Вот холера!

0.0. Вместо предисловия

Давайте мы представимся: нас зовут Алексей Паевский и Анна Хоружая. Мы – научные журналисты (у нас больше ипостасей, но для книги важно именно это). Анна – врач лучевой диагностики, а Алексей – химик и историк науки. Более четырех лет назад авторы, с благословения Алексея Водовозова, завели блог истории медицины{1}, который существует и поныне.

Полтора года назад по просьбе издательства АСТ мы «собрали» из блога и дописали процентов на 80 свою первую книгу, которая получила название «Вообще чума. История болезней от лихорадки до Паркинсона».

В своей первой книжке подбирали болезни по принципу «о чем мы раньше писали» и о чем больше хочется написать. Поэтому во вторую взяли то, что не успели сделать для первой – но, уже руководствуясь принципом важности и того, что изначально решили включать во вторую книгу только инфекционные болезни (за вычетом одной, которая является паразитозом). Конечно, даже среди «известных» инфекционных болезней мы рассказали не о всех – нет в книге бешенства, полиомиелита, гриппа, боррелиозов (кроме возвратного тифа), лихорадок эбола, зика и ку, редких и передающихся половым путем болезней (кроме сифилиса и ВИЧ)… В общем, наберется на третий том, если на то будет добрая воля читателя и издателя. А еще хочется написать про болезни «с именем» – и это будет четвертый том… Планов много, посмотрим, хватит ли сил.

Отдельно нужно сказать спасибо многим людям. Алексею Водовозову, как всегда, – за благословение нашего дуэта и за то, что поддержал идею блога, Снежане Шабановой – за поддержку, Евгении Лариной – за предложение сделать эту серию книг, внимательное прочтение текста после нас и наводящие вопросы, которые сделали книгу заметно лучше, Светлане Якубовой – за работу с нами, Екатерине Мищенко – за кусочек текста про Тифозную Мэри, Егору Воронину – за материалы в главу про ВИЧ (и вообще за просвещение в этой области), нобелевскому лауреату Франсуазе Барре-Синусси – за общение, родному порталу Indicator.Ru и лично Яне Хлюстовой и Николаю Подорванюку. Ну и друг другу, за то, что мы еще можем работать вместе, а всем нашим друзьям и читателям – за обратную связь.

1.0. Холера

Холера – острое кишечное антропонозное заболевание, которое вызывается бактериями вида Vibrio cholera. Типичная клиническая картина: после инкубационного периода от нескольких часов до пяти суток (в среднем сутки-двое) начинается рвота, частый стул в форме рисового отвара, что вызывает обезвоживание организма (в тяжелой степени – более 9 процентов по массе). Обезвоживание приводит к нарушению электролитного баланса, сокращению объема крови и смерти в 50–60 процентов случаев без лечения. Патологическое действие холеры обусловлено токсином, который выделяет вибрион. Токсин действует на клетки кишечного эпителия. В настоящее время холерой заболевает 3–5 миллионов человек ежегодно, что приводит к смерти от 100 до 130 тысяч человек в год. Это – данные ВОЗ на 2010 год.

О холере сказано и написано очень и очень много. Авторы будут неправы, если не порекомендуют прекрасную книгу Сони Шах «Пандемия», в которой очень хорошо и подробно описывается возникновение болезни и распространение ее по миру. Краткие факты таковы.

Первое описание этой болезни в европейской научной литературе появилось благодаря Якобусу Бонтиусу (если не латинизированно, то Якобу де Бондту), голландскому врачу, пионеру тропической медицины, первому описавшему болезнь бери-бери и принесшему в европейские языки слово «орангутан».

Долгое время холера, название которой происходит от греческого слова χολή – «желчь», оставалась эндемичным заболеванием в Индии. Все изменилось в 1817 году: во время грандиозного праздника Кумбха Мела, когда миллионы паломников заходят в воды Ганга для ритуального омовения, холера охватила массу людей и вырвалась за пределы Индии. Началась первая пандемия холеры. Всего их было семь, пять из которых пришлись на XIX век. Пандемия номер один, по сути, таковой не была – она охватила только Азию. А вот вторая…

Сначала в Европе пострадала Россия. В 1830 году в августе болезнь достигла нашей страны, но первые жертвы случились еще раньше: 15 июня на фоне слухов о скорой чуме или холере, начался бунт в Севастополе – и низшие слои с удовольствием убивали задравших цены на продовольствие купцов и ненавистных офицеров, а после бунтовщиков расстреливали власти.

Потом бунты вспыхивали и в других районах страны. Сама же холера унесла почти 200 000 жизней (в том числе, например, свидетеля смерти Александра I генерала Иван Дибича и губернатора Новороссии, графа Ланжерона, хорошо знакомого всем одесситам).

Впрочем, от первой российской эпидемии холеры была и некоторая польза: карантины заперли в Болдино Александра Сергеевича Пушкина. И там появились знаменитая «Болдинская осень», «Повести Белкина», «Маленькие трагедии», завершенный «Евгений Онегин», начало литературной полемики: «Нынче в несносные часы карантинного заключения, не имея с собою ни книг, ни товарища, вздумал я для препровождения времени писать опровержение на все критики, которые мог только припомнить, и собственные замечания на собственные же сочинения»…

Правда, пятая пандемия холеры отберет огромный кусок у русской культуры: в 1893 году во время бушевавшей эпидемии Петр Ильич Чайковский решил не отказываться от заведенной привычки пить стакан сырой воды с прогнозируемым результатом – смерть от холеры. Поступок настолько глупый, что некоторые исследователи сочли его самоубийством.

Дальше последовали Лондон, Париж, Вашингтон, Мехико… Начались первые попытки борьбы с холерой. В 1831 году химик Фридлиб Фердинанд Рунге сказал новое слово в борьбе с этой болезнью: вместо уксуса и сернистого газа в качестве дезинфекции он предложил использовать хлор.

Но это не особо помогло: самой смертоносной оказалась третья пандемия (1846–1860), к которой Европа оказалась по-прежнему не готова. Миллион смертей в России, 15 тысяч в Мекке, 14 тысяч в Лондоне (а потом еще 10 тысяч в качестве второго пришествия холеры), 200 000 в Мехико, почти 200 000 в Токио…

Огромное значение имела отдельная вспышка холеры в 1854 году на Брод-стрит, в лондонском Сохо, которая унесла жизни 616 человек, но зато натолкнула врача Джона Сноу на мысль о связи холеры и загрязнении питьевой воды. И, вообще, стала для него подтверждением микробной природы холеры (против распространенной тогда теории миазмов). Сноу убедил власти убрать ручку с питьевой колонки, и вспышка прекратилась. Впрочем, прямой связи тут могло не быть, что подтверждал сам Сноу:

«Нет сомнения, что смертность значительно сократилась, как я уже говорил, благодаря бегству населения, случившемуся после вспышки; однако же число смертей пошло на убыль еще до того, как подача воды была прекращена. Посему невозможно установить был ли источник воды заражен холерой, или же по каким-то причинам вода очистилась от нее».

Отдельным доказательством того, что именно вода разносила заразу, стало то, что в соседнем монастыре никто не умер. Оказалось, что монахи в эпидемию вообще не пили воду – только сваренное ими пиво.

В любом случае, работы Сноу помогли организовать противохолерные действия и фактически сформировать современную эпидемиологию.

Зловредный вибрион

А что же возбудитель? Возбудителя холеры открывали дважды. Первый раз это сделал итальянский физиолог Филиппо Пачини. Наверное, современным специалистам он известен как открыватель телец Пачини (тельца Фатера-Пачини, пластинчатые тельца) – особых механорецепторов, благодаря которым мы осязаем. Это обнаружение Пачини сделал в 1833 году и назвал найденные им тельца «тактильными ганглиями». В 1844 он сделал еще одно важное нейроанатомическое открытие – membrana limitans interna или внутреннюю пограничную мембрану сетчатки. Эти находки заметили и признали.

Однако то, что он нашел десятилетие спустя, кануло в лету: медицина того времени была просто не готова. В 1854 году во Флоренции тоже разразилась эпидемия холеры. Пачини бесстрашно изучал болезнь прямо в эпицентре ее распространения. Более того, он лично вскрывал тела людей, буквально несколько часов назад скончавшихся от холеры. И вот там, в слизистой оболочке умерших, он открыл бациллу в форме запятой, описанную им как Vibrio (вибрион).

Пачини изучал холеру примерно два десятка лет, опубликовал по ней несколько статей, более того, он подробно описал то разрушительное действие, которое болезнь оказывает на слизистую оболочку кишечника, и настаивал, что именно открытый им вибрион и является возбудителем этого страшного заболевания. Филиппо утверждал, что холера заразна и передается именно через эти вот «запятые». Он бил во все колокола, призывал вводить строгие меры предосторожности во время эпидемий – все тщетно. Против него выступил выдающийся итальянский клиницист того времени Маурицио Буфалини, который был сторонником господствовавшей в то время теории болезнетворных «миазмов».

Должно было пройти три десятка лет и состояться триумф Роберта Коха, который выделил возбудителя туберкулеза и доказал, что эта микобактерия, она же палочка Коха, действительно вызывает туберкулез. А потом, вместе с Фредериком Леффлером, он сформулировал свою знаменитую триаду доказательств патогенности микроба (теперь это постулаты Коха-Генле, поскольку Кох опирался на концепцию патолога Якоба Генле, изложенную еще в 1840 году). Затем к трем постулатам Коха добавился еще один:

1. Микроорганизм постоянно встречается в организме больных людей (или животных) и отсутствует у здоровых.

2. Микроорганизм должен быть изолирован от больного человека (или животного) и его штамм должен быть выращен в чистой культуре.

3. При заражении чистой культурой микроорганизма здоровый человек (или животное) заболевает.

4. Микроорганизм должен быть повторно изолирован от экспериментально заражённого человека (или животного).

Так вот, в 1882 году состоялся триумф Коха по туберкулезу, а двумя годами позже он отправился в Египет на борьбу с холерой, но пока туда добирался, эпидемия закончилась. Пришлось ехать в Индию – и не зря: вибрион холеры был открыт. А чуть позже именно на холере Кох показал, что постулат за номером один соблюдается не всегда: мы знаем, что иногда совершенно здоровый человек может быть носителем микроорганизма и даже быть заразным (подробнее о таком случае – в главе о брюшном тифе).

Рассказав о Пачини и Кохе, нельзя не сказать также пару слов о практически неизвестном у нас индийском ученом Самбунатхе Де, который изучал холеру на кроликовых моделях и в 1951 году сумел показать, что холерный вибрион производит энтеротоксин, и то, как он действует.

Вакцины, жидкости, лекарства

Как же человечество борется с холерой?

После выхода нашей первой книги «Вообще чума» мы получили серьезный упрек: как это так, рассказали о чуме, но не рассказали об одном из самых известных борцов с ней. Отдельно досталось старшему автору – соотечественник все-таки. Принимаем этот упрек, но только отчасти. Рассказать о Владимире (Вальдемаре или даже Маркусе-Вольфе) Хавкине – революционере-народнике, ученике Мечникова, спасителе миллионов людей, номинанте на Нобелевскую премию, одессите, сионисте и одном из самых неординарных медиков мы заранее решили в книге «Вот холера!».

Владимир Аронович Хавкин родился в Бердянске в 1860 году. По окончании гимназии он поступил на физико-математический факультет Новороссийского университета, который не в Новороссийске, а в Одессе. Как и многих студентов, его затронула революционная деятельность, он помогал «Народной воле» и, возможно, был бы сослан или даже казнен, но когда народовольцы перешли к террору и убийствам, это его отвратило от революций и повернуло к науке. Он начал работать у Ильи Мечникова, но тут начались проблемы: университетское руководство готово было продвигать талантливого молодого человека с одним условием – перейти из иудаизма в православие. Но еврейство во всех смыслах было у Владимира в крови, и в итоге он вообще остался без университета. Правда, к тому времени и Мечников, которого третировала одесская профессура, уехал из России. Хавкин последовал за ним, и стал сотрудником пастеровского института, где начал работы над вакциной против холеры.

Это было время, когда очередная пятая пандемия гуляла по миру, затрагивая и Россию, и Европу. Хавкин не только сделал вакцину, но и доказал ее безопасность, введя самому себе высокую дозу. Потом он еще раз проделает такой опыт с вакциной против чумы.

Правда, работал Хавкин настолько активно, что начал действовать на нервы высшему руководству – Эмилю Ру, который несколько раз писал Мечникову по поводу молодого сотрудника: «Разумеется, Хавкин мнит себя вторым Иисусом. Пастер пишет принцу Сиама Дам Рони, чтобы Хавкин поехал испытывать прививку. Лучшего и пожелать нельзя, только бы он не возвращался обратно». «Бесстыдная реклама Хавкина в газетах, ссоры с репортерами мне отвратительны».

Был ли пристрастен Ру? Возможно. Но важно, что Хавкин при поддержке британского правительства (он был главным бактериологом колониального правительства в 1893–1904 годах) осуществил массовые вакцинации против чумы и холеры в Индии и спас сотни тысяч жизней.

Какова эффективность вакцины? Не стопроцентная. В коммюнике ВОЗ, выпущенном в марте 2010 года, публикуются данные по результативности одного из современных препаратов на материале двух эпидемических вспышек: в ходе одной было вакцинировано 334 000 человек, в ходе другой – 66 900. В обоих случаях действенность прививки была почти одинаковой: 66 и 67 процентов.

Как же холеру лечить?

Очень важный шаг для борьбы с болезнью сделал британец Леонард Роджерс, пионер в исследовании змеиного яда, автор методики более-менее успешной терапии проказы (про нее у нас есть отдельная глава) маслом дерева Hydnocarpus wightiana и исследователь лихорадки кала-азар, «забытой» ныне болезни, именующейся висцеральным лейшманиозом. О последнем – в одной из наших будущих книг, а пока – о холере. Роджерс столкнулся с холерой еще в юности во время службы в Калькутте, и он тогда еще начал думать – из-за чего собственно гибнут люди, и как им помочь.

Сначала он обратил свое внимание на клиническую картину крови и в ряде исследований в запущенных случаях обнаружил, что среднее число красных кровяных телец увеличилось с пяти миллионов до целых восьми миллионов на кубический миллиметр, с соответствующим увеличением плотности крови. Роджерс даже придумал простую и хитроумную технику измерения плотности крови: сделал несколько водно-глицериновых растворов разной плотности и наполнил ими маркированные бутылочки в деревянном ящике. Ящик приносили к постели больного и выдавливали по капле крови из пипетки в середину объема бутылочки. Та бутылочка, где кровь не тонула и не всплывала, и соответствовала плотности крови больного. Быстро, просто, и очень точно.

Стало понятно, что для поддержания жизни больного нужно вливать ему физраствор в вену. Однако первые попытки введения обычного физраствора в 1905 году, как ни странно, не привели к резкому снижению смертности: она снизилась до 51,2 процентов с 59. Согласитесь, несколько не то, на что можно рассчитывать. И Роджерс продолжил свои исследования.

Размышляя над первыми скромными результатами, он подумал, что если вводить не нормальный, а гипертонический раствор, это может предотвратить потерю жидкости из сосудистой системы. Увеличив количество хлорида натрия вдвое, он уменьшил смертность до 27 процентов. После этого Роджерс провел серию экспериментов по центрифугированию крови больных и понял, что на самом деле потеря жидкости еще выше, чем считалось. Врачу оставалось только добавить в необходимые исследования определение гематокрита (установление количества красных кровяных телец в крови), сопоставить эти результаты с гравитационным тестом и написать правила для того, чтобы оценить, сколько жидкости нужно вводить и с какой скоростью. Оказалось, что иногда требуется вводить гораздо, гораздо больше, чем считалось необходимым – до четырех литров (семь пинт) в первые полчаса.

Говорят, для того, чтобы получить Нобелевскую премию, нужно жить очень долго. Увы, это правило работает не всегда. Сэр Леонард Роджерс прожил очень долго, 94 года. Десять раз, на протяжении с 1907 по 1940 год его номинировали на премию – но, увы, «холерного» Нобеля пока в истории не было. Сравните это с четырьмя «малярийными»!

Метод, открытый Роджерсом, восполнение жидкости и поныне остается главным методом спасение жизни больного. Правда, в большем количестве случаев обходятся оральной регидратацией – обильным питьем специального раствора. ВОЗ настаивает на том, чтобы в этом растворе были ионы натрия, калия, хлора, цитрат-ионы, а также глюкоза. Ну а если не помогает – тогда специальную лактатную версию раствора Рингера или раствор Хартманна внутривенно – современные версии физиологических растворов, в огромных количествах: в первые 2–4 часа нужно ввести их огромое количество – десять процентов массы тела больного. Ну и, конечно же, антибиотики: самые разные, азитромицин, тетрациклин, эритромицин и так далее.

К слову, интересный факт: в 2019 году вышла статья в журнале Proceedings of the Royal Society B. Она была посвящена исследованию генома старейшего известного нам штамма холеры, который относится еще к шестой пандемии, бушевавшей с 1899 по 1923 годы. Его выделили в 1916 году из фекалий британского солдата. Так вот, этот штамм, судя по своему геному, оказался резистентным к пенициллину, хотя до его открытия оставалось еще более десяти лет.

Если проводить адекватную терапию, то шансы выжить очень высоки (смертность менее процента), да и трудоспособность восстанавливается полностью за месяц. Если нет – очень высоки шансы умереть. Сейчас смертность без лечения не ниже, чем при Роджерсе: 50–60 процентов.

Насколько распространена сейчас холера? Во многих современных книгах доводится читать, что сейчас мир переживает восьмую пандемию холеры. Все-таки, это не так. Есть много вспышек, но «пан» означает «всеобщий». Пока что случаются только вспышки: до сих пор не прекращается эпидемия на Гаити, начавшаяся в 2010 году (иногда болезнь начинается в самолете с Гаити – и тогда случается серьезная паника). Зимбабве, Алжир, Йемен, Сомали, Гана, Нигерия, Сьерра-Леоне – все это места вспышек завершающегося десятилетия. Но пока что пандемии удается избежать, последняя, седьмая началась в 1961 году в Индонезии и продолжалась до 1975 года, захватив и СССР: в 1970 году вспышки холеры были в разных городах, в том числе и в родной для одного из авторов Одессе. Правда, смертей было всего семь (хотя родители в детстве рассказывали разные страшилки про сотни умерших), но тем не менее.

Вот какие данные приводит специалист, который участвовал в борьбе с холерой в СССР в 1970 году:

«В Астрахани с 25 июля по 25 сентября холерой заболело 927 человек, из которых у 675 диагноз был бактериологически подтвержден (509 – в городе и 418 в области). Выявлено 1100 вибрионосителей и 10521 человек контактных с больными холерой. Все они были изолированы; 3266 – было госпитализировано в провизорный госпиталь; 54567 человек прошло обсервацию; 133000 человек получило тетрациклин.

В Керчи с 7 августа по 24 сентября 1970 г. заболело холерой 158 человек. Из них у 126 человек диагноз подтвержден бактериологически. Выделялись два штамма – Инаба и Огава. Выявлено 62 вибрионосителя, провизорно госпитализировано 4931 человек, прошло обсервацию 159354 человека, тетрациклин получило 172935 человек.

В Одессе с 2 августа по 9 сентября заболело 126 человек, из них 7 человек умерло, бактериологически подтверждено 104 случая, выявлено 139 вибрионосителей.

Всего в СССР обсервацию прошло 180 000 человек. Работало 10 бактериологических лабораторий, и бактериологически обследовано 193359 человек, тетрациклин получило около 1 млн. человек. <…>

Проведение всего комплекса противоэпидемических мероприятий потребовало больших материальных затрат. Больших затрат требует и наложение карантина. Например, для установления карантина на Крымский полуостров, было привлечено 9400 солдат, 26 вертолетов, 22 катера; в Одессе – 5000 солдат, 9 катеров, 5 вертолетов; в Астрахани – 3017 солдат, катера, вертолеты и т. д.».

Холеру удалось обуздать – но только в то время. Сейчас это древнее заболевание, вырвавшееся на мировые просторы в XIX веке, снова грозит нам пандемией – но мы пока держимся.

Литература[1]

2.0. Корь

Корь – острое инфекционное вирусное заболевание, которое вызывается РНК-содержащим вирусом Measle morbillivirus семейства парамиксовирусов. Заболевание характеризуется очень высоким уровнем заразности. Инкубационный период вируса – 8–4 дней, затем начинается подъем температуры до 40 градусов, который сопровождается сухим кашлем, насморком, головной болью, отеком век. На второй – четвертый день болезни появляются характерные для нее признаки.

Сначала на слизистой щек образуются мелкие белесые пятнышки, окруженные тонкой красной каймой. Это – первый характерный для кори симптом – пятна Бельского-Филатова-Коплика. На 4-5-й день начинается сыпь: сначала – лицо и шея, на следующий день – туловище, а на третий день от момента появления симптомов – разгибательные поверхности рук. Сыпь состоит из мелких папул, окруженных пятном и склонных к слиянию. Дня с четвертого от начала высыпаний болезнь идет на спад для тех, конечно, кто ее пережил. В 2017 году от кори умерло 110 тысяч человек по всему миру, 92 тысячи из них – дети до пяти лет.

…Февраль 2019 года. Жители России обеспокоены напастью, надвигающейся на них со стороны Европы. Эта болезнь чрезвычайно контагиозна, чтобы не обратить на нее внимание; достаточно опасна, чтобы пустить дело на самотек, предоставив все его Величеству «авось пронесет». И крайне «загадочна»: многие знают, что от нее есть прививка, но далеко не все помнят, когда она случилась (и была ли вообще) в их жизни. К тому же с вирусом якобы давно научились эффективно бороться – к чему подобный «бунт на корабле»?

…Начало декабря 2019 года. В островном Независимом государстве Самоа в южной части Тихого океана уже 53 жертвы, в основном – дети. Первый ребенок заболел 13 октября. Показатели смертности набирают темп. Правительство проводит активную кампанию по борьбе с напастью, но, увы: многие родители отказываются от помощи врачей и обращаются к молитвам и целителям. А, значит, смерти продолжатся.

Заголовки СМИ пестрят страшными сообщениями: «На карантин закрылись десятки московских школ и даже перекрыт один из корпусов Высшей школы экономики»; «На начало этого (2019-го) года в России уже выявлены десятки заболевших»; «В прошлом году с корью оказались связаны около 110 тысяч смертей»; «На Россию надвигается бушующая в Европе эпидемия кори», и так далее. Поводов покрыться холодным потом и мелкой дрожью хоть отбавляй, и они действительно имеют под собой основания.

В одном из еженедельных эпидемиологических отчетов ВОЗ от 30 ноября 2018 года приводятся весьма неоптимистичные цифры: с 2016 года количество зарегистрированных случаев заболевания корью выросло более чем на 30 процентов по всему миру. В Румынии в 2017 году зарегистрировано более 10 тысяч заболевших (из них умерли 35 человек), в Италии – 1739 случаев, в Украине – 1386 случаев. Кстати, в ней же случилось 1285 эпизодов заболевания только лишь за первый месяц 2018 года. В России ситуация чуть лучше (367 случаев за 2017 год), но тоже беспокоит, что в отдельно взятых регионах возникают самые масштабные вспышки за последние 20 лет.

Возникает естественный вопрос: с какой стати все это началось? Увы, на него есть драматичный ответ: потому что количество вакцинированных людей упало ниже установленного ВОЗ критического порога в 95 процентов, которые необходимы для предотвращения вспышек недуга. Двойная вакцинация, которая проводится детям, как правило, в 12 месяцев и 6 лет, очень надежно защищает их от инфекции, но оказывается, за последние годы охват по первому этапу снизился до 85 процентов, а по второму – вообще до 67, хотя для формирования стойкого напряженного иммунитета необходимы две части прививки.

Вопрос, который логично прозвучит следом: «Кто же виноват?» Но на него какого-то конкретного ответа и нет, а есть общее недопонимание ситуации, основ иммунизации как таковой, а также искренняя и незамутненная «забывчивость» некоторых товарищей, которые настаивают на том, чтобы отказаться от вакцинации, ибо «раньше было лучше», а сейчас «врачи-убийцы и фармзаговор». И чтобы потом не было мучительно больно, мы сквозь призму истории попытаемся разложить по полочкам все о заболевании и рассказать, с чего все вообще начиналось в понимании природы кори и как обстояла ситуация еще буквально три-четыре десятка лет назад – в «допрививочные» времена.

Восточная мудрость с дальним прицелом

Когда начинаешь копаться в «коревых» корнях, первое, что попадается на глаза – исторический спор меду двумя лагерями ученых, занимающихся изучением истории Римской империи. Начиная с 165 и вплоть до 180 года нашей эры на римлян обрушилась страшная пандемия, оставлявшая за собой до 2000 трупов ежедневно и всего унесшая жизни около 5 миллионов человек. Она также практически полностью выкосила римскую армию, которая, собственно, и принесла на себе болезнь, возвращаясь из походов на Ближний Восток.

Назвали пандемию Антониновской чумой, в честь Марка Аврелия Антонина, правившего в то время вместе со своим братом Луцием Вером. Увы, брат престол оставил довольно быстро, не перенеся, как и многие другие римляне, атаку страшной напасти. Призванный в Рим Гален, описывая клиническую картину болезни, упоминал среди признаков воспаление верхних дыхательных путей, сильную лихорадку, диарею, а также поражение кожи в виде сыпи, иногда сухой, а иногда гноящейся, которая проявлялась на 8–9-е сутки заболевания.

До недавнего времени исследователи расходились в предположениях, и одни считали, что это описывалась одна из первых эпидемий оспы, другие же утверждали, что имела место корь. Однако, как выяснилось только в 2010 году благодаря генетическому анализу истоков болезни, корь появилась гораздо позже – после 500 года н. э. – и вышла из-под «крыла» вируса чумы крупного рогатого скота. Это, в общем, неудивительно, поскольку люди давно и плотно соседствовали с этими домашними животными. Но вирусу для того, чтобы обрести обособленность и «научиться» инфицировать, понадобилось, чтобы накопилась достаточная для его распространения концентрация людей в одном месте. Причем, в одном месте должны были находиться от 250 до 500 тысяч человек.

Такие условия создались как раз на рубеже XI–XII веков н. э. в ранних центрах цивилизации на Ближнем Востоке и теснейшим образом сочетались с развитием животноводства. Исследователи считают, что именно тогда и «родился» патоген, получивший название morbillivirus и уже гораздо позже отнесенный к семейству РНК-содержащих парамиксовирусов.

Интересно, что такое название появилось с легкой руки персидского врача, которого звали Абу Бакр Мухаммад ибн Закария аль-Рази (или Разес в принятой тогда в Европе латинизированной форме). Как и полагалось любому уважающему себя мыслителю, он был чрезвычайно разносторонен, поэтому имел обширные знания не только в области медицины, но и занимался философией, алхимией, историей и музыкой. Он впервые подробным образом описал признаки кори в конце IX века, но тогда посчитал ее легким вариантом натуральной оспы (которую, кстати, тоже описал первым). Отсюда появилась «morbilli» или «малая болезнь» (а затем и measles), которая сильно отличалась от «morbus» – «болезни большой».

Тем не менее пальма первенства в клиническом разделении двух недугов принадлежит именно ему – он впервые увидел разницу и задокументировал эти, как бы сейчас сказали, дифференциально-диагностические критерии в своей культовой «Книге об оспе и кори» (Kitab fi Al Jadari wa Al Hasaba), которую впоследствии перевели на множество языков и издавали вплоть до XIX века, потому что об оспе лучше никакой литературы просто не было. Корь же здесь получила арабское название «hasaba», что может означать «извержение» или «высыпание».

Кстати, этих манускриптов в оригинале осталось два, и они до сих пор целы. Один хранится в Лейденском университете в Нидерландах под номером 656, а второй – в Национальной библиотеке в Венеции.

Первая глава книги была посвящена причинам оспы и кори, причем речь в основном идет об оспе. Разес объяснял, почему только некоторые могли избежать заражения, а также отмечал, что оспа чаще поражает детей и молодых людей, чем стариков, и что пожилые люди могут заболевать только в разгар эпидемии. Это обосновывалось тем, что кровь молодых была более горячей и влажной.

Во второй главе он упоминал сезонность болезней и говорил, что тонкие, горячие, сухие тела были более восприимчивы к кори и меньше подвержены оспе, в то время как тонкие, холодные, сухие тела не были восприимчивы ни к одной из этих болезней, но если бы их атаковала оспа, то проходила бы легко. Оспа, по его наблюдениям, широко распространялась в конце осени и начале весны, в то время как нужно было ждать корь в случае очень жарких и сухих лета и осени.

А вот в третьей главе по «симптомам, свидетельствующим о разражении оспы и кори», аль-Рази проводил сравнение между болезнями и писал, что до наступления как оспы, так и кори (возможно, в преморбидную стадию) пациент жалуется на постоянную лихорадку, боль в спине, зуд в носу и нарушения сна. Среди других общих симптомов упоминаются генерализованная боль, затрудненное дыхание, кашель, покраснение щек и глаз, боль в горле, сухость во рту, осиплость, головная боль, беспокойство и даже иногда обморок.

Однако, отмечалось, что боль в спине была более сильной при оспе, в то время как она может быть слабой или отсутствовать при кори. Стресс, обморок и тревога больше проявлялись при кори.

Последующие главы тоже оказываются весьма полезными и прогрессивными, в них описываются десять процедур, которые помогут при заболеваниях и позволят быстрее их вылечить; подсушить корочки и избавиться от них при оспе, вылечить остаточные поражения глаз, а также упоминаются способы профилактики, среди которых фигурируют венесекция всем пациентам старше четырнадцати лет и специальные диеты, включающие чечевицу, лисички и некоторые странные снадобья.

Интересно, что питанию уделялась особая роль. Двенадцатая глава была полностью посвящена рациону больного оспой. Пациенту полагалось пить солод, точно так же, как при острых заболеваниях, и есть очищенную чечевицу, смешанную с уксусной кислотой. А в тринадцатой главе описывались способы управления кишечником, поскольку аль-Рази считал, что на последних стадиях обеих болезней фекалии мягкие, особенно при кори, поэтому следует избегать слабительных веществ, за исключением ранних стадий некоторых случаев оспы, особенно когда есть лихорадка или головная боль.

В четырнадцатой, последней главе, описывались прогнозы оспы и кори. Врач считал, что сильные боли, постоянная лихорадка, бессонница, зуд в носу и блестящий цвет сыпи – это нехорошие признаки, и ничем положительным для пациента, вероятно, обернуться не могли.

Эпоха до вакцин

Всей этой информации хватало вплоть до XVII века, пока за дело не взялся «отец английской медицины» или, как его еще называли, «английский Гиппократ» Томас Сиденхем. Стоит отдать ему должное: хоть он и не выпускал множества томов своих умозаключений, а всего лишь написал несколько статей, способных уместиться в одно небольшое руководство, его глаз был настолько остр, а память и логика работали настолько хорошо, что Томасу удалось фактически перевернуть средневековую медицину. При этом он был самоучкой и только в возрасте 22 лет решил поступить в колледж св. Магдалины в Оксфорде, степень же доктора медицины ученый получил только в 52 года.

Звание «английского Гиппократа» он получил именно за то, что неукоснительно следовал его заветам: проводил максимальное время возле постели больного, следовал подобно охотнику за болезнью, пытаясь ухватить ее за хвост. Новаторскими были его предложения лечить малярию хиной, не бороться с лихорадкой, поскольку она способна уничтожить недуг, а также разделить все заболевания на острые и хронические. Однако он настаивал, что первые возникали из-за вреда окружающей среды, а вторые – из-за неправильного питания или плохой наследственности.

Сиденхем в 1676 году (тот год, когда он получил звание доктора медицины) расширил труд Разеса и добавил свои наблюдения и опыт, полученный во время лондонской эпидемии кори в 1670 году. В итоге он сделал максимально точное и подробное описание симптомов, течения и осложнений заболевания. Он отмечал, что сначала появляются признаки общего недомогания, а затем – папуллезная сыпь (мелкие, чуть приподнятые над кожей бугорки), распространяющаяся от кожи за ушами по шее вниз, на грудь, и затем покрывающая все тело. После этого через 4–5 дней сыпь начинает бледнеть, а пигментация, остающаяся после нее, может наблюдаться до двух недель. Он проследил, что корью, в основном, заражаются маленькие дети в возрасте до пяти лет. Ну и, конечно, дал ей красивое название на латыни – rubeola, от латинского rubolu – «покраснение».

Еще около двух веков это описание кори считалось наиболее правильным и достоверным, оставалось лишь узнать – что заставляет детей покрываться отвратительной зудящей сыпью и изнуряет высокой лихорадкой, доходящей до 40 градусов. Но это потом, а пока – первые попытки шотландского врача Френсиса Хоума во время эпидемии кори в Эдинбурге в 1757 году доказать, что заболевание способно вызвать нечто, находящееся в крови у больного, если это попадет в кровь изначально здорового пациента.

Прошло еще чуть больше столетия, и в начале XX века мир уже знал о возбудителях таких болезней, как туберкулез, дифтерия, малярия, чума, вовсю велись исследования способов изобрести такую вакцину, которая бы снизила процент заболевших или вовсе излечила от инфекционного недуга. Зарождалось учение об иммунитете и видах гиперчувствительности. На этой волне Клеменс фон Пирке, известный австрийский врач с трагической судьбой (в 1929 году они с супругой совершат двойное самоубийство, вероятно, из-за неизлечимой болезни жены Пирке), автор монографии о сывороточной болезни, отец термина «аллергия» и создатель пробы Пирке при диагностике туберкулеза, внезапно для себя обнаружил странную связь туберкулеза и кори, которая затем даст многое для понимания иммунизации и того, как работает иммунитет при заболеваниях.

Он по этому поводу писал:

«Тот факт, что корь имеет очень специфическую связь с туберкулиновой реакцией, я впервые открыл, когда пятилетний мальчик, у которого ранее была положительная кожная реакция, отреагировал отрицательно после того, как заразился корью в больнице. Сначала я предположил, что причиной гашения реактивности был милиарный туберкулез, но впоследствии вскрытие показало, что причиной смерти стала лобарная пневмония. <…> Почему же ребенок перестал реагировать?»

Это было первое наблюдение подобной перекрестной реакции иммунитета, которая выразилась в нарушения гиперчувствительности немедленного типа (всего у нас их три и одна – замедленного типа), лежащей в основе аллергических реакций.

Через девятнадцать лет после этого задокументированного Пирке взаимодействия туберкулина с корью обнаружили клинический аналог этого феномена. В статье 1927 года говорилось, что обострения астмы (а это тоже аллергическая реакция), вызванные в течение инкубационного периода кори, исчезали одновременно с появлением кожных высыпаний и лихорадки. Периоды без астмы сохранялись в течение последующих 2–3 месяцев. Также во время острой стадии кори пациенты освобождались от аллергического ринита и экземы (атопического дерматита).

Поиск эффективной вакцины

Информации о болезни и особенностях ее протекания все больше, а возбудитель еще не найден. Корь буянит вовсю: выкашивает целые сообщества людей (20 % жителей Гавайских островов, треть популяции островов Фиджи и половину населения Андаманских островов). Каждый год погибали от 7 до 8 миллионов детей.

Наконец в 1911 году американцы Джон Андерсон и Джозеф Голдбергер, заражая профильтрованной кровью и носоглоточной слизью больных людей здоровых обезьян, смогли доказать вирусную природу кори. И лишь в 1954 году удача (которой способствовал большой труд) улыбнулась американскому микробиологу Джону Франклину Эндерсу, которые вместе с Томасом Уэллером усовершенствовал метод культивации вирусов и смог не только идентифицировать корь и сделать против нее вакцину, но и создать антивирус против еще одного могущественного инфекционного заболевания – полиомиелита. За это ученые получили в 1954 году Нобелевскую премию по физиологии или медицине.

Забавно, что Эндерс поначалу становиться врачом, а тем более ученым, даже не планировал. Сначала он отучился на банкира, затем, поняв, что это – не его, пошел учиться литературоведению. Но жизнь свела его с увлеченным соседом по общежитию, а через него – с замечательным заведующим кафедрой бактериологии и иммунологии Хансом Цинсером. В итоге Джон Эндерс в 1930 году защитил степень PhD диссертацией по анафилаксии, а в 1937 году переключился на вирусы.

Изучать их довольно сложно: помимо того, что они маленькие, растить их культуры трудно, ведь сами по себе они не размножаются – им нужны клетки-хозяева. А, значит, нужно выращивать культуры тканей, в которых живут вирусы. Эту технологию разработал еще Алексис Каррель, за что получил Нобелевскую премию по физиологии или медицине. Но технология Карреля была безумно сложной – она, в общем, предназначалась для трансплантации тканей, – и главной трудностью было избежать бактериального заражения.

На помощь в этом пришло открытие Флеминга, Чейна и Флори, за что они тоже удостоились Нобелевской премии. Теперь можно было выращивать ткани для вирусов, не беспокоясь о бактериальном заражении: на вирусы антибиотики не действовали, а вот бактерии уничтожали полностью.

Сначала Эндерс и Уэллер, который потом позвал еще своего соседа по общежитию Фредерика Роббинса, начали выращивать вирус эпидемического паротита в клетках куриных эмбрионов. Постепенно они добились непрерывного роста тканей и научились накапливать большое количество вируса. Настала пора переходить к тканям человека. Троица собиралась экспериментировать с вирусом ветряной оспы, но когда тканей наросло достаточно много, создалась ситуация, которая в итоге и привела ученых к Нобелевской премии. Вируса ветряной оспы под рукой не было, а вот вирус полиомиелита был. Насколько опасен полиомиелит, в США знали все: только недавно скончался президент Франклин Делано Рузвельт – одна из самых известных жертв этого заболевания.

В итоге созданная в 1948 году методика Эндерса-Уэллера-Роббинса оказалась настолько легкой и удобной, что ее быстро подхватил Джонас Солк, получил в огромных количествах полиовирус и уже в 1952 году объявил о создании прививки от полиомиелита. В год же получения своей Нобелевской премии Эндерс занялся другой болезнью – корью. Именно тогда он выделил ее вирус у 13-летнего мальчика Дэвида Эдмонстона и начал работу над живой ослабленной вакциной от кори.

На это ушло шесть лет, а в 1960 году начались клинические испытания. 17 сентября 1961 года было объявлено об эффективности вакцины с «живым» вирусом, а два года спустя началось производство «убитой» вакцины, не содержащей «живых» вирусных частиц. Однако инактивированная и создающая непродолжительный иммунитет вакцина не оправдала себя, и с 1968 вакцинация ею в США не проводилась.

Позже выяснилось, что если нужно срочно помочь непривитому человеку после контакта с заболевшим, хорошие результаты дает пассивная иммунизация – введение специфического гамма-глобулина. Антитела почти полностью подавляют инфекцию, а течение болезни значительно облегчается, хоть избежать его полностью не удается. Поэтому иммунный сывороточный глобулин нужно вводить как можно быстрее сразу после возможного заражения.

Ну а главный удар по кори, конечно же, совершил Морис Ральф Хиллеман, американский микробиолог, вирусолог и создатель вакцин. Достаточно сказать, что из 14 препаратов для вакцинации, рекомендованных ВОЗ, им разработано восемь. В том числе, и прививка против кори, которую он создал в 1963 году и которая, по некоторым оценкам, предупреждает до миллиона смертей в год. К слову, знаменитая трехвалентная вакцина MMR – корь, краснуха, паротит, тоже создана им.

Вопреки прогнозам, обещавшим скорую победу над корью в результате массовой иммунизации, статистика показывает рост заболеваемости в мире, и особенно – в последние пару лет. Удивительно, но люди очень сильно поддаются развернувшемуся в наше время антипрививочному движению, не имеющему под собой никаких научных оснований. Стоит задать пару-тройку наводящих вопросов и привести пару доказательств, как умозаключения против вакцинации рушатся, словно хрустальные замки. Однако им продолжают верить.

Каждый год проводятся массовые проверки безопасности антивирусов, и прививку против кори можно считать одной из наиболее безопасных и оказывающих практически стопроцентный эффект. Также доказано, что кроме специфического иммунитета, который формируется в ответ на эту вакцину, появляется еще и неспецифический, который защищает ребенка от некоторых других заболеваний и снижает общую смертность.

К сожалению, сейчас нет целенаправленного лекарства против кори. Существует множество симптоматических методов, позволяющих бороться с отдельными проявлениями болезни типа муколитиков или жиропонижающих средств, но этиологического средства еще не найдено. Однако уже есть некоторые успехи: в 2014 году появился подающий большие надежды препарат под кодовым названием ERDRP-0519, который, правда, на людях еще не тестировался.

Литература[2]

3.0. Эпидемический паротит

Возбудитель заболевания – РНК-содержащий вирус рода Rubulavirus семейства парамиксовирусов (Paramyxoviridae). Высококонтагиозен, передается воздушно-капельным и контактным путем, поражает только человека, преимущественно детей в возрасте 5–9 лет. Входными воротами становятся слизистая рото- и носоглотки, откуда вирус мигрирует в околоушную железу, вызывая в ней воспаление. Кроме того, могут поражаться яички и яичники, а также поджелудочная железа и центральная нервная система.

Инкубационный период в среднем длится 18–20 дней, потом наступает короткая (1–2 дня) продромальная стадия: болят голова и мышцы, течет нос, поднимается температура, и затем развивается полноценная клиническая картина: лихорадка до 39–40 °С, отек и болевые ощущения в области околоушных слюнных желез, особенно при жевании и открывании рта, боль в ухе. Симптомы стихают через 5–8 дней, в отсроченном периоде могут развиться осложнения в виде воспаления мозга и мозговых оболочек, железистой ткани другой локализации (половые, поджелудочная, молочная железы). Человек остается заразным от 5–7 дня до первых симптомов и вплоть до 9 дня разгара болезни, поэтому при паротите вводится карантин на 21 день. После выздоровления развивается стойкий, как правило, пожизненный иммунитет.

Чего боятся больше всего в армейских гарнизонах и флотских казармах? Инспекций? Нет. Приезда начальства? Тоже нет. Эпидемий? Да. Но не просто всяких заболеваний, хотя они тоже не несут ничего приятного, а конкретно одного, о нем мы поговорим в этой главе. И назвали его «солдатской болезнью» совсем не зря.

Дело в том, что из всего «детского» вирусного квартета «ветрянка-корь-краснуха-паротит» больше негативно наслышаны именно о паротите и именно родители мальчиков. Почему? Он, согласно статистике, поражает представителей мужского пола гораздо чаще (5:1), но самое неприятное – он может лишить их потомства. И наиболее «вкусные» для него как дети, так и подростки вместе с молодыми юношами аккурат призывного возраста.

Вирус чувствует себя максимально комфортно в железистых тканях, поэтому в первую очередь, попадая в организм по воздуху, стремится осесть в околоушной слюной железе, имеющей латинское название «glandulas parotis» (приставляем к нему окончание, поясняющее воспаление, и получаем «паротит»). В тех случаях, когда перед ней ребенок, болезнь обходится с ним нежно и прощается быстро, практически не оставляя после себя осложнений.

Однако, если по какой-то причине в детском возрасте напасть стороной обошла, то в юности она уже будет не столь обходительна. В большом проценте случаев (до 50 %), особенно если после первых симптомов общего недомогания человек не соблюдает обязательный постельный режим, аппетиты вируса околоушными железами не ограничиваются и перекидываются на другие железистые ткани. Особенно его привлекают яички (или яичники у женщин, но значительно реже), после воспаления которых нарушается спермопродукция, приводящая к бесплодию.

