. Kölmel et al. “Infections and Melanoma Risk: Results of a Multicentre EORTC Case-control Study”. Melanoma Research 9, № 5 (1999).

580

C. Garbe, U. Leiter. “Melanoma Epidemiology and Trends”. Clinical Dermatology 27, № 1 (2009).

581

B. Krone, J. M. Grange. “Melanoma, Darwinian Medicine and the Inner World”. Journal of Cancer Research and Clinical Oncology 136, № 12 (2010).

582

Ellen T. Chang et al. “Childhood Social Environment and Hodgkin’s Lymphoma: New Findings from a Population-based Case-control Study”. Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention 13, № 8 (2004).

583

Mel Greaves. “Infection, Immune Responses and the Etiology of Childhood Leukemia”. Nature Reviews Cancer 6, № 3 (2006).

584

C. Gilham et al. “Day Care in Infancy and Risk of Childhood Acute Lymphoblastic Leukemia: Findings from UK Case-control Study”. British Medical Journal (Clinical Research Ed.) 330, № 7503 (2005).

585

S. J. O’Keefe et al. “Rarity of Colon Cancer in Africans Is Associated with Low Animal Product Consumption, Not Fiber”. American Journal of Gastroenterology 94, № 5 (1999).

586

S. J. O’Keefe et al. “Products of the Colonic Microbiota Mediate the Effects of Diet on Colon Cancer Risk”. Journal of Nutrition 139, № 11 (2009).

587

J. B. Greer, S. J. O’Keefe. “Microbial Induction of Immunity, Inflammation, and Cancer”. Frontiers in Physiology 1 (2011).

588

M. El-Zein et al. “History of Asthma or Eczema and Cancer Risk among Men: A Population-based Case-control Study in Montreal, Quebec, Canada”. Annals of Allergy, Asthma & Immunology 104, № 5 (2010).

589

Fanny Legrand et al. “Human Eosinophils Expert TNF-α and Granzyme A-Mediated Tumoricidal Activity toward Colon Carcinoma Cells”. Journal of Immunology 185, № 12 (2010).

590

A. E. Prizment et al. “Inverse Association of Eosinophil Count with Colorectal Cancer Incidence: Atherosclerosis Risk in Communities Study”. Cancer Epidemiology Biomarkers and Prevention 20, № 9 (2011).

591

У носителей вариантов генов, повышающих уровень гормонов роста, более высокий риск развития онкологических заболеваний. Elizabeth C. Leroy et al. “Genes in the Insulin and Insulin-like Growth Factor Pathway and Odds of Metachronous Colorectal Neoplasia”. Human Genetics 129, № 5 (2011). С другой стороны, среди людей с нарушенной сигнализацией гормонов роста рак встречается поразительно редко. В ходе исследования жителей отдаленных эквадорских деревень, у которых произошла мутация рецептора гормона роста (именно поэтому они маленького роста), было установлено, что они не страдают онкологическими заболеваниями. Jaime Guevara-Aguirre et al. “Growth Hormone Receptor Deficiency Is Associated with a Major Reduction in Pro-aging Signaling, Cancer, and Diabetes in Humans”. Science: Translational Medicine 3, № 70 (2011).

592

Многие представленные здесь идеи в отношении рака и уровня гормонов взяты из: Tessa M. Pollard. Western Diseases: An Evolutionary Perspective. Cambridge and New York: Cambridge University Press, 2008, 75–98. Информацию об уровне гормонов у мужчин в разных условиях см.: P. T. Ellison et al. “Population Variation in Age-related Decline in Male Salivary Testosterone”. Human Reproduction 17, № 12 (2002).

593

Превосходный обзор информации о тестостероне и иммунитете: Michael P. Muehlenbein, Richard G. Bribiescas. “Testosterone-mediated Immune Functions and Male Life Histories”. American Journal of Human Biology 17, № 5 (2005).

594

T. W. McDade et al. “Maintenance Versus Growth: Investigating the Costs of Immune Activation Among Children in Lowland Bolivia”. American Journal of Physical Anthropology 136, № 4 (2008); Aaron D. Blackwell et al. “Life History, Immune Function, and Intestinal Helminths: Trade-offs Among Immunoglobulin E, C-reactive Protein, and Growth in an Amazonian Population”. American Journal of Human Biology 22, № 6 (2010).

595

Lise Aksglaede et al. “Age at Puberty and the Emerging Obesity Epidemic”. PLoS ONE 4, № 12 (2009).

