Кирилл Галанкин

Доказательная медицина

Что, когда и зачем принимать

Один из самых печальных уроков истории заключается в том, что, если мы были одурачены достаточно долго, мы склонны отвергать какие-либо доказательства обмана. Мы больше не хотим искать истину. Обман захватил нас: слишком больно признаться – даже самим себе, – что мы были так доверчивы.

Карл Эдвард Саган

Природа сама, если ей не мешать, постепенно наводит порядок.

Это только наше беспокойство, наше нетерпение все портят: люди почти всегда умирают от лекарств, а не от болезней.

Жан-Батист Мольер. Мнимый больной (перевод Т.Л. Щепкиной-Куперник)

Доказательства всегда находятся в середине, а не в началах и не в концах, и потому не может быть доказательств истин начальных и конечных. Доказательства, в сущности, никогда не доказывают никаких истин, ибо предполагают уже принятие некоторых истин интуицией.

В середине же можно доказать какую угодно ложь.

Доказательство есть лишь техника логического аппарата и к истине отношения никакого не имеет.

Николай Бердяев. Смысл творчества (Опыт оправдания человека)

Предисловие

Утверждения, прошедшие проверку временем, являются верными, поскольку время – самый честный оценщик. Если за много лет утверждение не было опровергнуто, то правильность его неоспорима…

Авторитетным ученым можно и нужно верить, потому что они зря ничего не скажут…

Утверждения, с которыми согласно большинство людей, являются верными, поскольку обмануть можно отдельных индивидуумов, но один из тысячи или хотя бы из ста тысяч увидит истину и всем о ней расскажет…

Если лекарство мне помогает, значит, оно эффективное. Уж своему организму я могу доверять на все сто процентов!..

Ах уж это время, которое и лучший целитель, и строгий учитель, и самый честный оценщик. К месту можно вспомнить одну историю, которая при всей своей анекдотичности является достоверным историческим фактом.

Наверное, не нужно объяснять, кто такой Аристотель. Этот великий философ, ученик не менее великого Платона и воспитатель Александра Македонского, известен всему просвещенному человечеству, хотя бы понаслышке. Аристотеля называют философом, но на самом деле этот гений интересовался всеми известными на то время (IV век до нашей эры) науками, начиная с физики и заканчивая ботаникой. Авторитет Аристотеля в античные и средневековые времена был невероятно высоким. Его утверждения считались истиной в последней инстанции. Так, например, с IV века до нашей эры по XVI век нашей эры, на протяжении двух тысячелетий, люди верили в то, что у мужчин на четыре зуба больше, чем у женщин. Потому что так сказал Аристотель! И только в XVI веке голландский врач Андреас Везалий, человек дотошный и недоверчивый, доказал, что великий Аристотель ошибался – у женщин и мужчин одинаковое количество зубов, полный комплект составляет 32 штуки!

Утверждение, которое опроверг Везалий, имело возраст в 2 000 лет, то есть вроде как «прошло проверку временем». Его высказал не кто-нибудь, а один из величайших ученых древнего времени. Древняя Греция, Древний Рим и средневековая Европа на протяжении десятков поколений твердо знали, что у мужчин 32 зуба, а у женщин – 28. И никому до Везалия не пришло в голову проверить, так ли это. Проверка была несложной и не требовала специальных знаний. Однако же вот…

Не надо думать, что Аристотель не умел считать или что он «просто пошутил». Великого ученого подвела логика, которая была его коньком. Установив опытным путем, то есть посредством пересчета, что у жеребцов 40 зубов, а у кобыл – 36, Аристотель решил, что у людей должна наблюдаться точно такая же картина. Затем он пересчитал свои зубы, установил, что их 32, отнял от полученного числа 4 и «узнал», что у женщин 28 зубов. Проверять правильность своих выводов опытным путем Аристотель не стал. Зачем? И так же все ясно без пересчета. На логику можно положиться, потому что она никогда не подводит.