А теперь представьте ситуацию в армии: в одном месте сконцентрированы сотни молодых людей, да еще и в возрасте 18–25 лет. Одно прямое попадание вируса – и до трети молодых мужчин рискуют иметь проблемы в интимной области, а еще половина из них – не познать радость отцовства. Этим и объясняется присутствующая особая настороженность. Кстати, именно поэтому паротит называется эпидемическим – одновременное поражение большого количества людей говорит о его инфекционной природе. Потому что есть и простой паротит, когда околоушная железа воспаляется из-за переохлаждения или травм.

Конечно, сейчас стало значительно проще: с 70-х годов прошлого века существует эффективная вакцина, позволяющая организму выработать стойкий иммунитет и свести посягательства вируса к минимуму. Однако до этого момента паротит попортил не одну сотню жизней, иногда доводя своих жертв до летального исхода из-за своего «особого» отношения, помимо прочего, к центральной нервной системе – в особо тяжелых случаях могли развиваться менингиты (воспаление оболочек мозга) и энцефалиты (воспаление самого мозга).

Недооцененный

Если мы, обратившись к историческим источникам, попытаемся узнать, когда люди впервые обнаружили это заболевание, то не слишком удивимся, потому что увидим имя небезызвестного древнегреческого врача Гиппократа. Ему принадлежало первое и очень точное описание болезни, которое он сделал в труде «Epidemics» еще в V веке до нашей эры. Получил он эти знания, наблюдая за вспышкой эпидемического паротита, которая случилась в 410 году до н. э. на греческом острове Тасос.

«Вокруг ушей появились припухлости: у некоторых – с одной стороны, у большинства из них – с обеих сторон. Они не сопровождались такой лихорадкой, которая бы укладывала больного в постель. Во всех случаях они исчезли без проблем, ни один из них не перешел к нагноению, как это часто бывает при отеках от других причин», – писал Гиппократ.

Он отмечал, что отеки имели ненапряженный, крупный, рассеянный характер, охватывали детей, взрослых и в основном тех, кто занимался упражнениями, но редко нападали на женщин. У многих пациентов был сухой кашель без отхаркивания, сопровождающийся хрипотой. Описал Гиппократ и то, что в некоторых случаях раньше, а в других позже, но воспаления с болью охватывали иногда одно из яичек, а когда и оба, причем не всегда это сопровождалось лихорадкой, но всегда приносило большие страдания. Врач, однако, замечал, что в остальном люди быстро освобождались от болезни и не нуждались в особой медицинской помощи.

Многие столетия заболевание не слишком беспокоило человечество, кроме нерегулярных эпидемий, то тут, то там возникающих в мире. Особенно активно описывали случаи и дополняли подробностями варианты осложнений с XIX по XX век. За это время вышло свыше двух сотен статей, описывающих орхиты (воспаление яичек), нефриты (воспаление почек), панкреатиты (воспаление поджелудочной железы), даже случаи вторичного сахарного диабета, развивавшегося после паротита, менингиты и энцефалиты, нарушения слуха, ревматоидные артриты, возникавшие, вероятно, после того, как иммунная система, поборов вирус, озлоблялась и против собственных тканей организма. Однако все эти описания иллюстрировали случаи среди десятков и сотен людей (кроме, разве что самых частых орхитов, которые, увы, наблюдались у тысяч пациентов).

«Посещал» паротит неоднократно и нашу страну. В своей докторской диссертации 1883 года «Материалы к учению об эпидемическом перипаротите» врач Иван Троицкий описал некоторые из них. Как правило, болезнь приходила в небольшие группы тесно живущих друг с другом людей – в деревни и села, хозяйства. А отекающая шея при паротите настолько увеличивалась, что в народе болезнь приобрела еще одно название – свинка, и оно стало настолько устойчивым, что сохранилось до сих пор. Звучала «свинка», конечно, обидно – вряд ли кому-то хотелось проводить с собой такие аналогии, но от образного сходства отекших щек и толстой шеи никуда было не деться.

Однако на фоне прочих господствовавших в те времена опасных и угрожающих жизни инфекций паротит выглядел довольно неубедительно, чтобы медики с усиленным рвением бросались его исследовать. Плотно занялись подробным поиском «виновника торжества» довольно поздно – только в 20–30-х годах прошлого века.

Как маленькая девочка изменила ход истории

Прорыв произошел в 1934 году, когда после долгих и не всегда удачных экспериментов паре американских исследователей Клоду Д. Джонсону (не путать с Клодом Дж. Джонсоном – британским инженером автомобилей, фактически создателем бренда «Роллс-Ройс») и Эрнесту Гудспатчеру удалось найти в слюне пациентов, больных эпидемическим паротитом, нечто плохо фильтрующееся сквозь фильтр с очень мелкими порами. Более того, попытки заражать этой слюной макак-резусов приводили к тому, что животные спустя некоторое время начинали терять энергичность, у них поднималась температура, а на следующий день появлялись симптомы, очень похожие на человеческий паротит – припухлость в области околоушной железы и отек шеи. Ученые сделали совершенно логичный вывод, что заболевание имеет вирусную природу, однако, само происхождение вируса удалось установить немного позже. Кстати, в СССР тоже работали над этой проблемой. Только вот первый штамм удалось получить в 1949 году.

Нужно сказать, что Эрнеста Гудспатчера вообще можно назвать пионером в области вирусологии: вместе с коллегами из Университета Вандербильта он разработал оптимальный способ, пользуясь которым, можно выращивать вирусы на куриных эмбрионах. Это затем позволило создать массу вакцин: от сыпного тифа, желтой лихорадки, ветряной и натуральной оспы, гриппа и других. Кроме того, ему принадлежит первое в истории описание аутоиммунного поражения мелких капилляров почек и альвеол легких, которое получило его имя – синдром Гудспатчера.

Но сейчас мы не о нем, а о паротите. Вирус идентифицировал в 1945 году американский хирург Карл Хабел. Это случилось «всего-то» через 2400 лет после первого описания заболевания. Он объяснял актуальность работы большими проблемами, которые болезнь создает для военных, орудуя среди рекрутированных молодых людей, и хотел изучить свойства вируса, восприимчивость к нему, а также попытаться на основе этих данных разработать способы иммунизации.

Это действительно помогло, и в 1948 году уже появилась первая вакцина, содержащая части вируса, то есть неживая, инактивированная. Однако такая прививка оказалась не слишком эффективной: она не создавала стойкий иммунитет, и первые привитые ей люди могли запросто заболевать повторно. Вакциной пользовались вплоть до конца 60-х годов, пока не появилась новая, содержащая живой, но ослабленный вирус.

Заболеваемость в довакцинную эпоху была действительно высокой. В период 1917–1922 годов – времени, когда появилась регулярная регистрация случаев болезни (сейчас речь идет о США) – и до 1967 года к возрасту 14 лет инфицированию подвергались 90 % всех детей. То есть каждый год заболевали миллионы людей, и особенно туго пришлось в период Первой мировой войны.

В 1967 году же инфекцию настиг и нейтрализовал очередной прорыв в науке, который по праву принадлежит Морису Хиллеману – рекордсмену в области создания прививок. Мы уже говорили, что он сам либо группа, руководителем которой он был, разработали 40 различных вакцин, причем 8 из них включены ВОЗ в список из 14 рекомендованных для вакцинации. Благодаря этому Хиллеман считается самым успешным вакцинологом в истории, спасшим за весь XX век жизней больше, чем кто-либо другой.

Его работы – это вакцины от пневмонии, гемофильной палочки, кори, про которую мы уже рассказывали, ветряной оспы, менингита, гепатита А и В и, конечно же, эпидемического паротита. С последним получилось интереснее всего, поскольку это стало личной историей Хиллемана.

В 1963 году его пятилетняя дочь Джерил Линн почувствовала себя нехорошо. После температуры и озноба быстро появилась припухлость возле околоушных желез и боли в ушах, что не просто намекало, а открытым текстом сообщало о диагнозе и напасти, постигшей семью. Отец, уже работавший тогда главой нового исследовательского отдела фармацевтической компании Merck & Co. в Вест-Пойнте, штат Пенсильвания, быстро сориентировался и воспользовался этой не слишком приятной, но не фатальной ситуацией, чтобы помочь другим детям. Он взял мазок из горла Джерил Линн, отнес в лабораторию и с помощью найденного в нем штамма, который получил имя девочки, создал вакцину из живого ослабленного вируса.

Штаммы вируса паротита выращивали с помощью методики Гудспатчера – на оплодотворенных куриных яйцах и куриных эмбрионах. Это позволяло их аттенуировать, то есть ослабить настолько, что они не обладали вирулентностью по отношению к клеткам человека и, следовательно, не могли быть для него опасными. В 1968 году Хиллеман усовершенствовал штамм, а Управление по контролю качества продуктов и лекарств (FDA) одобрило вакцину для применения в США. Кстати, штамм «Jeryl Lynn, level B» используется для ее производства до сих пор.

В 1971 году впервые появилась вакцина, содержащая в себе сразу три штамма живых ослабленных вирусов – против кори, краснухи и паротита, которую разработал тоже Морис Хиллеман. А в 1977 Advisory Committee on Immunization Practices порекомендовал распространить ее повсеместно «для всех детей любого возраста, начиная с 12 месяцев». К 1982 году прививки сделали 90 % школьников, и по сравнению с довакцинным временем заболеваемость снизилась на 92 %, что действительно стало прорывом.

Однако чуть позже выяснилось, что одной дозы вакцины не хватает. В 1986–1990 годах случилась крупная эпидемия, заставившая врачей пересмотреть процесс вакцинации. В 1989 году Advisory Committee on Immunization Practices порекомендовал ввести вторую дозу вакцины в возрасте 5–6 лет, и это возымело свое действие – в 1992 году заболеваемость снова снизилась до 1 случая на 100 000 человек.

Последняя большая волна эпидемического паротита случилась в 2006 году, причем не только в Америке – отмечался повышенный уровень заболеваемости в Чехии, Великобритании и некоторых других странах. В США в период с конца 2005 по весну 2006 года было зарегистрировано 6584 случая, и наиболее сильно пострадала именно группа молодых людей в возрасте от 18 до 24 лет. Можно было бы предположить, что им в детстве не сделали прививки, когда положено, но нет. Оказалось, что среди заболевших около 80 % получили две полноценных порции, но более чем 10 лет назад, и это натолкнуло исследователей на мысли, что необходима повторная ревакцинация людей уже во взрослом возрасте.

Таким образом, детище Мориса Хиллемана живет, процветает и продолжает спасать ежегодно несколько миллионов человек, которые исправно прививаются и получают крепкий иммунитет. И не пользоваться этими благами цивилизации – кощунство. А вот почему люди в конце 90-х годов вакцинам доверять перестали – читайте в следующей главе.

Лечить будем?

Какой-либо специфической терапии при паротите не требуется, и этот факт не претерпел со времен Гиппократа никаких изменений. Главное, если кто-то все-таки заболел, – постельный режим в течение всего периода недуга, пока не начнет спадать отек. Любое неповиновение этому правилу чревато осложнениями, и иногда весьма серьезными (помним про поражение центральной нервной системы). Увы, чаще всего они случаются именно во взрослом возрасте.

Избегать болезни помогает вакцина, но теперь мы знаем, что и она не на всю жизнь. Если вы не помните, когда в последний раз делали прививку против кори-краснухи-паротита – пойдите и сделайте, это явно не навредит, а вот риски заболеть, причем, любым из трех недугов, значительно снизит.

Ну и, наконец, интересный факт: вирус паротита однажды сам выступал в качестве лечения, причем, опухолевых патологий. Такую «работу» ему попытались предложить японские исследователи в 1974 году. В масштабном для того времени клиническом исследовании они, зная об онколитических (опухоль-разрушающих) свойствах неослабленного вируса паротита, использовали его для лечения 18 типов опухолей, перорально вводя кусочки тампона, смоченного в содержащей вирус суспензии. Кроме того, из суспензии делали ингаляции, ее втирали в надрезы кожи (скарификационный метод) и вводили ректально.

Сам вирус получали из различных источников, включая слюну зараженных пациентов и инфицированные культуры клеток эмбрионов обезьяны или человека (тогда еще не существовало такого жесткого регулирования, как сейчас). Несмотря на полное отсутствие контроля над этими исследованиями, ограниченное количество вводимого вируса и тот факт, что большинство пациентов имели прививки в анамнезе и, само собой, соответствующие антитела, лечение работало, причем, с минимальной токсичностью!

У 37 из 90 пациентов, опухоль полностью регрессировала или уменьшилась более чем в половину от первоначального размера. Все, кроме 10 % пролеченных пациентов, отвечали с заметной «охотой» на вирусную онколитическую терапию. Все положительные эффекты возникали в течение нескольких дней после первого введения – прежде чем иммунная система срабатывала и, включая систему тревоги, останавливала возбудитель паротита. А в некоторых случаях наблюдалось даже повышение противоопухолевого иммунитета.

Однако потом эйфория спала. Последующие исследования показали, что эффект гораздо более слабый, чем демонстрировался поначалу. А жаль…

Литература[3]

4.0. Краснуха

Краснуха (немецкая корь, третья болезнь, трехдневная корь) – инфекционное вирусное заболевание, которое вызывается РНК-содержащим вирусом (Rubivirus) из семейства тогавирусов. Оно распространено по всему миру, высококонтагиозно и чаще поражает детей в возрасте 2–15 лет, а также непривитых взрослых в возрасте преимущественно до 40 лет. Вирус распространяется воздушно-капельным способом. Инкубационный период длится в среднем две недели, и за неделю до начала первых симптомов человек уже становится заразным. Вирус продолжает выделяться до семи суток после начала болезни.

У детей недуг протекает легко, характеризуется легким недомоганием с кашлем, небольшим подъемом температуры, сыпью, начинающейся на второй день с головы и шеи и постепенно сползающей вниз, а также небольшим увеличением заушных и заднешейных лимфоузлов. Сыпь проходит через 4–5 дней и не оставляет следов. Большую опасность представляет собой заражение беременных женщин, поскольку вирус поражает плод и вызывает глухоту, слепоту, пороки развития сердца и нервной системы. Специфического лечения нет, но есть высокоэффективная вакцинация.

В начале 60-х годов прошлого века США настигла внушительная по масштабам беда: буквально за год с 1964-го по 1965-й родилось более 20 тысяч детей с различными врожденными дефектами. Более 11 тысяч детей ничего не слышали, более 3,5 тысяч оказались слепыми, около 2 тысяч были умственно отсталыми, а еще у нескольких тысяч обнаружились тяжелые пороки сердца. Это стало настоящей катастрофой для американского здравоохранения.

«Многие из этих детей умерли, а многие остались слабоумными; затраты на их лечение и содержание оцениваются во много миллиардов долларов; но как оценить горе и страдание их родителей и семей», – писала исследовательница Дороти Хортсманн, которая плотно занималась проблемами вирусных заболеваний и, в частности, изучала, как вирусы проникают в кровь, и как их можно остановить и обезвредить.

Столь печальная ситуация совпала с эпидемией, казалось бы безобидного заболевания, которое достаточно легко переносят как дети, так и взрослые. Но вот для беременных женщин оно оборачивается настоящим «волком», нещадно поражая будущих детей. Да, в этой главе речь пойдет о краснухе – третьем заболевании из трио самых частых детских недугов, которые сейчас находятся под контролем одной из основных детских вакцин, MMD.

Как же так получилось, что болезнь, в целом малоопасная и довольно безобидная, даже до XIX века считавшаяся легким вариантом кори, стала вдруг такой «зверской»? На самом деле ее последствия выявлялись и раньше, просто связать причину со следствием удалось лишь в 40-х годах прошлого столетия. Однако, обо всем по порядку.

Безобидная «белая овечка»

Первое упоминание краснухи принадлежит… Нет, не древнегреческому врачу Гиппократу, или Авиценне, или какому-нибудь другому светилу древней, либо хотя бы средневековой медицины. Честно говоря – краснуху-то и болезнью особо не считали – так, «minor rash disease» или небольшой сыпью, которую до начала XIX века относили к «проделкам» кори.

Свое описание она получила впервые в 1740 году, когда на болезнь с характерной сыпью, распространяющейся сверху вниз, но не оставляющей после себя следов, обратил внимание на исходе своих лет талантливый и весьма уважаемый немецкий врач Фридрих Гофман. Нужно сказать, что этот человек, родившийся и выросший в семье с двухсотлетней медицинской историей (а потому он также значится в литературе как Гофман-младший), помимо наблюдений на тему сыпей, сделал для врачевания не меньше, чем Уильям Гарвей, основоположник физиологии и первооткрыватель кровообращения. Хотя его взгляды, например, на устройство нервной системы, и были несколько далеки от истины (он представлял нервные импульсы в виде эфирных духов, циркулирующих по нервам и придающих движение мышцам). Сейчас нам довольно забавно такое читать, но тогда подобные умозрения были вполне закономерны и объяснялись влиянием Галена и его устаревшей концепции духа, души и дарований.

Почему мы приравняли Гофмана к Гарвею? Потому что его можно назвать «великим систематиком». Система медицинского знания, которую он в свое время сформулировал, обеспечила основу, на которой смогли базироваться дальнейшие медицинские идеи и гипотезы. Он обосновал и описал ряд общих принципов понимания человеческого организма, ориентируясь на правильные представления о сосудистой гидродинамике. Кроме того, он акцентировал внимание на роли нервной системы в физиологии и патогенезе, что привело к сдвигу в медицинском подходе от «заботы» о так называемых гуморах или жидкостях тела (вспоминаем Гиппократа и его типы темпераментов) к занятию нервно-мышечным взаимодействием и чувствительностью.

Но все-таки мы сейчас не о системах, а о сыпях. Свои записи о различных патологических явлениях в организме Гофман собрал в большом труде Opera omnia physico-medica в 6 томах. А его сочинения на тему лихорадок, геморрагий, спазмов и нарушений тонуса затем отдельно вышли на английском языке в переводном труде Уильяма Левиса A System of the Practice of Medicine, 2 vols. в 1783 году. Там краснухе, или, как тогда назвал ее Гофман, легкой форме кори, было отведено совсем немного места, а подтвердили существование такого варианта болезни в 1752 и 1758 годах немцы Де Берген и Орлов. Они назвали ее «немецкой корью», поскольку ее вспышку зарегистрировали на территории Германии и еще нескольких государств, находящихся с ней рядом. С тех пор этот термин прочно укрепился в медицинской литературе вплоть до середины XX века.

Чуть позже, в 1814 году, за недуг принялся британский врач Джордж Мэтон. Однажды его пригласили в школу, чтобы он занялся вспышкой кожных высыпаний непонятного происхождения. Он распознал симптомы немецкой кори и, осматривая своих пациентов, понял, что болезнь от кори отличается, да и от скарлатины, за которую ее часто принимали, тоже. Мэтон сделал вывод, что, похоже, он имел дело с отдельным заболеванием, мимикрирующим под известные патологии.

Четвертого апреля 1814 года он прочитал доклад, который назвал Some Account of a Rash Liable to be Mistaken for Scarlatina («Один случай сыпи, которая может быть ошибочно принята за скарлатину») в Королевском колледже врачей в Лондоне. Этот момент стал первым фактом выделения краснухи в отдельный недуг, а подробная статья об этом была опубликована год спустя. В своем докладе доктор Мэтон описал свой опыт, полученный в школе, и рассказал, что похожие случаи, встретившиеся ему позже, его озадачили из-за их «непродолжительности и отсутствия всех характерных симптомов», а потому «заслужили… эту деноминацию».

Тщательная клиническая оценка убедила его в том, что он наблюдает сыпь, которая не была «скарлатиной… розеолой… или крапивницей». Он описал восемь братьев и сестер в возрасте от полутора до 26 лет, на которых «генерализованная и покалывающая сыпь» накатывала тремя волнами, быстро спускаясь вниз. При этом отмечались «недолгое недомогание» (от двух до четырех дней) и легкая, иногда болезненная затылочная, заднешейная и заушная аденопатия (увеличение лимфатических узлов). «Небольшие опухоли или бугорки, варьирующиеся по размеру от гороха до лесного ореха…, которые не исчезали полностью в течение нескольких недель», – так писал о них доктор Мэтон.

Он также охарактеризовал длительный инкубационный период в 17–26 дней, отметил слабую или отсутствующую вовсе энантему (сыпь на слизистых оболочках), относительно нормальный язык, отсутствие высокой температуры и тахикардии (что говорило не в пользу скарлатины, для которой характерны малиновый язык и высокая температура с частым пульсом). Его уверенность в том, что это была болезнь, заслуживающая «нового наименования», и аналогичная той, что в Германии называется термином Rotheln.

Полвека спустя в 1866 году Генри Вейл – хирург Королевской британской артиллерии, служивший в Индии – снова вытащил это заболевание из забвения, куда оно успело уйти к тому времени, «отодвинутое» более опасными для жизни недугами. Он сообщил о вспышке болезни, которую распознал как имеющую «определенные точки сходства и отличия» как от кори, так и от скарлатины, но стоящую «на полпути между ними». Он прекрасно знал работы Джорджа де Мэтона и сразу понял, что имел дело с заболеванием, носящим странное германское название Rotheln.

Доктор Вейл отмечал, что, согласно его наблюдениям, «почти половина [школьников] подверглась атаке». Его подробные клинические наблюдения мало что добавили к первоначальному описанию Мэтона, но самый яркий вклад, пожалуй, внесли заключительные слова труда «История эпидемии Rotheln»: «Название болезни всегда имеет какое-то значение. Оно должно быть кратким для удобства написания и легко звучащим для облегчения произношения. Оно должно, если возможно, указывать на определенную группу патологий. Rotheln суров и чужд нашим ушам. Rubeola notha и Rosalia idiopathica слишком длинны для общего использования и, безусловно, представляют собой выводы, которые еще только предстоит доказать. Поэтому я осмеливаюсь предложить краснуху (Rubella) в качестве замены Rotheln».

Так и прижилось название, с латыни переводящееся как «небольшая краснота». Окончательно статус самостоятельного заболевания за краснухой закрепился пятнадцать лет спустя благодаря соглашению, заключенному на Международном медицинском конгрессе в Лондоне в 1881 году.

«Для окончательного отделения кори от оспы потребовалось столетие. Прошло еще одно столетие от Сиденхама до Витеринга, прежде чем скарлатина, наконец, отошла от кори. Сейчас снова пройден век, и пора дать автономию и краснухе», – подытожил свое мнение доктор Вильям Сквайр – американский врач, участвовавший в комиссии.

Затаившаяся «серая волчица»

Собственно, доктор Генри Вейл был абсолютно прав, говоря о том, что нельзя называть краснуху псевдокорью или идиопатическим высыпанием. Действительно, исследователи вплоть до начала XX века даже не догадывались о том, что стоит за этим коварным недугом. А, значит, нельзя просто так давать ему наименование «идиопатический», что значит «возникающий беспричинно» (врачи всегда говорят так, когда пытаются сказать, что не знают причину заболевания). Все изменилось в середине 10-х годов XX века благодаря работе талантливого американского врача Альфреда Фабиана Гесса.

Он заинтересовался эпидемией краснухи (все еще называя ее немецкой корью), распространившейся среди маленьких пациентов в больнице Бет Исраэль в Нью-Йорке, где он тогда работал, и решил взяться за разгадку ее природы.

«Расследования относительно природы немецкой кори полностью отсутствуют. Вероятно, это связано с тем, что это заболевание протекает в легкой форме и так редко встречается в больничных палатах. Единственная возможность, которая предоставляется для систематического исследования с лабораторной точки зрения – это возникновение эпидемии в учреждении, где дети содержатся в большом количестве», – объяснял он свой интерес.

Он взял кровь у четырех детей в самый расцвет, по его мнению, клинической картины – через 24–36 часов после появления первой сыпи, и попытался с помощью метода Ногучи, который изобрел среду для культивирования бледных спирохет, что-то вырастить. Однако у него ничего не получилось. Пробирки инкубировали в течение нескольких недель, но добиться от них так ничего и не удалось.

Тогда было решено привить кровь больных детей здоровым обезьянам. После прививок исследователю пришлось ждать довольно долго, но на сей раз опыт увенчался успехом: на коже животных исследователь увидел характерную сыпь, которая продержалась меньше 24 часов и бесследно исчезла. Доктор Гесс также сообщал, что подъемы температуры, наблюдающиеся у обезьян, были непостоянными и наблюдались не во всех случаях.

Кроме того, наиболее значимым открытием работы стал лимфоцитоз, который исследователь обнаружил во время анализов крови. «Наличие лимфоцитоза во время появления сыпи также может дифференцировать краснуху от скарлатины – заболевания, с которым она иногда путается, и говорить о ее вирусной природе», – заключает Гесс.

Но тогда Гесс не смог точно доказать вирусную природу. Это случилось позже, в 1938 году, когда японские исследователи Хиро (Hiro VY) и Тасака (Tasaka S.) решились на довольно рискованный эксперимент. Они взяли мазки из глотки больных детей и заразили здоровых добровольцев, которые ранее краснухой не болели. Понятно, что через некоторое время они получили яркую и характерную клиническую симптоматику.

Позже картина болезни дополнялась и уточнялась, описывались находки у взрослых в виде редких осложнений со стороны суставов. Среди них были боли, иногда артриты (воспаления), которые в основном отмечались у взрослых женщин 30–40 лет. Поскольку эти проявления обычно возникали на поздних стадиях заболевания, то они ускользали от медицинского наблюдения. Но не было даже и речи о чем-то серьезном и, тем более, угрожающем жизни.

Однако образ краснухи как невинной патологии был вдребезги разбит, буквально разнесен ударом, поступившим из-за океана – с солнечных и жарких берегов Австралии в 1941 году. «Следователя», внезапно раскрывшего «преступления» нескольких веков и выведшего «убийцу» на чистую воду, звали Норман Макалистер Грегг. Тогда австралийский офтальмолог впервые обратил внимание научной общественности на множественные врожденные дефекты у младенцев матерей, которые перенесли краснуху на ранних сроках беременности.

Фактически, только через 60 лет после признания за краснухой права считаться отдельным заболеванием доктор Грегг написал кардинально новую работу об этом недуге, которая называлась «Врожденная катаракта после перенесенной матерью немецкой кори» и была опубликована в «Трудах офтальмологического общества Австралии». Историческое сообщение Грегга стало шокирующим из-за его отступления от распространенных тогда теорий «дефектной зародышевой плазмы» как причины врожденных аномалий развития.

А теперь расскажем о предпосылках этого чуть более подробно. В Австралии за год до этого случилась очень многочисленная и тяжелая эпидемия краснухи. В начале 1941 года в дверь кабинета доктора Грегга почти одновременно постучались три молодых матери, каждая из которых на руках держала маленького младенца с врожденной катарактой. После разговора с ними выяснилось, что каждая пережила «так называемую немецкую корь» в самом начале беременности, когда плод только формировался.

Далее доктор Грегг встретился в своей практике с десятком других детей с подобными катарактами. Запрос, который он отправил по поводу похожих случаев другим офтальмологам в Австралии, дал 65 дополнительных пациентов, родившихся в течение того же короткого периода.

«Почти во всех случаях, кроме нескольких, [была] история «немецкой кори», – писал врач. Он также отмечал, что часто катаракта шла бок о бок с отсутствием слуха и врожденными пороками сердца, а в своей статье упоминал возникновение кровоизлияний, почечной аномалии и двустворчатой матки. Врач назвал этот комплекс аномалий развития синдромом врожденной краснухи.

Наблюдения Грегга затем подтверждались в 1943 и 1944 годах, однако, осознание масштаба бедствия происходило медленно, и даже после публикации данных о такой устрашающей статистике ученые не спешили соглашаться и относились к ней несколько скептично. Например, в редакционной статье, опубликованной в 1944 году в журнале The Lancet (том 1, 316), предполагалось, что связь врожденных пороков развития с краснухой, перенесенной во время беременности, маловероятна.

Тем не менее число подтверждающих работ увеличивалось в геометрической прогрессии: они появлялись в Австралии и США, в Великобритании и Европе, и, наконец, в 1947 году исследователи окончательно «проснулись» и «схватились за голову». Немецкий доктор Конрад Вессельхофт опубликовал исчерпывающую статью о краснухе в New England Journal of Medicine, обращая внимание всего мира на правдивость и важность наблюдений Грегга. Он резюмировал 30 статей, касающихся сочетания беременности и краснухи, и выделил 521 случай деформаций и врожденных патологий плода. Пресса осветила эту работу максимально широко, и это имело весьма серьезные социальные последствия, которые в конечном итоге привели к изменениям в законодательстве целого ряда стран в сторону мер по профилактике краснухи и защите беременных женщин от серьезной опасности. Тогда же появились и первые попытки иммунизации населения с помощью гамма-глобулинов, оказавшиеся не совсем удачными (точнее, совсем неудачными).

Но в 1962 году мир наконец-то познакомился и с самим «виновником». Вирус-возбудитель краснухи смогли выделить и вырастить в культуре тканей одновременно две отдельные исследовательские группы во главе с врачами Полом Дугласом Паркманом и Томасом Хаклом Уэллером (который, к слову, в свои 47 лет уже восемь лет был лауреатом Нобелевской премии). После чего начались опыты по созданию вакцины, которая бы эффективно защищала людей от заболевания.

К сожалению, с ней немного не успели: в период с 1962 по 1965 год произошла наиболее крупная и масштабная пандемия краснухи, начавшаяся в Европе и распространившаяся на Соединенные Штаты. В 1964–65 годах в США зарегистрировали 12,5 миллионов случаев заболевания. Это привело к 11 000 выкидышей или терапевтических абортов и 20 000 случаев синдрома врожденной краснухи. Только в Нью-Йорке этот синдром встречался в 1 % всех родов.

Однако в 1969 году все же удалось получить живую аттенуированную вирусную вакцину (и сразу ее лицензировать), а в начале 1970-х годов уже известный нам Морис Хиллеман создал тройную вакцину, содержащую ослабленные вирусы кори, эпидемического паротита и краснухи (MMR). Нужно сказать, что этот препарат имел колоссальный успех и позволил почти полностью избавиться как от синдрома врожденной краснухи, так и от самой болезни. Именно поэтому его впоследствии внедрили в национальные календари прививок во многих странах.

Провокация ценой в тысячи жизней

И все бы было хорошо – мир бы полностью избавился от краснухи, кори и паротита уже к началу 10-х годов XXI века, как предполагала Всемирная организация здравоохранения, если бы не одно «но»… В 1998 году Эндрю Уэйкфилд, в то время британский медицинский исследователь, написал большую работу, в которой утверждалось, что существует некая связь между вакциной MMR и развитием аутизма, а также проблемами с кишечником. И статья эта была опубликована не просто где-то, а в одном из самых уважаемых медицинских журналов – в журнале The Lancet.

Так называемое «расследование» Уэйкфилда представляло собой простое наблюдение случаев, и в нем участвовало всего 12 (!) детей – крайне, крайне малый размер выборки. Конечно, сейчас эта работа считается неправильной и мошеннической, и Уэйкфилд был здесь максимально заинтересованной стороной с финансовой точки зрения – грешил он как раз на вакцину конкурирующей компании. Но кто ж будет разбираться в деталях, когда средства массовой информации широко и в красках осветили исследование.

Понятно, что такая антиреклама привела к резкому падению приверженности вакцинации, даже спровоцировала рождение движения антивакцинаторов, которое существует по сей день и стало причиной новых вспышек кори, краснухи и паротита в Европе. Возросло и количество смертей, и случаев пожизненной инвалидности.

Статью в итоге отозвали, а Уэйкфилда уволили и «предали анафеме», однако, дело было сделано. Это исследование назвали одним из самых печально известных и разрушительных научных трудов в истории современной медицины.

Но есть и обнадеживающий факт. В феврале 2019 года Всемирная организация здравоохранения признала за Россией окончательную победу над краснухой. Россия, вслед за странами Северной и Южной Америки, получила статус страны, «остановившей передачу краснухи в течение почти трех лет». Однако бдительность лучше не терять.

Литература[4]

5.0. Скарлатина

Скарлатина – инфекционное бактериальное заболевание, вызванное бета-гемолитическим стрептококком группы А (Streptococcus pyogenes), который постоянно живет у человека в глотке, но находится под контролем иммунитета. Характеризуется сильными токсическими проявлениями в виде высокой температуры и головных болей, мелкой сыпью, болями в горле и ярко-малиновым зернистым языком. Возникает остро, сопровождаясь коротким инкубационным периодом до 2–3 суток. Основной переносчик – человек, который становится заразным за сутки до первых симптомов и продолжает выделять возбудителя еще в течение нескольких дней после выздоровления. Выздоровление, как правило, полное. Иммунитет развивается стойкий. Прогноз благоприятный, но нередки осложнения в виде поражения внутренних органов, а также соединительной ткани с развитием ревматоидного артрита или васкулита (воспаления стенки сосудов).

…Шел 1848-й год. Дела у семьи Третьяковых – «гнезда», из которого «выпорхнул» основатель знаменитой художественной галереи Павел Михайлович Третьяков – двигались отменно. Торговля процветала, все пять лавок, которыми владел отец семейства Михаил Третьяков, приносили хорошую прибыль, а Александра, его супруга, готовилась к рождению одиннадцатого ребенка.

Идиллию и благоденствие нарушила жестокая эпидемия «красной лихорадки», которая охватила всю семью и унесла жизни шестерых детей. Павел, которому на тот момент уже исполнилось 16 лет, тоже заразился, но переболел легко, быстро оправившись от температуры и покрывающей все тело сыпи. Однако он прекрасно запомнил эту картину – охваченные жаром братья и сестры, на щеках которых пунцовел румянец, их языки цвета спелой клубники жадно облизывали пересыхающие губы, а из под одеял виднелись ручки, покрытые мелкой алой крошкой.

Увы, на этом несчастья не закончились, и буквально через два года та же напасть унесла жизнь самого главы семейства, Михаила. И еще через пару десятков лет Павлу снова пришлось столкнуться с недугом, который отобрал у него самое дорогое – младшего и самого любимого сына Ивана, смышленого и не по годам развитого мальчугана, на которого он возлагал большие надежды.

Эти печальные моменты истории семьи Третьяковых – отнюдь не редкость для XIX, да что говорить, и почти для всей первой половины XX века, пока неряшливость Александра Флеминга, а затем командная работа Эрнста Чейна и Ховарда Флори не открыли миру первый антибиотик, навсегда изменивший лицо медицины. Скарлатина хоть и не считалась смертельным заболеванием, даже чаще проходила без следа, но ежегодно уносила жизни немалого количества детей. И до сих пор, несмотря на многочисленные группы имеющихся в нашем арсенале лекарственных препаратов, ее аппетиты не ослабевают. Так, в Великобритании в 2016 году зарегистрировали более 19 тысяч заражений скарлатиной, чего не наблюдалось с 1964 года, а за первые три месяца 2018 года новая вспышка принесла еще 15,5 тысяч случаев болезни.

С чем же связана такая стойкость «характера»? Все дело в возбудителе. Бета-гемолитическому стрептококку группы А прекрасно живется почти на любой слизистой оболочке нашего тела, однако, иммунная система постоянно держит его «в тонусе», не давая колониям разрастаться, а то и вовсе выдворяя их за пределы организма. Но как только в работе местного иммунитета происходит сбой, микроб прорывается сквозь защиту и начинает свое разрушительное шествие.

Стоит сказать, что вредное воздействие этой группы стрептококка чрезвычайно многогранно, и скарлатина – одно из наиболее безобидных. Бактерия вызывает тяжелые рожистые воспаления кожи, гломерулонефрит (воспаление клубочков почек), парадонтит (воспаление десен), абсцессы (нагноения), бронхит, эндокардит (воспаление внутренней стенки сердца), менингит (воспаление оболочек мозга), ревматические поражения суставов и аутоиммунное разрушение стенок сосудов (васкулит).

Кто-то из вас сейчас наверняка удивился, увидев слово «аутоиммунное», поскольку вроде бы оно описывает состояние, когда иммунитет «озлобляется» против собственных тканей. Но ошибки здесь нет. Коварство стрептококка заключается в том, что он содержит в своей мембране особый белок М, по которому разные подтипы микроба (серовары) отличаются друг от друга. Этот белок защищает бактерию от нападения фагоцитов, которые иммунная система посылает, чтобы уничтожить вредителя. Он организует что-то вроде экрана, мимикрируя под белки человеческого организма.

Организм хитрость распознает не сразу, но в конечном итоге начинает массивную атаку противника специфическими антителами, которые подобно мускулистым ребятам из боксерского клуба бьют «чужих», но случайно, особо не разбираясь, из-за сходства могут попасть и по «своим». В итоге чаще всего пораженными оказываются сердце, почки, сосуды, суставы и даже мозг. Кстати, именно от менингита, который стал осложнением скарлатины, погиб юный Иван Третьяков. А еще, если иммунный ответ на стрептококк «задевает» мозг, возникает так называемая хорея Сиденгама. Она же малая хорея, английская хорея пляска святого Витта. Да-да, непроизвольный «танец», а точнее – спонтанные и непроизвольные движения, тоже могут быть ответом организма на бета-гемолитический стрептококк группы А. Хотя, конечно, далеко не каждая скарлатина так осложняется – хорея чаще становится симптомом ревматической лихорадки, которая вызывается тем же Streptococcus pyogenes, что и скарлатина.

Вообще, нужно сказать несколько слов о том, как человечество познакомилось со стрептококками. Их выделил из тканей больных рожей в 1874 году выдающийся хирург, музыкант, борец за операционную гигиену и друг Иоганнеса Брамса, консультировавший как врач Николая Пирогова и оперировавший Николая Некрасова Теодор Бильрот. Он же и предложил само название, «склеив» его из греческих слов στρεπτός – «цепочка» и κόκκος – «зерно».

В 1883 году стрептококк выделил и вырастил в культуре другой немецкий хирург, Фридрих Фехлейзен, а в 1884 году немец Фридрих Юлиус Розенбах (тот самый, который отделил знаменитый золотистый стафилококк от других стафилококков) уточнил название нашего героя, Streptococcus pyogenes. В традициях «Игры престолов» его можно было бы назвать «Стрептококк Гноерождающий», ибо именно так переводится pyogenes с греческого – а Розенбах нашел бактерию в нагноившихся ранах.

В том же 1884 году первооткрыватель бактерии дифтерии Фридрих Август Иоганнес Лёффлер обнаружил Streptococcus pyogenes во рту больных скарлатиной. Что же дальше?

Путь к вакцине

Какой шаг исследователи делают следующим после того, как находят возбудителя? Правильно – пытаются создать лекарство и вакцину. В самом начале XX века после весьма смелого заявления Лёффлера в участии стрептококка все еще сомневались, но появлялось все больше доказательств, что именно этот микроорганизм вызывает столь характерную сыпь и прочие клинические проявления скарлатины. Как часто водится, русская и английская литература расходятся в показаниях о том, кто из ученых стал первым среди «судей», вынесших микробу приговор абсолютной вины.

Иностранные источники упорствуют, что связь между стрептококками и скарлатиной достоверно подтвердила знаменитая супружеская пара Дик, и случилось сие событие в начале 1900-х годов. Однако, если мы внимательно приглядимся к биографиям Джорджа и Глэдис, то заметим, что свои исследования они проводили во время Первой мировой войны и только в 1923 году смогли объяснить причину заболевания, выделив токсин, продуцируемый штаммом бактерий Streptococcus, а чуть позже создать и антитоксин для лечения, а также нетоксичную вакцину для иммунизации.

О Диках мы еще вспомним, а пока обратимся за показаниями к «другой стороне». О русских микробиологах на Западе известно гораздо меньше. Тем не менее нужно отметить, что действительно первым человеком, который реально смог выделить токсин стрептококка (эритротоксин), а затем предложил иммунизировать лошадей для того, чтобы создать антитоксическую сыворотку, стал именно наш соотечественник Иван Савченко.

Возможно, мы бы не узнали о нем, если бы профессор кафедры общей патологии медицинского факультета Киевского университета Никанор Хржонщевский, между прочим, основатель первой кафедры гистологии на Украине, устроил первокурснику нагоняй, застав того в лаборатории за несанкционированным просмотром гистологических препаратов под микроскопом. Рановато было юному медику интересоваться гистологией. Однако профессор понял все правильно и умел разглядывать звезды на ночном небе. Серьезных санкций в итоге не последовало; более того, талантливый и любопытный молодой человек даже получил хороший микроскоп и проработал в гистологии до окончания университетского курса.

И даже здесь не обошлось без вмешательства Его Величества Случая. Продолжая работать в лаборатории, он попал под влияние харизмы Ильи Мечникова, который посетил с коротким визитом Киевский университет. Речи будущего нобелевского лауреата о современной медицинской науке и прозрачных личинках морских звезд, которые открыли дорогу к теории иммунитета, так вдохновили юного исследователя, что недолго думая он подает заявку на заграничную командировку, намереваясь приехать в Институт Пастера и всему научиться под руководством самого Мечникова. И он ее получает!

Блестящая научная карьера начинается после возвращения в Россию – сразу на место заведующего кафедрой общей патологии Казанского университета. Савченко берется за возвратный тиф (о нем в отдельной главе), который становится его верным союзником и помогает открыть двухфазную природу фагоцитарной иммунной защиты, проходящей по законам физической химии. Кроме того, они с товарищем в лучших традициях увлеченных ученых героически испытывают на себе вакцину против холеры. Per os (через рот) – впервые для кишечных инфекций. И показывают, что подобное введение для этого типа инфекций весьма оправдано.

Скарлатина, как одна из частых, но пока не до конца ясных детских патологий, против которой пока не было иммунизации, привлекла внимание Ивана Григорьевича в 1904 году. Нет, попытки были, еще в 1903 году, когда талантливый мюнхенский ученый Хуго Шоттмюллер продемонстрировал, как патогенные стрептококки разрушили эритроциты (гемолиз) в чашке с питательной средой – кровяным агаром. Тогда же Шоттмюллер разделил их по этому умению на три группы (гемолитические, негемолитические, промежуточные), и в то же время предпринял первую попытку иммунизации против скарлатины, впрочем, не слишком успешную.

Вероятно, неудача постигла исследователя потому, что ему не удалось получить чистый токсин. В отличие от Савченко, который берется разрешить проблему, «достает» эритротоксин и запускает «живые фермы» в виде лошадей по производству антитоксина. Действие первой антитоксической противоскарлатинозной лечебной сыворотки, изготовленной в Казанском бактериологическом институте, он проверил на маленьких пациентах педиатрической клиники университета. Увы, успех оказался переменчивым, а сыворотка – слабой.

Тут стоит ввести в историю еще одного героя. Георгий Норбертович Габричевский – талантливый московский врач и тоже ученик Ильи Мечникова, а еще Роберта Коха, Пауля Эрлиха и Эмиля Ру, о которых наши читатели имели удовольствие узнать из наших других книг, внимательно присматривался к работам своего коллеги. Как разработчик методов серопрофилактики дифтерии, а также создатель противодифтерийной сыворотки, которая начала успешно применяться для лечения в 1894 году, он следил за работами Савченко и был совершенно согласен с коллегой насчет того, какой микроорганизм вызывает скарлатину (не все в то время обвиняли стрептококк). Однако он сомневался, что способ иммунизации, подходящий для дифтерии, будет иметь такой же успех при скарлатине.

В итоге Габричевский придумал испытать другой метод. Он выделил из крови больных людей стрептококки, добился, чтобы они выросли в питательной бульонной среде, а затем убил их, хорошенько прокипятив раствор, и начал испытывать его на людях. Некоторые заболели, но то большинство, которое осталось здоровым, приобрело некоторую устойчивость к действию микроба.