596

A. Nuñez-de la Mora et al. “Childhood Conditions Influence Adult Progesterone Levels”. PLoS Medicine 4, № 5 (2007).

597

D. M. Parkin et al. “Global Cancer Statistics, 2002”. CA: A Cancer Journal for Clinicians 55, № 2 (2005).

598

J. E. Dunn. “Cancer Epidemiology in Populations of the United States — with Emphasis on Hawaii and California — and Japan”. Cancer Research 35, № 11 (1975); J. Lee et al. “Cancer Incidence among Korean-American Immigrants in the United States and Native Koreans in South Korea”. Cancer Control 14, № 1 (2007).

599

R. G. Ziegler et al. “Migration Patterns and Breast Cancer Risk in Asian-American Women”. Journal of the National Cancer Institute 85, № 22 (1993).

600

C. A. Lowry et al. “Identification of an Immune-responsive Mesolimbocortical Serotonergic System: Potential Role in Regulation of Emotional Behavior”. Neuroscience 146, № 2 (2007).

601

J. Stanford. “Successful Immunotherapy with Mycobacterium vaccae in the Treatment of Adenocarcinoma of the Lung”. European Journal of Cancer 44, № 2 (2008).

602

Charles L. Raison, Lucile Capuron, Andrew H. Miller. “Cytokines Sing the Blues: Inflammation and the Pathogenesis of Depression”. Trends in Immunology 27, № 1 (2006); Charles L. Raison et al. “Depressive Symptoms and Viral Clearance in Patients Receiving Interferon-alpha and Ribavirin for Hepatitis C”. Brain, Behavior and Immunity 19, № 1 (2005).

603

Andrew H. Miller, Vladimir Maletic, Charles L. Raison. “Inflammation and Its Discontents: The Role of Cytokines in the Pathophysiology of Major Depression”. Biological Psychiatry 65, № 9 (2009).

604

B. E. Leonard. “The Immune System, Depression and the Action of Antidepressants”. Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry 25, № 4 (2001).

605

Graham A. W. Rook, Christopher A. Lowry, Charles L. Raison. “Lymphocytes in Neuroprotection, Cognition and Emotion: Is Intolerance Really the Answer?” Brain, Behavior and Immunity 25, № 4 (2011).

606

Julie A. Pasco et al. “Association of High-sensitivity C-reactive Protein with de Novo Major Depression”. British Journal of Psychiatry 197 (2010).

607

M. R. Hayatbakhsh et al. “Association of Psychiatric Disorders, Asthma and Lung Function in Early Adulthood”. Journal of Asthma 47, № 7 (2010).

608

Michael Diamond, John P. Kelly, Thomas J. Connor. “Antidepressants Suppress Production of the Th1 Cytokine Interferon-gamma, Independent of Monoamine Transporter Blockade”. European Neuropsychopharmacology 16, № 7 (2006).

609

E. Naumova et al. “‘Immunogenetics of Aging’: Report on the Activities of the 15th International HLA and Immunogenetics Working Group and 15th International HLA and Immunogenetics Workshop,” Tissue Antigens 77, № 3 (2011).

610

Carmela Rita Balistreri et al. “LPS-Mediated Production of Pro/anti-inflammatory Cytokines and Eicosanoids in Whole Blood Samples: Biological Effects of +896A/G TLR4 Polymorphism in a Sicilian Population of Healthy Subjects”. Mechanisms of Ageing and Development 132, № 3 (2011).

611

Maris Kuningas et al. “Selection for Genetic Variation Inducing Pro-inflammatory Responses under Adverse Environmental Conditions in a Ghanaian Population”. PLoS ONE 4, № 11 (2009).

612

Lucia Malaguarnera et al. “Human Chitotriosidase Polymorphism Is Associated with Human Longevity in Mediterranean Nonagenarians and Centenarians”. Journal of Human Genetics 55, № 1 (2010).

613

Yu-Rong Fu et al. “Effects of Bifidobacterium bifidum on Adaptive Immune Senescence in Aging Mice”. Microbiology and Immunology 54, № 10 (2010).

614

A. A. Hogewoning et al. “Prevalence and Risk Factors of Inflammatory Acne Vulgaris in Rural and Urban Ghanaian Schoolchildren”. British Journal of Dermatology 161, № 2 (2009).

615

“Let them Eat Worms”. New Scientist, August 3, 2011.