Но если у представителей биологического рода Лошади клыки (два верхних и два нижних) имеют только жеребцы, то у представителей биологического рода Люди количество зубов от пола не зависит. Логика – полезный инструмент, только при рассуждениях нужно исходить из правильных предпосылок и не сравнивать теплое с мягким.

Вот другая история, совсем недавняя. В 1966 году известный американский химик Лайнус Полинг, дважды лауреат Нобелевской премии (по химии и мира) начал принимать ежедневно по 3 грамма витамина C (он же – аскорбиновая кислота) и заметил на этом фоне явное улучшение самочувствия. Заодно возросла и сопротивляемость организма – Полинг стал гораздо реже болеть респираторными вирусными инфекциями. Поверив своему личному опыту, Полинг принялся активно пропагандировать систематический прием витамина C в больших дозах поддержания здоровья. В 1970 году он опубликовал статью под названием «Эволюция и потребность в аскорбиновой кислоте», в которой весьма убедительно обосновывал свою точку зрения. Полинг рекомендовал принимать по 10 граммов витамина С в сутки и утверждал, что такие дозы способны защитить организм не только от вирусных, но и от онкологических заболеваний. И это при том, что суточная потребность взрослого человека в витамине С в обычных условиях не превышает 100 миллиграммов. То есть Полинг пропагандировал прием витамина С в количестве, превышающим суточную потребность в сто раз!

Авторитет Полинга был настолько высоким, а шумиха, поднятая вокруг витамина С, оказалась настолько большой, что мало кто обратил внимание на одно очень важное обстоятельство – к выводу о благотворном действии столь больших доз витамина С Полинг пришел не экспериментальным, а теоретическим путем. Точно так же, как Аристотель логически вывел количество зубов у женщин. Попробовал сам – почувствовал себя лучше – порассуждал о том, настолько полезен витамин С, – разработал рекомендации по его приему. А где клинические испытания? По-хорошему, предварительно следовало испытать действие таких лошадиных доз витамина С на добровольцах, а уже потом нести это знание миру. Но Полинг верил своему организму больше, чем любым клиническим испытаниям. Бывает и на старуху проруха, как известно.

Впоследствии же было доказано, что регулярный прием витамина С в больших дозах никак не влияет на сопротивляемость организма, но зато может вызывать нарушение всасывания витамина B^12 в кишечнике, что приводит к развитию анемии. Другим эффектом больших доз витамина С является повышение концентрации мочевой кислоты в моче, что способствует образованию камней в почках. Так-то вот.

Короче говоря, если вам дали яблоко, то не спешите радоваться и представлять, как вы его, такое вкусное, сейчас съедите. Сначала убедитесь, что оно не сделано из гипса или воска, а затем осторожно надкусите – не кислое ли оно настолько, что есть невозможно? А может, это и не яблоко вовсе, а гибрид груши с помело? И только после того, как у вас не останется сомнений в отношении яблока, можно начинать его есть.

«Вот яблоки так яблоки, на славу!

Могу сказать, что лучшие плоды

На всей земле, единственные…»[1]

И пусть все то, что было написано про яблоки поэтами и писателями, не влияет на вашу оценку этого конкретного яблока, которое вы держите в руке. Да мало ли кто что напишет или скажет.

В примере с яблоком заключена самая суть доказательной медицины. Все, о чем будет сказано далее, послужит дополнением к этой самой сути.

Часть первая

Ознакомительно-историческая

Глава первая

Что такое доказательная медицина и как ее следует принимать

Все научные термины можно разделить на две группы – широко известные и известные только в научной среде. Доказательная медицина – термин широко известный, даже очень. А все широко известное, уйдя в народ, наполняется новым, подчас совершенно неожиданным, смыслом.