Интересно, что этот опыт на 20 лет опередил наблюдения всех других исследователей, занимающихся инфекционными болезнями! Вакцина на основе убитой культуры привлекла внимание многочисленных европейских ученых, которые, проводя опыты по иммунизации у себя, сообщали о заметном снижении частоты скарлатины у привитых детей по сравнению с «контрольной группой». Однако классификация Шоттмюллера по «разрушающим» способностям гемолитических стрептококков вызывала путаницу в отношении скарлатины, но в то же время помогла разобраться в разнообразных и вездесущих стрептококках.

К 1919 году «подтянулась» иммунологическая классификация микроорганизмов, потому что было очевидно, что одни гемолитические стрептококки могут вызывать жуткую ангину, а другие – нет. Вооружившись проспективными экспериментами на животных и методами серологической агглютинации, исследователи изучили большое количество штаммов и смогли идентифицировать несколько десятков различных антигенных типов среди гемолитических стрептококков, которые только были найдены у человека. Эти методы не дали окончательного ответа насчет скарлатины, но в итоге привели Ребекку Лансфилд, создательницу иммунологической классификации, к более-менее стройной систематике.

Наконец, в начале XX века в сторону иммунных «лошадиных ферм» посмотрел и западный мир. Организм этих благородных животных прекрасно производил антитела ко многим экзотоксинам, особенно к дифтерийному, что уже спасало жизни, поэтому Пауль Мозер и Клеменс фон Пирке испробовали этот способ и против стрептококкового эритротоксина.

Интересно, что получившаяся сыворотка реагировала (агглютинировала) лишь на некоторые штаммы скарлатинных стрептококков, причем, в более высоких титрах, чем гемолитические стрептококки, выделенные, к примеру, из других источников. Лошадиная сыворотка также предотвращала развитие местных и системных реакций, если ее вводили людям до инъекции вакцины Габричевского. Кажется, она даже улучшала течение скарлатины и ослабляла ее симптомы. Однако, поскольку стрептококки все еще не воспринимались всерьез, эта вакцина как-то незаметно покинула сцену медицины.

А теперь вернемся к Джорджу и Глэдис Дик. В 1923–1924 году они все-таки сделали два важнейших открытия в области скарлатины. После очень кропотливой работы они сумели-таки открыть токсин, который вырабатывает стрептококк. А после этого разработать кожный тест на восприимчивость к скарлатине и создать антитоксин.

Нужно отдельно отметить, что тест выявлял не больных, а только тех людей, которые могли заболеть скарлатиной. Он представлял собой инъекции разведенного штамма стрептококка. Местная реакция на коже в месте инъекции появилась у людей, которые были восприимчивы к развитию скарлатины. Эта реакция была наиболее заметна примерно через 24 часа после инъекции, но ее можно было наблюдать уже через 4–6 часов. Если на коже не появлялось никакой реакции, то предполагалось, что у этого человека уже выработался иммунитет к болезни, и он не подвергался риску ее развития.

Супруги показали, что восприимчивых людей можно иммунизировать токсином до тех пор, пока он не перестанет быть восприимчивым. Антитоксин и вакцина Диков просуществовали до 1940-х годов, пока их не вытеснили более надежные антибиотики.

К слову, у супругов Дик были неплохие шансы повторить судьбу супругов Кюри или Кори: их суммарно 50 раз номинировали на Нобелевскую премию, так что их вклад был признан коллегами. Но не срослось.

Литература[5]

6.0. Столбняк

Столбняк – инфекционное заболевание, которое вызывает токсин, выделяемый живущей в безвоздушных условиях бактерией Clostridium tetani. Болезнь распространена повсеместно, связи с сезонностью не отмечается, однако, более часты заражения в местностях, сильно загрязненных фекалиями человека и животных, потому что микроб в норме обитает в кишечнике млекопитающих и человека, а в почве может сохраняться несколько десятков лет. Болезнь характеризуется тяжелыми неврологическими нарушениями в виде тонического напряжения мышц, судорог, а воздействие токсина на продолговатый мозг может закончиться остановкой дыхания и сердца. Заболевший человек не заразен, поскольку токсин вырабатывается бактериями, попавшими через повреждения кожи в тело. Лечение – обеззараживание места попадания микроба в организм, симптоматическая терапия, снимающая мышечное напряжение, а также нейтрализация токсина противостолбнячной сывороткой, без лечения – летальный исход. После болезни иммунитет не развивается. Профилактика – противостолбнячная вакцина, входящая в национальный календарь прививок.

В марте 2019 года на сайте американского Центра по контролю заболеваемости и профилактике появились не слишком оптимистичные «новости с полей»: коллектив врачей рассказал историю о шестилетнем мальчике, который впервые с середины прошлого века (в штате Орегон и в возрастной группе до 30 лет) заболел столбняком. В один из погожих весенних дней 2017 года маленький сорванец, как обычно, веселился на заднем дворе родительской фермы. Заигравшись, мальчик на бегу оступился и упал, расшибив лоб об острый край камня, торчащего из земли.

Казалось бы, история самая что ни на есть обычная, и наверняка многие из наших читателей, даже сами авторы имели как минимум парочку подобных эпизодов в жизни. Неприятно, но не смертельно и достаточно быстро проходит.

Однако, в американской истории, увы, стоит сделать одно важное замечание – родители мальчика оказались приверженцами антипрививочного движения. Они не сделали своему сыну ни одну из полагающихся для его возраста прививок, включая ту, которая с самых малых лет становится нашим невидимым охранником, защищающим от посягательств настоящей бактерии-оборотня Clostridium tetani. Почему же оборотня? Потому что эта анаэробная палочка из рода Клостридий прекрасно уживается с нами в составе естественной микрофлоры кишечника, но как только попадает в рану, где мало воздуха, оборачивается страшно токсичным монстром, способным увести несчастного на тот свет. Если, конечно, наш иммунитет ее не уничтожит раньше.

К счастью американских родителей, они вовремя поняли, что с их сыном что-то не так. Сразу после происшествия царапину дома промыли, обработали и ушили, потому что она оказалась довольно глубокой. Однако на шестой день мальчик начал беспричинно плакать и жаловаться на то, что не может есть и пить – его челюсти сжимались от непроизвольных мышечных спазмов.

События развивались стремительно, и уже через несколько часов судороги охватили верхние конечности и перекинулись на шею и спину – начался опистотонус (характерное выгибание тела дугой с выпячиванием груди вперед из-за мышечных спазмов). В это же время мальчику стало трудно дышать, и родители связались со службами неотложной медицинской помощи, которые доставили его самолетом прямо в педиатрический медицинский центр.

В диагнозе сомнений не было – перед докторами предстала типичная картина столбняка с генерализованными судорогами. Как на знаменитом полотне 1809 года работы сэра Чарльза Белла «Опистотонус», разве что с несколько менее выраженным изгибанием спины. Во время осмотра ребенок находился в сознании и попросил воды, но не смог сделать и глотка, настолько сильно свело мышцы челюсти. У него уже начиналась дыхательная недостаточность, которую вызвали спазмы гортани и диафрагмы, поэтому его срочно госпитализировали в палату интенсивной терапии, где поставили эндотрахеальную трубку и запустили искусственную вентиляцию легких.

Начавшую заживать царапину пришлось снова раскрыть, чтобы пустить внутрь воздух, санировать и обработать. Первые пять дней ребенку становилось только хуже, и реаниматологи решили сделать трахеостомию (рассечение трахеи), чтобы вентилировать легкие напрямую, минуя судорожно сжатую гортань.

Целый месяц боролись медики за здоровье мальчика и практически вытащили его с того света. Сообщается, что, начиная с 35-го дня госпитализации, пациенту отменили ежедневные нервно-мышечные блокады, которые должны были «отключать» патологический тонус мускулатуры. Через десять дней он начал дышать полностью самостоятельно, а спустя еще десять – сделал первые шаги, и ему удалили трахеостому. Через три дня ребенка перевели в реабилитационный центр, где он находился еще три недели.

Мальчик поправился полностью и смог вернуться к своим обычным занятиям – играм, катанию на велосипеде и подготовке к школе – в общем итоге через восемь недель. Плата за одно только стационарное лечение (без учета расходов на воздушный транспорт, реабилитацию в стационаре и последующие амбулаторные траты) составила 811 929 долларов США. Итого отказ от бесплатной(!) прививки стоил родителям почти миллион американских долларов. Тем не менее семья отказалась от второй дозы противостолбнячной вакцины и любых других рекомендованных иммунизаций.

Военная болезнь

Морали у этой истории не будет, потому что все люди взрослые и способны сделать выводы самостоятельно. Но мы хотели бы рассказать о самом заболевании.

В литературе часто можно встретить, что впервые полноценное описание столбняка дал еще знаменитый греческий врач Гиппократ. Оно было максимально подробным, потому что описываемую картину он наблюдал у своего сына, который после нескольких дней мучений скончался. Вопреки распространенному заблуждению, лично с греческим врачом болезнь не связана. Возможно, эта информация появилась вследствие «трудностей перевода» – концы найти не удалось.

Однако, с первой частью утверждения все абсолютно верно. В Трактате об эпидемиях, который относится к шестидесятитомному труду «Гиппократов сборник» (Corpus Hippocraticum), можно найти больше десятка описаний случаев болезни. Лекарь отмечал, что, в основном, развитие страшной клинической картины со спазмами мышц всего тела наблюдалось после ранений, причем даже очень незначительных: «Спазм, наложившийся на рану, смертелен». Он же ввел понятие τέτανος, переводящееся с греческого как «оцепенение, напряжение, судорога». Как мы видим, этот термин в качестве наименования недуга (tetanus) успешно перекочевал в латинский, а в дальнейшем и в английский языки, лингвистически окрасив состояние на многие века.

«Капитан большого корабля ударил указательный палец правой руки якорем. Семь дней спустя из раны появилось отвратительное выделение, а потом обнаружились проблемы с языком – он пожаловался, что не может говорить должным образом. Было диагностировано присутствие тетануса: его челюсти сжались, зубы были сомкнуты, затем появились симптомы в шее, на третий день развился опистотонус с потоотделением. Через шесть дней после установления диагноза он умер». Это описание, которое больше напоминает современное представление клинического случая, Гиппократ сделал около 2,4 тысяч лет назад. И оно до сих пор актуально.

Тем не менее бывают и положительные исходы: «Такие люди, которые охвачены тетанусом, либо умирают через четыре дня, либо, если они их переживают, то выздоравливают».

Не менее интересно, красочно и полно в I веке н. э. описывает столбняк древнеримский античный врач Аретей из Каппадокии: «Столбняк во всех его разновидностях – это спазм чрезвычайно болезненный, очень быстрый, чтобы оказаться смертельным, но ни один нельзя легко устранить… Существует три формы конвульсий, а именно по прямой линии, с выгибанием назад и вперед. А есть напряжение по прямой линии всего тела, изогнута и негибка, что называется опистотонусом. Он изгибает пациента назад, как лук, так что отогнутая голова оказывается между лопатками; горло торчит; рот открывается, иногда видно сомкнутые зияющие челюсти; дыхание тяжелое; живот и грудь выпуклые… брюхо вытянуто и резонирует, если постучать по нему; руки сильно согнуты…»

Аретей пишет, что причин этой картины может быть несколько, и помимо ранений здесь впервые появляется информация о том, что страдают женщины после родов или абортов и младенцы, а также воины. Иногда спазмы жевательных мышц могут быть такими сильными, что «нижнюю челюсть от верхней нельзя разделить даже рычагами или клином». Но если все-таки зубы удается разомкнуть, то нельзя наливать в рот жидкость – пациенты не могут нормально проглотить ее. Поэтому ее впрыскивают.

«Нечеловеческое бедствие! Непристойное зрелище! Оно причиняет боль даже тому, кто наблюдает за муками больного. Но и врач не может оказать никакой помощи в отношении сохранения жизни, облегчения боли или избавления от уродства», – заключает Аретей из Каппадокии, и с ним сложно не согласиться. Продолжил его дело Абу Али Хусейн ибн Абдуллах ибн Аль-Хасан ибн Али ибн Сина, более известный как Авиценна, занеся все имеющиеся о болезни сведения около 980–1037 гг. в свой энциклопедический труд «Канон врачебной науки».

Так или иначе столбняком интересовались все древние врачи, поскольку в Античность, да и в Средневековье, что уж говорить, войны случались с завидной регулярностью, а расцвет медицины был связан именно с медициной военной. Как мы сейчас понимаем, это объяснимо – любая рана, щедро сдобренная землей, чего было не избежать, автоматически становилась источником смертельной опасности. Так же, как и ржавые гвозди, иглы и прочие металлические предметы, подвергшиеся коррозии, поскольку узкий и глубокий раневой канал – идеальная «квартира» для клостридии.

Эту связь улавливали: говорили о «военной болезни», «земляной болезни», даже «болезни босых ног», потому что, конечно, мучились не только солдаты. Но вот о причинах не догадывались. А что делают, когда явление необъяснимо или непонятно? Правильно – проводят параллель между ним и различными потусторонними силами. Поэтому в народной медицине пытались лечить столбняк соответствующе.

Например, у славян существовал обряд, согласно которому зловредный гвоздь, на который наступил несчастный, пытались забить в обструганное полено или доску забора вместе со шляпкой. Забивали аккуратно, чтобы не сломать, иначе магия не сработает. Когда получалось, пациент мог радоваться – опасность не грозит, и смерть развернулась от него в противоположную сторону. А вот если гвоздь ломался, семья горевала и начинала готовиться к похоронам. Возможно, основой для образа «смертельной иглы» в сказке о Кощее Бессмертном стала именно аналогия со столбняком.

Разгадать тайну земли

Только в конце XIX века удалось выяснить, что за опасность скрывается в почве и почему загрязнение любого повреждения кожного покрова вплоть до закровившего заусенца может привести к таким тяжелым последствиям. Интересно, что сразу двое ученых одновременно, но независимо друг от друга пришли к разгадке.

Одним из них стал наш соотечественник – хирург Нестор Монастырский (как всегда, иностранная литература о нем в большинстве своем умалчивает). Его фамилия знакома всем хирургам, чей профиль – желудочно-кишечный тракт, из-за «операции Монастырского». Ее до сих пор выполняют, чтобы обойти перекрытый чем-либо (чаще опухолью головки поджелудочной железы) общий желчный проток и сформировать обходной путь для желчи из желчного пузыря в тонкую кишку. Если говорить анатомическим врачебным сленгом, то она так и называется – холецистоеюностомия (попробуй выговори!), и впервые в мире в 1888 году ее выполнил именно Нестор Дмитриевич.

Стоит сказать, что он получил незаурядный опыт, обучаясь на медицинском факультете Венского университета в среде «лучших». Поступить туда молодому человеку было несложно: родившись в Буковине, которая тогда относилась к Австро-Венгрии (ныне – территория Украины и Румынии), он получил образование в классической немецкой гимназии, а оттуда уже ступил на путь медицины. В конце учебы определиться с направлением помог ему блистательный хирург, профессор Теодор Бильрот, о золотых руках которого была наслышана вся Европа (о нем мы писали в главе про скарлатину).

Под его началом Монастырский сначала стал хорошим практиком, а затем переквалифицировался в хирурга-исследователя. Вернувшись в Россию, он принялся за докторскую диссертацию, посвященную патологии бугорчатой проказы – весьма заразной формы лепры, которой посвящена отдельная глава нашей книги (читайте ниже).

Но на этом, на одной лепре, он не остановился. Еще во времена Русско-турецкой войны, в которой молодой хирург принимал участие в качестве старшего врача Ясского лазарета в тылу действующей армии, он замечал случаи столбняка среди раненых солдат. Вернувшись «на гражданку» и став старшим ординатором в Петропавловской больнице, он начал изучать проблему более внимательно и обследовать поступающих пациентов с характерной клинической картиной.

Однажды в 1883 году к ним в отделение снова поступил больной со столбняком и небольшим ранением бедра с распухшими краями и всеми признаками начавшегося гниения. Через восемь дней после постановки диагноза, изучая под микроскопом выделения раны, Монастырский углядел в поле зрения небольшие булавовидные микроорганизмы. Причем они присутствовали как при жизни страдальца, так и после его смерти. Больше нигде, кроме как в месте ранения, их найти не удалось.

Монастырский совершенно правильно предположил, что эти микробы (а тогда «микробный бум» уже начинал греметь в Европе) и есть возбудители столбняка, но рассказывать об этом не спешил, стремясь укрепить свою уверенность и изучить как можно больше материала. Свои наблюдения хирург опубликовал в Петербурге только в 1885 году.

В это время в Германии трудился другой талантливый врач, на сей раз терапевт Александр Николайер. Он в течение пары лет занимался тем, что прививал кроликам и морским свинкам садовую землю, пытаясь вызвать у них заболевание. И у него это прекрасно получалось. У каждого животного, но опять лишь в том месте, куда вводилась земля, врач обнаруживал те же самые микроорганизмы, которые видел Монастырский. И тоже в 1885 году у него вышла работа в одном из европейских журналов, которая тут же приобрела широкую огласку.

Тем не менее никому из этой пары не удалось понять, почему какая-то маленькая кучка микробов, обитающих в ране, могла легко отправить в могилу крепкий и здоровый организм. Это в 1889 году выяснил ученик Роберта Коха японский врач Сибасабуро Китасато вместе со своим близким другом и коллегой Эмилем Берингом (подробнее о них и об их научных подвигах вы можете прочитать в главах про чуму и дифтерию нашей книги «Вообще чума»). Сначала у Китасато получилось выделить чистую культуру палочки столбняка. А уже потом, занимаясь дифтерийной коринебактерией и открыв ее способность выделять мощнейший токсин, исследователи сделали вывод, что у клостридии имеет место похожий механизм.

Гораздо позже, уже в XX веке, выяснилось, что на самом деле токсин, выделяемый анаэробной палочкой, не один и состоит из двух веществ, бьющих по разным целям. Тетанолизин атакует мембраны эритроцитов, приводя к их разрушению и гемолизу, а тетаноспазмин проникает в терминальные окончания двигательных нейронов, которые иннервируют мышцы, и разрушает белки, «толкающие» пузырьки с нейромедиатором (везикулы) в синаптическую щель.

Чтобы было понятнее, немного поясним. Передачу нервного импульса между двумя нервными клетками или нейроном и мышечным волокном обеспечивает специальная молекула – нейромедиатор, а само место соединения называется синапсом. Чтобы нейромедиатор поступил в синаптическую щель, вокруг него нужно сформировать мембранный пузырек – везикулу. Он при помощи специальных белков-помощников должен прикрепиться к мембране клетки изнутри, затем слиться с ней, чтобы вещество оказалось снаружи и «поплыло» к принимающей стороне – рецепторам на мембране постсинаптической клетки.

Нейромедиаторы бывают возбуждающими и тормозными. Чтобы все нейрональные цепи работали слаженно, в них должен поддерживаться баланс возбуждения и торможения. И тут мы снова скажем о механизме действия тетаноспазмина. Он прицельно разрушает белки-помощники тормозного нейромедиатора гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК). Поэтому возбуждающих сигналов становится в избытке, и происходят мышечные судороги и спазмы.

Вся проблема в том, что тетаноспазмин не остается только в месте обитания бактерии. Он способен путешествовать по нервным волокнам и подниматься к спинному и головному мозгу со скоростью 1 сантиметр в час. С этим и связана его поражающая сила.

Но вернемся к Берингу и Китасато. Помимо того, что они обнаружили возбудителя дифтерии, они применили способ ее обезвреживания, который придумал француз Эмиль Ру, чтобы создать раствор, иммунизировавший животных. Это привело их к умозаключению, что кровь подопытных зверей содержит некий антитоксин, и результатом стала разработка уже лечебной сыворотки.

Все это актуально про дифтерию, но оказалось действенным и при столбняке. И в 1890 году ученые заявили, что с появлением предложенной ими сывороточной терапии «возможность излечения тяжело протекающих болезней не может уже более отрицаться». Об итогах своих экспериментов они рассказали в имевшей грандиозный успех работе «О создании противодифтерийного и противостолбнячного иммунитета у животных».

«Оборотень» под контролем

Однако почти сразу исследователи столкнулись с трудно преодолимым на том этапе развития науки препятствием. Больных не просто много, а катастрофически много, нужны огромные объемы спасительной сыворотки, но где ее брать в таком количестве? Кровь каких животных использовать, кладбища из чьих трупов организовывать?

Вопрос удалось решить лишь к 1923 году, и за это нужно благодарить французского иммунолога Гастона Рамона. Именно он смог создать такой химический способ нейтрализации токсинов, причем, как столбнячного, так и дифтерийного, при помощи которого за три года удалось наладить промышленное производство сывороток.

Суть его метода состояла в том, что токсины инактивировали формальдегидом, и полученные вещества – анатоксины – уже не представляли для человека никакой опасности. А вот иммунитет на них реагировал также охотно, как и на предыдущую форму, вырабатывая собственные антитела.

А в заключение скажем, что современный вариант «упаковки» профилактики столбняка появился ровно 70 лет назад. В 1949 году медициной всего мира была принята на вооружение знаменитая АКДС (адсорбированная коклюшно-дифтерийно-столбнячная вакцина): взвесь убитых коклюшных микробов и очищенных дифтерийного и столбнячного анатоксинов (анатоксином называют препарат из бактериального токсина, который сам по себе не имеет явных токсических свойств, но дает возможность крови выработать антитела).

С 1974 года Всемирной организацией здравоохранения АКДС включена в расширенную программу иммунизации для развитых стран. Увы, не все люди понимают важность прививок – и в итоге мы имеем то, что имеем: случаи, подобные описанному в начале главы, снова вернулись во врачебную практику.

Литература[6]

7.0. Прионные болезни

Нередко в биомедицинской науке случались ситуации, когда врачи или ученые сталкивались с неведомым и невидимым «врагом», пытались с ним бороться, у них не получалось или получалось так себе, но в конце концов им эмпирически удавалось найти средство, берущее «врага» под контроль. А затем подоспевал научный прогресс, и вот уже враг в виде того или иного микроба представал во всей красе перед пытливо вглядывающимся в микроскоп ученым.

Ровно так было с Игнацем Земмельвейсом, который стал первым человеком, заговорившим о правилах асептики – мерах, которые предотвращают попадание патологического агента в организм. Правда, поначалу ему никто не поверил, и его попытка снизить процент родильной горячки с помощью мытья рук врачей, возвратившихся из морга после вскрытия очередной погибшей женщины, так и канула в лету на несколько десятков лет. Пока идею заботливо не изъял на свет талантливый английский хирург Джозеф Листер, вооружившийся свежими данными о микроскопических возбудителях болезней, полученными Луи Пастером и Робертом Кохом.

Однако некоторые болезни оставались загадкой вплоть до начала 90-х годов прошлого столетия, упорно не желая показывать свое «лицо». Несмотря на стремительно развивающееся учение о микроорганизмах, ученые сбивались с ног в поисках возбудителя загадочной «почесухи» овец (скрепи), которая напоминала и довольно редкий человеческий недуг, описанный в 20-е годы двумя немецкими неврологами, и странную, крайне ограниченную в распространении болезнь народа форе с островов Папуа Новая Гвинея, и внезапно напавшую на английских коров эпидемию коровьего бешенства в конце 1980-х.

Общим среди всех этих болезней было то, что они проявлялись и прогрессировали крайне медленно, температура у жертв не поднималась, иммунная система не возбуждалась, почти всех заболевших ждал смертельный исход, а какой-то специфический инфекционный агент выделяться не желал. Магия, да и только.

Тем не менее в конце XX века исследователям все же удалось поймать невидимого убийцу «за хвост», и им оказался… белок. Но белок не простой. Как оказалось, он может существовать в организме и никак ему не вредить, но если его форма под действием разных влияний меняется на неправильную, то он приобретает необычайную инфекционную силу и уже способен патологически перестраивать себе подобные белки, приводя в итоге к колоссальным разрушениям. И в первую очередь это происходит с мозгом.

В этой главе речь пойдет о самой необычной и до сих пор не до конца понятной части инфектологии – прионных заболеваниях. Вообще сложно себе представить, что какая-то маленькая молекула (даже не ДНК или РНК), вдруг появившаяся «из ниоткуда» (при спонтанной или спорадической форме болезни) может обладать такой разрушительной мощью. Недуг подкрадывается незаметно, нападает мягко, как удав, постепенно сжимая свои «кольца» вокруг шеи жертвы. И первые заметные симптомы, которые могут появиться через пять, восемь, а то и 30 лет, будут означать только один исход – летальный. Лечения нет, профилактика невозможна, прививки отсутствуют.

В связи с такой медлительностью «киллера» исследователи изучали подобные заболевания долго, иногда бродя в гипотезах и догадках, словно в тумане, и пытаясь нащупать хоть какие-то более-менее твердые ориентиры. И к общему знаменателю, объединяющему скрепи у овец, куру у народа форе, болезнь Крейтцфельда-Якоба, коровье бешенство и некоторые другие недуги, в итоге пришли совсем недавно.

Скрепи

Англия в первой половине XVIII века уверенно приближалась к статусу лидера в области торговли. Основным и весьма недешевым продуктом, шедшим на экспорт, оставались шерстяные ткани, в производстве которых была занята почти четверть всего населения Туманного Альбиона («всего» на 10 миллионов меньше, чем поголовье британских овец).

Однако, в 30-40-х годах в кабинет политического деятеля, фактически первого премьер-министра Англии Роберта Уолпола, знатного мздоимца и полностью погруженного в коммерцию финансового магната, стали поступать сообщения о том, что овцы – священный источник обогащения – начали умирать. Загадочная хворь, которую весьма смутно и поверхностно описывали в литературе еще до начала XVIII века, принялась буквально косить английских мериносов.

Роберт Уолпол крепко задумался. Сообщения учащались, а на пороге промышленной революции и автоматизации производства никак нельзя было терять объемы производимой шерсти. Необходимость что-то предпринимать становилась для него все более очевидной. Но что же делать? В 1755 году в британском парламенте состоялась дискуссия об экономических последствиях широко распространяющейся и смертельной болезни у овец, и в ходе нее приняли решение подойти к вопросу с научной точки зрения. Так началась история подробного изучения «почесухи» овец или скрепи (scrapie).

«Некоторые овцы также страдают от скрепи, и это можно определить по тому факту, что пораженные животные ложатся, кусают свои ноги и ступни, трутся спиной о стволы деревьев или столбы, не в состоянии унять зуд, прекращают есть и, наконец, становятся хромыми. Они некоторое время тащат себя на передних ногах, постепенно истощаются и умирают. Любая царапина неизлечима. Поэтому наилучшее решение для пастуха, который замечает, что одно из его животных страдает от скрепи, – это быстро избавиться от него, забить вдали от помещичьих земель и отдать на еду слугам дворянина. Пастух должен немедленно изолировать такое животное от здорового поголовья, потому что оно заразно и может нанести серьезный вред стаду», – говорится в одной из статей 1759 года.

Как вы наверняка могли заметить, помимо достаточно подробного описания клинической картины, здесь содержится пара любопытных пунктов. Во-первых, скрепи признается заразной болезнью, а во-вторых, она не считается угрозой для человека (по крайней мере, для низших классов). И ничто из того, что мы смогли узнать о недуге за последние 250 лет, не опровергло эти наблюдения.

Где и когда это заболевание впервые появилось, неясно. Но случаи его неоднократно наблюдались (или, по крайней мере, учащались) в периоды, когда импортировали овец породы меринос из Испании. Собственно, подобный массовый импорт состоялся и в то время, когда Роберт Уолпол находился при власти и вершил государственные дела.

В целом же, именно в XVIII и начале XIX века наблюдалось быстрое распространение скрепи еще и в результате практики инбридинга (близкородственного скрещивания) для улучшения качества шерсти. Поскольку позже от этого ушли, случаи скрепи стали происходить реже, но болезнь полностью не исчезла. Однако наибольшее количество упоминаний о ней можно встретить на страницах руководств по ветеринарной медицине, в словарях и статьях, посвященных исследованиям болезней скота, именно того времени.

Примерно в середине XIX века ветеринары Англии, Франции и Германии объединились и начали научное исследование скрепи, ориентируясь на невропатологические наблюдения, и приложили изрядные усилия для того, чтобы найти инфекционный патоген. В частности, именитый ветеринар Кристофер Беснойт и его коллеги из тулузской школы ветеринарной медицины взялись за гистологические срезы мозга пораженных животных и описали массовую вакуолизацию нейронов (фактически их смерть и превращение в мембранные «мешочки» с жидкостью) как характерную особенность. Примерно в то же время появился вполне научный термин наблюдаемого явления – губчатая энцефалопатия, потому что мозг при этом из-за массового перерождения нейронов действительно напоминал губку.

Кроме того, ученые пытались передать заболевание здоровым овцам, вводя им под кожу превращенный в кашицу больной головной мозг и переливая кровь от больных овец. Наверняка они бы заметили нечто странное, если бы вели свои эксперименты дольше, чем несколько месяцев. Но, увы, после наблюдений, длившихся максимум чуть более полугода, они сообщали об отрицательных результатах. Неспособность оценивать столь вялотекущие процессы, с которыми столкнулись исследователи тех лет, потом сказалась запоздалым пониманием особенностей и человеческого недуга.

Однако, пытаясь что-то найти, ветеринары продолжали наблюдать, и только в XX веке стало ясно, что болезнь начинает заявлять о себе только, как минимум, через 18 месяцев. Ранее с таким долгим инкубационным периодом ученые не сталкивались. Наконец, французское ветеринарное сообщество преуспело в своих экспериментальных штудиях, и в 1936 году удалось зарегистрировать факт передачи скрепи двум здоровым овцам. Метод применили не самый гуманный – впрыснули внутрь их глаза измельченную ткань все того же больного мозга. Результат пришлось ждать почти два года, но самое главное, что он был! А это значит, что инфекционная природа более не подлежала сомнению.

Словно бы в подтверждение этих опытов и по печальной исторической иронии примерно в то же время вспыхнула небольшая эпидемия скрепи, и снова – среди злосчастных английских овец. На этот раз виновата была вакцина против вируса овечьего энцефаломиелита (louping ill), который переносится клещами. Дело в том, что ее изготовили из тканей головного, спинного мозга и селезенки овец, некоторые из которых, как выяснилось постфактум, имели в поведении признаки, похожие на скрепи.

В течение 1940-х и 1950-х годов ветеринарные исследования, выполняющиеся ускоренными темпами, дали много новой информации о поведении возбудителя: его распространении по организму после экспериментального и естественного инфицирования, его физической связи с клеточными мембранами, его «предпочтениях» к разным генетическим факторам хозяина. Установили то, что есть животные, подверженные заболеванию, а есть те, кто практически на него не реагирует, даже удалось выделить конкретный ген, обуславливающий эти фенотипические особенности.

Однако возбудителя найти не удавалось. В 50-х годах ХХ века исландский вирусолог Бьерн Сигурдссон объединил все известные работы по болезням, сопровождающимся губчатой энцефалопатией (сюда вошло и коровье бешенство, редкие случаи которого наблюдались ранее), и сформулировал принципы медленной инфекции: необычно продолжительный (месяцы и годы) инкубационный период, медленно прогрессирующий характер течения, необычность поражения органов и тканей, а также неизбежность смертельного исхода. Правда, он, как и многие другие ученые, полагал, что имеет дело с необычным вирусом.

После того, как удалось приспособить инфекционный агент к мышиным моделям, экспериментаторы вздохнули с облегчением – это действительно облегчило их жизнь, поскольку до этого они были вынуждены работать исключительно с овцами и козами. Наблюдения продолжились.

Болезнь Крейтцфельдта-Якоба и куру

В 1920 году немецкий нейрофизиолог Ганс Герхард Крейтцфельдт (правильнее – Кройтцфельдт) описал весьма необычное заболевание. 20 июня 1913 года к нему поступила пациентка Берта Е, у которой обнаруживались расстройства поведения и зрения, навязчивые мысли об одержимости, нарушение координации движений, эпилептические припадки. Болезнь развивалась два месяца – все это время больная находилась под наблюдением врача, но закончилось все летальным исходом 11 августа. Годом позже его соотечественник и коллега, невропатолог Альфонс Мария Якоб не просто описал симптоматику, но и связал ее с поражениями передних рогов спинного мозга и пирамидной системы – основных проводящих «магистралей» мозга, обеспечивающих движение.

В самом мозге при этом происходили весьма интересные изменения. На гистологическом срезе ткани, особенно в мозжечке, исследователь замечал «губчатость», которая возникала из-за уже знакомой нам по мозгу овец вакуолизации нейронов, что создавало картину «пустот». Кроме того, он увидел еще одну деталь – странные белковые агрегаты, которые подобно мусору засоряют пространство между нейронами. Так мир узнал и о человеческой губчатой энцефалопатии, которую ранее уже описывали у овец и еще со Средневековья наблюдали среди крупного рогатого скота. Болезнь, как часто водится, назвали в честь первооткрывателей – болезнь Крейтцфельдта-Якоба (сокращенно БКЯ), хотя некоторые исследователи требуют пересмотреть название в сторону «болезни Якоба», поскольку только этот невролог описал саму патологию.

Поскольку понимание того, что подобные заболевания носят инфекционную природу, пришло только более чем 30 лет спустя и на примере с овцами, исследователи относили БКЯ к разряду энцефалопатий неясного происхождения (то есть «пока так, а потом разберемся»). До того момента, пока с юго-западной части Тихого океана не стали приходить любопытные новости.

В 1957 году американский врач словако-венгерского происхождения Даниел Карлтон Гайдушек (иногда пишут «Гайдузек» или «Гайдусек», но словацкая фамилия правильнее пишется именно так), педиатр по образованию, вирусолог по опыту и гений по природе, только что закончил работать в лаборатории сэра МакФарланда Бернетта в Австралии. На тот момент ему было всего 34 года, и его тщеславная натура стремилась реализовать свои амбиции. Он только что услышал от своего коллеги, что на островах Папуа Новая Гвинея, точнее – на одном из высокогорных склонов, где проживало племя форе, разыгралась лютая эпидемия, к тому моменту уже унесшая жизни 15 000 человек, из которых подавляющее большинство приходилось на женщин и маленьких детей. Для относительно небольшого племени это была настоящая катастрофа, поставившая его под угрозу вымирания.

С 1953 года среди них уже трудился Винсент Зигас, экспатриант из Прибалтики, ставший окружным австралийским врачом (тогда Папуа Новая Гвинея входила в состав Австралии). Ему-то на подмогу и отправили жаждущего приключений молодого детского инфекциониста, основная задача которого была лечить сифилис и дизентерию. Но он хотел большего – понять, что же за таинственное заболевание кроется под тем, что аборигены племени форе называли странным словом «куру».

«Куру» переводится как «тряска, дрожь» или «порча». Другое название болезни – «смеющаяся смерть» – целиком на совести газетчиков. Конечно, иногда она сопровождается дерганием головы и странной «сардонической» улыбкой, но все-таки главный симптом – дрожь, а потом уже и смерть – максимум через год.

Распространялась болезнь нетривиальным способом – через ритуальный каннибализм. У этого племени было принято съедать своих родственников прямо в ходе ритуала погребения – считалось, что таким образом они навсегда остаются с живыми и передают им свои знания и опыт. Мясо, как правило, доставалось мужчинам, а вот женщинам и детям оставляли внутренности и самое главное – мозг, для «мозговитости» и развития ума. Так человек ел мозг инфицированного или заболевшего куру (не специально выбирая, конечно) и заражался сам. Отсюда и специфичный гендерный перекос.

Гайдушек никак не мог понять, с чем имеет дело. Он наблюдал маленьких истощенных детей, которых одолевала дрожь вплоть до того, что они не лишались сил и не падали наземь окончательно. Когда они умирали, он, иногда получая разрешение их вскрывать и даже брать образцы крови, внутренних органов и мозга, тщательно собирал все вещественные доказательства и отправлял в США. Там ему помогал Игорь Клатцо, невропатолог из Национального института нервных болезней США, обладавший всем необходимым для решения технической стороны вопроса.

Именно ему бросилось в глаза сходство мозжечка умершей от куру представительницы форе с картиной мозга, пораженного болезнью Крейтцфельдта-Якоба, которую он когда-то видел в коллекции своего учителя, немецкого невролога Оскара Фогта. Гистологические препараты получились настолько необычными (кто ж останется равнодушным, созерцая дыры в мозге, подобные срезу хлебной буханки), что Клатцо решил направить их на ежегодную медицинскую выставку в Лондон.

Почти сразу после окончания выставки доктор Клатцо получил сообщение от английского ветеринара Билла Хадлоу, который указал на сходство мозга овец при скрепи и увиденных им препаратов. Чтобы разгадать тайну куру, он порекомендовал исследователям попытаться заразить обезьян как наиболее близких к человеку млекопитающих, которые теоретически могут дать нужную реакцию для подтверждения факта инфицирования.

Сказано – сделано. Гайдушек выпросил у местных жителей порцию мозга очередного почившего больного и накормил кашицей из него пятерых шимпанзе, а также некоторую другую живность – мышей, морских свинок, крыс и даже цыплят. Он ждал результата два месяца, полгода, год – Хадлоу предупредил о долгом инкубационном периоде – но так ничего и не дождался. Ни одного намека на дрожь и истощение. Неужели это генетический недуг?

Однако начиная с 1959 года власти Австралии ввели запрет на каннибализм и начали упорно его искоренять, жестко карая непослушание, и с этого времени болезнь внезапно пошла на спад. Хотя, конечно, отдельные вспышки потом наблюдались еще в течение 30 лет. В порыве откровенности аборигены признавались, что тайком продолжали лакомиться мозгом усопших, но начиная с 60-х годов случаи поедания себе подобных прекратились вовсе. Так же, как и прекратили болеть маленькие дети.

Все эти факты, а также наблюдения за ритуальными церемониями сложились в голове у Гайдушека в единую картину – несет болезнь не сам факт поедания пораженного мозга, а то, что женщины свои руки, которыми этот мозг измельчают и раскладывают по порциям, не моют. Патогенные частицы с них могут попадать куда угодно – в царапины, в глаза, укусы и расчесы. Логическая цепочка замкнулась.

Недолго думая, исследователь снова организовал эксперимент с шимпанзе. Теперь смертельная мозговая кашица вводилась животным прямо под кости черепа. Оставалось лишь дождаться…

И ожидания оправдались – через 21 месяц (!) у одной из обезьян появились первые симптомы, и уже ее мозжечок послужил смертельным эликсиром для следующего поколения подопытных животных. Череда успешных испытаний завершилась лишь к 1966 году, зато после этого ни у кого уже не осталось сомнений об инфекционной природе заболевания. И, судя по всему, близкой к скрепи или БКЯ. Работа, достойная публикации в Nature.

Гайдушеку удалось экспериментально установить инфекционный характер заболевания, однако он сам придерживался «основной линии партии» и считал, что куру, как и БКЯ, инфекционную природу которой установил он же, вызывается некими «медленными вирусами». Ведь он был вирусологом. Тем не менее в 1976 году именно за это открытие он получил Нобелевскую премию (вместе с исследователем гепатита В Барухом Бламбергом). Кстати, денежную часть премии Гайдушек пожертвовал племени форе.

В те же 60-е годы следующий и невероятно важный шаг к пониманию причин болезней сделали британцы – радиобиолог Тивах Альпер и математик Джон Стенли Гриффит. Они независимо друг от друга пророчески предположили, что загадочный болезнетворный агент слишком мал для вирусов – уж очень велика доза ионизирующего излучения, необходимая для того, чтобы уничтожить половину инфекционных частиц (чем меньше размер объекта, тем меньше вероятность попадания в него заряженной частицы, значит, нужно больше частиц). Вывод напрашивался сам собой: если это не вирусы, то… белки?

Кстати, потом эту теорию высоко оценил Френсис Крик. Но поначалу со всех сторон на исследователей посыпались возгласы непонимания, смешки и сарказм. И вот тут настал черед выхода на сцену очередного героя инфектологии – Стэнли Прузинера.

Нужно сказать, что Стэнли – очередной нобелевский лауреат с российскими корнями. В 1896 году его дед по отцовской линии, Беня Прузинер (Пружинер), эмигрировал в США из Москвы. Как писал сам ученый в автобиографии, опубликованной на сайте Нобелевского комитета, его жизнь нетипична для американца: родился на Среднем Западе, учился на Востоке, а живет на классическом Западе. Свое имя он получил в честь брата отца, умершего в возрасте 24 лет от лимфомы Ходжкина. Его отец был военным моряком, прошедшим Вторую мировую войну и потом участвовавшим в испытании первой американской водородной бомбы.

Средняя школа Walnut Hills запомнилась Прузинеру исключительно пятилетним курсом латыни (которая, по его словам, потом сильно помогла писать научные статьи), а так показалась скучной. Бакалавриат Пенсильванского университета Прузинер закончил по химии, но потом остался на местном медицинском факультете, где изучал сначала гипотермию, а затем – флуоресценцию жировой ткани сирийских хомячков(!).

Интернатуру он проходил уже в Калифорнийском университете, параллельно продолжая карьеру в знаменитом Национальном институте здоровья (NIH), где изучал ферменты глутаминазы бактерии E. coli под руководством Эрла Стадтмана. Устраиваясь в институт, он долго колебался – сможет ли? Однако привилегии, которые давал NIH, перевесили. Результат трех лет работы сам Прузинер описывает коротко: выжил.

Впервые исследователь столкнулся с якобы «медленным вирусом» в 1972 году, когда приступил к работе в отделении неврологии Калифорнийского университета (Сан-Франциско). Всего через два месяца после начала работы у него умерла пациентка от необратимых повреждений мозга, вызванных болезнью Крейтцфельдта-Якоба. Именно тогда он узнал, что ученые до сих пор не уверены, что эту болезнь вызывают именно вирусы. И честолюбивый молодой врач решил, что открытие молекулярной структуры возбудителя CJD (такой английской аббревиатурой обозначается в литературе БКЯ) станет хорошим началом самостоятельной научной карьеры.

Два года работы с литературой позволили Прузинеру понять, что это будет непросто. Тем не менее, он открыл свою лабораторию в 1974 году, хотя для поддержки работ по изучению БКЯ ему пришлось писать заявки на гранты по глутаматному метаболизму. «Скучно, но у меня был опыт», – пишет Прузинер.

В итоге первая статья о выделении нового агента – белка-приона – вышла только в 1982 году. И именно Прузинер стал автором термина «прион». Это название происходит от «склейки» двух английских слов: proteinaceous infection (белковая инфекция). Статья вызвала настоящую бурю, еще бо?льшую, чем была после объявления о догадках, которые сделали Альпер и Гриффит – медицина вообще консервативна, но предположить, чтобы заболевания передавались белками?! Далеко не все приняли эту концепцию. Собственно говоря, Гайдушек так и не признал открытие Прузинера вплоть до своей смерти в 2008 году.

Десять лет спустя (то есть в 1992 году) Прузинер выпустил солидный итоговый труд – «Молекулярную биологию прионных болезней». Ну а еще через пять лет пришла долгожданная и очень желанная награда. За раскрытие тайны прионов Стэнли Прузинер в 1997 году удостоился Нобелевской премии, а возбудитель болезни – упоминания в формулировке Нобелевского комитета: «За открытие прионов, нового биологического принципа инфекции».