616

Основано на интервью автора. Джаспер Лоуренс рассказывал свою историю на разных ресурсах. Один из сайтов: http://wormtherapy.wordpress.com/2011/01/19/the-story-of-how-i-decided-to-infect-myself-with-hookworms-andthe-founding-of-autoimmune-therapies-2-2-2/.

617

Джаспер Лоуренс опубликовал свою историю о поездке в Камерун здесь: http://www.kuro5hin.org/story/2006/4/30/91945/8971.

618

Lauren Cox. “Allergy Desperation: I’ll Take a Parasite, Please”. http://abcnews.go.com/Health/AllergiesNews/story?id=8114307&page=1&singlePage=true#.TwMqUUoyc7g.

619

Elizabeth Svoboda. “David Pritchard: The Worms Crawl In”. The New York Times, July 1, 2008.

620

Данные взяты из документов FDA, полученных по запросу в соответствии с законом о свободе информации.

621

Ричард Докинз. Эгоистичный ген. М.: Corpus (АСТ), АСТ, 2017.

622

Tim Adams. “Gut Instinct: The Miracle of the Parasitic Hookworm”. Guardian/Observer, May 22, 2010.

623

Уловку Джаспера Лоуренса можно увидеть здесь: http://curezone.com/forums/am.asp?i=1025654&s=2#i21. Он использовал имя пользователя FQ1513 здесь и на других сайтах.

624

J. R. Feary et al. “Experimental Hookworm Infection: A Randomized Placebo-controlled Trial in Asthma”. Clinical and Experimental Allergy 40, № 2 (2010).

625

В программе Radiolab было два сюжета о Джаспере Лоуренсе. Первый можно найти здесь: http://www.radiolab.org/2009/sep/07/sculptors-of-monumentalnarrative/. Продолжение этой истории представлено на: http://www.radiolab.org/blogs/radiolab-blog/2010/apr/02/an-update-on-hookworms/.

626

Сотрудники FDA побеседовали с некоторыми клиентами Лоуренса после его бегства. Один из них отметил, что предпочел бы купить гельминта, одобренного FDA, но такого просто не было.

627

M. Zuk. Riddled with Life. Orlando: Harcourt, 2007.

628

John Croese et al. “Allergy Controls the Population Density of Necator americanus in the Small Intestine”. Gastroenterology 131, № 2 (2006); John Croese, Richard Speare. “Intestinal Allergy Expels Hookworms: Seeing Is Believing”. Trends in Parasitology 22, № 12 (2006).

629

Ученые реже обнаруживают защитное воздействие человеческой аскариды (Ascaris lumbricoides) и во многих случаях отмечают, что эти гельминты приводят к обострению аллергии. См.: J. Calvert, P. Burney. “Ascaris, Atopy, and Exercise-induced Bronchoconstriction in Rural and Urban South African Children”. Journal of Allergy and Clinical Immunology 125, № 1 (2010). См. также: E. Pinelli et al. “Infection with the Roundworm Toxocara canis Leads to Exacerbation of Experimental Allergic Airway Inflammation”. Clinical and Experimental Allergy 38, № 4 (2008).

630

R. S. Zeiger et al. “Effect of Combined Maternal and Infant Food-Allergen Avoidance on Development of Atopy in Early Infancy: A Randomized Study”. Journal of Allergy and Clinical Immunology 84, № 1 (1989).

631

Большая часть истории Гидеона Лэка изложена здесь: Jerome Groopman. “The Peanut Puzzle”. The New Yorker, February 2, 2011.

632

George du Toit et al. “Early Consumption of Peanuts in Infancy Is Associated with a Low Prevalence of Peanut Allergy”. Journal of Allergy and Clinical Immunology 122, № 5 (2008).

633

Gideon Lack et al. “Factors Associated with the Development of Peanut Allergy in Childhood”. New England Journal of Medicine 348, № 11 (2003).

634

Bianca E. P. Snijders et al. “Age at First Introduction of Cow Milk Products and Other Food Products in Relation to Infant Atopic Manifestations in the First 2 Years of Life: The KOALA Birth Cohort Study”. Pediatrics 122, № 1 (2008).

635

Ananth Tygarajan, Arvil W. Burks. “American Academy of Pediatrics Recommendations on the Effects of Early Nutritional Interventions on the Development of Atopic Disease”. Current Opinion in Pediatrics 20, № 6 (2008).

636

См.: Irwin Mclean. “The Allergy Gene”. Scientist, December 1, 2010.