Одни уверены, что доказательная медицина – это юридический термин. Логично, ведь где юриспруденция, там и доказательства. Другие считают доказательной всю официальную медицину в целом, что не совсем верно. Третьи знают из надежных источников, что никакой доказательной медицины на деле не существует, это выдумка фармацевтических корпораций, помогающая им продвигать свою продукцию и сводить счеты с конкурентами. Четвертые путают доказательную медицину с лицензированием медицинской и фармацевтической деятельности. Пятые принимают доказательную медицину за отдельную отрасль… Вариантов так много, что их полный перечень может растянуться на две страницы, но он нам с вами не нужен. Нам нужно понять, что такое доказательная медицина, потому что без правильного представления о предмете вести дальнейший разговор бессмысленно.

Доказательная медицина – это не отрасль и не выдумка, а подход или, если хотите, принцип. Согласно этому принципу-подходу, все, что используется в профилактических, лечебных и диагностических целях, должно быть эффективным и безопасным, причем оба этих качества нужно подтвердить при помощи достоверных доказательств. Доказательная медицина – это медицина, основанная на доказательствах (так дословно переводится ее английское название evidence-based medicine).

У многих читателей сейчас может возникнуть вопрос, совершенно закономерный и ожидаемый, – зачем понадобилось придумывать новое название официальной медицине? Ясно же, что официальная, традиционная медицина использует только проверенные, научно обоснованные средства. Ни один ученый не может создать новый препарат и сразу же отдать его в производство. Сначала нужно обосновать его необходимость и эффективность в научных статьях, затем провести испытания и уже после, если препарат оправдает возложенные на него ожидания, можно выходить с предложением к производителям. Это у шарлатанов все делается на раз-два-три. Насушил непонятно какой травы, растер в порошок – и вот вам чудодейственное средство от всех болезней, включая психические.

Да, у шарлатанов все просто и быстро. Они высасывают объяснения из пальца и подают их как революционный прорыв в науке. Но если уж говорить начистоту, то и в традиционной, официальной, полностью научной медицине есть куча проблем с подтверждением эффективности и безопасности.

Да, представьте себе: целая куча проблем! Традиционную, научно обоснованную медицину можно сравнить с айсбергом. На виду находится белая и сияющая часть, составляющая 10 % от всей медицины, а под водой скрыты остальные 90 %, невидимые миру.

Доказательства бывают разные – убедительные и не очень. Разумеется, в традиционной медицине у любого лекарственного или диагностического препарата, у любого метода есть обоснование, «путевка в жизнь», данная какой-то научной организацией. А то и не одна, а несколько. Кашу, как известно, маслом не испортишь. Но давайте сравним несколько разновидностей «путевок».

Лекарственный препарат А, разработанный на кафедре терапии одного из медицинских университетов, проходил клиническое исследование на кафедре клинической фармакологии другого медицинского вуза и по результатам исследования был рекомендован к использованию. В исследовании принимали участие 140 пациентов.

Лекарственный препарат Б, разработанный на той же кафедре, проходил клиническое исследование на кафедрах клинической фармакологии двух университетов – в Москве и Екатеринбурге. В каждом из исследований участвовало по 50 пациентов. По результатам исследования препарат был рекомендован к использованию.

Лекарственный препарат В, разработанный на кафедре, которой руководит действительный член Академии медицинских наук профессор Шприцевский, прошел клиническое исследование по месту изобретения. В исследовании приняли участие 100 пациентов. Результаты оказались положительными. Они изложены в монографии, написанной сотрудниками кафедры.

Какое исследование вызывает у вас больше доверия – А, Б или В? С одной стороны, в исследовании препарата А принимали участие 140 пациентов, то есть на 40 больше, чем в двух других. 40 пациентов – это довольно значимая разница, не так ли? На 40 % больше, чем в случаях Б и В. То, что разработали препарат в одном учреждении, а испытания он проходил в другом, тоже повышает доверие к результатам. Нельзя скептически прищуриться и сказать: «Да все с ними ясно – рука руку моет». С другой стороны, препарат В, разработанный на кафедре, которой руководит академик! А результаты издали в виде монографии, отдельного научного труда! Согласитесь, что от слов «академик» и «монография» просто так не отмахнуться, верно? А если исследования проводились на двух разных кафедрах, никак не связанных друг с другом, то это, наверное, лучшая гарантия достоверности полученных результатов…