«Люди часто спрашивают меня, почему я упорствовал в исследовании столь спорного предмета. Я обычно отвечаю, что всего лишь нескольким ученым выпала великая удача изучать темы, столь новые и необычные, что только небольшое число людей может осознать значение таких открытий с самого начала. Я – один из тех по-настоящему везучих ученых, которому представилась особая возможность работать над такой проблемой – проблемой прионов», – говорил на своей Нобелевской лекции Прузинер.

Прионы, как выяснилось – это не новая форма жизни, а собственные белки человека, ставшие патогенными из-за изменения своего пространственного строения, конформации. Оно может быть вызвано разными причинами – от внешних воздействий до генетических изменений. В своей неинфекционной форме прионы входят в состав нормальной нервной ткани. Но как только в организм попадают прионы в инфекционной форме, они резко увеличивают свою численность, придавая инфекционную конформацию своим ранее безобидным копиям, имеющимся в нейронах. В результате в мозге постепенно накапливается огромное количество нефункционального белка, делающее невозможной работу нервных клеток. Из-за их гибели в мозге и появляются характерные «дыры».

Куру так и осталась очень ограниченным и обособленным «уделом» племени форе, а вот скрепи, коровье бешенство и болезнь Крейтцфельдта-Якоба, встречаемая у людей, есть и сейчас. Выделяют несколько ее форм, различающихся происхождением: классическую (возникает спонтанно, 85 % всех случаев БКЯ), наследственную (возникают мутации в гене PRNP человеческого прионного белка, 10–15 % случаев) и новый вариант (то самое коровье бешенство, которым заражаются при поедании прионсодержащей говядины). Ранее, когда еще не знали о происхождении БКЯ, встречались ее ятрогенные варианты, когда патогенные прионы распространяли в процессе медицинских манипуляций или в составе препаратов из тканей и биологических жидкостей животных/человека.

Несмотря на то, что сейчас мы знаем о прионных заболеваниях достаточно много, разобрались в их молекулярном происхождении и поняли, как можно обезопаситься хотя бы от тех форм, которые поддаются профилактике, лечить их мы не научились. Более того – сейчас пришли к мнению, что прионы способны образовывать в мозге бляшки, подобные тем, которые встречаются при болезни Альцгеймера.

Совсем недавно стало ясно, что прионы также вызывают пигментный ретинит – дегенеративное заболевание сетчатки, которое, как считалось, вызывается проникновением в глаз клеток микроглии, которые разрушают фоторецепторные клетки. Исследователям удалось выяснить, что интенсивное накопление молекул прионов вблизи сетчатки, происходившее одновременно с ее прогрессирующим разрушением, свидетельствует о том, что пигментный ретинит – это еще одно прионное заболевание.

Появились и идеи насчет того, как прионные заболевания лечить.

В августе 2019 года стало известно, что исследователи из США смогли замедлить течение прионных болезней у модельных животных. Очередная попытка использовать для этого антисмысловые олигонуклеотиды на сей раз увенчалась успехом. Работа, сулящая прорыв в терапии, была опубликована в журнале JCI Insight.

Идея антисмысловой терапии заключается в следующем. Как известно, синтез белка происходит по схеме: информация об аминокислотной последовательности закодирована в гене. Она считывается РНК, после чего на матрице РНК в рибосоме синтезируется белок. Если ввести в организм так называемые антисмысловые нуклеотиды, то они свяжутся с матричной РНК и не позволят рибосоме считать с нее структуру белка: трансляция адресного гена блокируется. В итоге нужный нам белок не синтезируется.

Сотрудники Национального института аллергии и инфекционных заболеваний и Института Броуда использовали подобные олигонуклеотиды в борьбе с мышиной моделью скрепи (почесуха овец). В этом случае мыши сначала заражались непосредственной инъекцией препарата гомогенизированного мозга мышей со скрепи в терминальной стадии, а затем им вводили профилактическую инъекцию антисмысловых олигонуклеотидов (ASO) к гену прионного белка Prnp непосредственно в желудочки мозга.

Предыдущие попытки использовать антисмысловую терапию проводились постоянным введением небольших доз и не принесли особого успеха. На этот раз авторы исследовали два других метода. В первом мышам делалась однократная инъекция большой дозы препарата примерно на 120-й день жизни – незадолго до обычного времени первого появления симптомов у мышей линии скрепи. В этом случае появление симптомов удалось отодвинуть на 55 процентов (87 дней). Во втором случае мышам делались инъекции каждые 2–3 месяца. Как отмечают авторы, в этом случае продолжительность жизни экспериментальных животных увеличивалась на 61–98 процентов.

Если учесть, что прионные заболевания, как правило, вообще неизлечимы, это – очень хороший результат. Особую важность он обретает в свете совсем недавней работы, показывающей прионный характер распространения болезни Паркинсона из кишечника по блуждающему нерву в мозг.

Дело в том, что в июне 2019 года исследователи из Института клеточной инженерии Университета Джонса Хопкинса опубликовали в журнале Neuron, одном из топовых изданий в области нейробиологии, статью, в которой они экспериментально показали, что болезнь Паркинсона может зарождаться в кишечнике и затем по блуждающему нерву постепенно проникать в мозг.

В своей работе авторы проверяли гипотезу, которую высказал в 2003 и 2004 годах Хейко Браак. Изучая патологию болезни Паркинсона, он обнаружил на ранних стадиях тельца Леви, в которых концентрируются альфа-синуклеиновые фибриллы в обонятельной луковице, а также в дорсальном моторном ядре блуждающего нерва (DMV) продолговатого мозга. Посему Браак предложил гипотезу о том, что болезнь Паркинсона начинается в кишечнике, а затем «перебирается» по блуждающему нерву в мозг, где и разрушает дофаминергические нейроны черной субстанции.

Кроме того, было известно, что фибриллы альфа-синуклеина, состоящие из неправильно свернутых молекул, могут «заражать» здоровые белки и передаваться от клетки к клетке наподобие прионных заболеваний. Ну и работы 2009 и 2012 года показали, что рекомбинантно синтезированный альфа-синуклеин способен «собираться» в фибриллы (PFF), которые распространяются как в культурах нейронов, так и в живом мозге.

Наконец, «неправильный» альфа-синуклеин можно обнаружить по фосфорилированному серину (специфическому биохимическому показателю) в 129-м аминокислотном остатке.

Итак, что же сделали авторы работы? Они взяли мышей и ввели им PFF в мышцы, обволакивающие двенадцатиперстную кишку. Эти мышцы обильно иннервируют ответвления блуждающего нерва. И за ними начали следить.

Через месяц фосфорилированный серин обнаружился в альфа-синуклеине в продолговатом мозге. Через три – в среднем мозге и миндалевидном теле, через семь – в переднем мозге и гиппокампе. Параллельно начались симптомы болезни Паркинсона.

Чтобы убедиться, что распространение происходило именно через вагус (так еще называется блуждающий нерв), другую порцию несчастных экспериментальных животных подвергли вагэктомии – пересечению блуждающего нерва. Мозг прекратил «общаться» с кишечником, у мышей наблюдались проблемы с аппетитом – но зато распространения белка-убийцы не происходило. Для верности исследователи взяли мышей, нокаутных по белку альфа-синуклеину (Snca?/?). Распространения патологической формы тоже зарегистрировать не удалось, и это показывает, что молекулы по нерву не путешествуют, а лишь «заражают» здоровые белки, распространяясь по прионно-подобному механизму.

Так что возможно, прионные болезни распространены несколько серьезнее, чем загадочная болезнь куру. Но, возможно, мы уже подбираемся к их лечению.

Ну и напоследок – очень интересный факт. Ровно через год после смерти Карла Гайдушека, первооткрывателя болезни куру, нам стало известно, что некоторые члены племени форе, благодаря появившемуся у них в сравнительно недавнем времени новому полиморфизму гена PRNP, имеют врождённый иммунитет к куру. Эволюция в действии!

Литература[7]

8.0. Дракункулез

Дракункулез – паразитарное заболевание, которое вызывает круглый червь Dracunculus medinensis (или ришта). Он поражает, в основном, человека, но может паразитировать и в организме собак, обезьян, кошек. Заболевание распространено в тропических странах и характерно для мест, где люди употребляют загрязненную воду из стоячих водоемов. В такой воде обитают микроскопические веслоногие рачки – промежуточные хозяева для ришты. Заражение происходит, когда вместе с водой рачки попадают в желудок человека и погибают, освобождая личинки.

Личинки ришты, оказываясь в кишечнике, прогрызают его стенку и проникают в лимфатические сосуды, где становятся половозрелыми особями. В лимфоузлах они спариваются, мужская особь погибает, а женская стремится в подкожную жировую клетчатку, где вырастает до 30–80 см и откладывает до 3 миллионов личинок. При этом на теле человека, преимущественно на нижних конечностях, образуется крайне болезненная припухлость с пузырем, который в момент касания с водой лопается, превращается в язвочку, откуда появляется червь, выделяющий личинки. После этого ришта погибает и может рассасываться или обызвествляться. Все заболевание протекает в течение 8–12 месяцев. Лечение – механическое выкручивание червя из ранки. В основном, происходит полное выздоровление, если не возникают инфекционные осложнения язв. Эффективная профилактика – фильтрация и очищение воды перед употреблением.

В симпатичном древнем портовом городе Бари, что на юге Италии, помимо лазурных вод Адриатического моря и оживленного международного порта не так уж много достопримечательностей. Он даже больше знаком православным паломникам, поскольку в 1087 году туда были тайно перевезены мощи Николая Чудотворца, которые находятся в базилике Святого Николая до сих пор. Но есть там и великолепный художественный музей – пинакотека провинции Бари, носящая имя итальянского живописца XVIII века Коррадо Джаквинто. В ней хранится бесценное художественное наследие Апулии – региона Италии, где Бари находится.

Среди шедевров неаполитанской школы живописи раннего средневековья, венецианских полотен XV и XVI веков, коллекций Коррадо Джаквинто и знаменитой тосканской группы художников «Маккьяйоли» можно найти малоизвестную картину и вовсе неизвестного автора, написанную темперой (эмульсионной краской) на холсте и представляющую собой «редкий пример позднеготической живописи в Апулии». На ней изображен святой Рох – французский подвижник, живший в первой половине XIV века. В Италии он известен под именем Рокко (помните знаменитую церковь Сан-Рокко в Венеции – венецианцы тайком вывезли мощи Роха из родного Монпелье).

Согласно классическому иконографическому образу, он изображается в одежде паломника, держа в одной руке посох, а другой указывая на левую ногу, на которой можно увидеть припухший чумной бубон. Рядом с ним неизменно находится собака с куском хлеба в пасти. Однако святой Рох неизвестного автора из пинакотеки Бари выглядит немного иначе – он указывает на язву, из которой длинной белой струей истекает некая жидкость, похожая на гной.

Что же это за человек был такой? Роха канонизировали за то, что, согласно преданию, в возрасте 20 лет он раздал все свое немалое имущество, оставшееся после смерти богатых родителей, и поехал в Италию, где свирепствовала в то время чума. Он путешествовал по стране и молитвами исцелял людей от этого страшного заболевания. В одном из городов он заразился сам, уединился в заброшенной лесной хижине, где умирал от голода, но помогла ему собака некоего дворянина по имени Готхард, которая приносила хлеб. Рох поправился, и дальше пес стал ему верным помощником.

Увы, как гласит предание, Рох после скитаний вернулся на родину – французский город Монпелье, но его не узнали, бросили в темницу, считая шпионом (к слову, по приказу собственного дяди), и там он скончался. Почти сразу после смерти началось его широкое народное почитание, а через 200 лет его официально причислили к лику святых. Рох считается покровителем всех паломников, больных холерой, чумой, разными заболеваниями кожи, а также хирургов, собак и домашнего скота.

Так что же насчет белой нити, свисающей почти до колена у святого Роха из Бари? Гной ли это? Историки искусства считали так до 2017 года, пока не вышла статья исследователей из Пизанского университета. В ней ученые доказывают, что белая нить, которую мы видим на изображении – никак не гной, а часть паразитического червя, и сама картина – первое в истории изображение заболевания, возникающее из-за «дракончиков» (так с латинского переводится название червя Dracunculus).

Хоть в Италии того времени не было описано ни одного случая заражения дракункулезом, исследователи считают, что художник вполне мог увидеть поражение у одного из многочисленных заморских гостей. Оно особо распространялось среди людей в странах Африки к югу от Сахары, в Индии и даже на Ближнем Востоке. А поскольку портовый Бари тесно связывал Европу с Востоком, особенно с Сирией и Палестиной, то вполне могло быть так, что автор привнес увиденное в образ святого, что стало признаком крайнего реализма.

По пути войны

Интересно, что сама болезнь имеет многовековые корни и упоминается еще в античных текстах Древнего Египта и Месопотамии. В одном из самых известных древнеегипетских медицинских папирусов – папирусе Эберса (1550 г до н. э.) – описывается как само поражение, так и способ его лечения. Там говорится о том, что если врач обнаруживает припухлость с пузырем жидкости на ней на любой конечности человека, то на это место накладывается повязка. Если же пузырь превратился в язву, и из нее выходит червь, то нужно схватить его щипцами и наматывать на палочку. Дальше предлагается рассечь с помощью ножа припухлость и удалить остатки червя, не трогая при этом волокнистую капсулу, которую сформировал организм.

Как мы видим, информации не очень много, и эмпирическое лечение было направлено на полное удаление инородного тела без повреждения окружающих тканей хозяина. Нужно сказать, что в папирусе Эберса упоминаются те заболевания, от которых страдали египетские фараоны и члены их королевского двора. А, значит, подвергались атакам ришты и придворные, которые могли заразиться паразитом, например, во время королевской охоты в районах, примыкающих к долине Нила. Другое объяснение связано с активной торговлей между Египтом и близлежащими государствами южнее Египта, в тех районах Африки, где как раз до сих пор располагаются эндемичные очаги дракункулеза. В египетских записях упоминается ввоз людей и животных в Египет с юга, которые теоритически и могли доставить паразита на землю фараонов.

Предполагается, что эта болезнь, по-видимому, появилась у жителей Египта в середине второго тысячелетия до нашей эры. Его присутствие даже подтвердило гистологическое обследование одной из египетских мумий начала первого тысячелетия до нашей эры – исследователям в 70-е годы прошлого века удалось найти остатки обызвествленной ришты.

Кроме того, существует мнение, что дракункулез даже описан в Ветхом Завете Библии в виде тех самых «огненных змей», которые поразили древних израильтян на Синайском полуострове, когда те, ведомые Моисеем, двигались из Египта в Ханаан. Это же мнение распространяется и на штандарт с медной змеей, который установил Моисей для защиты своего народа – якобы, эта змея как раз символизировала ришту.

Увы, у этой довольно привлекательной теории очень мало доказательств, которые бы могли хоть как-то связать «огненных змей» с дракункулезом. Ей противоречит масса фактов. На Синайском полуострове обитали ядовитые гадюки, чьи укусы чрезвычайно болезненны и токсичны. Укус такой змеи очень точно описывает «огненность» в этом контексте. К тому же маловероятно, что дракункулез мог стать причиной такой высокой смертности среди пораженных израильтян. «И послал Господь на народ ядовитых змеев, которые жалили народ, и умерло множество народа из сынов Израилевых», – гласит Священное Писание (Чис. 21:4–9).

Однако следует признать, что конкретные виды ядовитых змей, воплощенные в библейском описании недуга, точно идентифицировать так и не удалось.

Другой текст с несколько иным, но похожим на описание в папирусе Эберса, есть в «Ассирийских рецептах лечения заболеваний ног», найденных в библиотеке великого ассирийского правителя Ашшурбанапала, которые датируются седьмым веком до нашей эры. Заболеванию даже дали название «s/s2agbanu». Историки считают, что ришта попала в Месопотамию в начале седьмого века до нашей эры – благодаря египетским походам ассирийских царей Эсархаддона и Ашшурбанапала.

Они возвращались с богатой «добычей» узников обоих полов и разного возраста, которых насильственно вывозили из Египта и доставляли в Ассирию по сухопутному маршруту вдоль Плодородного Полумесяца (регион на Ближнем Востоке, в котором в зимние месяцы наблюдается повышенное количество осадков). Учитывая, что эти люди легко могли быть заражены риштой, они разносили личинки вдоль всего пути, что в итоге вылилось в заражение вод Месопотамии. Так паразитический червь постепенно «захватывал» территории. Кстати, название «ришта» в языках Ближнего Востока появилось не случайно, оно означало «нить», «шнур», «струна».

Дракункулез описывали некоторые древнегреческие и древнеримские врачи. Так, Клавдий Гален упоминал его, исходя из описаний, поскольку сам никогда не встречался с подобными больными. А вот современник Галена, врач Руфус из Эфеса, уже лично имел с ними дело и писал, что применял для местного лечения некоторые лекарства, а также впервые задумался о питьевой воде как об источнике паразитарной инфекции. Позже упоминание о болезни как эндемическом недуге среди кочевников, обитавших на территории современного Судана вдоль побережья Красного моря, появилось в трудах греческого писателя Агафархида Книдского.

Но наиболее полную и подробную характеристику получил дракункулез, конечно же, от знаменитого Абу Ибн-Сины (Авиценны), который уже фигурировал в наших главах. Он описал этот недуг в начале XI века и назвал его «мединской жилкой», так как считал, что заболевание происходит из города Медина (Саудовская Аравия). Тогда же он, сам того не зная, сошелся с древнеегипетскими медиками в способе лечения – процедура извлечения червя наматыванием на палочку стала вершиной практического врачебного искусства. Причем, занимались этой процедурой цирюльники, мастерски исполнявшие в те времена роли хирургов.

Чтобы представить себе, как это выглядело, приведем небольшой отрывок из произведения таджикского и узбекского советского писателя Садриддина Айни. Хоть он описывает события, происходящие в начале XX века, но картина, представшая перед ним во времена существования Бухарского эмирата (ныне – территория Узбекистана, Таджикистана и части Туркмении) кардинально не отличалась от аналогичной времен как Авиценны, так и более поздних – вплоть до середины XX века (но об этом позже).

«Тяжелые мучения перетерпел я за одиннадцать лет болезни. Когда я впервые почувствовал какое-то движение под кожей у поясницы и обнаружил, что под кожей движется что-то скрученное в кольца, я рассказал об этом мулле Рузи и спросил его совета.

– Все цирюльники Бухары вытягивают ришту.

Через несколько дней у меня не оставалось сомнения, что это ришта, – кольца не разошлись, она спустилась ниже, и на коленке левой ноги показался пупырышек, ее кончик. Сорвав пупырышек, я попытался ухватить и вытянуть из-под кожи нить ришты… Вдруг эта нить, длиной сантиметра в два, оборвалась и мгновенно ушла под кожу. Я тут же почувствовал, как холод распространился по моим мышцам, и вслед за тем огонь охватил все внутри меня, с ног до головы; по всей коже начался сильнейший зуд, и красные пятна покрыли тело. Дыхание у меня захватило, я был словно в печке, полной огня.

Левая нога, где я оборвал ришту, покрылась красной зудящей опухолью и болела так, будто ее одновременно резали несколькими ножами. Ежедневно, раз в день, опухоль смазывали свежей мазью, которую мне принесли от цирюльника. На одиннадцатый день кожа пожелтела. Друзья привели цирюльника. Он в двух местах вскрыл опухоль, температура снизилась, рана мучила меня меньше, и опухоль спала. Питавшийся во все время болезни одним арбузным соком, я постепенно стал есть другие продукты. Но вставать еще не мог. Только через месяц, опираясь на палку, я начал выходить из комнаты. Спустя еще десять дней, опираясь на палку, прихрамывая, вышел на улицу.

На следующий год ришта появилась у меня на правой ноге. В этот раз я побоялся сам тянуть ее и отправился к цирюльнику. Я сел и протянул ногу. Хаким разрезал кожу сбоку у коленной чашечки. Ришта показалась. Он ухватил ее. Боль была невыносимая, но я терпел, стыдясь плакать перед мастером и зрителями, окружившими лавку. Но сколько ни старался мастер вытащить всю нить, ничего не выходило.

– Лбом стену не прошибешь! – с сожалением сознался мастер и взял ножницы, которыми обычно подстригал усы своих клиентов. Вытянутую часть нити он отрезал, надрез крепко перевязал шелковой ниткой и отпустил остаток ришты. На следующий день в назначенное время я снова пошел к нему. Хотя боль была нестерпимой, хуже, чем накануне, нить вышла вся, и я избавился от мучений».

Болезнь приносила людям невыносимые страдания. И никто не знал, почему она возникает, а потому не мог предотвратить или даже отложить. Прохладная Европа, к счастью, была лишена этой беды, но ее светлые умы увлекали другие не менее важные медицинские задачи, которые предстояло решать, чтобы спасать население от гибели.

В европейской медицине возбудителя заболевания впервые описал Линней в 1758 году – тогда, когда создавал свою «Систему природы». Он нарек паразита «мединским дракончиком». Собственно, тогда и появилось современное название недуга «дракункулез».

Ришта «по-русски»

А еще через сотню лет болезнь, наконец, сдалась и «раскрыла карты» под напором острого ума Алексея Павловича Федченко, уроженца Иркутска. Правда, тогда этого никто не понял, и понадобилось еще полсотни лет, чтобы люди, наконец, взялись за ум.

Талантливый молодой человек получил образование на «спонсорскую» поддержку сначала своего брата, а потом – будущей жены Ольги Армфельдт (отец семейства умер рано, а учеба в то время стоила дорого). Вместе с Ольгой они стали биологами и после стажировки в Европе отправились в экспедицию в только что завоеванную Среднюю Азию собирать насекомых, растения, предметы быта, образцы костюмов и, помимо всего прочего, изучать географию. Многовато для одной лишь супружеской пары и их помощника? Не то слово!

Тем не менее они отправились в сложное путешествие, а Федченко еще и вооружился знаниями из своей стажировки, которые передал ему немецкий исследователь Рудольф Лейкарт – первооткрыватель круглых паразитических червей трихинелл, вызывающих трихинеллез. Поскольку направлялись супруги в Узбекистан, где во второй половине XIX века находились наиболее массовые очаги дракункулеза в Средней Азии, Федченко понимал, что по аналогии с трихинеллезом, возможно, это заболевание тоже вызывает паразитический червь. Это ему и предстояло выяснить.

В госпитале Самарканда, куда молодые люди прибыли поначалу, находилось много раненных после обороны города русских солдат, у многих из которых была ришта. Алексей Павлович просил собирать личинки червей в аквариум и подметил, что если в воду, которая быстро начинала тухнуть, добавлять свежую ключевую, то паразиты быстро погибали. Это натолкнуло его на мысль, что личинки могут жить лишь в прогретой «стоячей» воде и не обитают в реках и слишком холодных озерах, что и объясняется их зоной распространения.

Следующая партия личинок уже отправилась в воду из пруда, в которой оказались миниатюрные пресноводные рачки-циклопы (подобные условия – их естественное место обитания). Присматриваясь сквозь лупу к полупрозрачным рачкам, Федченко с удивлением обнаружил, что через некоторое время почти в них всех можно было обнаружить личинки ришты. Дальше картина сложилась сама собой: люди пьют прудовую воду, проглатывают рачков, которые под действием желудочного сока гибнут, открывая дорогу паразиту, а дальше они буравят кишку и отправляются в путешествие по организму в поисках «сытного» местечка. То есть профилактика проста: либо не пить застойную воду, либо фильтровать ее.

Открытие случилось в 1869 году. Естественно, генерал-губернатор Туркестана Константин фон Кауфман узнал об этом первый, а потом информация распространилась и на всех командиров русской армии. Федченко даже научно-популярную статью для газет написал, которую сразу перевели на местные языки. Помогло ли это? Ни капли. Население как пило воду из местных «луж», так и продолжало.

Возможно, Федченко просто не нашел нужный подход, не достучался до умов людей. Возможно, ему не хватило харизмы и убедительности, которых было хоть отбавляй у другого русского врача Леонида Михайловича Исаева, поставившего условную «точку» в деле русского среднеазиатского дракункулеза, да еще и малярии заодно. Его даже прозвали Дорбоз, по-узбекски – «канатоходец, артист».

Как он сам впоследствии признавался не раз, в нем «погиб» актер. К театру врач питал особо нежные чувства, родившиеся еще в студенческие годы, когда он устроился статистом одновременно и в Александрийский, и в Мариинский театры, чтобы беспрепятственно проходить на постановки. Ибо денег на обязательные для этого действа мундир и шашку у молодого студента Петербургской военно-медицинской академии не было.

Затем наступило время работать, и молодой врач уехал в 1911 году в Харбин помогать местному населению справляться с эпидемией легочной чумы, где пантомимами убеждал людей соблюдать карантин. Там он «заразился» интересом к инфекционным болезням и, вернувшись на родину, устроился работать в Тропический институт.

В начале 20-х годов прошлого столетия Москва была всерьез обеспокоена массовыми эпидемиями малярии в Бухаре, которые буквально выкашивали как местное население, так и приезжих работников ЦК партии, правительство и армию. Решать проблему отправили научную экспедицию вместе с подающим надежды Исаевым, который первым делом принялся осматривать местное население и пришел к неутешительным цифрам: в Бухарском округе малярией было заражено почти 100 % населения.

Причины такого ясны: благодаря программе по орошению земель Туркестана и восстановлению культуры хлопка, принятой в 1918 году, вокруг Бухары «разлилось» несколько гектаров болот, в которых, ясное дело, охотно размножались личинки комара рода Anopheles – главного переносчика малярийного плазмодия. Решение представлялось очевидным – осушить болота, что и было с немалыми сложностями, но сделано.

К концу 1923 года малярия почти покинула Бухару и окрестности – победа! Попутно в том же году Исаев основал в этом городе филиал московского Тропического института, добившись у руководства разрешения на это, и собирался покинуть Среднюю Азию, как только наладит там работу и найдет преемника. Но не тут то было.

Через некоторое время им овладевает идея справиться с дракункулезом, которым, как оказалось после масштабных проверок, болеет каждый пятый житель Бухары (Бухара, а вместе с ней Джизак и Карши – главные эпидемические очаги ришты на тот момент). И причина снова кроется в плохой воде: хаузы (пруды), из которых люди пьют воду, кишат рачками-циклопами, а, соответственно, и личинками ришты в них. Однако эти водоемы осушать полностью нельзя, так как лишить населения единственных источников жидкости, значит, лишить их жизни.

Но Исаев упорно ищет пути и средства – с помощью своего актерского мастерства и «показательных выступлений» ему удается убедить власти и, самое главное, население в том, что необходимо очистить пруды. Он даже снял первое «санпросветческое» кино «Ришта», которое показывали по всей Средней Азии. Для очистки требовалось осушить питьевые пруды на треть, чтобы рачки погибли в горячей воде и опустились на дно, а потом максимально их «выскоблить» и запустить свежую воду. Трудились, что называется, всем миром, а «Хозяин Воды» (еще одно прозвище Исаева) ходил и дотошно проверял качество работы. К 1932 году в СССР не осталось ни одного больного риштой. В отличие от всего остального мира.

На границе истории

Современная глава – вероятно, последняя в «книге жизни» дракункулеза – началась, когда на мировую арену поднялся Джимми Картер – 39-й президент США, занимавший этот пост с 1977 по 1981 годы. Да поднялся не просто, а вместе со своим Центром Картера (основанным в 1982 году вместе с женой Розалин Картер), который обязался помочь улучшить качество жизни людей в более чем 80 странах.

В 1986 году Центр выпустил программу по искоренению ришты по всему миру (Guinea Worm Eradication Program), которую тут же привели в действие. По данным статистики, в мире в тот год было зарегистрировано более 3,5 миллионов случаев дракункулеза, что несопоставимо с показателями, которые есть сейчас: 30 случаев в 2017-м, 28 случаев в 2018-м.

Программа проста до невозможности – нужно фильтровать питьевую воду, чтобы небольшие обитатели водоемов, таящие в себе инфекционную угрозу, не попадали в желудочно-кишечный тракт. Для этого создали специальную нить, не гниющую в тропическом климате, и уже в 1988 году из нее было выпущено 6 миллионов квадратных метров мелкой сетки. Кроме того, Центр Картера выпустил больше 20 миллионов специальных цветных ярких соломинок для фильтрации воды прямо во время питья, которые надевались прямо на шею, как кулон, и очень нравились детям (да и взрослым тоже).

Помимо этого, развивалась и глобальная просветительская программа: рисовались понятные и простые комиксы, объясняющие пути заражения риштой и ее жизненный цикл, некоторые картинки даже печатались на футболках и тканях, из которых шили одежду. Деньги на все это поступали и от правительств разных стран (Великобритании, ОАЭ) и от частных инвесторов (например, от Фонда Билла и Мелинды Гейтс).

И успехи колоссальные. Кажется, что еще немного – и болезнь будет побеждена окончательно, как это случилось в 1980 году с оспой. Сам Джимми Картер надеется увидеть это своими глазами и говорит, что его цель – дожить до того времени, как исчезнет дракункулез. Сейчас ему уже за 95 лет (самый долгоживущий президент США), он болееет, минувшей осенью он повредил глаз при падении, но духом не падает. Свой выбор он объясняет словами: «Неудавшаяся попытка побороть болезнь – это одно, но самая большая неудача – это не попытаться».

Литература[8]

9.0. Желтая лихорадка

Желтая лихорадка – это острое геморрагическое заболевание, которое вызывается вирусами Viscerophilus tropicus и передается двумя способами: либо через зараженных обезьян, либо комарами. Последнее выяснили еще в 1881 году, а в 1900 году провели первое противолихорадочное мероприятие: возглавляемый Вильямом Кроуфордом Горгасом отряд методично уничтожил все очаги размножения комаров в столице Кубы, и через девяносто дней в Гаване не было ни одного случая желтой лихорадки.

Даже сейчас это заболевание смертельно опасно и уносит десятки тысяч жизней в год. По данным на 2013 год было зарегистрировано 127 000 случаев, которые привели к 45 000 смертей: как и любой другой флавивирус, вызываемая Viscerophilus tropicus болезнь не лечится. Смертность от этого заболевания высокая: 10–20 процентов, а во время эпидемических вспышек подскакивает до 50–60 процентов.

Желтая лихорадка относится Всемирной организацией здравоохранения к так называемым «забытым» (neglected) заболеваниям. Правда, более точно называть их «пренебрегаемыми» – инфекционные и паразитарные болезни, которыми болеют преимущественно в третьем мире, и до которых в основном пока нет дела «богатому миру». В нашей книге, помимо желтой лихорадки, еще несколько болезней из этого списка: бешенство, проказа и возвратный тиф.

…Никто точно не знает, когда человечество познакомилось с этой страшной болезнью. Возможно, первая задокументированная встреча состоялась в 1598 году, когда на острове Пуэрто-Рико войска графа Камберленда погибли от некоей тропической лихорадки. То ли в тот раз все же была малярия, и первый зарегистрированный случай заражения состоялся на Барбадосе в 1647 году. Годом позже испанские колонисты зафиксировали болезнь на Юкатане, которую страдавшие ею майя называли xekik – кровавая рвота. В 1793 году эпидемия в Филадельфии выкосила 9 % населения. Кстати, тогда Бенджамин Раш, филадельфийский врач, предположил, что источником заболевания стала партия испорченного кофе, привезенная на одном из кораблей.

Современные исследования говорят о том, что эта болезнь появилась не там, где доставила больше всего проблем: не в Америке, а в Африке. Скорее всего, человечество получило ее «в награду» от обезьян (не человекообразных). А потом уже черные рабы «отомстили» своим поработителям, привезя ее с собой на американский континент.

История изучения заболевания и борьбы с ним неразрывно связана с несколькими ранними номинантами на Нобелевскую премию и двумя лауреатами, 1950 и 1951 годов.

И первым нашим героем, который сумел ценой жизни доказать, что опаснейшее заболевание переносится именно комарами, станет Джесси Лэзир.

Он родился в Балтиморе, окончил военную Тринити-академию, Университет Джонса Хопкинса и Колумбийский университет, где получил PhD в области медицины. Он даже успел постажироваться в Париже, в Пастеровском институте в области микробиологии.

В 1892–1894 годах он успел поработать в больнице Бельвью в Нью-Йорке, где он совершил важное микробиологическое открытие – стал первым человеком в истории, который смог выделить бактерию Neisseria gonorrhoeae, возбудителя гонореи в чистой культуре из анализа крови.

Однако мировую славу нашему герою принес тот факт, что с 1898 года американские войска на Кубе несли страшные потери не от врага, а от желтой лихорадки, как ее называем мы или от «черной рвоты», как ее называли в Мексике (vomito negro). Английские моряки же называли ее «Желтым Джеком»

Еще в 1881 году кубинский врач Карлос Финлей предположил, что заболевание передается каким-то отдельным видом комаров. Но он заявил об этом на заседании Гаванской академии наук, и быть может, поэтому к нему не очень прислушались. Затем в 1898 году панамский врач Генри Роуз Картер, изучая больных, установил, что существует некий период от появления заболевшего человека в поселении и следующими случаями заболеваний. Он предположил, что есть определенный период «внешней инкубации» в промежуточном хозяине.

Предположение оставалось предположением до тех пор, пока успех не пришел к сэру Рональду Россу, который показал, что малярия переносится комаром рода анофелес (об этом мы писали в книге «Вообще чума»). Воодушевленные этим событием, американцы решили подтвердить предположение Финлея, и в 1899 году на Кубу отправилась Комиссия по желтой лихорадке, возглавляемая майором Уолтером Ридом. В комиссию входили Джеймс Кэролл, Аристид Аграмонт и Джесси Лэзир. Интересно, что совершенно независимо в том же 1899 году на Кубу был назначен и Картер.

Прежде чем рассказать о том, чем эта «великолепная четверка» занималась на Кубе, нужно немного сказать о ее руководителе.

Уолтер Рид родился 13 сентября 1851 года в семье путешествующего методистского священника, Лемюэля Саттона Рида и его первой жены. Изучение медицины Рид начал в Виргинском университете и получил заветную степень M.D., дающую право врачебной практики, в возрасте без двух месяцев 18 лет. И поныне Рид остается самым молодым врачом в истории США.

«Гражданка» не приносила молодому врачу удовлетворения. Он считал, что в мирной жизни он может мало сделать – и вступил в ряды доблестной американской армии. Рид получил должность на Диком Западе, где он шестнадцать лет следил за здоровьем не только американских военных и членов их семей, но и индейцев. Был год, когда он приглядывал за несколькими сотнями пленных апачей, включая легендарного Джеронимо. Впрочем, это никак не мешало Риду следить за последними достижениями медицинской науки и даже пройти «продвинутый курс» по патологии и бактериологии в Университете Джонса Хопкинса. В 1896 году Рид впервые показал себя, как медик-исследователь. Он сумел четко показать, что желтая лихорадка, косившая американских солдат – не результат питья речной воды (и испорченного кофе).

Животных моделей желтой лихорадки не было, и пришлось экспериментировать на людях. И, пожалуй, это был первый крупный медицинский эксперимент на людях, который был обставлен в современной парадигме информированного согласия. Недаром именно с него начинается современный учебник по этике клинических исследований.

С добровольцами составляли письменный документ, в котором описывались риски, связанные с попытками передачи пациенту желтой лихорадки, и реальность отсутствия эффективного лечения этой болезни. В документе, представленном на английском и испанском языках, говорится, что «договаривающаяся сторона» дала согласие на проведение экспериментов, санкционированных военным министром США для определения способа передачи желтой лихорадки, и осведомлена о рисках: «Нижеподписавшийся прекрасно понимает, что в случае развития у него желтой лихорадки, что он до известной степени подвергает опасности свою жизнь. Но так как ему совершенно невозможно избежать заражения во время пребывания на этом острове, он предпочитает рисковать заразиться ею намеренно, полагая, что получит от указанной комиссии наибольшую заботу и самое искусное лечение».

Возможно, не менее важным для испанских иммигрантов, которые были желательными субъектами для эксперимента, поскольку считались неиммунными из-за их недавнего прибытия на Кубу, был параграф, в котором участнику обещалось 100 долларов золотом (большие деньги на тот момент) в течение двух месяцев за риск. Плюс еще сотня, если доброволец заболел, с указанием того, что желтая лихорадка может убить, и если доброволец погибнет, то вторую сотню долларов получит его семья.

Вот как был устроен дизайн эксперимента.

Эксперимент четко давал понять, что перенос заболевания не осуществляется ни через воздух, ни через одежду больного, а только при укусе комара.

Среди добровольцев было еще и двое участников комиссии: Джеймс Кэролл и Джесси Лэзир. Первым заболел Кэролл, участвовавший как обычный доброволец, но ему удалось выжить. Лэзир изначально в эксперименте не участвовал: он был единственным членом команды, работавшим с комарами, которых запускали больным. 8 сентября 1900 года он написал супруге, что, кажется, напал на след настоящего возбудителя. 13 сентября он дал укусить себя инфицированному комару и умер 26 сентября от тяжелой формы желтой лихорадки.

Долгое время говорили, что Лэзир перепутал комаров, а правда оставалась неизвестной почти полвека.

Тайну причины смерти Лэзира открыл нобелевский лауреат Филипп Хенч, который получил премию по физиологии или медицине в 1950 году за лечение ревматоидного артрита кортизоном. На досуге Хенч страстно собирал все, что связано с жёлтой лихорадкой. Именно он впервые в 1947 году прочитал записные книжки Лэзира и увидел, что это было самоубийство, совмещенное с желанием найти способ передачи заболевания. А скрыли этот случай, вероятно, для того, чтобы жена и дети Лэзира смогли получить страховку. Ну и потом, добровольная гибель во имя науки – это лучше, чем намеренное самоубийство, пусть и тоже во имя ее.

И еще один любопытный факт: в 1906 году американский медик Джон Николс номинировал Лэзира, Рида и Кэролла на Нобелевскую премию по медицине. Безусловно, их подвиг заслуживал премии, вот только посмертно ее не присуждают. Так что, возможно именно потому, что к 1906 году умер не только Лэзир, но и Рид, не перенесший аппендэктомию в 1902 году, Кэролл свою премию не получил.

Удостаивались подобной чести и предшественники четверки. Генри Роуз Картер был дважды номинирован сэром Рональдом Россом на Нобелевскую премию, а Карлос Финлей удостаивался подобной чести от разных коллег аж 10 раз! Но – не случилось.

Казалось бы, момент для Нобелевской премии «за желтую лихорадку» упущен, но на самом деле, ученым предстояло еще открыть возбудителя лихорадки и придумать, как от нее защищаться. Это суждено было сделать сыну ветеринара из Южной Африки.

Макс Тейлер родился на территории нынешней ЮАР, в Претории. Его отец, известный ветеринар Арнольд Тейлер (швейцарец по происхождению), был начальником южноафриканской государственной ветеринарной службы. И всячески поощрял желание сына стать медиком. В 1916 году Тейлер-младший поступил в университет Кейптауна (правда, на медицинские курсы), а потом, через два года уехал в Лондон, учиться в известной медицинской школе при госпитале святого Томаса.

Видимо, из-за своего происхождения, Тейлер заинтересовался тропической медициной и пошел работать в отделение тропической медицины Гарвардской медицинской школы. Поначалу он занялся амебной дизентерией и даже собирался лечить ее так, как Юлиус Вагнер-Яурегг лечил нейросифилис (за что он получил Нобелевскую премию в 1927 году). Но если Вагнер-Яурегг контролируемо заражал больных малярией, то Тейлер – болезнью содоку, заставляя инфицированных крыс кусать пациентов.

Так или иначе, вскоре внимание нашего героя переключилось на желтую лихорадку.

Ученому было понятно, что болезнь может сократить либо полное уничтожение комаров, либо создание вакцины. Тейлер решил пойти по второму пути и тренироваться «на мышах». Поначалу животные никак не хотели заражаться вирусом: не хотел вирус «есть» их внутренние органы. Однако оказалось, что если ввести его непосредственно в мозг, то все получится. Мыши заражались и вырабатывали устойчивость к заболеванию. А затем, если передать вирус от одной мышки к другой, он оказывался настолько ослабленным, что им можно вакцинировать обезьян, делая их неуязвимыми к заболеванию.

С людьми оказалось несколько сложнее: вакцина часто давала осложнения в виде энцефалита. Несколько лет интенсивной работы, и Тейлер пришел к оригинальному решению – поскольку вирус обладает ярко выраженным сродством к нервной системе, вакцину выращивали в куриных эмбрионах с удаленной нервной тканью. Таким образом, после некоторого количества итераций удалось получить штамм 17D, который практически не давал упомянутого выше осложнения, которыми «славились» первые варианты препаратов, и его уже можно было вводить людям.

Вакцину 17D в течение трех лет, с 1937 по 1940 год испытывали в Бразилии. Рокфеллеровский институт разослал миллионы доз вакцины, которой было привито более 100 миллионов человек. Мир получил защиту от смертельного заболевания, а Тейлер – Нобелевскую премию 1951 года.

По заявлению члена Нобелевского комитета, «открытие Тейлера дает новую надежду на то, что мы сумеем справиться с другими вирусными заболеваниями, многие из которых оказывают разрушительный эффект и против которых мы пока полностью бессильны».

Наш герой оставил свое имя и в истории медицины. Дело в том, что он изучал не только заболевания людей. Его именем назван эпидемический вирусный энцефаломиелит мышей, вспышка которого в лаборатории может полностью уничтожить всех лабораторных животных – болезнь Тейлера, то же имя носит и вирус, вызывающий заболевание.

Вакцина от желтой лихорадки помогает более-менее спокойно посещать многие страны. До сих пор два десятка государств требуют на въезде международное свидетельство о вакцинации против желтой лихорадки: Бенин, Буркина-Фасо, Габон, Гана, Демократическая Республика Конго, Камерун, Конго, Коста-Рика, Кот-д’Ивуар, Либерия, Мавритания, Мали, Нигер, Перу, Руанда, Сан-Томе и Принсипи, Того, Французская Гвиана, Центральноафриканская Республика и Боливия. А есть еще четверть сотни стран как в Африке, так и в Центральной Америке с эндемичными зонами по желтой лихорадке, где такое свидетельство настоятельно рекомендовано. Так что победить эту «забытую» болезнь, в отличие от дракункулеза, пока не удается – все-таки это намного, намного сложнее.

Литература[9]

10.0. Рак шейки матки и другие онкологические неприятности

Казалось бы – мы специально сделали нашу вторую книжку исключительно про инфекционные заболевания. Какое отношение к ним может иметь рак? Конечно, мы понимаем, что рак – это не одна, не две и не десять болезней, однако вроде бы все они связаны с какими-то поломками внутри наших клеток. Причем тут инфекции? Однако не все так просто, и мы действительно в некоторых случаях можем утверждать: да, рак может быть вызван инфекционными агентами. Поэтому отвели онкологии целую главу в нашей книге. Хотя на самом деле – три или даже четыре.

Первая попытка выявить «заразный» рак увенчалась успехом – и была забыта. Но расскажем мы вам о ней не в первую очередь. Дело в том, что с «заразными» опухолями связано три Нобелевские премии. И первая из них оказалась… ошибкой. Возможно, именно она отложила вручение второй премии на более чем полвека.

Герой номер один. Йоханнес Фибигер. Рак, черви, ошибки

Наш первый герой родился в семье врача Христиана Августа Фибигера и его супруги, которая была гораздо известнее мужа – писательницы и филантропа Элфрид Фибигер. Ничего удивительного в этом нет: отец Йоханнеса и его брата-близнеца Йоргена, который впоследствии станет известным инженером-строителем, умер через три года после рождения детей. Мать переехала в Копенгаген и начала активно работать – писать романы. Кроме этого, она создала первую в Дании кулинарную школу. Так что семья была очень необычной (мы можем добавить сюда дядю Йоханнеса, в честь которого и назвали нашего героя, который был известным священником и поэтом).