637

John Henderson et al. “The Burden of Disease Associated with Filaggrin Mutations: A Population-based, Longitudinal Birth Cohort Study”. Journal of Allergy and Clinical Immunology 121, № 4 (2008).

638

K. Bonnelykke et al. “Filaggrin Gene Variants and Atopic Diseases in Early Childhood Assessed Longitudinally from Birth”. Pediatric Allergy and Immunology 21, № 6 (2010).

639

Toshifumi Nomura et al. “Specific Filaggrin Mutations Cause Ichthyosis Vulgaris and Are Significantly Associated with Atopic Dermatitis in Japan”. Journal of Investigative Dermatology 128, № 6 (2008).

640

Alan Irvine, Irwin McLean, Donald Leung. “Filaggrin Mutations Associated with Skin and Allergic Diseases”. New England Journal of Medicine 365 (2011).

641

S. J. Brown et al. “Loss-of-function Variants in the Filaggrin Gene Are a Significant Risk Factor for Peanut Allergy”. Journal of Allergy and Clinical Immunology 127, № 3 (2011).

642

A. de Benedetto et al. “Tight Junction Defects in Patients with Atopic Dermatitis”. Journal of Allergy and Clinical Immunology 127, № 3 (2011).

643

Padraic G. Fallon et al. “A Homozygous Frameshift Mutation in the Mouse Flg Gene Facilitates Enhanced Percutaneous Allergen Priming”. Nature Genetics 41, № 5 (2009).

644

J. Strid et al. “Epicutaneous Exposure to Peanut Protein Prevents Oral Tolerance and Enhances Allergic Sensitization”. Clinical and Experimental Allergy 35, № 6 (2005); Tierry Olivry et al. “Stratum Corneum Removal Facilitates Experimental Sensitization to Mite Allergens in Atopic Dogs”. Veterinary Dermatology 22, № 2 (2011).

645

Alan D. Irvine, W. H. Irwin McLean. “Breaking the (Un)sound Barrier: Filaggrin Is a Major Gene for Atopic Dermatitis”. Journal of Investigative Dermatology 126, № 6 (2006).

646

Sarita Sehra et al. “IL-4 Regulates Skin Homeostasis and the Predisposition toward Allergic Skin Inflammation”. Journal of Immunology 184, № 6 (2010); Michael D. Howell et al. “Cytokine Modulation of Atopic Dermatitis Filaggrin Skin Expression”. Journal of Allergy and Clinical Immunology 124, № 3 (2009).

647

Carsten Flohr, Lindsey Yeo. “Atopic Dermatitis and the Hygiene Hypothesis Revisited”. Current Problems in Dermatology 41 (2011).

648

O. Herbarth et al. “Helicobacter pylori Colonisation and Eczema”. Journal of Epidemiology and Community Health 89.

649

Sunia Foliaki et al. “Antibiotic Use in Infancy and Symptoms of Asthma, Rhinoconjunctivitis, and Eczema in Children 6 and 7 Years Old: International Study of Asthma and Allergies in Childhood Phase III”. Journal of Allergy and Clinical Immunology 124, № 5 (2009).

650

C. Roduit et al. “Prenatal Animal Contact and Gene Expression of Innate Immunity Receptors at Birth Are Associated with Atopic Dermatitis”. Journal of Allergy and Clinical Immunology 127, № 1 (2011).

651

C. Flohr et al. “Reduced Helminth Burden Increases Allergen Skin Sensitization but Not Clinical Allergy: A Randomized, Double-blind, Placebo-controlled Trial in Vietnam”. Clinical and Experimental Allergy 40, № 1 (2010).

652

J. Muir. My First Summer in the Sierra. Houghton Miffin, 1911, 211. Я благодарен кинорежиссеру Шэрон Шаттак за то, что она сообщила мне об этом.

653

Тема формирования иммунитета к кишечным паразитам рассматривается в: Maria Yazdanbakhsh, David L. Sacks. “Why Does Immunity to Parasites Take So Long to Develop?” Nature Reviews Immunology 10, № 2 (2010).

654

Я привожу несколько оптимистичные данные об уровне детской смертности, опираясь на информацию о смертности в Швеции XVIII столетия. http://www.mortality.org/hmd/SWE/STATS/cMx_5x10.txt (дата доступа: 01.01.2012).