Дорогие читатели! Простите автору то, что он озадачил вас совершенно дурацкой задачей, не содержащей критериев, которые могли привести к правильному решению. Автор так больше делать не будет, во всяком случае в этой главе. Но голову он вам морочил не глумления ради, а для того, чтобы продемонстрировать, как трудно человеку, несведущему в тонкостях клинических исследований, оценивать и сопоставлять то, что этих исследований касается. И то вроде как хорошо, и это, а слова «академик» и «монография» звучат вообще духоподъемно. На самом же деле информация об испытании всех трех препаратов ничего полезного не дает и доверия вызывать не может.

Да, не может!

Во-первых, слишком мало количество участников[2].

Во-вторых, ничего не сказано о том, как были организованы все эти клинические исследования. Сказать просто: «Проведены клинические исследования, в которых приняло участие …надцать человек» означает не сказать ничего, и в свое время мы разберем эту тему подробно, «по косточкам». Сейчас задача несколько иная – понять отличие доказательной медицины от традиционной.

В-третьих, слова «академик» и «монография» никакого веса исследованию не придают. Академик может точно так же подделать результаты, как и простой ассистент кафедры. А в монографии можно написать все что угодно. Недаром же говорится, что бумага все стерпит.

Лирическое отступление

В девяностых годах автор этой книги работал врачом кардиологического отделения одной из московских больниц, а в той больнице находилась кафедра, весьма активно занимавшаяся исследованиями лекарственных препаратов. У сотрудников кафедры было выражение «подогнать процент», которое они активно использовали в приватных беседах с коллегами. Речь шла о том, чтобы путем различных ухищрений обеспечить тот результат, который им огласил руководитель в начале исследований. При этом подгонять процент нужно было так, чтобы на бумаге все было бы идеально. По сути дела, все обследования участников исследований проводились сугубо формально. Врачи заранее знали, какие данные они должны указать в дневниках и отчетах.

Правильное клиническое исследование должно быть прозрачным. Это означает, что его полные результаты, а также все прочие данные, позволяющие оценить ход процесса, должны находиться в открытом доступе. Любое решение, принятое по результатам исследования, должно быть обосновано. Слова «результаты оказались положительными» ничего не стоят. Точно так же, как и количество участников, без указания точного диагноза, стажа заболевания, возраста и ряда других факторов. Причем в исследовании непременно должна участвовать так называемая «контрольная группа»[3], члены которой вместо исследуемого препарата получают пустышку, не обладающую никаким действием (об этом мы тоже подробно поговорим в свое время).

Правильное клиническое исследование должно быть полностью объективным. Скажите, пожалуйста, зависит ли эффект инъекции от того, сделает ее медицинская сестра или академик? Разумеется, нет. Эффект зависит только от свойств препарата, который был в шприце. Точно так же не имеет значения высокий статус разработчика или испытателя. Да будь он хоть и семижды академик, четырежды лауреат и кавалер пятнадцати орденов, его должности и регалии не имеют значения. Важны только свойства препарата и ничего больше.

Вторая ипостась объективности – невозможность влиять на результаты исследования. Разработчики и производители препарата заинтересованы в позитивных результатах клинических исследований, а там, где присутствует заинтересованность, непременно появятся и соблазны. Исследование лекарственных препаратов, или аппаратов, или методов лечения – это бизнес, только бизнес и ничего, кроме бизнеса. Позитивные результаты исследований – это залог прибылей. А что полагается тому, кто помог получить прибыль? Бонусы! Хоть хрустящими бумажками, хоть золотыми монетами, хоть борзыми щенками, хоть безналичными перечислениями. Форма может быть разной, а суть одна.