Тем не менее юноша, при всех предпосылках стать гуманитарием, пошел в отца, и стал медиком. Он получил медицинскую степень в Копенгагенском университете, и даже успел поработать в Берлине под руководством самого первого нобелевского лауреата по медицине Эмиля Беринга и его босса, пятого лауреата, Роберта Коха. Естественно, именно поэтому первые научные работы Фибигера были посвящены дифтерии (за сывороточную терапию дифтерии получил свою премию Беринг) и туберкулезу (за открытие его возбудителя наградили Коха).

Если говорить об исследованиях дифтерии, то, в принципе, именно тут Фибигер сделал то, за что, в принципе, могли дать Нобелевскую премию. Для начала он открыл два типа дифтерийной палочки, которые вызывали разные симптомы болезни (носоглоточные и кожные), но не это было главным. Главным было то, что когда Фибигер работал в Blegdamshospitalet, там он начал проводить испытание сыворотки собственного производства (1898 год). Именно там, на материале 484 пациентов, Фибигер провел тщательное и, судя по всему, первое в истории контролируемое клиническое испытание. Как и сейчас, он случайно разделил всех на «опыт» и «контроль» и показал, что леченные сывороткой умирают реже.

В 1998 году British Medical Journal писал в статье, посвященной столетию современных клинических испытаний: «Эксперимент Фибигера в 1898 году был первым клиническим исследованием, в котором применялось случайное распределение и это было подчеркнуто как основной методологический принцип. Это новаторское совершенствование методологии в сочетании с большим количеством пациентов и тщательные планирование, проведение, и отчетность делают работу ученого первой вехой в истории клинических испытаний».

Если же говорить о туберкулезе, то в Дании Фибигер изучал то, насколько связаны вспышки туберкулеза у крупного рогатого скота и у человека (отсюда следует, что в споре между Берингом и Кохом, приведшем к их разрыву, Фибигер встал на сторону Беринга, считавшему, что туберкулез коров может передаваться человеку).

Нужно сказать, что Йоханнес всегда считался очень хорошим человеком, всегда был мягок и крайне уважителен к коллегам, несмотря на свою одержимость исследованиями и непоколебимую уверенность в собственной правоте. Как вспоминают современники, он – в отличие от многих ученых – всегда уважал даже категорически не согласных с ним. А таких было много.

В начале XX века Фибигер занялся другим: раком. Тогда уже появились первые гистологические работы, которые показывали специфику тканей раковых опухолей. В 1907 году наш герой изучал мышей, а точнее, туберкулез на мышиных моделях. В желудках несчастных мышек Йоханнес обнаружил две вещи, которых там быть не должно: червей-нематод, которые получили название Spiroptera neoplastica и опухоли. Фибигер распознал в этих опухолях рак, тем более, он находил там и метастазы в легких. Узнав, откуда доставили мышей (с сахарного завода), он предположил, что там мыши ели тараканов, которые несли в себе личинки нематоды.

Фибигер по своему обыкновению решил проверить гипотезу в эксперименте, результаты которого опубликовал в 1913 году – он кормил мышей и крыс тараканами с нематодами – и снова находил в них опухоли и метастазы. Итак, нематоды вызывают рак? И у человека?

Надо сказать, что напрямую Фибигер ни разу не утверждал, что открыл вызываемый червями рак у человека. Хотя он писал, что «черви… должны играть большую или меньшую роль в развитии опухолей и рака у человека», в своей Нобелевской лекции он «сдал назад»: «Сейчас мы не можем судить, играют ли гельминты хоть какую-то этиологическую роль в патологии рака у человека».

Тем не менее, аргументы «за» Фибигера пришли, откуда не ждали. Японцы Кацусабуро Ямагива и Ичикава Коичи в 1918 году опубликовали работу, в ходе которой впервые показали, что рак вообще можно вызвать: они постоянно воздействовали каменноугольной смолой на внутреннюю поверхность уха кролика и постоянным раздражением кожи на протяжении сотен дней вызывали рак. Потом они сумели вызвать его и у мышей.

История с Нобелевской премией Фибигеру получилась очень странной, а после его смерти – и вовсе очень неприятной для Нобелевского комитета.

С 1920 года нашего героя номинировали 18 раз. В 1926 году его номинировали вместе с Ямагивой.

Нобелевский комитет назначил экспертов – Фольке Хеншена и Хилдинга Бергстранда. Эксперты выдали заключения, противоречащие друг другу. Хеншен сказал, что надо давать обоим за экспериментальное вызывание рака, а Бергстранд сказал, что японец недостоин, потому что экспериментально подтвердил уже известный факт (к моменту экспериментов хорошо знали о распространенности онкологических заболеваний у трубочистов и рабочих заводов, где уголь сжигали), а Фибигер недостоин, потому что никто не повторил его работы. В итоге 1926 календарный год остался без лауреатов, а в следующем году Фибигер получил аж семь номинаций, и Ямагиву «отцепили», назначив двух других «компаньонов» по премии – Отто Варбурга (за открытие природы дыхательного фермента) и Юлиуса Вагнер-Яурегга (за лечение прогрессивного паралича малярией). Нобелевский комитет решил дать премию 1926 года Фибигеру и Варбургу, а премию 1927 года – Вагнер-Яуреггу, но тут почему-то «уперлось рогом» руководство Каролинского института, и «отцепили» Варбурга. Впрочем, он потом получил-таки свою премию в 1931 году. Еще один любопытный факт: последнюю по хронологии номинацию Фибигеру (и Ямагиве) – уже 1928 года – дал наш соотечественник, Александр Максимов, выдающийся гистолог (сам достойный и единожды номинированный на премию), который к тому времени уже работал в Чикаго.

В следующем после своей реально полученной премии году Фибигер, дожив всего до 60 лет умер, а затем началось… Множество работ 1935–1952 годов убедительно показали, что Фибигера подвела самоуверенность в правоте – и плохое знание гистологии. Оказалось, что в данном случае возникало или одно, или другое. Нематода действительно вызывает опухоль, но – доброкачественную неоплазию. У мышек действительно был рак, но совсем по другой причине: если мышей и крыс кормить исключительно тараканами и нематодами, то они, конечно, не умрут от голода, и получат свои белки, жиры и углеводы – но будут страдать от недостатка витамина А, а это в данном случае вызывает рак. Такая вот научная трагедия (и, кстати, повод еще раз задуматься о том, что организму нужны не только жиры, белки и углеводы, и правильное питание – это не только нужное количество калорий).

Эрлинг Норрбю, профессор Каролинского института в Стокгольме (того самого, который присуждает Нобелевские премии) и постоянный секретарь Королевской Шведской академии назвал случай с Фибигером самой большой ошибкой Нобелевского комитета.

И тем не менее совсем незаслуженной премией назвать, конечно, нельзя. Потому что черви действительно вызывают рак. Не Spiroptera, конечно, но, по последним данным, например, Schistosoma haematobium или Opisthorchis viverrini вполне могут вызвать рак у человека.

Герой номер два. От птицы к птице и полвека ожидания

Как в свое время отметил Виталий Гинзбург, для того чтобы получить Нобелевскую премию, нужно не только быть великим ученым, нужно еще и жить достаточно долго. Наш герой номер два – яркое подтверждение слов российского лауреата. Мало того, что он очень долго был человеком, получившим премию в самом преклонном возрасте, но и промежуток между первой работой о его открытии и самой премией до сих пор остается самым большим в истории.

Как пишут биографы Фрэнсиса Пейтона Роуса, «не существует никаких свидетельств никакой научной деятельности никого из предков» нашего героя, по крайней мере, с начала 1800-х годов: его прадед приехал в США в начале XIX века из графства Суффолк, отец Роуса торговал зерном и взял себе в жены Фрэнсис Андерсон Вуд из Виргинии.

Тем не менее нашелся тот, кто привел молодого человека в науку. Он жил на другом континенте, в стране, куда через много-много лет приведут самого Фрэнсиса его открытия, и вообще давно уже умер. Звали этого человека Карл Линней.

Вот что рассказал сам Роус во время вручения ему Нобелевской премии: «Мальчиком я часто бродил по лесам и полям близ моего дома в городе Балтимор в Мэриленде и таким образом полюбил полевые цветы, хотя ничего о них не знал, кроме того, что многие из них были прекрасны и все были интересны. Денег в нашей семье было мало, но однажды мне удалось купить за несколько пенни [заметили британскую оговорку? – прим. авт. ] потрепанную, потертую книгу о полевых цветах, которая была напечатана в соседнем городе Филадельфии аж в 1834 году. Это был учебник ботаники для девушек, обучавшихся в «пансионах для благородных девиц» – слово «пансион» в данном случае означало, что это было все формальное образование, которое когда-либо получат эти преуспевающие девушки.

Что же содержала эта потрепанная книга? Списки цветковых растений нашего региона, составленные в соответствии с биномиальной системой Линнея, системой, которую мне было легко понять! Тотчас же я начал искать как можно больше перечисленных в книге полевых цветов и к восемнадцати годам натолкнулся на такое их количество, что, хотя все еще ничего не знал ни о самом Линнее, ни о его «Цветковом календаре», я как раз перед весной написал статью «Полевые цветы месяца», в которой говорилось об анемонах, земляничном дереве и других подобных цветах, рискнул отправить ее в The Baltimore Sun, главную газету города, и был в восторге от того, что статью не только напечатали, но и заплатили за нее. Конечно, с тех пор я с радостью писал по статье за каждый месяц, пока осень не заморозила последние лепестки; но на следующий год такой фокус повторить было нельзя. Моя карьера журналиста закончилась, но только не моя любовь к полевым цветам! Я все еще дорожу потрепанной книгой 1834 года, переполненной моими записями о них».

Желание знать все больше позволило юноше добиться стипендии на обучение от Университета Джонса Хопкинса, бакалавриат которого он окончил в 1900 году и поступил в Медицинскую школу. Через год карьера и жизнь молодого человека могла закончиться: он заболел туберкулезом и поехал лечиться на юг, в Техас, к дяде, а параллельно поработать ковбоем – в настоящем смысле этого слова. Судя по всему, именно этот эпизод навсегда избавил Роуса от снобизма ученого и просто «человека с высшим образованием» – оказалось, что простые пастухи по своему благородству и душевным качествам ничуть не хуже университетских профессоров, а подчас намного лучше.

Забавно, что и долгий, самый долгий в истории путь к Нобелевской премии тоже начался с фермерского хозяйства. В 1909 году, когда Роус был уже молодым специалистом, даже с европейской стажировкой, один из фермеров показал ему… курицу. Но не просто курицу, а курицу породы плимутрок с опухолью в области грудины. Проведя гистологическое изучение, Роус выявил у животного веретеноклеточную саркому – злокачественную опухоль, образованную соединительной тканью и типичными для сарком перерожденными клетками в виде веретена. Исследователь измельчил опухолевую ткань, получил бесклеточные экстракты в солевом растворе и ввел их другим курам этой же породы. У одной из них также развилась саркома. Многочисленные опыты показали, что таким образом можно заразить раком не одно поколение кур. В 1910 году появилась первая статья Роуса о «трансмиссивных новообразованиях». В 1911 году вышла еще одна, а поскольку заболевание передавалось экстрактом, проходящим через фильтр, логичным было предположить, что оно вызывается вирусами.

Давайте же сделаем лирическое отступление и расскажем, как человечество познакомилось с вирусами.

Началось все с неудачи. Великий Пастер, открывший множество микробов и создавший вакцину от бешенства, так и не сумел открыть его возбудителя, сколько ни смотрел в микроскоп. Впрочем, он не отказался от инфекционной теории бешенства, просто решил, что патоген в данном случае слишком мал, чтобы увидеть его в микроскоп. И был прав!

В 1884 году его коллега, Шарль Шамберлан, сумел создать фильтр с мельчайшими порами, которые отсеивали все бактерии. Этим фильтром воспользовался наш соотечественник Дмитрий Ивановский, когда начал изучать болезнь растений – табачную мозаику. В 1892 году Ивановский показал: даже перетертые листья больного табака, пропущенные через фильтр Шамберлана, все равно заражают здоровые растения.

Сам Ивановский решил, что инфекция – бактериальный токсин, существующий сам по себе. Токсин – значит яд. «Яд» на латыни – virus. Ивановский даже увидел некие «кристаллы» (кристаллы Ивановского) в оптический микроскоп, и теперь мы знаем, что это скопления вирусов в клетке. Пришлось ждать еще шесть лет, пока голландец Мартин Бейеринк сумел-таки открыть вирус. Тот самый знаменитый вирус табачной мозаики, на котором устройство вирусов показывали еще в советских школьных учебниках.

Так что же Роус? Его открытие практически не заметили. Только в 1930-х годах гипотеза была подтверждена, в 1940-е годы вирусы саркомы Роуса (сейчас это заболевание называется именно так) увидели в электронный микроскоп… Медленно, очень медленно открытие пробивало себе дорогу. Несмотря на то, что самого Роуса номинировали на премию с 1926 года, и на 1951 год этих номинаций было уже 17 (внесение номинаций по физиологии или медицине в базу нобелевского комитета запаздывает из-за огромного объема данных), премии ему пришлось ждать 56 лет со дня первой публикации. Это, кажется, абсолютный рекорд… «Второе место» Эрнста Руски на год меньше – от демонстрационной модели первого электронного микроскопа до Нобелевской премии прошло 55 лет.

Не исключено, что здесь сыграла злую шутку ошибка Нобелевского комитета, который присудил в том самом 1926 году, в котором впервые номинировался Роус, премию Йоханнесу Фибигеру (об этом мы рассказали выше). А когда открытие Фрэнсиса Роуса подтвердилось, нашлись более яркие и недавние открытия. И все же премии он дождался, став самым пожилым лауреатом в истории.

…В 1966 году собравшиеся в Стокгольме люди понимали, что сейчас перед ними легенда – и не только потому, что человек ждал своей премии более полувека. Перед ними была сама история, человек, который помнил – и не с детства – самую первую Нобелевскую премию Эмилю Адольфу фон Берингу. Понимал это и сам Роус, который сказал:

«В 1901 году я был студентом Медицинской школы Джонса Хопкинса и знал достаточно, чтобы осознать огромное значение усилий Альфреда Нобеля по содействию прогрессу человечества путем присуждения премий, а также проследить с самого начала постоянно расширяющийся размах и блестящий успех его плана. Нобелевский комитет, чествуя ученых-тружеников на протяжении многих лет, показал себя государственными деятелями, озабоченными состоянием всего человечества, а не состоянием наций. Как здорово, что можно следить за их выбором каждую осень, за тем, что они могут выявить или подразумевать! Я стою здесь, счастливый, и смиренно горжусь тем отличием, которое комитет даровал мне».

Герой номер три. ВПЧ и рак шейки матки

Тем не менее, открытия (верные или нет) первых двух героев не имеют никакого отношения к человеку как к организму. Так может ли вирус приводить к раковым заболеваниям у людей? Оказывается, может. И доказал это третий герой: Харальд цур Хаузен, который удостоился за свои открытия Нобелевской премии в 2008 году и до сих пор, к счастью, живет и здравствует.

Наш герой родился в 1936 году в Третьем рейхе. В начале войны положение Харальда было комфортным, и ребенок мог развивать свой интерес к живой природе, изучая местных животных и растения. Однако с 1943 года родной Гельзенкирхен начали активно бомбить. По его собственным словам, это сильно повредило образованию, и когда он все-таки поступил в гимназию, пробелы начали ощущаться особенно сильно. Закончил школу он тоже поздно, в 1955 году, в 19 лет. Это произошло уже в Северной Германии, куда его родители переехали в 1950 году.

После окончания школы Харальд был типичным «юношей, обдумывающим житье», и какое-то время он не мог выбрать, куда ему пойти. Его влекло то, что сейчас называется Life sciences, но тогда существовала жесткая граница между медициной и биологией. Цур Хаузен выбрал первую и поступил на медицинский факультет университета в Бонне. Впрочем, он все равно параллельно посещал курсы по биологии.

Несмотря на то, что будущий нобелевский лауреат твердо решил посвятить свою жизнь фундаментальной медицинской науке, он посчитал, что все же нужно получить статус MD, то есть практикующего врача. В связи с этим его ждали одновременно в Университете Гамбурга и в Дюссельдорфской медицинской академии.

Конец 1960 года. Цур Хаузен теперь уже настоящий доктор, однако он решил остаться честным перед собой и прошел еще два года интернатуры. Хирургия, внутренние болезни и – в самом конце – акушерство и гинекология. Это ему понравилось больше всего. Видимо, уже тогда Харальд обратил внимание на папиллому и рак шейки матки.

Окончив интернатуру, молодой врач наконец-то отправился заниматься наукой – на кафедру медицинской микробиологии и иммунологии Университета Дюссельдорфа, созданного на основе местной медицинской академии.

Он с радостью бросился в мир науки и… начал задумываться, а не вернуться ли к медицинской практике. Точно больше денег и, возможно, не так скучно. Вероятно, юного сотрудника долго и нудно мучили теорией, потому что как только цур Хаузен перешел к экспериментам, его «отпустило». Поначалу он занимался хромосомными модификациями, которые вызывают вирусы, и одновременно получал новые знания по только зарождающимся в те годы диагностическим вирусологии и бактериологии.

Тем не менее скоро стала понятна и еще одна причина сомнений нашего героя: не прошло и четырех лет в Дюссельдорфе, как он «уперся в потолок». Он получил все, что можно было взять в Германии, но этого Харальду было мало. Он всерьез задумался над хорошей позицией постдока, причем в США. Не только в СССР все смотрели на Запад.

Женившись в 1964 году, в конце 1965 года цур Хаузен переехал в Филадельфию и начал работу в лаборатории Вернера Хенле, где изучали открытый незадолго до этого вирус Эпштейна – Барр.

Лаборатория занималась разработкой тестов на этот вирус и поиском его связи с другими заболеваниями. Харальда засадили за исследования, хотя, судя по его автобиографии, работать с этим вирусом ему не очень нравилось. Ему даже разрешили поработать с другим вирусом – аденовирусом 12 типа. Несмотря на некоторый негатив по отношению к работе, именно наш герой продемонстрировал Хенле связь вируса со злокачественной лимфомой Беркитта.

Единственным плюсом своего американского периода цур Хаузен назвал освоение новых методов работы. Как только в 1968 году он получил приглашение от Эберхарда Беккера, который возглавил только что основанный в Университете Вюрцбурга Институт вирусологии, с предложением создать свою собственную исследовательскую группу, Харальд сразу же (ну ладно, не сразу – в начале 1969 года) вернулся в Германию.

Как ни странно, но, создав свою группу, цур Хаузен продолжил изучение вируса Эпштейна – Барр. Видимо, все дело было в том, что теперь никто не указывал ему, что делать. И результат был потрясающий: уже к концу года он продемонстрировал, что во всех вариантах клеточных линий лимфомы Беркитта содержится вирусная ДНК. ДНК вируса Эпштейна – Барр.

Для дальнейших своих экспериментов с поиском вирусов в раковых клетках цур Хаузен использовал технику гибридизации вирусной ДНК in situ. Вот в чем ее суть: РНК-зонд (транскрипт вирусной ДНК), меченный флуоресцентной или радиоактивной меткой, добавляют в препарат биопсии опухолевой ткани. РНК образует прочный комплекс (как говорят, гибридизуется) с вирусной ДНК, содержащейся в ткани. Образовавшийся комплекс легко обнаружить флуоресцентным микроскопом или методом авторадиографии.

В начале 1970-х годов цур Хаузен вспомнил о своей акушерской юности и о цервикальном раке, с которым он сталкивался как врач. Раз уж повезло с одним раком, можно поискать вирусы и в другом. Однако вирус герпеса не находился.

Как акушер, Харальд знал, что во влагалище и в шейке матки изменения вызывает и другой вирус – вирус папилломы человека (ВПЧ, HPV). Да, он приводит только к похожим на бородавки образованиям (кондиломам). Но вдруг?

Первый эксперимент прошел в 1974 году и завершился неудачей. Никакого вируса в клетках цур Хаузен не увидел, ничего не засияло в поле зрения микроскопа. Однако он не отчаялся, а опубликовал результаты своей неудачи, предположив, что есть несколько разновидностей вируса и что РНК одной разновидности не гибридизуется с ДНК другой.

Именно благодаря публикации отрицательного результата, по-хорошему, цур Хаузен и получил Нобелевскую премию. Потому что первыми ВПЧ в клетках увидели канадцы, причем именно увидели. В 1976 году они при помощи электронного микроскопа сфотографировали вирус папилломы в опухолевых клетках.

А дальше пошло-поехало. В 1977 году в лаборатории нашего героя из бородавок выделили три типа ВПЧ, а в 1979 году удалось найти и клонировать ДНК вируса, вызывающего генитальные кондиломы, ВПЧ-6. Эту ДНК использовали в качестве зонда для поиска онкогенных вариантов, но «поймали» тоже кондиломный ВПЧ-11. И уже с его помощью в 1983 году удалось отловить первый онкогенный вирус, 16-го типа, а через год и второй – ВПЧ-18. Сейчас известно более сотни генотипов вируса папилломы человека, но только два из них: ВПЧ-16 и ВПЧ-18 – вызывают более 70 % случаев аногенитального рака у обоих полов.

Параллельно с открытиями пришла и новая ответственность. Раз Харальд цур Хаузен – человек, сказавший новое слово в исследовании рака, то ему и возглавлять Немецкий центр исследования рака. В 1983 году он принял новое учреждение под свое крыло и проработал в нем ровно два десятка лет. В 2003 году он вышел в отставку, оставив себе свою лабораторию и должность главного редактора журнала International Journal of Cancer, на которую заступил тремя годами ранее.

Нобелевская премия пришла в 2008 году. Наш герой получил половину суммы, вторую разделили между собой Люк Монтанье и Франсуаза Барре-Синусси – первооткрыватели вируса иммунодефицита человека.

Не только рак шейки матки

С момента открытия Харальда цур Хаузена прошло уже более 40 лет. Давайте познакомим вас с основными фактами о вирусе папилломы человека, которые известны на сегодняшний день. Эти факты автор главы подсмотрел в докладе «Основные факты о вирусе папилломы человека» сотрудника Международного агентства по изучению рака Виталия Смелова на очередном онкологическом форуме «Белые ночи», который прошел в Санкт-Петербурге летом 2019 года. От себя добавим, что такие вот доклады, когда практикующих врачей знакомят с неким самым свежим срезом знаний, накопленных современной наукой, чрезвычайно нужны и полезны. И жаль, что они пока что так редки в России.

Правильно говорить о папилломавирусах человека. В 1971 году был зарегистрирован единый вид Human papilloma virus, на апрель 2019 года было известно 226 типов вируса (и секвенировано еще 360 предполагаемых типов).

HPV – ДНК-вирусы с двойной цепочкой ДНК (напомним, что вирусы бывают как двуцепочечные, так и одноцепочечные, кроме этого, есть большой массив РНК-вирусов).

Вирус папилломы человека передается преимущественно половым путем. Большинство людей инфицированы или были инфицированы ВПЧ. Однако значительная часть заболеваний преходяща – они длятся от 6 до 24 месяцев.

Пока известно 13 типов высокорисковых в онкологическом плане типов вируса – 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68. Обращают внимание также на тип 6.

Разные вакцины защищают от разных типов вируса: бивалентная от типов 16 и 18, квадривалентная – от 16, 18, 11 и 6. Существует также нонавалентная вакцина, «покрывающая» девять типов.

Вирусы папилломы человека вызывают не только рак шейки матки. Конечно, практически 100 % рака шейки матки вызвано им, но еще он ответственен за рак ануса у женщин и мужчин, рак влагалища и рак пениса. В последних – не за каждый случай, но иногда за более чем половину.

Девять лет назад удалось доказать связь вируса папилломы человека с развитием плоскоклеточного рака рта и глотки (орофарингеальный рак).

В наиболее изученном случае ВПЧ-рака – рака шейки матки – существует три стадии развития заболевания: ВПЧ-инфекция, предраковое состояние и собственно рак. Только последняя стадия необратима (даже из предрака можно вернуться к состоянию здорового человека).

Нет доказательств того, что ВПЧ-вакцинация предотвращает возникновение орофарингеального рака.

Зато рак шейки матки при помощи вакцинирования можно полностью победить. В мае 2018 года ВОЗ призвала к уничтожению этого заболевания на всей планете. По расчетам ученых, скрининг и должный уровень вакцинации могут привести к исчезновению рака шейки матки уже в этом веке.

Правда, если есть вакцины – появляются и антивакцинаторы. Мы уже подробно писали про историю с аферой Уэйкфилда в главе про краснуху. С прививкой против вируса папилломы человека случилась похожая история. За несколько дней до сдачи книги в издательство пришла очень характерная новость. Из журнала Journal of Toxicology and Environmental Health редакция отозвала статью о связи между распространением вакцины против ВПЧ в США и снижением рождаемости. Причина традиционна – махинации с подборкой данных, проблемы со статистикой, причем, судя по всему – намеренные, поскольку автор, Гейл Делонг, оказалась не только не медиком (она – профессор экономики и финансов в Городском университете Нью-Йорка), но и антипрививочницей – а, значит, предвзятой в своих выводах и суждениях. Неудивительно, что статистика вместо заявленных восьми миллионов американок включала в себя 118 привитых и 582 непривитых женщин, при этом не нормированных на уровень образования, место работы, степень дохода и так далее, то есть не были учтены те факторы, которые тоже весьма влияют на желание и возможность женщины рожать.

Литература[10]

11.0. Сифилис

Сифилис – хроническое системное венерическое заболевание, которое вызывается спирохетой Treponema pallidum и поражает кожу, слизистые оболочки, кости и нервную систему. Инкубационный период первичного сифилиса длится от нескольких суток до шести недель (средний срок – три недели). Сама болезнь делится на четыре стадии: инкубационный сифилис, первичный, вторичный и третичный. Кроме этого, бывает конгенитальная (врожденная) форма заболевания. Первичная форма характеризуется появлением твердых шанкров, вторичный развивается через 9–10 недель и характеризуется уже характерной сыпью и поражением нервной системы, третичный сифилис возникает при нелеченном вторичном и приводит к поражению костей, внутренних органов и мозга (нейросифилис). Сифилис по-прежнему очень распространен, им болеет примерно полпроцента населения Земли (2012 год).

Фауст

Что там белеет? говори.

Мефистофель

Корабль испанский трехмачтовый,

Пристать в Голландию готовый:

На нем мерзавцев сотни три,

Две обезьяны, бочки злата,

Да груз богатый шоколата,

Да модная болезнь: она

Недавно вам подарена.

Фауст

Все утопить.

Узнали придуманную молодым Александром Пушкиным в 1825 году сцену из Фауста (у Гете ее нет), ее финал? Удивительно, но даже в столь юном возрасте великий русский поэт уже старался соответствовать исторической истине: ведь исторический Фауст, о котором слагались легенды, дошедшие до Гете, родился около 1481 года. И во времена Пушкина все считали, что болезнь Купидона, или сифилис, или люэс, завезли в Европу испанцы из Америки. Но давайте обо всем по порядку.

История люэса

В науке до сих пор борются две теории происхождения сифилиса.

Одна из них бытовала и в науке, и в искусстве давно. Пушкина вы читали выше, а вот вам цитата из вольтеровского «Кандида»: «О мой дорогой Кандид, вы знали Пакету, хорошенькую служанку высокородной баронессы; я вкушал в её объятиях райские наслаждения, и они причинили мне адские страдания, которыми, вы видите, я измучен. Она была заражена; от этого, может быть, она уже умерла. Пакета получила этот подарок от одного очень ученого францисканского монаха, который доискался источника заразы: она у него была от старой графини, а та её получила от кавалерийского капитана, который был обязан ею одной маркизе, та получила её от пажа, а паж от иезуита, который, будучи послушником, получил ее по прямой линии от одного из сотоварищей Колумба».

Другими словами, согласно этой теории, считается, что сифилис зародился в Америке и был привезен оттуда экспедицией Христофора Колумба.

Вторая теория, опираясь на некоторые литературные свидетельства и археологические находки, говорит, что болезнь существовала в Европе еще до нашей эры. Какие-то ученые находят симптомы сифилиса в текстах Гиппократа, кто-то видит повреждения костей, характерные для этой болезни, у погибших жителей Помпеи. Наверное, самым сильным доказательством, стали опубликованные в 2015 году данные об останках шестилетнего ребенка, найденных в 40 милях от Вены. На этих датированных XIV веком костях (в особенности – черепе) действительно видны повреждения, характерные для тех, что оставляет врожденная (конгенитальная) форма сифилиса. Но, конечно, «железное» доказательство – ДНК самой бледной трепонемы доколумбовой эпохи – пока не найдено.

К слову, есть и третья теория, которой мало кто придерживается, но о которой будет справедливо упомянуть. Согласно ей, сифилис вообще вышел из Африки. Так это, или иначе, но до конца XV века в Европе эту болезнь как болезнь не знали, и эпидемий сифилиса, судя по всему, не было. На самом деле, можно увязать все эти три теории: в 2008 году вышла статья, которая показывает родство «наших» трепонем с трепонемами из Америки на основе ДНК-анализа. По мнению авторов этой работы, то, что в средневековье находят скелеты с повреждениями от сифилиса, тоже можно объяснить: эти люди были поражены другой трепонемой, которая не передается половым путем, и как раз пришла из Африки.

…В тот момент, когда в 1495 году Неаполь сдался войскам Карла VIII Любезного из династии Валуа, никто не понимал, что именно этот факт послужил началом первой в истории эпидемии сифилиса в Европе. Захватчик умер через три года, ударившись головой о слишком низкий косяк двери (нет, это не шутка), а сифилис завладел Европой. Поскольку войска, захватившие город, были французскими, название болезнь получила соответствующее. Быстрое распространение болезни было связано с тем, что наемники, служившие в ней, а также проститутки, которые были при армии, жили по всей Европе. После победы они вернулись домой, и… Что было дальше понятно.

К слову, в наших краях (а точнее, на территории бывшего СССР) болезнь появилась уже через два года. Вот что мы читаем в Хронике Быховца: «В лето от сотворения мира семь тысяч пятое, а после рождества Христова тысяча четыреста девяносто седьмое собрал король польский Альбрехт великое множество своего войска и со всеми силами Польского королевства, изготовившись и вооружившись, пошел на конях против молдавского воеводы Стефана… В том же году в Литовской земле был большой голод и стали распространяться среди людей французские болезни».

Что такое «френчь» на Руси узнали весьма быстро. Откуда же появилось современное название?

Виной всему популяризаторы. Точнее – первый популяризатор этой болезни, падуанский поэт, врач и астроном Джироламо Фракасторо, который в 1530 году выпустил свое произведение Syphilis sive morbus gallicus. То есть «Сифилис, или Французская болезнь». Для лучшей доходчивости оно было изложено не в форме научного трактата, а в форме поэмы-пасторали, в которой античный свинопас Сифил (любитель свиней: σῦς – свинья, φίλος – любовь) нахамил богам, заявив, что у земных царей свиней-то побольше будет, да и вообще они покруче. Боги, естественно, обиделись и по-античному извращенно наказали пастушка, наслав на него новую болезнь, которая покрыла его тело язвами. В произведении на самом деле рассказывались все сведения о сифилисе, которыми обладала медицина того времени, и оно ушло «в народ», сделав поэта-медика крайне популярным. К слову, Фракасторо стал одним из теоретиков контагиозности, заразности заболеваний, написав трактат «О контагии, о контагиозных болезнях и лечении».

Знаменитый Лев Африканский посвятил ему свою книгу «Африка – третья часть света» со словами: «В медицине вы открыли причины заразных болезней и наилучшие и превосходные лекарства от них, – я уже не говорю о вашей божественной поэме «De Syphilide», которая хотя и была написана вами в юности и развлечения ради, тем не менее настолько полна прекрасными философскими и медицинскими идеями, так блестяще воплощена в божественных мыслях и так украшена разнообразными поэтическими цветами, что люди нашего времени, не сомневаясь, приравнивают ее к античной поэзии и относят к таким произведениям, которые достойны жизни и чтения в течение бесчисленных столетий».

Второе же «международное» название заболевания, «люэс», указывает на то, что сифилис – это заразное заболевание. Lues на латыни и значит «зараза».

Поскольку сифилис передается половым путем и поначалу никак не проявляет себя, он распространялся очень быстро, и активнее всего (если говорить об известных людях) среди деятелей культуры. Анри Тулуз-Лотрек, Ги де Мопассан, Эрнст Теодор Хоффман, Гюстав Флобер, Фридрих Ницше, Эдуард Мане, Поль Гоген, Людвиг ван Бетховен, Вольфганг Амадей Моцарт, Никола Паганини, Роберт Шуман болели сифилисом или даже умерли от него. Известному гангстеру Аль Капоне сифилис диагностировали в тюрьме, и когда он вышел оттуда, нейросифилис «довел» его до уровня интеллекта 12-летнего ребенка.

Оставил сифилис свой след и в самом искусстве. Уже в 1495 году появилась знаменитая гравюра Альбрехта Дюрера, изображающая человека, изъязвленного люэсом. Правда, тогда полагали, что причина в том, что «так звезды сошлись», поэтому на гравюре много астрологических символов.

Когда мы говорим о врожденном или конгенитальном сифилисе, у нас есть прекрасный наглядный пример, описанный (или, в данном случае, скорее «написанный») великим Рембрандтом.

В 1665 году маститый художник написал портрет 25-летнего юноши, который был вторым сыном известного художника Ренье де Лересса – Герарда, который и сам стал весьма достойным художником. С портрета на нас смотрит человек с уже «проваленным» носом. Да, он уже родился, инфицированный бледной трепонемой. Увы, сифилис отнял у талантливого художника и иллюстратора, блестяще знающего анатомию (к слову, анатомический атлас Anatomia Humani Corporis голландского анатома Годфрида Бидлоо иллюстрировал именно он) способность творить: к 50 годам бледная трепонема добралась до зрительной коры и ослепила художника.

До открытий, сделанных в XX веке, распространение заболевания было огромным. Об его уровне в начале XX века в России (да и, пожалуй, в Европе) может свидетельствовать такая статистика: в армии в 1904 году 9,76 % личного состава болело сифилисом, а в 1907 – 19,79 %!

Но и сейчас люэса очень много. В некоторых регионах – например, в Черной Африке (все то, что южнее Сахары), на врожденный сифилис приходится пятая часть младенческой смертности! С 2000-х годов в Европе, Соединенном Королевстве, Австралии и США снова начинается рост заболеваемости сифилисом.

Но как же человечество узнало, что вызывает сифилис и как его лечить?

В поисках бледной трепонемы

Нужно сказать, что изучение сифилиса надолго затруднил в высшей степени примечательный персонаж – шотландский хирург Джон Хантер. Он действительно был великим хирургом, говорят, что именно он стал прототипом доктора Дулиттла и возможным «дедушкой» доктора Айболита. Но даже великие заблуждаются.

Хантер считал, что сифилис и еще одно заболевание, передающееся половым путем, гонорея (возможно, мы расскажем о ней в продолжении «Чумы» и «Холеры») вызываются одним и тем же возбудителем, и вознамерился доказать это героическим экспериментом: в 1767 году взял больного с гонореей, обмакнул в гонорейный гной иглу, и уколол себя в головку полового члена и в крайнюю плоть. А потом радостно размахивал (мы очень надеемся, что фигурально, а не буквально) перед коллегами результатами этого эксперимента: твердым шанкром на половом члене (по французски chancre – язвочка). Простим азартного ученого, его желание всегда и во всем быть правым наказало его очень давно: Хантер умер от сердечного приступа во время спора со студентами.

Для того чтобы доказать, что пациент Хантера просто-напросто болел сразу двумя заболеваниями (а при распутной половой жизни это ой как бывает, особенно в эпоху без латексных презервативов), французскому венерологу Филиппу Рикору пришлось поставить эксперимент, который ни один комитет по этике сейчас бы не разрешил. В 1830-х годах он заразил 700 приговоренных к смерти сифилисом и 667 – гонореей. И только это смогло показать сторонникам Хантера, что это – разные болезни, и от больного сифилиса можно заразиться только сифилисом и только им. Не самый человечный эксперимент, но, признаемся, по сравнению с «экспериментом Таскиги» и Гватемальским экспериментом, которые провели ученые из США, это был детский лепет. Но об этом чуть позже.

Возбудителя люэса искали долго. Успех улыбнулся в 1905 году двум ученым, микробиологу и дерматологу, работавшим в берлинской клинике Шарите. Более известным и «сильным» ученым был зоолог и микробиолог Фриц Шаудин, немец литовского происхождения. Он к тому времени уже прославился своими работами по сонной болезни, подтверждением работ Рональда Росса и Джованни Баттисты Грасси, а также изучением амебной дизентерии. Эрик Хоффман к тому времени подобной славы не имел. Именно эти специалисты смогли выделить из папулы (вид сыпи, бесполостной узелок на коже) на вульве больной с сифилисом странного микроба в форме спиральки. Они назвали его бледной трепонемой, Treponema pallidum. Это грамотрицательная бактерия из порядка спирохет.

К сожалению, если Хоффман прожил 91 год, скончавшись в 1959 году и пережив обе мировые войны, то Шаудин умер на следующий год – от амебной дизентерии, которую он изучал, и, вероятно, заразился ей во время экспериментов. Ему не было еще и 35. Трагическая ирония судьбы: ученик, друг и научный наследник Шаудина, воспитывавший его детей после смерти учителя, Станислав Провачек откроет возбудителя тифа и погибнет от него же.

Через год после открытия возбудителя, появился и первый способ диагностики. И тоже в Германии. Известные ученые Август Вассерман, Юлиус Цитрон и Альберт Нейссер, работавшие в Институте инфекционных заболеваний Роберта Коха разработали реакцию, как сейчас правильно говорить, на антифосфолипидные антитела к трепонеме. Так появилась знаменитая реакция Вассермана, которая в своем оригинальном виде практически не используется, однако по-прежнему все анализы на сифилис подчас называют именно так.

Соперник Мечникова и «волшебная пуля»

Бороться с сифилисом было очень трудно. И первый ход здесь сделал человек, получивший Нобелевскую премию совсем за другое. В своей книге «Нобелиаты: путь к успеху. 1901–1910» мы писали о том, как соперник Мечникова Пауль Эрлих мечтал о «волшебной пуле» против болезней и получил Нобелевскую премию по физиологии или медицине 1908 года.

Мысль о «волшебной пуле» долго не покидала исследователя. Со своим ассистентом, японцем Сахаширо Хата, он перепробовал более 500 разных красителей, ожидая найти эффективное средство против трипаносомы – возбудителя сонной болезни.

Однажды, листая очередной химический журнал, он наткнулся на интересный препарат против заболевания – атоксил, или (в переводе с латинского) «неядовитый», который, как говорили авторы, прекрасно избавлял больных от их недуга. Самостоятельно изучив препарат, ученые пришли к выводу, что название лгало. Атоксил, содержащий в своем составе мышьяк, обладал колоссальным токсическим действием на зрительный нерв, помогая больным выздоравливать, но отбирая у них при этом зрение. Несколько лет потратили исследователи, прежде чем нашли более-менее эффективный и не такой токсичный аналог – арсенофенилглицин.

А когда Хоффман и Шаудин в 1905 году определили, что сифилис вызывается специфическим микробом, бледной спирохетой, очень похожим по строению на трипаносому, Эрлих начал искать «волшебную пулю» против него. Все это привело к созданию в 1909 году из атоксила вещества № 606 (он и правда оказался 606-м по счету из проверенных мышьякорганических препаратов), которое назвали арсфенамином или сальварсаном. Кстати, подлинную структуру его удалось установить только в следующем тысячелении: Эрлих предполагал, что его структура димерна, но масс-спектрометрические исследования 2005 года показали, что «препарат 606» оказался смесью тримера и пентамера.

В первых же клинических испытаниях, проведенных в Магдебургском госпитале, вещество показало высокую эффективность против сифилиса. Таким образом, сальварсан стал первым в истории медицины препаратом химиотерапии. Об открытии средства от сифилиса Эрлих объявил в 1910 году, и препарат сразу же начал свое путешествие по миру: например, в том же году его уже применяли в России. Впрочем, быстро выяснилось, что если дать пациенту недостаточно сальварсана, то бледная спирохета быстро вырабатывает к нему иммунитет. Так, Эрлих попутно открыл и лекарственную устойчивость, и создал новый препарат, более эффективный, – неосальварсан.

Здесь нужно упомянуть еще об одном открытии, которое Эрлих совершил во время работы над сальварсаном. Оно задало фармакологам задачу, не решенную адекватно до сих пор. Эрлих вводил в лабораторных животных токсичные красители. Вскрывая тела, он видел, что окрашиваются все ткани, кроме мозга. Поначалу он решил, что, поскольку мозг в основном состоит из липидов, они просто не прокрашиваются.

Последующие опыты показали, что если ввести краситель в кровь, то максимум, что он способен окрасить, – это так называемые хориоидальные сосудистые сплетения желудочков головного мозга, но дальше ему путь закрыт. Но если ввести краситель в спинно-мозговую жидкость, выполнив люмбальную пункцию, то мозг окрашивался, а вот остальное тело – нет. Стало ясно, что между кровью и центральной нервной системой существует некая преграда, которую многие вещества преодолеть не могут. Так был открыт гематоэнцефалический барьер, защищающий наш мозг от микроорганизмов и токсинов и ставший головной болью неврологов, которые пытаются лечить рак мозга. Именно гематоэнцефалический барьер не пускает химиотерапию к опухолям в голове.

Однако тут есть свои «но». Дело в том, что Эрлих в своих рассуждениях пошел по правильному пути, но вот привели они его к неправильным выводам. Он решил, что краситель из вен не попадает в мозговую ткань просто потому, что не имеет сродства к венам, и это оказалось в корне неверным. Последующие эксперименты с инъекцией токсинов (например, желчных кислот) прямо вглубь белого вещества, после чего нейротоксическая кома развивалась почти мгновенно, привели к появлению термина Blut-Hirn-Schranke («перегородка между кровью и мозгом»).

До готовой концепции ГЭБ оставалась самая малость, и сделала этот последний шаг Лина Штерн. Она создала уникальную методику по введению веществ прямо в четвертый желудочек мозга крыс, так чтобы при этом они оставались живыми, и можно было наблюдать за диффузией вещества. А в 1918 году вышла статья о защитном барьере между мозгом и кровяным руслом, переросшая к 1921 году в обзор и сообщение в Женевском медицинском обществе, где впервые и прозвучал термин «гематоэнцефалический барьер». Однако, это уже совсем другая история…

Малярия vs сифилис

Еще одна интереснейшая глава в истории борьбы человечества с сифилисом связана с человеком, о котором мы уже рассказали в главе о малярии нашей книги «Вообще чума». Но поскольку труды Юлиуса Вагнера-Яурегга связаны больше с сифилисом, а не с малярией, а малярия в его случае, говоря цитатой из «Покровских ворот», – «так, орудие», не грех будет повториться и рассказать о Вангере-Яурегге подробнее.