655

Некоторые народы, живущие в инфекционной среде обитания (такие, как пигмеи из тропических лесов в центральных районах Африки), достигают пубертатного возраста раньше других племен. Это одна из стратегий выживания в крайне инфекционной среде: рожать детей как можно раньше. Однако есть исключение из этого правила. Более подробную информацию о компромиссах между ростом и формированием иммунной системы см.: Robert Walker et al. “Growth Rates and Life Histories in Twenty-two Small-scale Societies”. American Journal of Human Biology 18, № 3 (2006).

656

В наше время нигерийцы, контактирующие с паразитами, не всегда более низкорослые, но растут они не так быстро. Omolola Ayoola et al. “Relative Height and Weight among Children and Adolescents of Rural Southwestern Nigeria”. Annals of Human Biology 36, № 4 (2009).

657

J. M. Grange et al. “Historical Declines in Tuberculosis: Nature, Nurture and the Biosocial Model”. International Journal of Tuberculosis and Lung Disease 5, № 3 (2001).

658

Тема полиомиелита рассматривается более подробно в: N. Nathanson, O. M. Kew. “From Emergence to Eradication: The Epidemiology of Poliomyelitis Deconstructed”. American Journal of Epidemiology 172, № 11 (20110). Результаты исследования по теме распространенности полиомиелита в Марокко, проведенного в середине ХХ столетия, можно найти здесь: J. R. Paul, D. M. Horstmann. “A Survey of Poliomyelitis Virus Antibodies in French Morocco”. American Journal of Tropical Medicine and Hygiene 4, № 3 (1955).

659

J. H. Savage et al. “Triclosan, a Common Ingredient in Household Products, Is Associated with Allergic Sensitization”. Journal of Allergy and Clinical Immunology 129, № 2 (2012).

660

K. B. Paul et al. “Developmental Triclosan Exposure Decreases Maternal and Neonatal Thyroxine in Rats”. Environmental Toxicology and Chemistry 29, № 12 (2010).

661

E. M. Clayton et al. “The Impact of Bisphenol A and Triclosan on Immune Parameters in the U.S. Population, NHANES 2003–2006”. Environmental Health Perspectives 119, № 3 (2011); J. M. Braun et al. “Impact of Early-life Bisphenol A Exposure on Behavior and Executive Function in Children”. Pediatrics 128, № 5 (2011).

662

Adam J. Spanier et al. “Prenatal Bisphenol A Is a Risk Factor for Early Transient Wheeze” (2011).

663

T. Midoro-Horiuti et al. “Maternal Bisphenol A Exposure Promotes the Development of Experimental Asthma in Mouse Pups”. Environmental Health Perspectives 118, № 2 (2010).

664

V. Braniste et al. “Impact of Oral Bisphenol A at Reference Doses on Intestinal Barrier Function and Sex Differences after Perinatal Exposure in Rats”. Proceedings of the National Academy of Sciences 107, № 1 (2010).

665

Christie Aschwanden. “Studies Suggest an Acetaminophen-Asthma Link”. The New York Times, December 19, 2011.

666

Richard W. Beasley et al. “Acetaminophen Use and Risk of Asthma, Rhinoconjunctivitis, and Eczema in Adolescents: International Study of Asthma and Allergies in Childhood Phase Three”. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 183, № 2 (2011); J. T. McBride. “The Association of Acetaminophen and Asthma Prevalence and Severity”. Pediatrics 128, № 6 (2011).

667

Matthew S. Perzanowski et al. “Prenatal Acetaminophen Exposure and Risk of Wheeze at Age 5 Years in an Urban Low-income Cohort”. Torax 65, № 2 (2010); Seif O. Shaheen et al. “Prenatal and Infant Acetaminophen Exposure, Antioxidant Gene Polymorphisms, and Childhood Asthma”. Journal of Allergy and Clinical Immunology 126, № 6 (2010).

668

K. Becker, S. Schultz. “Similarities in Features of Autism and Asthma and a Possible Link to Acetaminophen Use”. Medical Hypotheses (2009).

669

J. E. Sordillo et al. “Multiple Microbial Exposures in the Home May Protect Against Asthma or Allergy in Childhood”. Clinical and Experimental Allergy 40, № 6 (2010).

670

См. главы Кетлин Барнс и Кетлин Уртадо в книге: Wenda Trevathan, Euclid O. Smith, James J. McKenna. Evolutionary Medicine. New York: Oxford University Press, 1999. Вопросы эволюции, аллергии, заражения гельминтами в бедных городских районах и астмы у животных более подробно рассматриваются в главах 5 и 9.