В идеале было бы достаточно разработать Присягу клинического исследователя… Но недаром же у американских адвокатов есть выражение «врет, как под присягой». Присяга тут не спасет, но можно сделать так, чтобы лицо, проводящее исследование, не знало бы о том, что именно оно дает пациенту – препарат или пустышку (ну и сам пациент, ясное дело, об этом тоже знать не будет). Контрольная группа, то есть группа получателей пустышек, формируется в головном центре, и данные эти держатся в секрете от тех, кто непосредственно работает с пациентами. Сверху спускаются именные порции таблеток или ампул, предназначенные конкретному пациенту. Исполнитель дает или вводит полученное, а затем фиксирует результаты, производит оценку состояния пациента, отмечает динамику и т. п. Если исследователь начнет фальсифицировать данные, если он станет выдавать желаемое за действительное, то позитивный результат будет наблюдаться не только у тех, кто получает препарат, но и у тех, кто получает пустышку. Иначе и быть не может, ведь исполнитель не знает, кто входит в контрольную группу. «Наверху» сразу же увидят, что творится неладное, ведь пустышка не может вызвать такого явного эффекта, как реальный препарат. Обратите внимание на слова «не может вызвать такого явного эффекта». Некоторый положительный эффект может наблюдаться и от пустышки, которая по-научному называется «плацебо»[4]. В медицине существует такое понятие, как «эффект плацебо» – улучшение состояния, основанное на внушении.

Если члены контрольной группы вдруг демонстрируют результаты, схожие с результатами основной группы, получающей реальный препарат, то это сигнал того, что результаты подтасовываются. Клиническое исследование, при котором врачи-исполнители не знают о том, что именно они дают пациентам – препарат или пустышку, а пациенты, в свою очередь, не знают, что именно они получают, называется «двойным слепым» (о нем мы тоже поговорим подробнее).

Прозрачность и объективность – вот два столпа, на которых стоит доказательная медицина. А эти два столпа опираются на фундамент под названием «эксперимент». Только экспериментальным путем может быть доказана эффективность препарата, аппарата или метода. Теоретические рассуждения и авторитет автора значения не имеют (вспомните, как Аристотель пришел к выводу о том, что у женщин меньше зубов, чем у мужчин). В доказательной медицине безоговорочно и безраздельно правит Его Величество Эксперимент, такая вот абсолютная монархия.

Термин «доказательная медицина» родился в девяностые годы прошлого столетия. Впервые его употребил канадский эпидемиолог Дэвид Сакетт, а коллеги Сакетта из Университета Мак-Мастера в Торонто ввели этот термин в научный обиход. Сам Сакетт определил суть доказательной медицины как «выбор лучших доказательств из существующих», то есть выбор для лечения лучших средств с доказанной эффективностью.

Да, представьте себе: только в девяностые годы прошлого столетия, то есть около четверти века назад, появилась доказательная медицина. От используемых средств начали требовать подтверждений эффективности, сделанных по определенным стандартам. До того момента в этом вопросе не было четкой определенности. Одно вводилось на основании исследований, не всегда заслуживающих доверия, а другое «продавливалось» авторитетом какого-нибудь ученого светила.

Давайте посмотрим, как Лайнус Полинг пришел к выводу о необходимости регулярного приема очень больших доз витамина С в сутки в оздоровительно-профилактических целях.

Полинг прочел статью ученого по имени Гарольд Боурн, который предположил, что оптимальная суточная доза витамина С для взрослого человека составляет 4,5 грамма.

Обратите внимание: «предположил», а не «установил». Это была всего лишь гипотеза, причем основанная на некорректном сравнении, напоминавшем историю Аристотеля с лошадиными и человеческими зубами. Боурн подсчитал, что примерно такое количество аскорбиновой кислоты поступает в организм горилл, основу рациона которых составляет растительная пища.

Если бы люди питались как гориллы, то они получали бы 4–5 грамм витамина С в сутки. На этом шатком фундаменте Полинг начал выстраивать свою теорию.