Наш герой родился в старинном австрийском городе Вельс, известном под именем Овилия еще с древнеримских времен (впрочем, в 477 году его разрушили до основания варвары, и снова статус города он получил три четверти тысячелетия спустя). Его родителями был чиновник Адольф Йохан Вагнер и его жена Яуернигг Ранцони. Впрочем, просто Юлиусом Вагнером будущий нобелевский лауреат пробыл всего 26 лет. В 1883 году его отец был удостоен низшего дворянского титула риттера и стал зваться Вагнер Риттер фон Яурегг. Правда, после Первой мировой войны в Австрии титулы отменили вовсе, в итоге осталось просто Юлиус Вагнер-Яурегг.

Деньги и связи у семьи были, поэтому и среднее, и высшее образование молодой человек получил весьма и весьма хорошее: сначала – престижная Шоттенгимназиум, затем – медицинский факультет Венского университета. Шесть лет, с 1874 по 1880 годы, он совмещал учебу с работой ассистентом у знаменитого Соломона Стрикера в Институте общей и экспериментальной патологии. Стрикер был знаменит в первую очередь своими трудами по гистологии и исследованием внеклеточного матрикса.

В 1880 году Вагнер (тогда еще просто «Вагнер») – доктор. Он становится просто ассистентом Стрикера и в тот же год знакомится с молодым учеником Жана Мартена Шарко – Зигмундом Фрейдом. Знакомство переросло в дружбу двух психиатров, которая продлилась долгие десятилетия. Правда, направление их мысли было противоположным: если Фрейд пытался понять, какие соматические проблемы вызываются психическими отклонениями, то Вагнер думал о неврологических основаниях психических проблем.

Кстати, раз уж зашла речь о Зигмунде Фрейде и Нобелевской премии… Он 32 раза номинировался по физиологии и медицине – с 1915 по 1938 год. В том числе исследователем вестибулярного аппарата Робертом Барани, своим другом Вагнером-Яуреггом и еще Отто Леви, первооткрывателем действия нейромедиаторов. И один раз, в 1936 году, его номинировали… по литературе. Тоже нобелевский лауреат, кстати, постарался: Ромен Роллан.

Первые заболевания, на которые обратил внимание в своей работе Вагнер Риттер фон Яурегг, были кретинизм и прогрессивный паралич. Первый представляет собой замедление умственного и физического развития на фоне недостаточности работы щитовидной железы. В те годы зоб и кретинизм были очень частыми «гостями» в приемных врачей Центральной Европы, особенно в Швейцарии. Именно Вагнер-Яурегг в 1898 году смог показать, что эти болезни связаны с недостатком йода в пище. Уже после Первой мировой он убедил австрийское правительство выпускать йодированную соль. Его коллега, нобелевский лауреат Эмиль Теодор Кохер убедил сделать то же самое правительство Швейцарии.

С прогрессивным параличом (так его называли у нас, в мировой литературе его именовали dementia paralytica) ситуация была совсем иная. На самом деле это инфекционное заболевание, сифилис. Точнее, третичный сифилис, самая поздняя стадия, когда бледная спирохета попадает в мозг и вызывает распад личности, паралич и почти всегда летальный исход. На конец XIX века 15 % «клиентов» домов умалишенных составляли именно пациенты с прогрессивным параличом. Так что да, в те годы сумасшествие было, в конечном счете, заразно. Ротация коек в этом случае была почти стопроцентной: заболевание убивало за четыре года.

Но остается это слово «почти». Как писал сам Яурегг, «наибольший интерес для врача представляет изучение случаев выздоровления при неизлечимых болезнях». Кто-то выживал, и нужно было понять, почему. Он заметил, что чаще всего выживают те, кто во время своей болезни болел чем-то еще. Особенно «удачным» случаем была тифоидная лихорадка. В 1887 году Яурегг предположил, что от прогрессивного паралича лечит высокая температура тела. И начал разрабатывать свой метод пиротерапии. Сначала, после работ Коха и первой эйфории с туберкулином, Яурегг пытался заражать туберкулезом и лечить потом туберкулез туберкулином. Тут его постигла двойная неудача – и лихорадка была слабенькая, и Кох ошибся – туберкулин не излечивал туберкулез.

Потом, как вы уже знаете, появилась надежда номер 606 – Пауль Эрлих разработал препарат сальварсан, который лечил сифилис, но с третичным сифилисом он не справлялся.

Поэтому Яурегг обратил внимание на малярию: ее легкая трехдневная форма лечится хинином, и оказалось, что при правильно подобранных штаммах, сроках лихорадки до начала лечения и тактике ведения больного выздоравливают до 85 % пациентов. Этот успех пришел к Яуреггу в 1917 году.

Кстати, некоторые специалисты считают, что в обстановке строгой секретности от нейросифилиса лечили и Владимира Ильича Ленина. То, что ему регулярно выполняли реакцию Вассермана, нам известно. Однако данных об этом, равно как и о результатах анализов пока что нет: некоторые медицинские документы вождя мировой революции засекречены до 2024 года…

Были у Яурегга и иные «достижения». Так, он предлагал лечить шизофрению, «вызванную чрезмерной мастурбацией», стерилизацией пациентов. Сам психиатр, конечно же, отмечал улучшение в состоянии пациентов.

В 1927 году пожилой Яурегг получил Нобелевскую премию по физиологии и медицине. На тот момент он был едва ли не самым возрастным лауреатом в этой номинации: ему уже стукнуло 70 лет.

Метод пиротерапии просуществовал недолго: уже в 1940-е годы пенициллин стал методом номер один при лечении нейросифилиса. Так остается и поныне. Любопытно, что до сих пор остается неизвестным, как точно работал этот экзотический метод. Вероятнее всего, высокая температура просто убивает бледную спирохету.

На Нобелевской церемонии представитель Каролинского института сказал: «Лауреат предоставил нам средство для эффективного лечения серьезной болезни, которая до настоящего времени считалась устойчивой ко всем формам терапии и неизлечимой».

Американская «научная этика»: эксперименты Таскиги и гватемальский эксперимент

С сифилисом связаны и два страшнейших научных эксперимента над людьми, если, конечно, не считать совсем уж нечеловеческие опыты врачей третьего рейха и императорской Японии во время Второй мировой войны.

Самое длинное исследование на людях, которое проводилось не с целью лечения и самое позорное пятно в истории медицины США началось в 1932 году.

Изначально исследование, которое финансировалось фондом Резноульда и проводилось по инициативе Службы общественного здравоохранения в содружестве с Университетом Таскиги, должно было продлиться шесть месяцев и изучать эффективность существующих методов лечения сифилиса. В городе Таскиги, штат Алабама, отобрали 600 бедных афроамериканцев, неграмотных (потом авторы исследования с гордостью говорили, что это был удачный выбор, иначе бы участники читали бы газеты и «все поняли»). 399 из них были больны сифилисом, 201 нет. В обмен на лечение «плохой крови» – участникам не говорили, что с ними – те получали еду и бесплатные похороны, если что.

Однако грянула Велика Депрессия, фонд отозвал финансирование, и исследование должно было прекратиться. Но участники решили – появился уникальный случай посмотреть, как будет развиваться сифилис без лечения, и как он будет убивать пациентов. И продолжили эксперимент, который длился сорок лет. Закончилась Вторая мировая, прошел Нюрнбергский процесс, на котором в том числе судили и за медицинские эксперименты на людях, был принят Нюрнбергский кодекс – о правах участников клинических исследований. Появился пенициллин, который излечивал сифилис. Но участников эксперимента это не остановило. Более того, им показалось этого мало. В 1946 году практически теми же людьми в Гватемале был начат более масштабный эксперимент под руководством лидера американской медицинской науки, Национальных институтов здоровья. Но здесь еще и заражали сифилисом и гонореей здоровых людей. Или больных – например, пациентов психиатрических клиник. Правда, гватемальский эксперимент, в котором приняло участие помимо своей воли 1500 человек, свернули уже в 1948 – видимо, все-таки США побоялись ответственности за нарушение Нюрнбергского кодекса. Но тем не менее американские врачи и ученые за эти два года фактически убили минимум 83 человека. 3 января 2019 года федеральный судья США объявил, что Институт Джонса Хопкинса, фармацевтическая компания Bristol-Myers Squibb Company (BMS) и фонд Рокфеллера должны выплатить миллиард долларов компенсации пострадавшим от Гватемальского эксперимента.

А эксперимент Таскиги длился аж до 1972 года, и был прекращен не из-за неэтичности, а потому что одному человеку стало не все равно.

В 1966 году молодой венеролог Петер Бакстун узнал об эксперименте от своих коллег по Службе общественного здравоохранения, куда он только-только пришел работать. «Я не мог поверить. Это же Служба общественного здравоохранения. Мы не должны делать такое», – вспоминал он впоследствии. Сначала он писал начальству с просьбами прекратить эксперимент, но получал отказ в связи с тем, что «эксперимент не завершен». В итоге отчаявшийся Бакстун «слил» информацию в прессу, и начался грандиозный скандал.

Впрочем, официальные власти США в лице Билла Клинтона принесли официальные извинения только четверть века спустя: «Что было сделано, не может быть изменено. Но мы можем положить конец молчанию. Мы можем признать свои ошибки. Мы можем посмотреть вам в глаза и, наконец, сказать от имени американского народа, что правительству Соединенных Штатов стыдно, и я прошу прощения… Я хочу сказать нашим афро-американским гражданам, мне очень жаль, что федеральное правительство организовало исследование явно расистской направленности».

К прекращению эксперимента в живых оставалось 74 человека. Смерть 128 из них была связана с сифилисом, пострадали 40 жен участников эксперимента, которые заразились, и 19 детей, которые родились с конгенитальным сифилисом. Официальные извинения правительству Гватемалы только в 2010 году принесла уже жена Клинтона, Хиллари, когда она была в статусе госсекретаря США: «Хотя эти события произошли более 64 лет назад, мы возмущены тем, что такое предосудительное исследование могло произойти под видом общественного здравоохранения. Мы глубоко сожалеем о том, что это произошло, и приносим извинения всем людям, которые пострадали от такой отвратительной исследовательской практики. Поведение, продемонстрированное в ходе исследования, не отражает ценности США или нашу приверженность человеческому достоинству и большому уважению к народу Гватемалы».

Еще один страшный итог эксперимента Таскиги в США расхлебывают до сих пор: он глобально подорвал доверие черного населения к белому в отношении медицины. И приходится преодолевать огромное сопротивление для того, чтобы лечить многих афроамериканцев. Проблема до сих пор активно обсуждается в американском обществе и среди профессионалов здравоохранения. Так, исследование 2016 года показало, что ожидаемая продолжительность жизни афроамериканца в возрасте 45 лет после раскрытия информации об эксперименте Таскиги сократилась на 1,4 года! Более того, до сих пор большое количество афроамериканцев уверено, что вирус иммунодефицита человека специально сделали белые ученые и ввели его черным для своих экспериментов над ними.

Смерть для бледноый трепонемы. Рассеянный британец и деловые американцы

Именно в главе про сифилис мы решили сделать и еще одно лирическое отступление, которое имеет отношение и к другим заболеваниям. Дело в том, что самый первый открытый антибиотик до сих пор является главным средством от сифилиса. И где, как не в книге об инфекционных заболеваниях, еще рассказать о его открытии.

В 1999 году все ожидали окончания XX века и начала третьего тысячелетия. Несмотря на то, что на самом деле и век, и тысячелетие заканчивались годом позже, мировые СМИ буквально пестрели списками «всего самого важного», что случилось с человечеством за это время. В числе прочих появился и список «Time 100: Heroes & Icons of the 20th Century», составленный журналом Time. Место в нем нашлось и братьям Райт, и одному из создателей Интернета Тиму Бернерсу-Ли, и семейству Лики, открывшему австралопитеков, и, разумеется, Альберту Эйнштейну. Достойное положение в нем занял и нобелевский лауреат 1945 года, в жизни которого почти все получалось случайно.

Он случайно выбрал институт, случайно нашел лабораторию, случайно совершил одно из величайших открытий XX века. Да и фамилию его часто случайно путают с фамилией автора шпионских романов о Джеймсе Бонде…

Александр Флеминг родился в бедной шотландской семье. Он был седьмым ребенком у отца, Хуга Флеминга, и третьим у матери, Грейс Мортон. Отец Флеминга женился во второй раз в 59 лет на женщине вдвое его моложе и умер, когда Александру было всего семь. Все заботы поначалу легли на плечи матери, которая смогла объединить детей от обоих браков в настоящую семью. Постепенно дети взрослели и уезжали в Лондон. В свой черед отправился в столицу и Александр. Он обосновался у брата Томаса, который уже завел практику окулиста, и начал работать клерком, параллельно записавшись в Лондонский шотландский полк британской армии: началась Англо-бурская война. Александр проявил себя незаурядным стрелком, что впоследствии, как ни странно, повлияло на его научную карьеру. Как и его увлечение водным поло во время службы в полку.

Вообще, с дальнейшей судьбой Флеминг определялся странно. В 1901 году, выиграв право поступить в любое медицинское училище, Флеминг выбирал место учебы так: «В Лондоне двенадцать таких училищ, и жил я примерно на одинаковом отдалении от трех из них. Ни об одном из училищ я ничего не знал, но в составе ватерполистской команды Лондонского шотландского полка я когда-то играл против студентов «Святой Марии». И я поступил в училище при больнице Святой Марии». Дальше случайностей становилось еще больше.

В 1905 году Флеминг решил на всякий случай сдать экзамены на хирурга. Сдал и получил право писать после фамилии F.R.S.C. – «член Королевского хирургического колледжа». Но что делать дальше? Хирургия никогда не привлекала Александра, но и уплаченных за экзамен пяти фунтов было жалко! Логика истинно шотландская: чтобы деньги не оказались потраченными зря, придется уходить из alma mater.

На это раз счастливый случай звали сэр Алмрот Райт, он был руководителем бактериологической лаборатории в той же больнице святой Марии. Алмрот Райт был человеком очень незаурядным. Бактериологическую лабораторию при больнице он открыл в 1902 году, уже став автором вакцины от брюшного тифа и получив рыцарский титул. Чтобы «продавить» эту вакцину в качестве обязательной в британской армии, военный министр лорд Холдейн даже поспособствовал тому, чтобы сделать Райта рыцарем. При этом сам Райт терпеть не мог военных. Рассказывали даже, что однажды он пришел на военный парад лишь затем, чтобы буквально за шиворот вытащить участвовавшего в торжестве сотрудника лаборатории прямо из строя и заставить его заниматься делом.

Нередко он и ошибался, причем публично и по-крупному, за что даже получил прозвище Almroth Wrong (Алмрот Неправ, так как, напомним, что его фамилия wright означает «прав»). Еще один вариант издевательского прозвища – Almost Wright (Почти Прав). Райт заблуждался, например, насчет цинги: считал, что ее вызывают птомаины – алкалоиды гнилого мяса, а не дефицит витамина C. Еще более обсуждаемыми и осуждаемыми были антисуфражистские взгляды Райта. Он утверждал, что мозг женщины радикально отличается от мужского и не приспособлен к решению социальных вопросов и профессиональных задач.

В лаборатории Райта часто бывал Бернард Шоу, сделавший его прототипом некоторых своих персонажей. Дружил Райт и с Ильей Мечниковым. Запустив свою лабораторию на заре бактериологии, Райт собирал вокруг себя не просто сотрудников, а настоящих адептов. Одним из его преданных учеников стал доктор Фримен, который мечтал возродить при больнице стрелковый клуб, закрывшийся в начале ХХ века. Чувствуете? Снова случай: именно в связи с этим у Фримена возникла идея пригласить на работу Флеминга, лишь бы оставить столь выдающегося стрелка при больнице.

Так вот, у Райта появился еще один ученик, который проработал в этой бактериологической лаборатории полвека, до самой своей смерти. В те десятилетия начинался бум бактериологии и иммунологии. Первые открытия Коха, Беринга, Ру давали надежды на появление вакцин и сывороток «от всех болезней». Однако достаточно быстро выяснилось, что все далеко не так просто. Не все прививки и сыворотки работали, не всем они помогали, не со всеми возбудителями заболеваний удавалось справиться. Инфекции и не думали сдаваться, и требовались препараты, просто убивающие бактерии.

Во время Первой мировой войны Флеминг активно исследовал болезнетворные бактерии, изучал бактериальное заражение ран, на «искусственной ране» показал, что имеющиеся антисептики не способны обеззаразить ее полностью. Именно изучая раны и физиологические механизмы их защиты, в 1922 году Флеминг и Райт открыли в носовых выделениях некую субстанцию, которая «растворяла микробы». Опять же случайно. Рассказывают, что Флеминг просто чихнул на планшет с культурой бактерий. Они назвали ее лизоцим и выяснили, что этот белок выделяют человеческие лейкоциты. К сожалению, на роль «серебряной пули» лизоцим не подошел, поскольку он слишком быстро разрушался, но первый шаг к мечте был сделан.

Настоящее великое открытие снова произошло случайно, во многом благодаря неряшливости Флеминга. Он терпеть не мог убирать за собой, и после экспериментов лабораторную посуду мыли другие. Флеминг же, подобно Соне, Мартовскому Зайцу и Болванщику, на эту рутину не отвлекался, а искал для своих опытов то, что оставалось чистым, принимаясь за уборку лишь тогда, когда его стол загромождался полностью. Август 1928 года наш герой проводил с семьей и вернулся к работе 3 сентября, обнаружив, что на одном из планшетов со стафилококками завелась плесень. Культуры стафилококков исчезли, при этом все колонии плесени чувствовали себя совершенно нормально. «Проснувшись на рассвете, я, конечно, не планировал совершить революцию в медицине. Но, полагаю, что именно это я и сделал», – говорил он впоследствии.

Плесень оказалась грибком из рода пеницилловых, и 7 марта 1929 года впервые прозвучало слово «пенициллин». Статья о нем вышла в British Journal of Experimental Pathology в том же году, но внимания не привлекла. Тому были свои причины. Во-первых, Флеминг не был химиком, и выделить пенициллин в чистом виде не смог. Во-вторых, ему и в голову не приходило употребление антибиотика внутрь – только наружно.

Безуспешные попытки выделить пенициллин ученый продолжал до 1940 года, когда эту работу удалось проделать в Оксфорде Говарду Флори и Эрнсту Чейну. Они же провели и первые испытания чистого препарата. Актуальность этих работ усилила начавшаяся Вторая мировая война, и вскоре каждый раненый англичанин и американец смог получать настоящую терапию пенициллином.

С этого времени Нобелевская премия всем троим была делом решенным, и о ней объявили сразу же после окончания войны. Хотя вклад Чейна и Флори был не меньшим, культовым персонажем, попавшим «на зуб» прессе, оказался именно Флеминг.

Возможно, дело тут в его замечательном шотландском чувстве юмора и отношении к репортерам. Рассказывают, что как-то в США его подстерегли перед завтраком два журналиста, задавшие ему сверхважный вопрос: «О чем в данную минуту думает великий ученый?» Флеминг, который терпеть не мог прессу, предварил ответ фразой, что сейчас он, и правда, думал об очень необычной для него вещи. И очень важной. А когда оба журналиста превратились в воплощенное внимание, невозмутимо добавил: «Я сейчас размышлял: мне два яйца на завтрак или одно?»

Сэр Александр Флеминг скончался от сердечного приступа 11 марта 1955 года. Прах его покоится в лондонском Соборе Святого Павла, рядом с такими великими британцами, как герцог Веллингтон и адмирал Нельсон.

Литература[11]

12.0. Тиф: сыпной, брюшной, возвратный

До середины XIX века его никак не разделяли, и он был просто тифом: ведь у всех трех типов достаточно близкие симптомы и схожая летальность. Только потом в семействе тифов начали наводить порядок. В 1829 году выделили брюшной тиф, который распространяется через пищу, и, как гораздо позже выяснили, вызывается сальмонеллами, отделив его от сыпного, который передавался через одежду и возбуждался другими бактериями – риккетсиями. В английском языке для этих заболеваний сейчас есть два разных слова: сыпной тиф называется typhus, брюшной – typhoid fever. В 1843 году выделили еще один крупный тип – возвратный, который вызывается спирохетами, родственниками возбудителя сифилиса.

Само название болезни происходит от греческого τῦφος – «дым», «туман», «помрачнение сознания» – ключевой симптом всех тифов. В России известны и другие названия: «гнилая горячка» и «нервная горячка». В этой главе мы расскажем о трех самых известных тифах – сыпном, брюшном и возвратном.

Сыпной тиф. Самоотверженность, жертвы и победы

Сыпной тиф – группа заболеваний, которая вызывается риккетсиями. В основном распространен эпидемический сыпной тиф, который вызывается риккетсиями Провачека (Rickettsia prowazekii), распространяющимися со вшами. Однако существует и эндемический сыпной тиф, который провоцируется другим видом риккетсий, R. Typhi, которые раньше называли R. Mooseri. Этот вид сыпного тифа в основном распространяется крысами и передается блохами (крайне редко вызывается еще одной риккетсией, Rickettsia felis и передается блохами с кошек или опоссумов). В США каждый год отмечают около 40 случаев эндемического сыпного тифа, эпидемический тиф дал всего 47 случаев в США с 1976 по 2010 годы. Но в целом в мире от эпидемического тифа погибает гораздо, гораздо больше: в среднем около 5 000 000 человек в год.

Сыпной тиф – это острое трансмиссивное заболевание, которое характеризуется специфической сыпью, лихорадкой до 40 градусов, поражением нервной и сердечно-сосудистой систем. Инкубационный период – около 10–14 дней. В современной медицине при правильном лечении антибиотиками тетрациклинового ряда смертность составляет менее процента, а если применять антикоагулянты, смертных исходов почти не наблюдается.

Точно неизвестно, когда человечество встретилось с сыпным тифом, но похожие симптомы описываются еще у медиков древности. Первый случай, который достоверно считается именно сыпным тифом, описан во время Гранадской войны – финала противостояния мусульман и христиан на Пиренеях, конца Реконкисты. Именно тогда, во время осады города Баса, в котором засели мавры, началась эпидемия тифа.

Вообще, сыпной тиф регулярно влиял на ход войн. Иногда жертвы от него превосходили боевые потери. Так было, например, в Тридцатилетнюю войну или в Крымскую.

Естественно, что врачи пытались обуздать эту болезнь. И первое, что они хотели доказать – это то, что сыпным тифом можно заразиться. Часто – ценой своего здоровья или даже жизни.

Первый самоубийственный эксперимент с сыпным тифом на себе поставил земляк одного из авторов. Одессит Осип Мочутковский в 1876 году попытался заразить себя сыпным тифом, дабы доказать, что кровь больного тифом заразна. Мочутковский хотел повторить опыт профессора Киевского университета Григория Минха, который в 1874 году таким образом доказал заразность возвратного тифа. Он взял кровь у больного и ввел ее в надрез на коже. Ничего не случилось. Но Мочутковский не отступал, и с шестого раза таки заболел, да так тяжело, что некоторое время находился на грани жизни и смерти.

В 1908 году в Астрахани за сыпным тифом наблюдали врач Н. Клодницкий и его коллега А. Марьянов, они тоже поставили над собой эксперимент: после пальпации селезенки умершего от тифа, врачи терли себе пальцами слизистые губ и глаз – и заболели. Марьянов умер. Так ценой жизни ученого стало понятно, что заражение тифом происходит именно через слизистые оболочки. Впрочем, про вшей мы расскажем чуть позже. А пока что перейдем к первооткрывателям возбудителя.

Говард Риккетс родился в городе Финдли, штат Огайо и начинал свою карьеру в Северо-Западном университете, получив предварительно образование в Университете Небраски. Как медик, он стартовал с дерматологии – изучал бластомикоз. В 29 лет Риккетс женился на Мире Таббс, которую встретил в Северо-Западном университете. Свой медовый месяц пара превратила в «медовый год» в Европе, где Риккетс работал в Вене, а затем – в Париже, в Пастеровском институте. Их старший сын, Генри, тоже родился в Европе – в Берлине. Позже, в Чикаго у них родилась дочь Элизабет.

В 1902 году Риккетс вернулся в Чикаго, где получил хорошую позицию в Отделении патологии и бактериологии и сразу же развил бурную деятельность.

Уже в 1906 году он сделал важное открытие, изучая так называемую пятнистую лихорадку Скалистых гор. Это острое инфекционное заболевание до сих пор распространено в США и Канаде, и вызывает до тысячи эпизодов в год. Болезнь начинается с озноба, после резко взлетает температура и начинается головная боль, появляется геморрагическая сыпь, сначала на руках и ногах, а потом – на всем теле, а затем возможна смерть. Даже сейчас смертность составляет около пяти процентов, что уж говорить в эпоху до антибиотиков.

Риккетс сумел определить и возбудителя – внутриклеточного паразита, которому потом дадут имя Rickettsia rickettsii, и переносчика – клеща Dermacentor andersoni.

Ученый отметил, что симптомы лихорадки очень похожи на сыпной тиф. Может быть, и возбудитель похож? Тем более что именно тогда Шарль Николь (о нем ниже) проводил в Тунисе финальные эксперименты, которые показали, что сыпной тиф переносится вшами. И тут в Мехико вспыхнула эпидемия тифа. Риккетс со своим ассистентом, Расселлом Уайлдером, отправились туда в декабре 1909 года – уже после сообщения Николя о передаче тифа вшами.

Это не помогло Риккетсу выжить, но помогло открыть самого возбудителя: им оказалась очень похожая бактерия. Он завершал выделение возбудителя уже больным, хотел успеть… 3 мая 1910 года его не стало. Говарду Тейлору Риккетсу было всего 39 лет.

Шесть лет спустя в своей публикации бразильский микробиолог Энрике Роша Лима предложил называть тип бактерий, вызывающих и сыпной тиф, и пятнистую лихорадку Скалистых гор риккетсиями, а возбудителя тифа – Rickettsia prowazekii.

Второе имя бактерия получила в честь Станислава Провачека, чешского исследователя, тоже умершего от тифа в 1915 году, о котором речь пойдет чуть позже. Впрочем, нужно сказать, что сам Риккетс открыл другую бактерию, очень похожую – Rickettsia typhi, поскольку в Мехико свирепствовал так называемый эндемический сыпной тиф (см. справку о болезни), а Rickettsia prowazekii вызывает другое заболевание – эпидемический сыпной тиф. Впрочем, обе риккетсии схожи даже по геному.

Вдова Риккетса, Мира, пожертвовала пять тысяч долларов Университету Чикаго на Премию Риккетса, которую сначала вручали за студенческие работы, а потом – «взрослым ученым». В 1949 году медаль Риккетса получил доктор Расселл Уайлдер – ассистент погибшего в Мехико ученого, который довел его исследования до конца.

А сейчас на 11 этаже Каммингсовского центра наук о живом Университета Чикаго висит памятная доска: «В память о Говарде Тейлоре Риккетсе, 1871–1910, доценте патологии в Университете Чикаго, чья карьера была столь короткой из-за тифа, которым он заразился во время изучения этой болезни в Мехико».

А теперь несколько слов о «втором имени» возбудителя тифа, а точнее, о человеке, в честь которого оно было дано. Чех Станислав Провачек родился 12 ноября 1875 года в городке Йиндржихув-Градец и прожил тоже 39 лет.

В школе он был достаточно средним учеником, но уже в университетах (Пражский Карлов университет и Венский) показал себя выдающимся микробиологом. Ко времени получения диплома у Провачека уже было несколько публикаций. А потом состоялась случайная встреча, которая определила его судьбу: как-то на вокзале Провачек увидел человека, который в руках держал такую же коробку с микроскопом, как и он. Они познакомились – и так Провачек встретил своего учителя, будущего первооткрывателя возбудителя сифилиса, профессора Фрица Шаудина, которого убьет в 1906 году в возрасте 34 лет изучаемая им дизентерийная амеба. Увы, Провачек практически повторил судьбу своего учителя, успев воспитать его детей.

Давайте процитируем исследователя рецидивирующего сыпного тифа, Ханса Цинссера: «Он не был ни полководцем, ни императором, ни королем, этот парень из городка Йиндржихув-Градец, оставшийся в пятом классе гимназии на второй год, и все-таки он принадлежит к числу тех, кто повлиял на ход Мировой истории, так как разоблачил агента, который истреблял империи, свергал династии, решал исход войн и делал безлюдными целые страны».

Важнейший шаг в победе над тифом сделал (и получил за это абсолютно заслуженную Нобелевскую премию) никому не известный военврач из Африки, Шарль Николь, которому, как когда-то Шарлю Лаверану с его возбудителями малярии, пришлось пробиваться со своим открытием через недоверие врачей.

Шарль Николь родился в древней столице Нормандии, в знаменитом Руане. Пока мальчик учился в местном лицее Пьера Корнеля, он был влюблен в литературу, историю и искусства (впрочем, любовь к ним Николь пронес через всю жизнь). Однако влияние и воля отца-врача, Эжена Николя, перевесили «гуманитарные» наклонности и юноша поступил в местную медицинскую школу, а окончив ее, он отправился в Париж получать медицинскую степень. Кроме того там работал его старший брат Морис, уже ставший известным медиком-исследователем.

В столице Франции Николь учился сразу в двух заведениях: в Сорбонне, у Альберта Гомбо, и главное – в Пастеровском институте, у знаменитого Эмиля Пьера Поля Ру, где под его руководством трудился над диссертацией по исследованию одного из заболеваний, передающихся половым путем – мягкого шанкра.

Конечно же, нельзя не сказать несколько слов о наставнике Шарля, Эмиле Ру. Именно Ру показал, что патогенное действие дифтерийной палочки вызвано выделяемым ею токсином, и что если ввести токсин отдельно, эффект будет таким же. Вместе с Берингом Ру был фактически создателем сывороточной терапии дифтерии. Однако Беринг стал первым лауреатом Нобелевской премии по физиологии и медицине, а Ру номинировался 115 (сто пятнадцать!) раз – но так и не получил свою премию.

Итак, в 1893 году 27-летний Николь – доктор медицины. Он возвращается в Руан, начинает преподавать в местном университете, женится на милой Алисе Авис (свадьба состоялась в 1895 году – и в следующие три года у пары появилось двое сыновей – Марсель и Пьер). В 1896 году Шарль становится главой лаборатории микробиологии, в которой работал семь лет – до тех пор, пока одно семейно-научно-политическое событие не перевернуло его жизнь.

Здесь нам нужно сделать историческое отступление в 1883 год. За десять лет до получения Николем докторской степени, очень далеко от Парижа, на другом континенте, случилось важное событие: государство Тунис вошло под протекторат Франции и колониальная империя начала активно осваиваться на новом месте.

Два десятка лет спустя в Тунисе открывается филиал Пастеровского института: нужно готовить врачей и справляться с болезнями. Директорство поручают старшему брату Шарля – Морису. Однако Морис к тому времени был профессором Пастеровского института, уважаемым врачом и ученым в столице Франции. Ехать в Африку, пусть и тоже в столицу? Ну уж нет! И Морис подбивает занять этот пост своего младшего брата. Шарль Николь принимает этот вызов и уезжает в Африку еще до официального открытия филиала, в 1902 году. Ему – 36. В то время Тунис был раем для микробиолога и эпидемиолога (при условии, что этот микробиолог выживет). Бруцеллез, туберкулез, дифтерия, тиф (любой, на выбор), еще больший выбор лихорадок – от Средиземноморской до пурпурной (она же – скарлатина) – с бонусами в виде малярии и проказы.

Самой большой проблемой в Тунисе был тиф. Если быть точным – эпидемический сыпной тиф. Он был, так сказать, «сезонным» заболеванием: приходил в холодное время года и уходил в жару. Была и специфика по категориям населения, которые поражал тиф: особенно он «любил» военных и заключенных. Работа в больнице была тоже весьма рискованной, от тифа очень часто погибал обслуживающий персонал больниц и даже врачи. Чего говорить, первая же близкая встреча с тифом могла стать для Николя последней: зимой 1903 года он в последний момент отменил свое участие в инспекции тюрьмы. Двое его коллег, которые отправились в места заключения и провели в тюрьме ночь, вернулись с тифом и умерли.

Жертв тифа было настолько много, что Николю часто приходилось переступать через тела больных тифом, которые падали и умирали прямо в приемном покое или у дверей больницы. Ученый заметил, что пациенты с тифом, которые были госпитализированы, распространяли инфекцию среди других лишь до того момента, когда они прошли приемный покой. Пациенты становились полностью неинфекционными, как только их купали и одевали в больничную униформу. После этого они могли войти в общие палаты, не подвергая опасности других. Как только Николь понял это, он пришел к выводу, что платяная вошь на одежде пациентов, скорее всего, и была «вектором» – переносчиком инфекции.

«Я принял это наблюдение как руководящий принцип для своих исследований. Я спрашивал себя, что происходит между поступлением больного в госпиталь и его помещением в палату. А происходит следующее: больной тифом снимает свои одежды, его бреют, стригут и моют. Следовательно заразный объект как-то связан с одеждой и кожными покровами, и его могут удалить мыло и вода. Таким заражающим агентом может быть только платяная вошь», – писал Николь позднее.

Нужно сказать, что идея о том, что вошь (или другое насекомое) переносит возбудителя тифа, конечно же, приходила в голову не только Николю, и приходила гораздо раньше. В СССР и в России можно часто, например, встретить текст о том, что факт переноса вошью тифа был установлен еще в 1892 году уже упомянутым Григорием Минхом. Однако стоит сказать, что публикация Минха по этому поводу относится ко времени, на полтора десятка лет более раннему («Хирургическая летопись» 1877 года) и название ее говорит само за себя: «О высоком вероятии переноса возвратного и сыпного тифов с помощью насекомых».

Однако «предположить» и «доказать» – вещи совершенно разные. И именно поэтому Нобелевскую премию в итоге получил именно Николь, а не кто-то иной. Николь написал своему учителю Эмилю Ру в «головной офис». Ру прислал в Тунис шимпанзе. Николь перелил шимпанзе немного крови больного тифа и через 24 часа констатировал у несчастной обезьянки лихорадку, сыпь и некую прострацию в движениях (ступор – один из трех характерных симптомов тифа). Затем он проделал ту же процедуру, заразив от шимпанзе цейлонского макака (шимпанзе для массовых опытов были дороги). Затем поместил на шерсть макака 29 платяных вшей, дал им пожить на теле несколько суток и перенес насекомых на других макак, которые в положенный срок также заболели.

Такие простые эксперименты позволили, во-первых, доказать, что переносчиком самого распространенного типа, сыпного, является вошь, что позволило создать методы профилактики эпидемии тифа. Во-вторых, это позволило отделить более тяжелый эпидемический вид, который переносится вшами от более легкого эндемического, который переносят блохи.

В 1909 году Николь направил результаты своего открытия во Французскую академию. Год спустя его результаты подтвердили Говард Тейлор Риккеттс и Рассел Морзе Уайлдер, работавшие в Мексике. Первый – ценою собственной жизни, вы уже знаете, что Риккеттс умер в тот же год от тифа.

Нобелевской премии пришлось ждать до 1928 года. За это время Николь успел сделать еще очень и очень много. Первым ввел вакцинацию от бруцеллеза, нашел переносчика средиземноморской клещевой лихорадки, экспериментально вызвал скарлатину и был среди тех, кто приблизил открытие вируса гриппа, потратив массу сил на исследование «испанки» 1918 года.

Тем не менее Нобелевский комитет колебался – присуждать премию или нет. Действительно: принципиально нового Николь не сделал ничего – похожие работы Росса по определению переносчика малярии были даже отмечены Комитетом до открытия Николя. Но решающей оказалась та часть завещания Нобеля, которая говорила о максимальной пользе для человечества. Сложно сказать, сколько сотен тысяч жизней спасло открытие тунисского доктора в период Первой мировой войны.

Конечно же, нужно сказать и о тех людях, которые внесли свой вклад в борьбу с тифом. Сыпной тиф всегда, во все войны уносил огромное количество жизней. Например, в гражданскую войну в нашей стране от тифа погибло примерно три миллиона человек (25–30 миллионов заболевших). Тиф тысячами забирал жизни военнопленных (в особенности их) во Вторую мировую войну.

Первую противотифную вакцину сделал в Польше, точнее – на территории современной Украины Рудольф Штефан Ян Вайгль в основанном им Институте эпидемиологических исследований во Львове. Когда в 1921 году в Польше вспыхнула эпидемия тифа (4 миллиона заболевших), усилия Вайгля и уроженки Киева Элен Спарроу (кстати, работавшей потом с Шарлем Николем) спасли ситуацию. К слову, когда Львов был оккупирован германскими войсками в Великую Отечественную войну, трудами Вайгля интересовались нацисты и давали ему работать. Он пользовался этим и брал к себе на работу – чисто формально – евреев и польских интеллигентов, спасая им жизнь. Более того, он тайком передавал вакцину в гетто.

Огромную роль в борьбе с тифом сыграл и наш соотечественник, пермяк Алексей Пшеничнов. Пораженный количеством смертей в Гражданскую войну от тифа, двадцатидвухлетний Пшеничнов поклялся посвятить свою жизнь борьбе с ним. И слово свое сдержал. Ему удалось решить главную проблему создания вакцины: культивирование риккетсий вне тела человека. Он научился заражать кровососущих насекомых, и во время Второй мировой войны, в 1942 году, разработал эффективную вакцину от тифа, которая спасла множество жизней на фронте и в тылу. Один из двух сыновей Пшеничнова, названный Робертом в честь Роберта Коха, продолжил дело своего отца, и до своей кончины в 2008 году возглавлял лабораторию экологической генетики микроорганизмов Института экологии и генетики микроорганизмов УрО РАН.

Сейчас же сыпной тиф лечится антибиотиками – и весьма эффективно. Там, где они есть. Увы, и по сей день от этого тифа умирают миллионы людей в год.

Нельзя не сказать и о еще одной болезни, которая должна быть упомянута здесь. Речь идет о болезни Брилля или болезни Брилля-Цинссера. Она же – повторный или рецидивный сыпной тиф (не путать с возвратным тифом). Это заболевание описал в 1898 и 1910 годах американский ученый Натан Брилль.

Брилль заметил очень странных больных: с одной стороны, все их симптомы напоминали сыпной тиф, только легче. Но ни с какими больными они не контактировали, после открытия Николя выяснилось, что и в завшивленных местах они не бывали? Откуда же тиф?

В 1934 году еще один американец, Ханс Цинссер, тот самый, цитату из которого мы уже вспоминали, обследовал 538 таких же больных, тщательно опросил их и понял: судя по всему, все они когда-то давно переболели сыпным тифом и выжили. И где-то остались бактерии. Позже, изучив двух умерших, он обнаружил в их лимфоузлах риккетсии Провачека – возбудителя сыпного тифа. Гипотеза стала доказанной.

Брюшной тиф. Можно носить и не болеть

Брюшной тиф («горячка с пятнами») – острое инфекционное заболевание, которое вызывается бактерией Salmonella enterica subsp. enterica. Передается фекально-оральным путем, через пищу, воду и так далее. Характеризуется лихорадкой, явлениями общей интоксикации с развитием тифозного статуса, розеолезными высыпаниями на коже. В 2015 году брюшным тифом болело около 12,5 миллионов человек, преимущественно – в Индии, что привело к 149 тысячам смертей. Для профилактики тифа используется хлорирование и озонирование воды.

То, что с брюшным тифом человечество и Европа знакомы как минимум две с половиной тысячи лет, доказано абсолютно точно. Только долгое время считалось, что страшной эпидемией, обрушившейся на Афины на второй год Пелопонесской войны, была чума. И именно она едва не унесла жизнь великого Фукидида, который и оставил нам описание симптомов, потому что выжил. Однако секвенирование останков умерших показало, что Yersinia pestis, возбудителя чумы, там нет. Как нет и риккетсий, возбудителей сыпного тифа. А вот сальмонелла – вполне себе присутствует. Так что историю жертв брюшного тифа можно отсчитывать как минимум с 430 года до нашей эры.

Среди людей, которые не пережили брюшной тиф, много знаменитостей. Композитор Франц Шуберт, умиравший со словами: «Нет, ложь, Бетховен здесь не лежит…», революционерка Лариса Рейснер, медик Хакару Хашимото, первооткрыватель тиреоидита, названного позже его именем, знаменитая своим истощением на предсмертной фотографии Лиззи ван Зейл, узница Блумфонтейнского концлагеря еще во время Англо-Бурской войны. Брюшной тиф едва не унес жизнь будущего короля Англии Эдуарда VII… В 2018 году на 25-й ежегодной Исторической клинико-патологической конференции, проводимой Мэрилендским университетом, диагноз «брюшной тиф» спустя 800 лет после смерти поставили великому султану Салах-ад-Дину, отвоевавшему у крестоносцев большую часть Палестины и взявшему в плен иерусалимского короля.

Конечно же, с брюшным тифом пытались бороться, и пытались исследовать его. Бактерию-возбудителя открыли еще в 1880 году. Тогда немецкий врач и микробиолог Карл Эберт сообщил, что открыл новую бациллу, которую подозревает в том, что она – возбудитель брюшного тифа. А в 1884 году ученик и ассистент Коха Георг Гаффки подтвердил открытие коллеги. Микроб получил название «бацилла Эберта-Гаффки», однако сейчас в соответствии с современной таксономией, сальмонеллу, вызывающую брюшной тиф называют Salmonella enterica subsp. enterica.

В главе о сифилисе, где мы рассказывали о первооткрывателе пенициллина Александре Флеминге, мы посвятили несколько абзацев и сэру Алмроту Райту, его учителю, человеку с двумя прозвищами, Almroth Wrong и Almost Wright. Именно этот человек еще в 1896 году разработал в Армейской медицинской школе в Нетли, графство Хэмпшир, вакцину против брюшного тифа. Чуть позже она прошла успешные испытания во время англо-бурской войны. Когда разразилась Первая мировая, именно Райт убедил британское правительство произвести 10 миллионов доз вакцины на Западный фронт. И именно в результате действий Райта (а также открытий Шарля Николя) во время Первой мировой войны потери британской армии от болезней (в первую очередь – от тифа) составили меньше, чем собственно боевые потери. К слову, именно Райт разработал интересный метод дифференциальной лабораторной диагностики, позволяющий отличить брюшной тиф от мальтийской лихорадки. В 1897 году это тоже было проблемой.

Важную роль в изучении тифа и инфекционных болезней вообще сыграл случай Тифозной Мэри. Представьте себе, что приготовленная вами пища становится смертельно опасной. Ваши родственники, работодатели, знакомые, попробовав ее, чувствуют себя очень плохо. У них начинается лихорадка и диарея. Вы пытаетесь им помочь, но им становится только хуже. Вы меняете места работы одно за другим, но нигде не задерживаетесь надолго, и события развиваются по тому же сценарию.

Примерно так чувствовала себя Мэри Маллон, которая впоследствии была признана первым известным медицине здоровым носителем брюшного тифа. Но давайте обо всем по порядку.

Мэри родилась 23 сентября 1869 года в Северной Ирландии. Предполагают, что ее мать могла быть больна брюшным тифом во время беременности, но непонятно, когда Мэри на самом деле получила это заболевание. Когда девушке было 15 лет, она переехала в США к тете и дяде. Живя у них, она впервые начала готовить для богатых семей. Первые тридцать лет ее жизни прошли тихо и незаметно. У девушки был явный кулинарный талант, а поварам платили больше, чем многим другим слугам (устроиться на более высокие позиции у иммигрантки без образования, понятное дело, шансов не было).

С 1900 по 1907 год она работала поваром в штате Нью-Йорк, сменив за это время семь семей. Готовкой хозяева были довольны, проблема была в другом: каждая семья, куда она приходила, начинала болеть. За две недели ее работы в городе Мамаронек появилась тифозная лихорадка, которой давно не было в тех местах. На Манхэттене, куда Мэри Маллон перебралась в 1901 году, у членов семьи, которую она обслуживала, началась диарея и лихорадка, а прачка умерла.