671

Питер Хотез из Sabin Vaccine Institute поспорил бы с этим. Он считает, что паразиты все же вызывают аллергию у обитателей бедных районов американских городов. В данном случае речь идет о гельминте Toxocara canis, носителями которого являются собаки. Яйца этих гельминтов могут попасть в организм с током воздуха. Хотез обнаружил, что городские жители гораздо чаще контактируют с этим гельминтом. Однако гельминтная теория аллергических заболеваний не утверждает, что любой старый паразит может обеспечить защиту. Лишь адаптированные к человеку гельминты могут надлежащим образом настроить иммунную систему. Кроме того, только хроническое заражение обеспечивает необходимую иммуномодуляцию. Информацию о том, как Toxocara canis усугубляет астму, см.: E. Pinelli et al. “Infection with the Roundworm Toxocara canis Leads to Exacerbation of Experimental Allergic Airway Inflammation”. Clinical and Experimental Allergy 38, № 4 (2007). Рассуждения Хотеза о заражении гельминтами (в частности, T. canis) в бедных районах американских городов можно найти в: P. J. Hotez. “Neglected Infections of Poverty in the United States of America”. PLoS Neglected Tropical Diseases 2, № 6 (2008).

672

Вот еще несколько примеров: Candelaria Vergara et al. “African Ancestry Is Associated with Risk of Asthma and High Total Serum IgE in a Population from the Caribbean Coast of Colombia”. Human Genetics 125, nos. 5–6 (2009). В некоторых этнических группах, обитающих в Западной Африке, более широко представлены варианты генов, связанные с аутоиммунными заболеваниями. См. Patrizia Lulli et al. “HLA-DRB1 and DQB1 Loci in Tree West African Ethnic Groups: Genetic Relationship with Sub-Saharan African and European Populations”. Human Immunology 70, № 11 (2009).

673

P. J. Cooper et al. “Asthma in Latin America: A Public Heath Challenge and Research Opportunity”. Allergy 64, № 1 (2009).

674

Emmanuel O. D. Addo-Yobo et al. “Exercise-induced Bronchospasm and Atopy in Ghana: Two Surveys Ten Years Apart”. PLoS Medicine 4, № 2 (2007). См. также результаты последних исследований ISAAC: Heather J. Zar et al. “The Changing Prevalence of Asthma, Allergic Rhinitis and Atopic Eczema in African Adolescents from 1995 to 2002”. Pediatric Allergy and Immunology 18, № 7 (2007).

675

Triine Annus et al. “Modest Increase in Seasonal Allergic Rhinitis and Eczema Over 8 Years among Estonian Schoolchildren”. Pediatric Allergy and Immunology 16, № 4 (2005).

676

Ajit Varki. “Colloquium Paper: Uniquely Human Evolution of Sialic Acid Genetics and Biology”. Proceedings of the National Academy of Sciences 107, Suppl. 2 (2010).

677

J. S. Suchodolski. “Microbes and Gastrointestinal Health of Dogs and Cats”. Journal of Animal Science (2010).

678

Darien J. Feary, Diana M. Hassel. “Enteritis and Colitis in Horses”. Veterinary Clinics of North America Equine Practice 22, № 2 (2006).

679

Anna Ledin et al. “High Plasma IgE Levels within the Scandinavian Wolf Population, and Its Implications for Mammalian IgE Homeostasis”. Molecular Immunology 45, № 7 (2008).

680

Eman Hamza et al. “Increased IL-4 and Decreased Regulatory Cytokine Production Following Relocation of Icelandic Horses from a High to Low Endoparasite Environment”. Veterinary Immunology and Immunopathology 133, № 1 (2010).

681

G. M. Halpern et al. “Diagnosis of Inhalant Allergy in a Chimpanzee Using ‘in Vivo’ and ‘in Vitro’ Tests”. Allergologia et Immunopathologia 17, № 5 (1989).

682

M. Hog, I. Schindera. “Neurodermatitis in Primates: A Case Description of a Female Gorilla”. Hautarzt; Zeitschrif für Dermatologie, Venerologie, und verwandte Gebiete 40, № 3 (1989).

683

F. Lankester et al. “Fatal Ulcerative Colitis in a Western Lowland Gorilla”. Journal of Medical Primatology 37, № 6 (2008).