Фундамент был шатким, потому что человек очень сильно отличается от гориллы. Эволюционные пути горилл и общих предков человека и шимпанзе разошлись около восьми миллионов лет назад, и за это время многое успело измениться. Гориллы, несмотря на свою принадлежность к человекообразным обезьянам, очень сильно отличаются от человека, начиная с выраженного полового диморфизма[5] и заканчивая строением зубочелюстной системы, позволяющей гориллам питаться не только плодами, но и побегами, листьями и даже корой некоторых деревьев. Человек же на такие «подвиги» не способен, его пищеварительная система устроена совершенно иначе. Так почему бы не подумать о том, что за восемь миллионов лет могла измениться и потребность организма в витамине С? Это с одной стороны. А с другой, то, что горилла получает с пищей 5 грамм витамина С в сутки, еще не означает, что ее суточная потребность в этом веществе равна 5 граммам.

Но Полинг не стал рассматривать гипотезу Боурна с критических позиций. Он принял ее за истину (совершенно безосновательно, надо сказать) и пришел к заключению, что современное человечество вследствие приобретенных пищевых привычек страдает авитаминозом или хроническим недостатком витамина С. В зерновых культурах, составляющих основу рациона современных людей, витамина С содержится гораздо меньше, чем в плодах и листьях, вдобавок большая часть того, что имеется, разрушается при термической обработке. В мясе, рыбе и жирах витамина С содержится очень мало или не содержится вовсе.

Понимая, что заменить человеческий рацион на гориллий невозможно, то есть фактически признавая выраженные отличия между человеком и гориллой, Полинг рекомендовал прием синтетических витаминных препаратов. Он начал с себя – некоторое время вместе со своей женой принимал ежедневно по 3 грамма витамина С. Самочувствие у обоих на этом фоне заметно улучшилось… Еще бы ему не улучшиться, ведь Полинг искренне верил в пользу больших доз витамина С и жену убедил в этом. Налицо эффект плацебо, тут уж, как говорится, и к гадалке ходить не нужно.

Надо сказать, что витамин С организму очень нужен. Роль его крайне важна – этот витамин участвует в синтезе белка коллагена, образующего каркас для органов и тканей. Если коллагена становится меньше необходимого или если образуются «дефективные» волокна, то организм начинает «рассыпаться» – человек заболевает цингой. Кровеносные сосуды становятся ломкими, отчего возникают множественные кровотечения, зубы выпадают, развивается анемия, снижается иммунитет… Но важность вещества еще не означает полезности больших его количеств, в 50–100 раз превышающих суточную потребность. Принцип «кашу маслом не испортишь» в данном случае не подходит.

Вдохновленный положительным результатом своего «эксперимента» (кавычки не случайны, поскольку называть это словом «эксперимент» нельзя), Полинг «вцепился» в антиоксидантные свойства аскорбиновой кислоты, в ее способность защищать клетки организма от повреждения свободными радикалами. В 1960–1970-x годах была весьма популярна теория о том, что к старению приводят постепенно накапливающиеся в организме повреждения клеточных структур, вызванные свободными радикалами кислорода. Эту теорию, а если точнее, то гипотезу, потому что должным образом она доказана не была, выдвинул американский биохимик Денман Харман. Свободные радикалы – это химические частицы, атомы или молекулы, имеющие один или несколько непарных электронов. Атом состоит из ядра и вращающихся вокруг него электронов, которые располагаются на своих орбитах парами. Если у какого-то электрона пары нет, он стремится ее найти, то есть радикалы стремятся присоединять электроны, оттянутые от других молекул. Когда радикалы «отбирают» электроны у других молекул, эти молекулы становятся неполноценными и не могут участвовать в химических процессах или же участвуют в них не так, как следует. В результате нарушается жизнедеятельность организма, которая представляет собой совокупность химических реакций. Возникают различные болезни, организм стареет.

На словах все очень стройно, логично и убедительно. Но Харман упустил из виду несколько важных моментов.