Повариха устроилась к местному юристу, но вскоре семь или восемь его домочадцев заболели. В следующем месте ее работы, на Лонг-Айленде, заразилось еще десять человек. Местные доктора разводили руками, ведь брюшной тиф был очень необычной инфекцией для этих мест. Но кухарке «везло» с работой по специальности: теперь она устроилась к процветающему банкиру Чарльзу Уоррену. С 27 августа по 3 сентября 1906 года шестеро человек в его доме слегли с тифом.

Для Джорджа Томпсона, у которого семья снимала дом, вспышка тифа стала ударом. Он понимал, что дом с такой репутацией больше никому не удастся сдать, если жильцы решат, что инфекция пришла, например, из источника питьевой воды. Чтобы расследовать этот случай, Томпсон нанял специального человека, не детектива, как вы могли бы подумать, а санитарного инженера Джорджа Сопера, который был специалистом по брюшному тифу и уже раскрыл источники нескольких вспышек.

Сопер проверил дом и семью Уорренов, но ничего подозрительного не нашел. Однако он заметил, что незадолго до вспышки хозяева наняли новую кухарку, которая уволилась три недели спустя. Возможно, в ней и крылась причина всего переполоха?

Сопер проследил за всеми случаями заболеваемости тифом в штате за последние несколько лет. Казалось, между ними не было особенной связи, но, проверяя свою гипотезу, он понял, что у всех этих семей кухарка была одна и та же! Дело оставалось за малым: найти саму Мэри Маллон и узнать, больна ли она. По воспоминаниям Сопера, он постарался деликатнейшим образом обратиться к мисс Мэри с просьбой дать ему образцы мочи, крови и кала для анализа, но темпераментная ирландка замахнулась на него вилкой для нарезания мяса, и сыщик поспешил ретироваться.

Легко понять возмущение поварихи: в США в то время бытовал стереотип о нечистоплотных ирландцах, который очень не нравился самим эмигрантам, особенно устроившимся работать на кухню. Но Сопер не отстал от нее просто так, в следующий раз он пришел с ассистентом (правда, опять неудачно), потом с товарищем из местного отдела здравоохранения. Но Мэри Маллон не собиралась сдаваться без боя, бранила пришедших, угрожала им кухонной утварью, а когда вся компания вернулась с пятью полицейскими, снова замахнулась на них острой вилкой, а потом исчезла. Никто не успел понять, куда она скрылась.

Мэри искали пять часов. Увидев следы, ведущие к изгороди, полицейские начали обследовать и соседский дом. Едва заметная царапинка на стене под большой парадной лестницей выдала ее местонахождение – там оказалась очень плотно прилегающая дверь, ведущая в чулан, где и скрывалась кухарка. Упирающуюся и ругающуюся, ее посадили в карету скорой помощи и отправили в больницу, но даже по дороге она металась, как разъяренный лев.

В больнице, куда ее поместили, анализы показали положительный результат, однако Мэри не проявляла никаких признаков нездоровья, а о том, что можно быть здоровым переносчиком тифа, в те времена никто не знал. Пока длилось разбирательство, у нее продолжали брать анализы, и из 163 образцов положительными были только 120. Такого еще никто не видел: болезнь то «пробуждалась», то «засыпала», но пациентка не чувствовала никакого недомогания. Доктора нашли большое скопление бактерий в ее желчном пузыре и предложили удалить этот орган, но женщина категорически отказалась. Во время заключения Мэри отправила еще один образец кала в частную независимую лабораторию, и там подтвердили, что она здорова.

Мэри Маллон взяла этот аргумент на вооружение и постоянно возмущалась своей вынужденной изоляцией на острове Норт-Бротер, уверяя, что она здорова, и что держать невинного человека в заточении жестоко и не по-христиански. Сменившийся глава Департамента здравоохранения услышал ее мольбы и отпустил на все четыре стороны, заставив ее присягнуть, что она никогда не будет работать кухаркой.

Маллон вышла на свободу и стала прачкой. Но платили на этой должности гораздо меньше. После нескольких лет борьбы с нуждой и искушением ирландка сдалась, сменила имя на Мэри Браун и вернулась к своим поварским занятиям. И везде путь ее был отмечен новыми вспышками тифа. Правда, теперь она меняла места работы как можно чаще, чтобы Сопер не мог больше напасть на ее след.

Непонятно, о чем она думала, устроившись поварихой в местный женский госпиталь в 1915 году. Когда там заболело 25 человек, а две пациентки погибли, скрываться было уже невозможно.

Вернувшись в коттедж на уединенном острове, Мэри Маллон снова отказалась удалить желчный пузырь. Всю свою оставшуюся жизнь – двадцать три года – она провела в карантине, став своеобразной местной знаменитостью. Журналисты взяли у нее несколько интервью, но им было строго предписано не принимать от нее даже стакана воды. За шесть лет до смерти ее парализовало после инсульта, а умерла она не от тифа, а от пневмонии в 1938 году.

Ее случай стал первым в истории примером «здорового носителя» заболевания, и только недавно, в 2013 году, ученые начали понимать, как сальмонелла брюшного тифа может заражать человека, но внешне оставлять его здоровым. Выяснилось, что бактерия может прятаться в одном из типов клеток иммунной системы, макрофагах, влияя там на работу белка PPAR-дельта.

С помощью этого белка сальмонелла повышает для себя доступность глюкозы, чтобы размножаться, но не выходить из «укрытия». Этот механизм, пока открытый только у мышей, мог быть причиной всех злоключений несчастной ирландки и ее жертв.

Возвратный тиф. Всего понемногу

Возвратный тиф – группа острых интермиттирующих заболеваний, вызываемых различными бактериями-спирохетами рода Borrelia. Основные переносчики заболевания – вши (эпидемический возвратный тиф, возбудитель в основном Borrelia recurentis) и клещи (эндемический возвратный тиф, возбудители – В. duttonii, В. crocidurae, В. persica, В. hispanica, В. latyschewii, В. сaucasica, каждый из видов которых характерен для той или иной местности). Основной характерный признак – после инкубационного периода примерно в неделю, чередование приступов лихорадки и затуманенности сознания и нормальной температуры тела.

Последним из «большой тройки» тифов был выделен возвратный тиф. Как и брюшной, как и сыпной тиф, он характеризуется «помутнением» сознания, отсюда и название. До сих пор возвратный тиф убивает достаточно много людей – там, где нет антибиотиков. Однажды сразу после Первой мировой войны эпидемия возвратного тифа выкосила примерно сотню тысяч человек в Судане – около десяти процентов населения.

Описание симптомов болезни можно встретить еще в Древней Греции. Свое название возвратный тиф получил после вспышки в Эдинбурге в 1840 году, а первым связал заболевание с укусом клеща знаменитый Дэвид Ливингстон в 1857 году, во время путешествия по Анголе и Мозамбику.

Возвратный тиф, как и сыпной, тоже собрал свою жатву смертей охотников за его возбудителем. Если возбудитель эпидемического возвратного тифа был «бескровно» открыт германским врачом Отто Обермейером еще в 1873 году, то с эндемическим было гораздо хуже.

В 1905 году в Конго разразилась эпидемия возвратного тифа. Там находились два британских врача и микробиолога – Джон Ланселот Тодд и Джозеф Эверетт Даттон. Они вскрывали умерших от тифа и пытались найти возбудителя. Во время аутопсий оба заразились. К тому времени Даттон успел обнаружить, что можно заразить обезьян возвратным тифом укусом клеща Ornithodoros moubata, носителя неизвестной науке спирохеты. Тодд выжил, Даттон, увы, нет. Это сейчас при лечении антибиотиками смертность от возвратного тифа едва достигает процента, а тогда, без лечения, она составляла 50–70 % (впрочем, сейчас без лечения она такая же, а поскольку возвратный тиф относят к «забытым болезням», которыми болеют жители третьего мира, лечения у них-то как раз подчас и нет).

Возбудителя назвали в честь ученого сначала Spirochaeta duttoni, а затем, в 1980-х уточнили название, отнеся возбудителя к боррелиям, дав микробу название Borrelia duttoni.

И завершая рассказ о тифах, хочется рассказать еще об одном забытом имени – о человеке, который дал родовое имя возбудителю возвратного тифа. Об Амедее Борреле. Когда нас пугают боррелиозом и клещами, мало кто догадывается, что мы упоминаем выдающегося французского врача. Более того, авторам блога не раз доводилось слышать о такой экзотической болезни, как бериллиоз в применении к клещам (хотя бериллиоз – хроническое отравление бериллием, характерное, например, для работников космической отрасли, действительно существует). Речь пойдет о соратнике Альбера Кальметта и Александра Йерсена – Амедее Борреле.

Амедей Боррель родился 1 августа 1867 года во французском Казуль-ле-Белье и учился в Университете Монпелье, где защитил докторскую диссертацию в 1890 году, а уже через два года мы видим его в лаборатории нашего соотечественника, Ильи Мечникова в Пастеровском институте. Эмиль Ру называл его «маленький человек с ароматом гвоздики» – и лично выбрал его как лечащего врача Пастера во время уремического криза великого микробиолога.

То, за что мы помним фамилию Амедея сейчас, он сделал достаточно рано, сумев выделить отдельный род бактерий от прочих спирохет. В 1907 году этот род получил название боррелий (Borrelia). Из 36 известных видов боррелий дюжина вызывает разные заболевания человека, среди которых – описанный выше возвратный тиф и болезнь Лайма, которая тоже переносится клещами. Этот боррелиоз назван не по имени человека, а по имени города Олд Лайм, где впервые была обнаружена болезнь. Возможно, о ней мы расскажем в следующих книгах.

В 1907 году Боррель напишет провидческие строки: «Разнообразие раковых опухолей огромно, оно определенно включает в себя самые разные причины возникновения, почему бы не допустить в принципе возможность того, что одной из таких причин будут вирусы. Если онкогенные вирусы до сих пор неизвестны и подобные пути возникновения рака глубоко неясны, то мы не имеем права отрицать подобное априори». Полвека спустя Нобелевская премия Френсиса Пейтона Роуса за открытие онкогенных вирусов подтвердит правоту Амедея (читайте нашу главу). К слову, самого Борреля ни разу не номинировали, а он сам единожды воспользовался возможностью номинировать и предложил на высшую медицинскую награду своего соотечественника Эммануэля Гедона из Университета Монпелье за работы по поджелудочной железе и переливанию крови.

А в Первую мировую войну Боррель снова сделал очень важное дело: он изобрел один из первых противогазов, а также создал Центр диагностики, вакцинации и адаптации к европейским климатическим условиям для защиты африканских войск от туберкулеза. Собственно говоря, вместе с Йерсеном и Кальметтом он много времени отдал изучению туберкулеза в стенах Пастеровского института, а затем – созданию вакцины против чумы.

А еще он был прекрасным преподавателем. На открытии памятной доски к его столетию прозвучали такие слова: «В его голосе звучал поющий акцент родного края <…>, подчеркивающий его утверждения точным жестом, черным взглядом, добавляющим к словесной магии теплое убеждение, которое оживляло его. Он был ослепительным преподавателем, в котором без труда узнавался мастер».

Литература[12]

13.0. Проказа

Проказа – хронический гранулематоз, вызываемый микобактериями Mycobacterium leprae и Mycobacterium lepromatosi. Инкубационный период проказы один из самых больших: в среднем он составляет 5 лет (известны случаи больше 20 лет). Это происходит из-за того, что микобактерии делятся очень медленно: Mycobacterium leprae делится один раз в 12–14 дней. К слову, другая хорошо известная микобактерия, палочка Коха, возбудитель туберкулеза, делится раз в 20 часов. Возбудители проказы могут сохранять способность к инфицированию вне тела в течение нескольких недель, особенно во влажных условиях, а в амебных цистах микобактерии живут даже восемь месяцев. Оптимальная температура для роста бактерий – 30 градусов Цельсия, это, по-видимому, обуславливает то, что бактерии «выбирают» для размножения кожу и верхние дыхательные пути, где температура ниже. Лечение комплексное, включает комбинацию противомикробных препаратов и вмешательство специалистов других профилей. Если болезнь обнаружена на ранних стадиях, болезнь излечима полностью. Профилактики не существует. На 2018 год в мире проказой болело 211099 человек (по данным ВОЗ).

Клиническая картина проказы разнообразна, но все разнообразие варьирует между двумя пограничными типами.

Первый – туберкулоидная проказа, которая начинается с появления пятна неокрашенной кожи, в котором она теряет чувствительность – дальше пятно увеличивается, становится валикообразным с рисунком в форме кольца или спирали, центр которого западает и атрофируется, исчезают потовые железы и волосы.

Второй – лепроматозная проказа. Она сопровождается разными достаточно симметричными относительно средней линии тела поражениями кожи – наростами, лепромами (узлами), бляшками, папулами и так далее. Выпадает наружная треть бровей, на поздних стадиях искажаются черты лица («львиное лицо»), биопсия кожи показывает дифузное гранулематозное воспаление.

Эта болезнь имеет много имен. Проказа, лепра, болезнь Хансена, болезнь святого Лазаря, финикийская болезнь, скорбная болезнь, крымка, крымская болезнь, ленивая смерть… Проказа – болезнь, оставившая след и в Библии (но это не точно) и в творчестве братьев Стругацких (помните «Гадкие лебеди»?). И, пожалуй, единственная из болезней, известная с древности, но при этом в одном из своих имен сохранившая имя норвежского ученого XIX века.

Немного истории

К слову о Библии. То, что в современных текстах называют проказой, вероятно, чаще всего было каким-то другим заболеванием, поскольку то, что именовалось на иврите «цараат» имело более короткий инкубационный период. Но тем не менее, после опубликованной в 2005 году статьи большого коллектива исследователей в основном из Пастеровского института в Science, основанной на генетических изысканиях, стало понятнее, где проказа возникла и как она распространялась. Согласно составленной карте, вероятнее всего, заболевание возникло или в Африке, или в Юго-Восточной Азии, после чего распространилось с торговыми путями в Европу, а затем из Европы и Африки – и в обе Америки, в основном – из-за работорговли.

Как мы уже сказали, то, что названо в Библии проказой, вероятнее всего, проказой не было. Тем более что сравнение с текстами Талмуда показывает, что «цараат» могло означать вообще ритуальную нечистоту, не только на коже человека, но и на одежде, и в жилище. Но именно это слово в переводе Семидесяти толковников (Септуагинте) переводится как Λέπρα (что, к слову, означает вообще любую болезнь, приводящую к струпьям на коже). По мнению исследователей, первое описание истинной проказы в литературе мы имеем в IV веке до нашей эры, после возвращения войск Александра Македонского из Индии, где это заболевание существовало весьма давно.

Ну а первое серьезное научное описание проказы мы имеем в Китае – в трактате Фэн Чжэнь Ши, созданном в эпоху Сражающихся царств между 266 и 246 годами до нашей эры. Это самый ранний китайский текст, в котором упоминаются симптомы проказы (которые именуются словом «ли», неким общим термином для кожных болезней). Более того, там упоминается разрушение проказой носовой перегородки – за пределами Китая это наблюдение сделает лишь через 12 с половиной веков Авиценна.

Наибольшую известность проказа получила в Средневековой Европе благодаря, как это сейчас говорят, противоэпидемическим мероприятиям. Больной проказой изолировался от мира и помечался колокольчиком. Но вообще, сейчас считается, что больной проказой в XII–XIII веках не столько считался проклятым или изгоем – в те времена лепру в основном приносили из крестовых походов да из паломничеств. Как пишут, произошел «ребрендинг» заболевания, которое стало считаться «болезнью праведников». Прокаженные получили право просить милостыню, и колокольчик информировал людей, привлекая их подавать больному.

Именно тогда появились лепрозории – в начале XIII века их было около 19000, и поначалу в них охотно шли, поскольку там больным действительно помогали. В XII–XIII веках в Европе существовал особый обряд «похорон» прокаженного – но скорее все-таки в том же смысле, в котором «умирали» для мира монахи (тем более, что многие колонии прокаженных в Европе управлялись по монастырскому образцу). Более того, знаменитый военно-госпитальерский рыцарский орден Лазаря тоже был основан в 1098 году на основе больницы для прокаженных в Палестине прокаженными же рыцарями (к слову, этому ордену, который взял на себя заботы о больных, а, значит, и проказе, мы обязаны словом «лазарет»).

Более того, один из королей XII века, а именно король Иерусалима Балдуин IV тоже страдал этим заболеванием, войдя в историю как Балдуин Прокаженный. Да-да, именно он – один из главных героев эпоса Ридли Скотта «Царство небесное». Правда, железная маска, которую носил герой Эдварда Нортона в фильме – целиком на совести автора сценария, обчитавшегося Дюма. Не было такого в реальности, не было.

В поисках возбудителя

Судя по всему, именно микобактерии проказы выпала сомнительная честь стать первым болезнетворным микробом, открытым человечеством. А вот бесспорная (хоть и оспариваемая какое-то время) честь сделать это открытие принадлежит норвежскому ученому Герхарду Хенрику Армауэру Хансену.

Герхард Хансен родился в норвежском Бергене, а учился в Христиании – ныне Осло.

В то время в медицине противоборствовали две, говоря современным языком, парадигмы. Первая – это возникновение болезней из-за неких «внешних» условий – «миазмов», социальных условий, еще чего-то. Вторая – начинавшаяся еще со времен Фракасторо (см. главу про сифилис) парадигма о неких живых частицах, которые переносят заболевания. В то же время проказа считалась скорее наследственным заболеванием: в одних семьях ею заболевали, в других – нет. А еще в то время в Норвегии была едва ли не самая продвинутая в Европе эпидемиологическая медицина.

И вот Хансен сумел сопоставить эпидемиологические данные по проказе, которые накопились в Норвегии – и понял, что без инфекционного агента тут не обошлось. Особенно важным оказался факт, что в тех регионах Норвегии, где организовывали лепрозории и изолировали больных проказой, количество новых случаев проказы заметно сокращалось. Также он скрупулезно описывал случаи, когда люди переезжали из «непрокаженных» областей в «прокаженные», и после этого заболевали, при этом документально были подтверждены контакты с больными. Описывал подробно, вплоть до имен: «Олине, урожденная в Сунельвене, где никогда не было проказы, переехала в Сомбрефьорд, где имела множественные контакты с прокаженными. Другой Петер Йенсен, из Страуда, где тоже не было проказы. <…> Он заботился о своем шурине, Петере Риксхейме, умирающем от проказы, а также хоронил его – и тоже скоро сделался прокаженным».

Хансен начал искать. Сначала он пытался обнаружить бактерии проказы в крови, а затем занялся исследованием нетронутых узелков на коже прокаженного. И вот 28 февраля 1873 года он пишет: «В каждом таком лепроидном наросте, экстирпированном [ «выдранном с корнем», то есть вырезанном с куском здоровой ткани, – прим. авт. ] у живого больного, я обнаружил некоторое количество их – палочковидных телец, очень напоминающих бактерии, расположенные не в клетках, но рядом с ними. <…> Хотя невозможно найти какие-то различия между этими тельцами и бактериями, я не рискну заявить о том, что они на самом деле идентичны».

Успех? Открытие первого в истории возбудителя болезни? Не совсем так.

Напомним, что уже в 1840 году Якоб Генле сформулировал принципы доказательства того, что болезнь возбуждают микроорганизмы (напомним, что тогда еще ни один возбудитель не был открыт).

1. Микроорганизм постоянно встречается в организме больных людей (или животных) и отсутствует у здоровых.

2. Микроорганизм должен быть изолирован от больного человека (или животного) и его штамм должен быть выращен в чистой культуре.

3. При заражении чистой культурой микроорганизма здоровый человек (или животное) заболевает.

И у Хансена по этой триаде не получалось ничего, даже с первым пунктом: бактерия находилась только у пациентов с лепроматозной формой проказы – и никак не удавалось ее «выловить» у пациентов с туберкулоидной (только позже, почти через 10 лет Хансену это удастся). Вырастить штамм бактерии проказы не удастся еще почти век. Хансен и его коллеги пытались заразить здорового человека инокуляцией в рану вещества из нароста больного (руководитель исследовательского центра в Бергене, где работал Хансен и по совместительству, отец его первой супруги, Даниель Корнелиус Даниельсен даже пытался заразить себя сам) – тщетно. Тогда Хансен в отчаянии попытался заразить лепрой больного туберкулоидной формой – ничего, кроме обвинения в том, что он проводил эксперименты над больным без «информированного согласия» – но обошлось.

Добавились и другие беды – скончалась от туберкулеза жена, с которой в браке они не прожили и года. А тут еще двое коллег, которые приезжали в лабораторию, и которым он показал свои результаты, объявили о собственном «открытии». Среди них был знаменитый Альберт Нейссер, первооткрыватель возбудителя гонореи. В отличие от Хансена, он нашел хороший способ окраски бактерий проказы, чем и воспользовался. Тем не менее Хансен не стушевался, бросился в огонь научной борьбы и отстоял свой приоритет, одновременно продолжая развивать противолепрозные методы в организации здравоохранения. Которые, кстати, принесли свои плоды: от 1800 случаев проказы в 1875 году в Норвении дело пришло к 575 случаям в 1901 году. Результат – окончательно признанный и увековеченный на Международном конгрессе по лепре в Бергене в 1909 году.

Хансен мог получить и более серьезное признание: в 1903, 1908 и 1911 годах его номинировали на Нобелевскую премию по физиологии или медицине, но не сложилось: в те годы премии «за микробы» давали часто, и вообще конкуренция среди претендентов-медиков была самая высокая. Вот смотрите, возьмем, например, 1908 год. Номинаций по физике – 24, по химии – 34, а по физиологии или медицине – 121 номинация. Но, согласитесь, дать свое имя известной с древности болезни – тоже неплохо для микробиолога.

Проказа сейчас, проказа у нас

Проказа по-прежнему остается одним из самых стигматизированных заболеваний («смотрели, как на прокаженного» – характерный фразеологизм, который подчеркивает то, что и в русском языке это не изжито). Судя по всему, положительное отношение к прокаженным в Европе «смыло» тремя пандемиями чумы в XIV веке, вместе с большинством прокаженных: среди многих причин, которые народ придумывал для эпидемии, и людям с лепрой нашлось место.

Опрос, проведенный уже в наше время в Южной Африке, показал, что треть больных с лепрой после постановки диагноза задумывались о самоубийстве. Хорошо известен случай прокаженного Мацуо Фуджимото, который якобы убил в 1952 чиновника, поддерживавшего изоляцию больных проказой. Его приговорили к смерти и казнили 10 лет спустя, проведя безобразнейший с точки зрения прав человека и доказательности процесс.

Стигматизация и боязнь проказы принесла и дополнительную радость коллекционерам, а точнее – нумизматам и бонистам. В XX веке во многих лепрозориях ходили специальные деньги для внутреннего пользования – чтобы других не заражать. Когда стало понятно, что так передать проказу невозможно, большую часть уничтожили, но что-то осталось.

Ну и напоследок в главе о проказе никак нельзя не рассказать об одном из препаратов, которым ее сейчас лечат.

История талидомида, пожалуй, одна из самых печальных в новейшей фармакологии. Это вещество было разработано немецкой компанией Chemie Grunenthal, которая искала новый антибиотик. Препарат после тестов на животных был сочтен безвредным и через некоторое время признан одним из лучших успокаивающих. Через некоторое время целевая аудитория препарата сузилась: с его помощью стали лечить нервные расстройства беременных. Мужчины восприняли появление талидомида с огромным облегчением. Однако очень скоро разразилась катастрофа. У женщин, принимавших талидомид, рождались дети с уродствами: без ушей, без пальцев рук или с дополнительными пальцами, вовсе без конечностей. Всего на свет появилось от восьми до двенадцати тысяч малышей с физическими недостатками, и только пять тысяч из них не умерли в младенчестве.

Разбирательство привело к ужасным выводам. Как многие помнят из курса органической химии в школе, атом углерода, который связан с четырьмя разными молекулами, не совпадает со своим зеркальным отражением. Такие пары называются «левыми» и «правыми» изомерами. Например, все аминокислоты, из которых состоят наши белки, – «левые». При этом при обыкновенном органическом синтезе образуется смесь «левых» и «правых» изомеров, которую очень трудно разделить. Так вот, в талидомиде есть такой атом углерода. И если один из изомеров лечит, то другой – убивает, встраиваясь в ДНК зародыша и препятствуя нормальному копированию генетической информации. История талидомидовой трагедии даже легла в основу романа Артура Хейли «Сильнодействующее лекарство».

Тем не менее, сейчас талидомид снова в арсенале врачей. Оказалось, что талидомид весьма эффективен для лечения проказы, а единственное противопоказание – беременность. С 16 июля 1998 года FDA разрешило использование его на пациентах с проказой, правда им вменяется максимальная контрацепция, а также запрещено быть донорами крови и спермы.

Препарат даже «засветился» в одной из серий «Доктора Хауса», которая тоже хорошо отражает современную ситуацию с проказой: богатый американец отправляется на два года в индийский ашрам в поисках ответов и возвращается без ответов, денег, но зато с проказой. Сейчас среди стран, в которых болезнь максимально распространена нужно назвать Индию, Мьянму, Непал, Бразилию, Мадагаскар, Мозамбик и Танзанию. Бывает проказа и в Европе, но основные «поставщики» ее – мигранты. Но все равно заболеваемость сильно снижается: с 11 миллионов прокаженных по миру в 1982 году до 211099 зарегистрированных случаев в 2018.

Есть ли проказа в России? Есть, но уже очень мало. Единственный эндемичный регион в нашей стране – Астраханская область. В 2015 году на учете в России состояло всего 240 человек, из которых в Астраханской области – больше половины (135). Но началась проказа в нашей стране не на Волге, а на другой великой реке – на Дону. В документах Войска Донского мы находим упоминания там еще в XVII веке. Видимо, именно с Дона болезнь распространилась на Кубань, в Астраханский край, в Сибирь и на Дальний Восток.

Именно здесь, на Дону, в Ростове, появился первый лепрозорий в России, который просуществовал с 1768 по 1869 и был закрыт в связи с… модным в то время веянием о «незаразительности проказы». Заново Ростовский экспериментально-клинический лепрозорий (РЭКЛ) открыли в 1947 году. Поскольку борьба с проказой в Ростове и округе велась успешно, с 1970 года статус РЭКЛа понизили до противолепрозного отделения в областном кожвендиспансере, а еще девять лет спустя его превратили в противолепрозный кабинет.

Но, конечно, уже в СССР больше всего лепры было в Астрахани и окрестностях – и это не меняется до сих пор. В 1923 году здесь было около 3000 больных проказой. Здесь в 1948 году создали Всесоюзный НИИ по изучению лепры. Он до сих пор существует под названием Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научно-исследовательский институт по изучению лепры»

Министерства здравоохранения Российской Федерации (www.inlep.ru). Кроме него, в России действует еще три лепрозория: в подмосковском поселке Зеленая Дубрава Сергиево-Посадский филиал Государственного научного центра дерматовенерологии Федерального агентства по здравоохранению (прежде Научно-исследовательская лаборатория иммунохимиотерапии лепры – НИЛИЛ) и два настоящих лепрозория на Юге России: в поселке Терский Ставропольского края и поселке Синегорск Абинского района Краснодарского края.

Очень долго проказа считалась чисто человеческой болезнью – без промежуточных хозяев и без животных резервуаров. Такие болезни назывались антропонозами. Это создавало проблемы для изучения и борьбы с болезнью – никак не получалось создать животные модели. Однако во второй половине XX века удалось и модели создать, и найти проказу у диких животных.

Сначала в 1960 году один из крупнейших специалистов по проказе второй половины века, доктор Чарльз Шепард, сумел культивировать проказу на подушечках лапок мыши. А в 1974 году удалось создать еще одну модель – на сей раз проказу культивировали в броненосцах. Годом позже возбудитель нашли и в дикой популяции броненосцев. Судя по всему, их как-то заразили прибывшие из Европы колонисты лет 500 назад.

Тем не менее, как оказалось в 2016 году, не только броненосцы способны носить проказу в себе. Авторитетнейший научный журнал Science сообщил о находке проказы у красных белок, живущих на острове Браунси в заливе Ла-Манш. Так что проказа остается, пожалуй, до сих пор самой загадочной болезнью из «древних». Еще много о ней мы не знаем, и многое нам предстоит узнать.

Литература[13]

14.0. ВИЧ/СПИД

Вирус иммунодефицита человека – ретровирус. Так называются РНК-вирусы, которые используют РНК в качестве матрицы для собственного воспроизводства в зараженной клетке. Вирусный фермент, который называется обратной транскриптазой синтезирует одну нить ДНК на матрице вирусной РНК, а затем уже на матрице синтезированной нити ДНК достраивает вторую, комплементарную ей нить. ВИЧ относится к семейству лентивирусов и вызываает медленно прогрессирующую болезнь – ВИЧ-инфекцию. Терминальная стадия инфекции называется СПИД – синдром приобретенного иммунодефицита человека. На этой стадии организм теряет способность защищаться от инфекций и опухолей, возникают так называемые оппортунистические заболевания (те, которые вызываются условно-патогенными возбудителями, не вызывающими болезни у здоровых людей). В результате человек погибает. Считается, что за все время эпидемии ВИЧ заразилось более 70 миллионов человек, более 32 миллионов умерло. На планете сейчас эпидемия стабилизировалась, чего нельзя сказать о нашей стране: по данным ВОЗ в 2017 году Россия заняла печальное первое место по количеству новых случаев ВИЧ – данные Минздрава и ВОЗ разнятся, но все равно они огромны. Всего же в нашей стране так или иначе зарегистрировано более 1200 000 больных, из которых умерло более четверти миллиона.

… «Учитывая слухи, ходившие в прессе последние две недели, я хочу подтвердить: анализ моей крови показал присутствие ВИЧ. У меня СПИД. Я считал нужным держать эту информацию в секрете, чтобы сохранить спокойствие родных и близких. Однако пришло время сообщить правду моим друзьям и поклонникам во всем мире. Я надеюсь, что каждый присоединится к борьбе с этой ужасной болезнью».

Это заявление, сделанное Фредди Меркьюри 23 ноября 1991 года, шокировало миллионы людей. На следующий день его не стало. Смерть лидера группы Queen стала не первой и не последней смертью знаменитости от странного, непонятного для публики и неизлечимого на то время заболевания. Философ Мишель Фуко, танцовщик Рудольф Нуреев, писатель Айзек Азимов… Несмотря на то, что сейчас наличие ВИЧ в крови – не приговор, эту болезнь можно контролировать, с ней можно прожить, отношение к ВИЧ-инфицированным до сих пор чем-то похоже на отношение к больным проказой в худшие времена. Поэтому о ВИЧ нужно рассказывать, рассказывать и еще раз рассказывать.

В этой главе мы честно признаемся: при ее создании мы активно пользовались (с разрешения, разумеется), замечательными материалами вирусолога Егора Воронина, которые он некогда писал для своего удовольствия и просвещения в Живом Журнале под ником Shvartz. Четыре года назад он опубликовал цикл постов, который назвал «ВИЧ/СПИД: 30 лет за 30 недель». Мы уже репостили эти материалы у себя в блоге, и теперь делимся фрагментами из них в книге, наряду со своими текстами.

Начало

Судя по всему, распространение ВИЧ по миру началось примерно в 1950–60-х годах, но первые его следы были замечены лишь в 1981 году, когда врачи в Калифорнии и Нью-Йорке начали описывать участившиеся случаи иммунодефицита. 5 июня 1981 года вышла статья, от которой и принято отсчитывать историю ВИЧ.

Вот что говорил сам Майкл Готтлиб по поводу своей статьи (перевод Егора Воронина): «В этой статье, я и мои соавторы из UCLA сделали первый отчет о случаях синдрома приобретенного иммунодефицита с оппортунистическими инфекциями и саркомой Капоши. Мы также описали результаты иммунологического исследования этих пациентов, включая недостаток Leu-3 (CD4) клеток, который является центральной характеристикой ВИЧ инфекции. За шесть месяцев до этой статьи, мы вкратце описали пятерых пациентов (включая четырех, описанных в этой статье) с пневмоцистной пневмонией (Pneumocystis pneumonia-Los Angeles, Morbid. Mortal. Weekly Rep. 30:250-2, 1981). Дата выхода той статьи, 5 июня 1981 года, считается годовщиной начала эпидемии ВИЧ/СПИД.

В том же выпуске журнала были опубликованы две статьи из госпиталей в Нью-Йорке, описывающие несколько иную клиническую картину этого синдрома. Первая, за авторством Фредерика Сигала (Frederick Siegal) и др., описывала обостренный перианальный герпес у гомосексуальных мужчин. Другая, за авторством Генри Масура (Henry Masur) и др., описывала приобретенную пневмоцистичную пневмонию среди гомосексуальных мужчин, а также среди людей, использующих инъекционные наркотики. Я думаю, что наша статья была выбрана как первая статья серии из-за публикации предыдущего короткого отчета, и потому что мы определили дефект в CD4 клетках. Нам повезло иметь доступ к новейшей технологии для подсчета подтипов Т клеток, разработанной Джоном Фахи (John Fahey) из UCLA. Было очевидно, что иммунодефицит в наших пациентах был приобретенным, поскольку у них не было истории предыдущих инфекций. В начале 1982 года Центр по Контролю Болезней (CDC) официально назвал это явление синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД).

Из-за необычной эпидемиологии (все наши пациенты были гомосексуальными мужчинами) и, основываясь на прецеденте иммунной дерегуляции, вызываемой другими вирусами, мы сфокусировались на вирусной основе этого заболевания, и предположили, что это состояние является «передаваемым иммунодефицитом». Мы ошиблись, предположив, что причиной является цитомегаловирус (CMV), хотя мы и признавали возможность того, что иммунодефицит может быть вызван «неизвестным микроорганизмом, наркотиком или токсином». Двумя годами позже, Франсуаза Барре-Синусси (Francoise Barre-Sinoussi) с Жаном-Клодом Шерманном (Jean-Claude Chermann) и Люком Монтанье (Luc Montagnier) описали этот ранее неизвестный микроорганизм, LAV (HIV-1), используя CD4-клетки как среду для его роста».

Впрочем, сейчас нам известна первая задокументированная жертва ВИЧ в «цивилизованном мире». В 1960-е годы жил себе в Сент-Луисе, штат Миссури, такой подросток, Роберт Рейфорд, который сейчас в медицинских книжках обозначается как Пациент Зеро. Был застенчив, мало общался, что не помешало ему уже в 13 лет начать сексуальную активность. Как мы теперь знаем, не только гетеросексуальную. В 1966 году у него начало ухудшаться здоровье, а в 1968 году стало совсем плохо: на руках и ногах появились язвы, началась одышка, парень начал резко терять вес и в ночь с 15 на 16 мая 1969 года он умер. Диагноза не было, врачи поставили необъяснимую «потерю жизнеспособности» организма. Вскрытие показало наличие редкой формы рака, саркомы Капоши, потом стало понятно, что она характерный признак СПИДа, а также анальных половых контактов. Только в 1988 году анализ образцов крови Рейфорда показал, что она содержала ВИЧ.

К слову, первая зарегистрированная жертва СПИДа в Европе тоже скончалась до статьи Готтлиба: Арне Видар Ре (Арне Видар Ноэ), норвежский матрос, бывавший в Африке, обратился к врачам в 1968 году и умер в 1976 году. Судя по тому, что после морской карьеры он четыре года, уже болея, проработал дальнобойщиком, то он успел заразить многих проституток…

После первых публикаций о случаях приобретенного иммунодефицита в 1981 году, в 1982 году было обнаружено большое количество новых случаев иммунодефицита у ранее здоровых людей. Ключевыми вопросами тогда были: что вызывает этот синдром? Как он распространяется? Все первые обнаруженные случаи диагностировались у гомосексуальных мужчин, но вскоре ученые и доктора заметили, что схожие симптомы наблюдаются также у наркоманов, женщин и детей. Это позволило установить, что основными путями передачи являются кровь и секс. В своей статье 1982 года Генри Мазур (Henry Masur) и соавторы описали пять женщин с иммунодефицитом, которые либо сами были наркоманками, либо были сексуальными партнерами наркоманов. Авторы сразу же поняли, что этот факт имеет важные последствия для установления эпидемиологии СПИДа (как эту болезнь официально назвал Центр Контроля Болезней (CDC) в сентябре 1982 года).

20 мая 1983 года в журнале Science были опубликованы две статьи. Обе описывали выделение нового ретровируса из крови пациентов со СПИДом. Выделенный вирус был похож на вирусы Т-клеточной лейкемии (HTLV-1 и -2) открытые нескольким годами ранее в лаборатории Боба Галло, но отличался от них по иммунологическим характеристикам. Тогда было еще непонятно, является ли этот вирус причиной иммунодефицита. Француженка Франсуаза Барре-Синусси была соавтором одной из этих статей, а вторую написали американцы во главе с Галло. Двадцать пять лет спустя она, вместе с Люком Монтанье, получила Нобелевскую премию за свою работу. Галло премия не досталась, но его группа сделала важнейшее методологическое открытие: они в 1984 году показали, что можно выращивать ВИЧ на культурах трансформированных лимфоцитов. Оказалось, что работать с этим вирусом относительно просто: для его изучения не нужны были специальные наглухо изолированные лаборатории, можно было работать в обычных, но соблюдая особые меры предосторожности. О необходимости быть осторожным стало ясно после того как трое ученых, в разных лабораториях, нечаянно заразились, работая с большим количеством вируса.

В поисках терапии

Интересно, что самый первый препарат, который оказался эффективным против ВИЧ, был синтезирован еще тогда, когда ни о вирусе, ни о болезни не знали, и, вероятно, только первые пациенты с ВИЧ появились в Европе и в Америке. Азидотимидин (точнее –3’-Азидо-3’-дезокситимидин), он же AZT, он же зидовудин, был синтезирован еще в 1964 году группой американского химика Джерома Филиппа Хорвица, который работал в области поиска противоопухолевых препаратов. Ученые пытались найти средство, подавляющее рост опухолей, но поскольку AZT показал слабую активность, о веществе на некоторое время забыли.

Только после того, как в 1986 году было обнаружено, что AZT может блокировать репликацию вируса в культуре клеток, почти сразу же было организовано небольшое клиническое испытание на пациентах со СПИДом, которое показало, что AZT в целом нормально ими переносится. Такой быстрый переход от фундаментальной науки к клинике был связан с тем, что большинство пациентов со СПИДом, обнаруженных в начале 1980-х, были уже на последней стадии болезни, а попытки лечить оппортунистические инфекции не помогали. Поэтому быстро было организовано второе испытание, целью которого было определить, имеет ли AZT эффект на клинические проявления СПИДа.

Это испытание было начато в феврале 1986 года и было так называемым «двойным слепым»: когда ни пациенты, ни работающие непосредственно с ними доктора не знают, кто принимает плацебо, а кто лекарство. Эта информация доступна лишь независимой комиссии, которая время от времени собирается, смотрит на предварительные результаты и на их основании решает, имеет ли смысл продолжать испытание или его следует по какой-либо причине остановить. Испытание началось в феврале, а уже в сентябре эта комиссия решила, что его следует прекратить. За прошедшие 6 месяцев в группе, получавшей плацебо, умерло 19 человек (из 137), а в группе, получавшей AZT, умер 1 человек (из 145).

Лекарство оказалось настолько эффективно в предотвращении смертности, что продолжать давать контрольной группе плацебо было бы преступлением. Интересно, что в то время не было хороших методов по измерению количества вируса в крови. Все доступные тесты давали лишь ответ на уровне «есть/нет», в лучшем случае – «много/мало». Поэтому основными наблюдаемыми характеристиками были смертность и частота проявления оппортунистических инфекций (и те и другие снизились в AZT группе).

Параллельно с испытанием эффективности проводилось и исследование побочных эффектов лекарства. В группе с AZT чаще наблюдались тошнота, головокружение, бессонница, головные боли. Более того, в одном из четырех случаев наблюдались анемия и низкий уровень гемоглобина, требующий переливания крови. В одном из шести резко снизился уровень лимфоцитов-нейтрофилов. Чем хуже было состояние пациентов до начала испытания, тем серьезнее оказывались побочные эффекты. Лекарство работало, но было далеко не идеальным.

Тем не менее, это был первый значительный шаг на пути к действенной терапии. Был важен сам факт того, что против вируса можно разработать лекарство, которое будет эффективно в снятии симптомов СПИДа и снижении смертности. После этого и академия и фармацевтические компании бросились разрабатывать новые лекарства, более эффективные и менее токсичные. А AZT очень активно пользовались – настолько активно, что старший автор статьи помнит, как еще в январе 1992 года отвечал на вопрос в игре «Что? Где? Когда?», который звучал так: «Назовите три буквы, на которые надеются больные СПИДом». Вопрос был так себе, но говорит сам за себя.

Результаты второго клинического испытания AZT, показавшие, что лекарство может не только восстанавливать иммунную систему, но и предотвращать ее разрушение вирусом у ВИЧ-инфицированных, были опубликованы в 1989 году.

Хорошие новости, однако, сменились плохими, когда в лаборатории Дугласа Ричмана было открыто, что вирус может приобретать устойчивость к AZT. Устойчивые к AZT формы ВИЧ в скором времени стали серьезной проблемой для лечения СПИДа.

Сам Ричман так прокомментировал результат: «Будучи врачом-инфекционистом, я знал о важности устойчивости к антибиотикам у бактерий, а также тщательно следил за литературой об устойчивости вируса гриппа к амантидину и вируса герпеса к ацикловиру. Вскоре после оглашения результатов первого клинического испытания AZT (в котором я участвовал), я договорился, чтобы Брендан Лардер из Burroughs Wellcome (компания, разработавшая AZT) присоединился к моей лаборатории и начал изучать образцы, полученные в ходе этого испытания.

Результаты меня ничуть не удивили. Мы бы не стали искать устойчивые формы, если бы мы не ожидали их найти; однако научное сообщество в целом отнеслось к ним несколько скептически. Когда я написал свой первый грант по изучению устойчивости ВИЧ к лекарствам, он даже не прошел начального отбора; его завернули с комментарием, что обратная транскриптаза не способна мутировать. Реакция на наши исследования прошла через три стадии:

1. Устойчивость невозможна.

2. Результаты верные, но скорее всего не имеющие клинического значения.

3. Всем известно, что устойчивость важна, поэтому эти исследования не так уж интересны».

Что же делать? Быстро, очень быстро размножающийся вирус успевает мутировать и выработать устойчивость к тому или иному препарату. Можно ли сделать так, чтобы вирус не мог стать резистентным? Егор Воронин пишет, что на той самой конференции 1996 года в Ванкувере, на которой впервые были представлены результаты высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ), которая действовала на основе комбинации сразу трех препаратов, подавляющих активность вируса на всех циклах его жизнедеятельности, были встречены аплодисментами. И это не удивительно: этот доклад возвещал тот факт, что СПИД отныне – не приговор.

Современная ВААРТ позволяет снизить вирусную нагрузку до нуля, то есть «загнать» вирус внутрь клеток, приведя его количество в крови до неопределяемого количества. Хорошие новости: при помощи ВААРТ человек с ВИЧ может прожить почти такую же долгую жизнь, как и человек без инфекции, современные виды терапии содержат «всего лишь» одну или две таблетки в день, говорят и об инъекциях пролонгированного действия. Поскольку свободного вируса в крови и тканях практически нет, появляется возможность зачать и родить здорового ребенка.