684

C. A. Rubio, G. B. Hubbard. “Chronic Colitis in Macaca fascicularis: Similarities with Chronic Colitis in Humans” In Vivo 16, № 3 (2002); C. A. Rubio, G. B. Hubbard. “Chronic Colitis in Baboons: Similarities with Chronic Colitis in Humans”. In Vivo 15, № 1 (2001).

685

Alfonso S. Gozalo et al. “Pathology of Captive Moustache Tamarins (Saguinus mystax)”. Comparative Medicine 58, № 2 (2008).

686

H. Uno et al. “Colon Cancer in Aged Captive Rhesus Monkeys (Macaca mulatta)”. American Journal of Primatology 44, № 1 (1998).

687

J. D. Wood et al. “Colitis and Colon Cancer in Cottontop Tamarins (Saguinus oedipus) Living Wild in Teir Natural Habitat”. Digestive Diseases and Sciences 43, № 7 (1998).

688

Gentaro Uenishi et al. “Molecular Analyses of the Intestinal Microbiota of Chimpanzees in the Wild and in Captivity”. American Journal of Primatology 69, № 4 (2007).

689

Philip McKenna et al. “The Macaque Gut Microbiome in Health, Lentiviral Infection, and Chronic Enterocolitis”. PLoS Pathogens 4, № 2 (2008).

690

Michael K. Axthelm et al. “Japanese Macaque Encephalomyelitis: A Spontaneous Multiple Sclerosis-like Disease in a Nonhuman Primate”. Annals of Neurology 70, № 3 (2011).

691

Роберт Сапольски. Записки примата: необычайная жизнь ученого среди павианов. М.: Альпина нон-фикшн, 2018.

692

Joshua Kramer et al. “Alopecia in Rhesus Macaques Correlates with Immunophenotypic Alterations in Dermal Inflammatory Infiltrates Consistent with Hypersensitivity Etiology”. Journal of Medical Primatology 39, № 2 (2010).

693

James E. Gern. “Barnyard Microbes and Childhood Asthma”. New England Journal of Medicine 364, № 8 (2011).

694

G. C. Williams, R. M. Nesse. “The Dawn of Darwinian Medicine”. Quarterly Review of Biology 66, № 1 (1991). Другие источники и дополнительные материалы можно найти на epidemicofabsence.com.

Content

Мойзес Веласкес-Манофф
Эпидемия стерильности. Новый подход к пониманию аллергических и аутоиммунных заболеваний

Эту книгу хорошо дополняют:

Информация от издательства

Предисловие партнера

Глава 1. Познакомьтесь со своими паразитами

* * *

От каменного века до неолита астмы не существовало

Как выглядит место, в котором нет астмы?

Понимание иммунной системы и причин ее неправильного функционирования

Заражение гельминтами в Мексике

Глава 2. Homo squalidus: грязный примат

* * *

Эволюция человека в изложении паразитов

Здоровье в эпоху позднего палеолита

Неолит: от эдемской грязи до пандемий

Эпоха эпидемий

Фоновые инфекционные заболевания: мир, еще больше изобилующий гельминтами

Пик загрязненности в период промышленной революции

Соединенные Штаты Америки: страна невинной грязи

Эпидемия холеры приводит к реформам

Первое нарушение иммунной системы: сенная лихорадка

Глава 3. Остров аутоиммунитета

* * *

Бедствие, вызванное вырубкой лесов и орошением

Как долго на острове живет человек и как долго — малярия?

Добро пожаловать в ХХ век: Сардиния делает уборку

Если опираться на патогены, можно упасть после их ухода

Развитие аутоиммунитета при отсутствии угрозы

Предатели или спасители? Клетки, толерантные к паразитам

Глава 4. Паразиты, которые лечат кишечник

* * *

Откуда взялось воспаление кишечника?

Лекарство, которому нет равных

Как молодая женщина исцелилась от неизлечимой болезни

Безопасен ли свиной гельминт для людей?

Где найти паразита, некогда повсеместно распространенного?

Глава 5. Что такое астма?

* * *

Отсутствие астмы в сельских районах Африки

Изучение гельминтов в их естественной среде обитания

Распространение астмы в Эфиопии

Уничтожение гельминтов приводит к появлению аллергии

Клетка, защищающая от аллергии

Черная Королева: быстро бежать, но никуда не попасть

Астма — результат неудавшейся адаптации к гельминтам?