Плохие новости: принимать таблетки пока что приходится строго по часам, без пропуска – и до конца жизни. ВААРТ не спасает от самого вируса, и если прекратить прием препаратов, то вирус снова начнет определяться в крови и рано или поздно вызовет СПИД. Кроме того, лечение дорого. Разные страны справляются с этим по-разному. В России пациенты законодательно обеспечиваются препаратами, в Бразилии законодательно решено не обращать внимание на патенты и выпускать дженерики, в каких-то странах работает страховка.

Тем не менее, это – успех. Заболевание из смертельного превратилось в хроническое. По оценке Энтони Фаучи, главы Национального института аллергии и инфекционных заболеваний США, только в 2010 году ВААРТ спасла около 700 тысяч жизней.

Есть еще одно «но». Это «но» называется движением ВИЧ-дениалистов, или ВИЧ-диссидентов, или ВИЧ-отрицателей. Такие люди опасны не только для себя. Они, будучи вирусоносителями, могут заражать здоровых людей. Беременная ВИЧ-диссидентка родит не здорового, а больного ребенка – и чаще всего таких детей не успевают спасти. ВИЧ-диссидент с именем (например, как лауреат Нобелевской премии Кэри Муллис, не вирусолог, а создатель метода полимеразной цепной реакции) заронит сомнения в десятки и сотни умов, а если ВИЧ-диссидент с положением, это может стать и национальной катастрофой. Как это случилось в ЮАР, где в 1999 году президентом стал отрицатель вирусной природы СПИДа Табо Мбеки, который начал увольнять с государственных должностей всех, кто считал иначе. Его протеже, министр здравоохранения Манто Чабалала-Мсиманг, естественно была ВИЧ-диссиденткой и открыто противодействовала «западной медицине» и распространению антиретровирусных препаратов. Итог – миллионы зараженных и более трехсот тысяч преждевременных смертей.

К слову, о ВИЧ-отрицателях

Удивительную историю рассказали нам читатели. Мы проверили – все так, и правда. В декабре 1992 года появился журнал Continuum, который издавался ЛГБТ-сообществом в Лондоне и был посвящен тематике отрицания ВИЧ.

Журнал издавался по 1998 год на бумаге, по 2001 год выходил в интернете.

В 2001 году журнал закрылся, оставив после себя 14 000 фунтов стерлингов долга. И знаете, какая причина закрытия? Все редакторы этого издания умерли от СПИДа (так, например, основатель и главред Джоди Велш в 1995 от ВИЧ-ассоциированной пневмококковой инфекции, Тони Томпсетт – от саркомы Капоши и так далее).

Что же дальше? С изобретением ВААРТ можно было перевести дух: средство для спасения жизней было найдено, и эстафетная палочка была передана фарм-компаниям, правительствам и международным фондам, чьей задачей стало предоставить эту терапию всем, кто в ней нуждается (но это уже была задача преимущественно не для ученых). Ученые же взялись дотошно копаться и разбираться в свойствах вируса и вызываемой им болезни. А разбираться было в чем – и вирус и поражаемая им иммунная система оказались чрезвычайно сложными.

Стало понятно, почему не сработали первые попытки создать вакцину, и почему ее создание будет, скорее всего, делом долгим и трудоемким. Стало также известно, что ВААРТ не ведет к излечению, а потом и прояснились механизмы, позволяющие вирусу существовать в пациенте десятилетиями, несмотря на лекарства. Мы узнали об эволюционной истории лентивирусов и о встроенных в нас механизмах борьбы с ними. Были созданы модели для исследования СПИДа в макаках. Всех открытий не описать – за этот период были опубликованы десятки тысяч статей. К сожалению, помимо разработки дополнительных лекарств, все это знание не имело практического применения в здравоохранении.

Были разработаны новые технологии, вроде глубокого секвенирования, массового культивирования B клеток, компьютерного моделирования белков, анализа клеток многоцветным FACS-ом. Эти технологии позволяют делать то, о чем мы раньше только мечтали. Впервые создана вакцина с эффектом (хоть и временным, и слабым) против ВИЧ. Показано, что антивирусные препараты можно использовать, не только чтобы останавливать болезнь, но и для предотвращения инфекции. Вновь заговорили о полном излечении ВИЧ-инфицированных, и в этой области идут работы по трем принципиально разным направлениям.

Можно ли полностью избавиться от вируса? Можно. Пока что это – редкие, уникальные случаи, но они уже есть. Когда мы начинали работу над книгой, такой случай был только один, но когда эта рукопись была уже практически дописана, одна за другой появились новости, которые сообщали о втором и третьем пациентах, излечившихся от ВИЧ.

На Конференции по ретровирусам и оппортунистическим инфекциям, которая проходила с 4 по 7 марта 2019 года в Сиэтле (США), прозвучали сразу два доклада о пациентах, которые, по предварительным данным, излечились от ВИЧ. О втором из них – «дюссельдорфском пациенте» – стало известно только в прошлом году.

Первому человеку, которого излечили от ВИЧ, Тимоти Рэю Брауну, провели трансплантацию костного мозга в 2007 году в Берлине. Однако спустя год ему потребовалась вторая пересадка костного мозга, поскольку после первой болезнь возобновилась. Второй пациент, излеченный точно так же, уже 18 месяцев не принимает антиретровирусные препараты, и на данный момент следов инфекции в его крови не обнаружено. Его история болезни уже опубликована в журнале Nature.

Третий, «дюссельдорфский пациент», был вылечен схожим образом – ему пересадили костный мозг от другого донора с мутацией в гене CCR5. Эта мутация делает клетки крови устойчивыми к вирусу иммунодефицита человека.

«Дюссельдорфский пациент» прекратил прием лекарств от ВИЧ на более короткий период, всего три с половиной месяца, но также освободился от ВИЧ. Используя самые чувствительные методы, доступные на сегодняшний день, были обнаружены только следы ДНК ВИЧ.

Работы в этой области продолжаются, ВИЧ – это самый изученный вирус в мире. Мы очень надеемся, что в обозримом будущем лекарство, освобождающее человека от этого вируса, все-таки появится.

Литература[14]

15.0. Послесловие

Так получилось, что буквально за несколько дней до сдачи рукописи в издательство, авторы в качестве корреспондентов информационно-сервисного портала Indicator.Ru поехали в Швецию на серию мероприятий, которые именуются Нобелевской неделей и завершаются вручением очередных Нобелевских премий. Среди этих мероприятий есть и Нобелевский диалог в Гетеборге, где собираются – в том числе и лауреаты прошлых лет – обсудить проблемы, стоящие перед человечеством. И нам посчастливилось там побеседовать с глазу на глаз с лауреатом Нобелевской премии 2008 года, первооткрывательницей вируса ВИЧ, Франсуазой Барре-Синусси. Будучи совершенно очарованы ею, мы не смогли отказать себе в удовольствии завершить нашу книгу интервью с Франсуазой.

– Расскажите о вашем начале пути в науке? Я читал, что вы интересовались ею еще в детстве, правда, тогда вашим объектом внимания были насекомые, а не вирусы…

– Я была очень молода и меня интересовала жизнь как таковая. Когда я была ребенком, я еще не знала, что это означает. В старших классах я уже сознательно занималась науками о жизни и решилась поступить в университет на научную специальность. Это был трудный выбор для меня, потому что я выбирала между медицинским факультетом и научным университетом. Я выбрала науку – причем исходя из совершенно неправильных посылок [смеется]. Мне почему-то показалось, что обучение в медицинском университете займет больше сил и времени.

– А как так получилось, что от Life Sciences вообще вы перешли в микробиологию в целом и к вирусам в частности?

– Это получилось само собой. Когда пришла пора работать над магистерской диссертацией, я уже делала кое-что в лаборатории, и эта лаборатория работала с вирусами. Если быть точным, с ретровирусами и их взаимосвязью с лейкемией и раком. Так я стала вирусологом, и в итоге мы пришли туда, куда пришли.

– Вы, наверное, были первым или вторым человеком, который увидел вирус иммунодефицита человека. К слову, первым или вторым?

– О, это очень сильно зависит от того, что вы подразумеваете под словом «увидел». Если мы говорим о картинке электронной микроскопии – нет. Это сделали люди, которые в этом специализируются.

– Ок, тем, кто распознал вирус на этих микрографиях?

– Нет, я была первым в мире человеком, который этот вирус детектировал, и первое «знакомство» состоялось не по электронной микроскопии, а по ферментативной активности специфической для ретровирусов обратной транскриптазы. Я сначала зарегистрировала активность обратной транскриптазы в клеточных культурах, а уж потом мы начали искать вирус при помощи электронного микроскопа.

– Что вы подумали или, быть может, сказали, когда вы поняли, что нашли ВИЧ как причину СПИДа?

– Понимаете, то, что мы увидели активность обратной транскриптазы, то, что мы увидели вирус на электронной микрофотографии, еще не означало, что он является причиной заболевания. Это все не так просто.

– Я понимаю, но ведь был момент, когда вы уже были на сто процентов уверены?

– Не помню… Мы собирали свидетельства и дополнительные доказательства нашей гипотезы. Это было именно то, чем мы занимались почти что год. Наверное, переломных моментов были два. Во-первых, когда мы поняли, что в крови больного СПИДом есть антитела, которых нет в крови у больных ни одной болезнью, которая со СПИДом ассоциирована. А во-вторых, случай, когда больной СПИДом человек стал донором крови, и реципиент тоже заболел СПИДом. То есть они оба оказались инфицированы одним вирусом. Это было очень сильное доказательство. Картинка сложилась в конце 1983 года.

– Это было в 1983 году. С тех пор вирус иммунодефицита человека, наверное, самый изученный вирус в мире, мы знаем его структуру поатомно. Как вы думаете, почему некоторые люди – от «простых» людей до некоторых нобелевских лауреатов – все еще отрицают его существование?

– Да, такие люди существуют. Но они, мне кажется, очень редки. Я не знаю много таких людей.

– Правда? Вы очень счастливый человек, мне везет не так сильно.

– Я знаю только парочку.

– Скажите, вам доводилось лично говорить с Кэри Муллисом [нобелевский лауреат по химии 1993 года, отрицавший связь между ВИЧ и СПИДом, скончался в 2019 году, – прим. авторов], пытаться убедить его?

– Ммм, нет. И вот почему. Я думаю, что все, что я могла ему сказать, я опубликовала в своих статьях. И мне не очень хочется тратить еще время впустую, забрав его у пациентов, некоторые из которых умирают.

– Сейчас вы не только ученый, но и политик в области ВИЧ/СПИДа…

– Ой, не политик, плохое слово. Пусть будет пропагандист и поборник [в реальности Франсуаза употребила слово advocate, достаточно многозначное и не имеющего точного аналога в русском языке, – прим. авт.].

– Отлично, мне нравится это слово. Так кто вы сейчас больше, ученый или advocate?

– Сейчас я официально в отставке как ученый.

– «Официально»?

– Да, у меня уже нет лаборатории, во Франции с этим строго, и я в отставке уже четыре года. Поэтому мое время большей частью уходит на пропаганду борьбы с ВИЧ, также я вхожу в несколько научных комитетов, несколько грантовых комитетов, а также в несколько международных советов в университетах. Защита пациентов с ВИЧ – это очень важная часть моей активности сейчас. Я стараюсь быть голосом пациентов с ВИЧ во всем мире.

– Вы знаете о СПИДе очень много. Скажите, что по вашему должны делать ученые и простые люди, чтобы закончить эпидемию ВИЧ, чтобы победить это заболевание окончательно?

– Список того, что мы должны сделать, очень велик. Часть из этих дел должны сделать ученые – это в первую очередь, вакцина и лечение. Или если не полное излечение, то способ полностью контролировать, подавлять вирус после курса терапии (вы знаете, что сейчас антиретровирусная терапия должна продолжаться пожизненно). Кроме этого, должен быть свободный доступ для всех к тестированию на ВИЧ, к средствам предотвращения заболевания и к лечению ВИЧ. Это очень важно, потому что во многих странах от 25 до 50 процентов инфицированных не знают о своем статусе. Вы из России, вы прекрасно знаете, какая у вас с этим ситуация.

Также мы должны бороться со страхом диагностики, мы должны бороться со стигматизацией и дискриминацией больных с ВИЧ. Эти вещи, репрессивная политика в отношении таких людей, репрессивные законы и отношение здоровых людей к инфицированным – это огромные барьеры на пути победы над ВИЧ.

– Спасибо вам огромное за то, что вы сделали, и еще больше за то, что вы делаете!

– Спасибо и вам за то, что пишете об этом! Это очень важно.

Примечания

1

https://med-history.livejournal.com

Литература

1

Соня Шах. Пандемия. М., 2017

Cholera vaccines. A brief summary of the March 2010 position paper (PDF). World Health Organization.

Sack, D. A., Sack, R. B., Nair, G. B., & Siddique, A. (2004). Cholera. The Lancet, 363(9404), 223–233. doi:10.1016/s0140-6736(03)15328-7

Cvjetanovic B, Barua D. The seventh pandemic of cholera. Nature 1972; 239: 137–38.

Fillipo Pacini (1854) “Osservazioni microscopiche e deduzioni patologiche sul cholera asiatico”(«Микроскопические наблюдения и патологические заключения по азиатской холере»), Gazzetta Medica Italiana: Toscana, 2nd series, 4(50): 397–401; 4(51): 405–412.

Bentivoglio, M., & Pacini, P. (1995). Filippo Pacini: A determined observer. Brain Research Bulletin, 38(2), 161–165.doi:10.1016/0361-9230(95)00083-q

Bulloch, W. (1931). Waldemar Mordecai Wolff Lbaffkine. The Journal of Pathology and Bacteriology, 34(2), 125–129.doi:10.1002/path.1700340202

Koch, R. Ueber den augenblicklichen Stand der bakteriologischen Choleradiagnose. Zeitschr. f. Hygiene. 14, 319–338 (1893) doi:10.1007/BF02284324

Blevins, Steve M.; Bronze, Michael S. (2010). “Robert Koch and the ‘golden age’ of bacteriology”. International Journal of Infectious Diseases. 14 (9): e744–e751. doi:10.1016/j.ijid.2009.12.003.

De, S. N., Sarkar, J. K., Tribedi, B. P. An experimental study of the action of cholera toxin. J. Pathol. Bacteriol. 63: 707–717, 1951.

Шкарин В.В., Саперкин Н.В., Сергеева А.В. Инфекции. История трагедий и побед. Нижний Новгород, 2014

Boyd, J. S. K. (1963). «Leonard Rogers 1868–1962». Biographical Memoirs of Fellows of the Royal Society. 9: 261. doi:10.1098/rsbm.1963.0014

The history, genome and biology of NCTC 30: a non-pandemic Vibrio cholerae isolate from World War One. Matthew J. Dorman, Leanne Kane, Daryl Domman, Jake D. Turnbull, Claire Cormie,Mohammed-Abbas Fazal, David A. Goulding, Julie E. Russell, Sarah Alexander and

Nicholas R. Thomson. Proceedings of the Royal Society B 10 April 2019 https://doi.org/10.1098/rspb.2018.2025

Попов В. Ф. Эпидемия холеры в СССР в 1970 г.// «Биопрепараты» № 2 [42] апрель-июнь 2011

2

Progress towards regional measles elimination – worldwide, 2000–2017. Weekly Epidemiological Record, 30 November 2018, vol. 93, 48 (pp. 649–660)

H. Haeser’s conclusion, in Lehrbuch der Geschichte der Medicin und der epidemischen Krankenheiten III:24–33 (1882), followed by Zinsser in 1935.

Plagues and Peoples. McNeill, W.H. 1976 New York Anchor Press.

Origin of measles virus: divergence from rinderpest virus between the 11th and 12th centuries. Yuki Furuse, Akira Suzuki and Hitoshi Oshitani. Virology Journal 2010 7:52

Measles endemicity in insular populations: Critical community size and its evolutionary implication. Francis L.Black. Journal of Theoretical Biology Volume 11, Issue 2, July 1966, Pages 207–211

Rhazes. A Treatise on the small-pox and measles. Greenhill WA, trans. (Reprinted in: Med Classics 1939;4:22–84)Sydenham Society, London; 1847

Observationes medicae circa morborum acutorum historiam et curationem. Sydenham, T. (Reprinted in: Med Classics 1939;4:287–319) G Kettilby, London; 1676

Measles and immunomodulation. Sheldon G. Cohen. The Journal of Allergy and Clinical Immunology 2008 Volume 121, Issue 2, Pages 543–544

Non-specific effects of standard measles vaccine at 4.5 and 9 months of age on childhood mortality: randomised controlled trial. BMJ 2010; 341

An Orally Available, Small-Molecule Polymerase Inhibitor Shows Efficacy Against a Lethal Morbillivirus Infection in a Large Animal Model. Krumm SA, Yan D, Hovingh ES, Evers TJ, Enkirch T, Reddy GP, Sun A, Saindane MT, Arrendale RF, Painter G, Liotta DC, Natchus MG, von Messling V, Plemper RK (2014). Science Translational Medicine. 6 (232): 232ra52.

Parsons RP Trail to light: A biography of Joseph Goldberger. Bobbs-Merrill. (1943)

3

Hippocrates describes mumps followed by orchitis. T. E. C., Jr. Pediatrics, 3 (1967), volume 40.

An investigation of the etiology of mumps. Claud D. Johnson and Ernest W. Goodpasture. J Exp Med. 1934 Jan 1; 59(1): 1–19.

Cultivation of Mumps Virus in the Developing Chick Embryo and Its Application to Studies of Immunity to Mumps in Man. Karl Habel. Public Health Reports (1945) Vol. 60, No. 8, pp. 201–212

Live, Attenuated Mumps-Virus Vaccine. Hilleman, M. R., Weibel, R. E., Buynak, E. B., Stokes, J., & Whitman, J. E.. New England Journal of Medicine, 1967. 276(5), 252–258.

History of Vaccine Development. Stanley A. Plotkin. Springer, New York. 2011

Mumps resurgences in the United States: A historical perspective on unexpected elements. Barskey, A. E., Glasser, J. W., & LeBaron, C. W. Vaccine, (2009), 27(44), 6186–6195.

Treatment of human cancer with mumps virus. T Asada. Cancer, 34 (1974), pp. 1907–1928.

4

Rubella (Rotheln: German Measles): With a report of one hundred and fifty cases

Med Rec. 1887;32:11

Cooper, L. Z. (1985). The History and Medical Consequences of Rubella. Clinical Infectious Diseases, 7(Supplement_1), S2–S10.

Horstmann DM. Rubella: the challenge of its control. J Infect Dis. 1971 Jun;123(6)

Wesselhoeft, C. Rubella (German Measles). New England Journal of Medicine, 1947, 236(26).

Henry Veale, M.D. History of an Epidemic of Rotheln, with Observations on Its Pathology. Edinb Med J. 1866 Nov; 12(5): 404–414.

Smith, J. L. Contributions to the study of Rotheln. Trans. Int. Med. Congr. Phil. 1881. 4 (14)

Hess AF. German measles (rubella): an experimental study. Arch Intern Med Chicago 1914; 13:913.

Hiro VY, Tasaka S. Die Roteln sind eine Viruskrankheit. Monatsschr. Kinderheilk 1938; 76:328.

Gregg NM. Congenital cataract following German measles in the mother. Trans Ophthalmol Soc Aust 1941; 3:35.

Parkman, P.D.; Buescher, R.L.; and Artenstein, M.S.: Recovery of Rubella Virus From Army Recruits. Proc Soc Exp Biol Med 111:225–230 (Oct) 1962.

Weller, T.H., and Neva, F.A.: Propagation in Tissue Culture of Cytopathic Agents From Patients With Rubella-like Illness, Proc Soc Exp Biol Med 111:215–225 (Oct) 1962.

Louis Z. Cooper. The History and Medical Consequences of Rubella. Reviews of Infectious Diseases, Vol. 7, Supplement 1. International Symposium on Prevention of Congenital Rubella Infection (Mar. – Apr., 1985), pp. S2-S10

5

Паевский А., Хоружая А. «Вообще чума: истории болезней от лихорадки до Паркинсона». М., 2018

Паевский А. Хоружая А., «Нобелиаты: путь к успеху. 1901–1910». М., 2019

Theresa Lamagni, Rebecca Guy, Meera Chand, Katherine L Henderson, Victoria Chalker, James Lewis et al. Resurgence of scarlet fever in England, 2014–16: a population-based surveillance study. The Lancet, Volume 18, Issue 2, P180-187, February 01, 2018

Schottmuller H. Die Artunterscheidung der fur den Menschen pathogenen Streptokokken durch Blutagar. MMW 1903;1:849–909.

Габричесвский Г.Н. Стрептококковые вакцины и применение их при скарлатине, Рус. врач, т. 4, № 30, с. 941, 1905;

Clement Dukes. On the confusion of two different diseases under the name of Rubella (Rose-Rash). The Lancet, Volume 156, Issue 4011, P89-95, July 14, 1900

Kohler W. Zentralblatt fur bakteriologie-100 years ago: first experiments with streptococcal agglutination – Paul Moser and Clemens Frh. von Pirquet, Hans Aronson, Ernest Tavel. International Journal of Medical Microbiology, Volume 290, Issue 8, P643-646, March 2001

Gene H. Stollerman. The Historical Role of the Dick Test. JAMA;250(22):3097–3099. December 9, 1983

Dick, G F; Dick, G H (1983), “Landmark article Jan 26, 1924: The etiology of scarlet fever. By George F. Dick and Gladys Henry Dick”, JAMA (published Dec 9, 1983), 250 (22), pp. 3096–3096

6

Judith A. Guzman-Cottrill, Christina Lancioni, Carl Eriksson, Yoon-Jae Cho, Juventila Liko. Notes from the Field: Tetanus in an Unvaccinated Child – Oregon, 2017 (CDC). Weekly / March 8, 2019 / 68(9);231–232

Georgios Pappas, Ismene J.Kiriaze, Matthew E.Falagas. Insights into infectious disease in the era of Hippocrates. Int. J of Infect Dis. 2008. V 12 (4):347–350

Joseph Jones. Medical and Surgical Memoirs. New Orleans. 1876

Pearce J M. Notes on tetanus (lockjaw). J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1996 Mar; 60(3): 332.

Kitasato S. Uber den tetanus Bacillus. Z. Hyg. Infektkr.1889;7:225-34.

Peter Duerre. Handbook on Clostridia. CRC Press. 2005

7

Journal of the House of Commons 1755;27:87.

Leopoldt JG. Nutzliche und auf die Erfahrung Gegrundete. Einleitung zu der landwirthschaft, funf Theile. Berlin: Christian Friedrich Gunthern, 1759:348.

Besnoit C, Morel C. Note sur les lesions nerveuses de la tremblante du mouton. Rev Vet 1898;23:397400.

Chandler RL. Encephalopathy in mice produced with scrapie brain material. The Lancet 1961;i:13789.

Gajdusek DC, Zigas V. Degenerative disease of the central nervous system in New Guinea: epidemic occurrence of “kuru” in the native population. N Engl J Med 1957;257:9748.

Gajdusek DC, Gibbs CJ Jr, Alpers M. Experimental transmission of a kurulike syndrome to chimpanzees. Nature 1966;209:7946.

Alper T, Cramp WA, Haig DA, Clarke MC. Does the agent of scrapie replicate without nucleic acid? Nature 1967;214:7646.

Prusiner S.B. Novel proteinaceous infectious particle cause scrapie. Science 1982; 216: 136–144.

Prusiner S.B. Molecular biology of prion disease. Science 1991; 252: 1515–1522.

Striebel, J. F., Race, B., Williams, K., Carroll, J. A., Klingeborn, M., & Chesebro, B. Microglia are not required for prion-induced retinal photoreceptor degeneration. Acta Neuropathologica Communications, (2019) 7(1).

G. Creutzfeldt: Uber eine eigenartige herdformige Erkrankung des Zentralnervensystems. Vorlaufige Mitteilung.

Zeitschrift fur die gesamte Neurologie und Psychiatrie, 1920, 57: 1-18.

Norton SA Paris RM Wonderlich KJ

“Strange things I have in head”: evidence of prion disease in Shakespeare’s Macbeth. Clin Infect Dis. 2006; 42: 299–302

Underdown S A potential role for transmissible spongiform encephalopathies in Neanderthal extinction.

Med Hypotheses. 2008; 71: 4–7

Antisense oligonucleotides extend survival of prion-infected mice. Gregory J. Raymond, …, Byron Caughey, Sonia M. Vallabh

JCI Insight. 2019.

Transneuronal Propagation of Pathologic ?-Synuclein from the Gut to the Brain Models Parkinson’s Disease by Sangjune Kim,Seung-Hwan Kwon,Tae-In Kam,Valina L. Dawson, Ted M. Dawson, Han Seok Ko in Neuron. Published June 26, 2019

Mead, S., Whitfield, J., Poulter, M., Shah, P., Uphill, J., Campbell, T., …Collinge, J. (2009). A Novel Protective Prion Protein Variant that Colocalizes with Kuru Exposure. New England Journal of Medicine, 361(21), 2056–2065.

8

R. Gaeta et al. The painting of St. Roch in the picture gallery of Bari (15th century): An ancient representation of dracunculiasis? The Journal of infection, 2017.

B. Ebbell, The papyrus Ebers, London, Humphrey Milford, 1937, p. LXXVIII, p. CIX

Plutarch; Goodwin, William W., ed. Symposiacs, Book VIII, Question 9, §. 3. Plutarch’s Morals. vol. 3. Boston, Massachusetts, USA: Little, Brown, and Co. 1871, p. 430

Adamson P B. Dracontiasis in antiquity. Med Hist. 1988 Apr; 32(2): 204–209.

Бухарин М. Агафархид Книдский «Об Эритрейском море». Scripta antiqua. Вопросы древней истории, филологии, искусства и материальной культуры. 2012. № 2

Давид Генис. Заметки врача: сорок лет в пустынях Казахстана. Глава 18.

Федченко А. О строении и размножении ришты (Filaria medinensis L.). Сообщение на 46-м заседании Императорского общества любителей естествознания, антропологии и этнографии при Московском университете, сделанное 21 января (2 февраля по новому стилю) 1870 года. Протоколы заседаний ИОЛЕАЭ, Том VIII, вып. 1. Москва, 1870

9

Bryant, JE; Holmes, EC; Barrett, AD (2007). “Out of Africa: a molecular perspective on the introduction of yellow fever virus into the Americas”. PLOS Pathogens. 3 (5): e75

The Oxford Textbook of Clinical Research Ethics Edited by E. Emanuel, C. Grady, R. Crouch, R. Lie, F. Miller, and D. Wendler. New York, NY, Oxford University Press, 2008

Bean, William B., Walter Reed: A Biography, Charlottesville: University Press of Virginia, 1982.

Pierce J.R., (2005). Yellow Jack: How Yellow Fever Ravaged America and Walter Reed Discovered its Deadly Secrets. John Wiley and Sons

10

Secher К., The Danish cancer researcher Johannes Fibiger professor in the university of Copenhagen, Cph. – L., 1947

Gluud, C N (1998). “[Centenary of Fibiger’s controlled clinical trial]”. Ugeskrift for L?ger (published 14 December 1998). 160 (51): 7407–8.

Hrobjartsson, A.; Gotzsche, P. C; Gluud, C. (1998). “The controlled clinical trial turns 100 years: Fibiger’s trial of serum treatment of diphtheria”. BMJ. 317 (7167): 1243–1245. doi:10.1136/bmj.317.7167.1243

Fibiger, J.; Ditlevsen, H. (1914). “Contributions to the biology and morphology of Spiroptera (Gongylonema) neoplastica n. sp”. Mindeskrift i Anledning af Hundredaaret for Japetus Steenstrups Fodsel. 25 (1–28)

Fibiger, J. (1919). “On Spiroptera carcinomata and their relation to true malignant tumors; with some remarks on cancer age”. The Journal of Cancer Research. 4 (4): 367–387. doi:10.1158/jcr.1919.367

Rous, Peyton (1910). “A Transmissible Avian Neoplasm (Sarcoma of the Common Fowl)”. Journal of Experimental Medicine. 12 (5): 696–705. doi:10.1084/jem.12.5.696

Rous, Peyton (1911). “A Sarcoma of the Fowl Transmissible by an Agent Separable from the Tumor Cells”. Journal of Experimental Medicine. 13 (4): 397–411. doi:10.1084/jem.13.4.397

M Durst; L Gissmann; H Ikenberg; H zur Hausen (1983-06-01). “A papillomavirus DNA from a cervical carcinoma and its prevalence in cancer biopsy samples from different geographic regions”. PNAS. 80 (12): 3812–3815. doi:10.1073/pnas.80.12.3812

Boshart, M; Gissmann, L; Ikenberg, H; Kleinheinz, A; Scheurlen, W; Hausen, H (1984). “A new type of papillomavirus DNA, its presence in genital cancer biopsies and in cell lines derived from cervical cancer” (PDF). EMBO J. 3 (5): 1151–7. doi:10.1002/j.1460–2075.1984.tb01944.x

Gayle DeLong (2018) A lowered probability of pregnancy in females in the USA aged 25–29 who received a human papillomavirus vaccine injection, Journal of Toxicology and Environmental Health, Part A, 81:14, 661–674, DOI: 10.1080/15287394.2018.1477640

Statement of Retraction: [A lowered probability of pregnancy in females in the USA aged 25–29 who received a human papillomavirus vaccine injection], Journal of Toxicology and Environmental Health, Part A, DOI: 10.1080/15287394.2019.1669991

11

Stamm LV (February 2010). “Global challenge of antibiotic-resistant Treponema pallidum”. Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 54 (2): 583–9. doi:10.1128/AAC.01095-09. PMC 2812177. PMID 19805553.

Woods CR (June 2009). “Congenital syphilis-persisting pestilence”. The Pediatric Infectious Disease Journal. 28 (6): 536–7. doi:10.1097/INF.0b013e3181ac8a69. PMID 19483520.

Gaul, J. S., Grossschmidt, K., Gusenbauer, C., & Kanz, F. (2015). A probable case of congenital syphilis from pre-Columbian Austria. Anthropologischer Anzeiger, 72(4), 451–472. https://doi.org/10.1127/anthranz/2015/0504

Harper K.N., Ocampo P.S., Steiner B.M., et al. On the origin of the treponematoses: a phylogenetic approach.PLOS Neglected Tropical Diseases: 2008. – Vol. 2, no. 1. – P. e148. – DOI:10.1371/journal.pntd.0000148

Коляденко В. Г., Степаненко В. И. Сифилис. История происхождения и распространения в Европе и Российской империи. Заболеваемость и борьба с сифилисом в Советском Союзе и Украине. // Искусство Лечения. Мистецтво лікування. – К., 2004. – № 6.

Horton A Johnson, “Gerard de Lairesse: genius among the treponemes”. Journal of the Royal Society of Medicine. 2004 Jun. 97 (6): 301–303. PMC 1079501. PMID 15173339.

Кистенева О. А., Фетисова В. И., Ружицкая Л. В. Филипп Рикор – ведущий клиницист французской венерологии XIX века// Научные исследования. – 2017. – № 1(12). – С. 81–85

Franzen, C. (2008). Syphilis in composers and musicians – Mozart, Beethoven, Paganini, Schubert, Schumann, Smetana, 1151–1157. https://doi.org/10.1007/s10096-008-0571-x

Schaudinn, Fritz Richard; Hoffmann, Erich (1905). “Vorlaufiger Bericht uber das Vorkommen von Spirochaeten in syphilitischen Krankheitsprodukten und bei Papillomen” [Preliminary report on the occurrence of Spirochaetes in syphilitic chancres and papillomas]. Arbeiten aus dem Kaiserlichen Gesundheitsamte. 22: 527–534.

Paul Ehrlich (Hrsg.): Abhandlungen uber Salvarsan (Ehrlich-Hata-Praparat 606 gegen Syphilis). 4 Bande, Munchen 1911–1914.

Паевский А., Хоружая А., «Нобелиаты: путь к успеху. 1901–1910». М., 2019

Lloyd NC, Morgan HW, Nicholson BK, Ronimus RS (2005). “The composition of Ehrlich’s salvarsan: resolution of a century-old debate”. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 44 (6): 941–4. doi:10.1002/anie.200461471. PMID 15624113.

Armelagos, G. J., Zuckerman, M. K., & Harper, K. N. (2012). The Science Behind Pre-Columbian Evidence of Syphilis in Europe: Research by Documentary. Evolutionary Anthropology: Issues, News, and Reviews, 21(2), 50–57. doi:10.1002/evan.20340

Franzen, C. (2008). Syphilis in composers and musicians—Mozart, Beethoven, Paganini, Schubert, Schumann, Smetana. European Journal of Clinical Microbiology & Infectious Diseases, 27(12), 1151–1157.doi:10.1007/s10096-008-0571-x

Rothschild, B. M., Calderon, F. L., Coppa, A., & Rothschild, C. (2000). First European Exposure to Syphilis: The Dominican Republic at the Time of Columbian Contact. Clinical Infectious Diseases, 31(4), 936–941.doi:10.1086/318158

Ethically Impossible: STD Research in Guatemala from 1946 to 1948, Presidential Commission for the Study of Bioethical Issues, published 2011-09-13, accessed 2015-10-23

Gamble V. N. Under the shadow of Tuskegee: African Americans and health care. American journal of public health. – 1997. – Т. 87. – №. 11. – С. 1773–1778.

Classics in infectious diseases: on the antibacterial action of cultures of a penicillium, with special reference to their use in the isolation of B. influenzae by Alexander Fleming, Reprinted from the British Journal of Experimental Pathology 10:226–236, 1929.

12

Г. Минх. О высоком вероятии переноса возвратного и сыпного тифов помощью насекомых. («Хирургическая Летопись», 1877)

Клодницкий Н.Н. Наблюдения над сыпным тифом в Астрахани в 1907!1909. //Русский Врач. 1910. С. 27.

Nicolle C., Sparrow H., Conseil E. «Preventative vaccination of man against exanthematic typhus by use of small repeated virulent doses (the brain of guinea pig).» Comptes Rendus Hebdomadaires des Seances de L’Acadamie des Sciences, Vol. 184 (1927) pp. 859–861

C. J. Eberth (1880) “Die Organismen in den Organen bei Typhus abdominalis”. Archiv fur pathologische Anatomie und Physiologie, 81: 58–74.

Gaffky (1884) “Zur Aetiology des Abdominaltyphus”. Mittheilungen aus dem Kaiserlichen Gesundheitsamte, 2: 372–420.

A.Wright (1897) On the application of the serum test to the differential diagnosis of typhoid and Malta fever

A.Wright (1897) Remarks on vaccination against typhoid fever (coauthored with D. Semple)

A.Wright (1904) A short treatise on anti-typhoid inoculation

“Joseph Everett Dutton, M.B., Ch.B.Vict., D.P.H., Walter Myers Fellow, Liverpool School Of Tropical Medicine”. The British Medical Journal. 1 (2314). 6 May 1905.

Cutler, S.J. (April 2010). “Relapsing fever – a forgotten disease revealed”. Journal of Applied Microbiology. 108 (4): 1115–1122. doi:10.1111/j.1365–2672.2009.04598

Livingstone D (1857) Missionary travels and researches in South Africa. London: John Murray

13

Информационный бюллетень ВОЗ. https://www.who.int/ru/news-room/fact-sheets/detail/leprosy

Monot, Marc; Honore, Nadine; Garnier, Thierry; Araoz, Romul; Coppee, Jean-Yves; Lacroix, Celine; Sow, Samba; Spencer, John S; Truman, Richard W; Williams, Diana L; Gelber, Robert; Virmond, Marcos; Flageul, Beatrice; Cho, Sang-Nae; Ji, Baohong; Paniz-Mondolfi, Alberto; Convit, Jacinto; Young, Saroj; Fine, Paul E; Rasolofo, Voahangy; Brennan, Patrick J; Cole, Stewart T (2005). «On the Origin of Leprosy”. Science. 308 (5724): 1040–1042. doi:10.1126/science/1109759

Hamilton, Bernard. The Leper King and his Heirs: Baldwin IV and the Crusader Kingdom of Jerusalem. Cambridge: Cambridge University Press, 2000.

Beriac F. Mourir au monde. Les ordines de separation des lepreux en France aux XVe et XVIe siecles // Journal of medieval history. – 1985. – Т. Vol 11, № 3. – P. 245–268.

Hansen GHA Forelobige Bidrag til Spedalskhedens Karakteristir.

Nord Med Arkiv (13): 1- 12. 1869.

Hansen GHA. Fortsatte Bidrag til Lcpraens (Spedalskhedens Karakteristir).

Nord Med Arkiv 2 (16): 1- 32: 2 (21); 1-24 1870.

Hansen GHA. Undersogelser Angaende Spedalskhedens Arsager. Norsk Mag. Laegervidenskaben. – 1874. – Т. 4. – С. 1–88.

King, D. F., & Rabson, S. M. (1984). The discovery of Mycobacterium leprae A medical achievement in the light of evolving scientific methods. The American Journal of Dermatopathology, 6(4), 337–344.doi:10.1097/00000372-198408000-00008

Архив номинаций нобелевской премии:

https://www.nobelprize.org/nomination/redirector/?redir=archive/

Stephens T, Brynner R (2001-12-24). Dark Remedy: The Impact of Thalidomide and Its Revival as a Vital Medicine. Perseus Books.

“Use of thalidomide in leprosy”. WHO: leprosy elimination. WHO. Retrieved 22 April 2010.

World Health Organization. (1985). Epidemiology of leprosy in relation to control. Report of a WHO Study Group. World Health Organ Tech Rep Ser. 716. Geneva. pp. 1–60.

Дуйко В. В. Пути развития противолепрозной службы нижнего Поволжья: от приюта до клиники института / Мат. науч. – практ. конф. 6–7 окт. 2016. Астрахань: ФГБУ НИИЛ, 2016. 101 с.

Fine P.E.M. Leprosy: the epidemiology of a slow bacterium. Epidemiologic reviews. 1982. No. 4. Р. 161–187.

Arole S., Premkumar R., Arole R et al. Social stigma: a comparative qualitative study of integrated and vertical care approaches to leprosy. Lepr. Rev. 2002. No. 73. Р. 186–196.

Scott J. The psychosocial needs of leprosy patients. Lepr. Rev. 2000. No. 71. Р. 486–491.

Inskip, S., Taylor, G. M., Anderson, S., & Stewart, G. (2017). Leprosy in pre-Norman Suffolk, UK: biomolecular and geochemical analysis of the woman from Hoxne. Journal of Medical Microbiology, 66(11), 1640–1649. https://doi.org/10.1099/jmm.0.000606

Charles C. Shepard MD, The experimental disease that follows the injection of human leprosy bacilli into foot-pads of mice. J Exp Med. 1960 Sep 1; 112(3): 445–454. doi: 10.1084/jem.112.3.445

Storrs E.E., Walsh G.P., Burchfield H.P., Binford C.H. Leprosy in the armadillo: new model for biomedical research. Science. 1974. No. 183. Р. 851–852.

Avanzi, C., del-Pozo, J., Benjak, A., Stevenson, K., Simpson, V. R., Busso, P., … Meredith, A. L. (2016). Red squirrels in the British Isles are infected with leprosy bacilli. Science, 354(6313), 744–747. https://doi.org/10.1126/science.aah3783

14

Федеральный научно-методический центр по профилактике и борьбе со СПИДом ФБУН Центрального НИИ эпидемиологии Роспотребнадзора. Справка. «ВИЧ-инфекция в Российской Федерации в 2017 г.»

https://shvarz.livejournal.com

Pneumocystis carinii pneumonia and mucosal candidiasis in previously healthy homosexual men: Evidence of a new acquired cellular immunodeficiency

N Engl J Med. 1981 Dec 10;305(24):1425-31

Gottlieb, M., Schroff, R., Schanker, H., Weisman, J., Fan, P., Wolf, R., Saxon, A.

Garry R.F., Witte M.H., Gottlieb A.A., Elvin-Lewis M., Gottlieb M.S., Witte C.L., Alexander S.S., Cole W.R., Drake WL Jr. Documentation of an AIDS virus infection in the United States in 1968. (англ.) // JAMA: journal. – 1988. – October (vol. 260, no. 14). – P. 2085–2087. – DOI:10.1001/jama.1988.03410140097031

roland, S.S., et al.. “HIV-1 Infection in Norwegian Family before 1970”. The Lancet. 11 June 1988. Pp. 1344–1345

Opportunistic Infection in Previously Healthy Women. Initial Manifestations of a Community-Acquired Cellular Immunodeficiency

Annals of internal medicine 1982;97(4): 533-9.

Masur H; Michelis M A; Wormser G P; Lewin S; Gold J; Tapper M L; Giron J; Lerner C W; Armstrong D; Setia U; Sender J A; Siebken R S; Nicholas P; Arlen Z; Maayan S; Ernst J A; Siegal F P; Cunningham-Rundles S

Isolation of a T-Lymphotropic Retrovirus from a Patient at Risk for Acquired Immune Deficiency Syndrome (AIDS)

Science, Vol. 220, No. 4599. (May 20, 1983), pp. 868–871.

F. Barre-Sinoussi; J. C. Chermann; F. Rey; M. T. Nugeyre; S. Chamaret; J. Gruest; C. Dauguet; C. Axler-Blin; F. Vezinet-Brun; C. Rouzioux; W. Rozenbaum; L. Montagnier

Isolation of human T-cell leukemia virus in acquired immune deficiency syndrome (AIDS). Science, Vol. 220, No. 4599. (May 20, 1983) pp. 865–867.

Gallo R. C., Sarin P. S., Gelmann E. P., Robert-Guroff M., Richardson E., Kalyanaraman V. S., Mann D., Sidhu G. D., Stahl R. E., Zolla-Pazner S., Leibowitch J., Popovic M.

Horwitz, Jerome P. Nucleosides. V. The Monomesylates of 1-(2’-Deoxy-?-D-lyxofuranosyl) thymine. Jerome P. Horwitz, Jonathan Chua, Michael Noel. J. Org. Chem. – 1964. – Vol. 29, no. 7 (July). – P. 2076–2078. DOI:10.1021/jo01030a546.

The efficacy of azidothymidine (AZT) in the treatment of patients with AIDS and AIDS-related complex. A double-blind, placebo-controlled trial (N Engl J Med.1987 Jul 23;317(4):185-91)

Pattishall, Katryn H. Discovery and Development of Zidovudine as the Cornerstone of Therapy to Control Human Immunodeficiency Virus Infection // The Search for Antiviral Drugs: Case Histories from Concept to Clinic: [англ. ] / Julian Adams; Vincent J. Merluzzi. – Boston, MA: Birkhauser, 1993. – 2. – P. 23–43. – XIII, 240 p.

Gupta, Ravindra K., Sultan Abdul-jawad, Laura E. McCoy, Hoi Ping Mok, Dimitra Peppa, Maria Salgado, Javier Martinez-Picado, et al. “HIV-1 Remission Following CCR5?32/?32 Haematopoietic Stem-Cell Transplantation.” Nature, March 5, 2019. https://doi.org/10.1038/s41586-019-1027-4.

Content

Вот холера!

0.0. Вместо предисловия

1.0. Холера

2.0. Корь

3.0. Эпидемический паротит

4.0. Краснуха

5.0. Скарлатина

6.0. Столбняк

7.0. Прионные болезни

8.0. Дракункулез

9.0. Желтая лихорадка

10.0. Рак шейки матки и другие онкологические неприятности

11.0. Сифилис

12.0. Тиф: сыпной, брюшной, возвратный

13.0. Проказа

14.0. ВИЧ/СПИД

15.0. Послесловие

Примечания

Литература