Что делает аллерген аллергеном

Все живы, но чуда не произошло

Глава 6. Отсутствие «старых друзей»

* * *

В поисках микроба, предотвращающего астму

Преобладание орофекального способа передачи инфекции

Почему дети фермеров не чихают?

Гигиеническая гипотеза тяготеет к коровнику

Воспроизведение природы в лаборатории

Назад к земле: грязь, почва и вода

Карельский вопрос

Все признаки указывают на важность микробного разнообразия

Эстония и ее микробы

В Эстонии особый иммунитет

Генотипирование и персонализированная медицина

Переосмысление иммунной системы

Глава 7. Мама важнее всего

* * *

Эпигенетика — отголоски того, чем занималась бабушка

Ослабьте микробное давление на маму — и у ребенка появятся хрипы

Наличие паразитов у матери предотвращает появление сыпи у ребенка

Воспаление порождает воспаление

Новая волна аллергических проблем

Неужели мы не можем повлиять на свою аллергическую судьбу?

Глава 8. Исчезающая микробиота

* * *

Может ли «желудочный демон» приносить пользу?

От назойливой интуиции к доказательствам на людях

Болезнь состоятельных белых мужчин

Предотвращает ли «желудочный демон» астму и аллергию?

Хеликобактер, творец регуляторных сетей

Почему у африканцев не бывает рака желудка?

Европейская загадка

Человек, гельминт и бактерия: древняя триада

Что еще предотвращает хеликобактер?

Глава 9. Нарушение, затронувшее все сообщество

* * *

Опыт восстановления микробиоты

Что обеспечивает поддержание мира в организме человека?

Вмешательство в микробный замысел матери

Оружие массового уничтожения микробов

Повсеместное распространение убийц микробов

Наследственная микробиота, изменения и глобализация

Питание, упрощающее микробную экосистему

Смешанные причины: микробы контролируют гены, гены выбирают микробы

Полное восстановление экосистемы: фекальная трансплантация

Фекалотерапия — веяние будущего?

Глава 10. Рассеянный склероз: отсутствие гельминтов, запоздалый вирус и дегенерирующий мозг

* * *

Когда появился рассеянный склероз?

Паразиты и рассеянный склероз

Аргентинское чудо

Лечение — в свои руки

Как выглядит ремиссия на клеточном уровне

Вирусный паразит, разрушающий миелиновую оболочку

Как мирный вирус может спровоцировать серьезный кризис?

Запуск иммунной системы

Знакомьтесь: виром

Могут ли паразитические бактерии предотвратить рассеянный склероз?

Дегельминтизация в Аргентине

Глава 11. Современное расстройство развития: аутизм и суперорганизм

* * *

Появление аутизма

Удар по вакцинации

Аутизм и аутоиммунная реакция: связь длиной в сорок лет

Как выглядит мозг аутиста?

Воспаленный мозг

Встреча с Лоуренсом Джонсоном

Воспаленное лоно матери

Воспаление и слишком большой мозг

Лихорадка усмиряет безумие

Нормализация состояния мальчика-аутиста

Ось «кишечник — мозг»

Анализ микробиоты аутистов

Великий синтез

Глава 12. Помимо аллергии и аутоиммунных заболеваний: воспаление и болезни цивилизации

* * *

Мировые закономерности сердечно-сосудистых заболеваний

Воспаление, ожирение, диабет

Микробы, паразиты и рак

Но мы уже знали об этом: токсин Коули

Загадочные онкологические заболевания молодости

Иммунная система и гормональный баланс

Итак, как вы себя чувствуете?

Элегантное старение

Глава 13. Подпольное лечение анкилостомой: краудсорсинг «исцеления» в эпоху иммунной дисфункции

* * *

Личное знакомство с Джаспером Лоуренсом

Герберт Смит спасает свой кишечник

Джош успокаивает бушующее море

Смысл бессмысленных болезней

Глава 14. Жизнь с «американским убийцей» и самый большой орган

* * *

Как возникает пищевая аллергия

Мутантный белок, провоцирующий аллергический марш

Аллергия — это проблема кожи?

Все, что происходит внутри, отражается на коже

Глава 15. Коллапс суперорганизма и что с этим делать

* * *

А что можно сказать о химикатах?

Проблема бедных городских районов

В человеческой среде обитания даже животные страдают западными заболеваниями

Довольно! Что со всем этим делать?

Можно ли изменить все остальное?

Словарь

Список литературы

Благодарности

МИФ Научпоп

Над книгой работали

Примечания