Момент первый – свободные радикалы постоянно образуются в нашем организме в процессе нормальной жизнедеятельности, при синтезе нужных организму веществ. Эти радикалы нестойки, они сразу же превращаются в более устойчивые частицы, а не циркулируют по организму, нанося ему масштабный вред. Физиологическое образование радикалов никакого вреда организму не наносит. Вредят организму свободные радикалы, образующиеся в огромных количествах под воздействием ионизирующей и ультрафиолетовой радиации, но Харман говорил не о них, а о тех, что образуются в результате физиологических процессов.

Момент второй – радикал может образоваться не только в результате потери одного электрона нерадикальной молекулой, но и при получении ею одного электрона. Поэтому антиоксиданты, легко отдающие свои электроны «чужим» атомам, способны создавать радикалы так же легко, как и нейтрализовать их.

Опираясь на гипотезу Хармана, Полинг логическим путем пришел к выводу о том, что «полноценное насыщение» тканей организма витамином С устранит вредное действие радикалов на клетки (которого, надо сказать, не было), а следовательно, оздоровит и продлит жизнь. Этот свой вывод Полинг преподнес общественности не как гипотезу, родившуюся из двух других гипотез, а как доказанный научный факт – он же проводил клиническое исследование на себе и своей жене.

Вот так, «на ровном месте», без каких-либо реалистичных предпосылок, родился миф о пользе регулярного приема больших доз витамина С. Практически никто не усомнился в том, что Полинг прав. Сыграла роль логическая стройность теории (ах, им бы Аристотеля вспомнить!) и то, что ее автором был ученый с мировым именем, дважды получивший Нобелевскую премию.

На этом Полинг не остановился, он пошел дальше и начал «изучать» действие больших доз витамина С на раковые клетки. Здесь дело впервые дошло до клинического исследования, которое по ряду причин организационного характера проводилось в Великобритании, а не в США, где жил Полинг. В исследовании участвовало 100 онкологических больных, которые на то время (середина семидесятых годов ХХ века) считались безнадежными. Все они умерли, но Полингу удалось установить, что те, кто получал витамин С в больших дозах, прожили дольше тех, кто его не получал. Таким образом, Полинг «установил», что большие дозы витамина С продлевают жизнь онкологическим больным. Слово «установил» не случайно взято в кавычки. Результаты, опубликованные Полингом, не удалось воспроизвести другим ученым. Иначе говоря, другие ученые, вводившие онкологическим больным рекомендованные Полингом дозы витамина С, никакого значимого удлинения жизни не заметили.

Полинг не спешил признавать ошибочность своих выводов и искажение результатов клинического исследования. Он утверждал, что те, кто не получил положительного эффекта, проводили исследования неверно. Эта полемика из научных кругов выплеснулась на страницы газет и послужила еще большей «раскруткой» витамина С.

И все это происходило не где-то на задворках мира в глухие доисторические времена, а во второй половине ХХ века в США и Европе! Теория, высосанная из пальца (давайте уж будем говорить прямо), завладела умами не только ученых, но и широких масс. И, к слову будь сказано, владеет частью умов до сих пор, несмотря на многократные разоблачения свободнорадикальной теории старения Хармана и аскорбиновой теории Полинга.

Если бы Полинг действовал так, как предписывают правила доказательной медицины, то он провел бы первое исследование не на себе и жене, а пригласил бы несколько сотен участников, сделал бы исследование двойным слепым и перепроверил бы полученный результат в ходе повторного исследования. В таком случае можно было бы думать о пользе витамина С, но только думать, а не говорить. У любого лекарства могут быть побочные действия, в том числе и те, которые проявляются не сразу. За всеми участниками нужно было понаблюдать хотя бы на протяжении двух лет и только потом давать большим дозам витамина С «путевку в жизнь».

Разумеется, не надо видеть всю «додоказательную» медицину в черном цвете. Не все теории высасывались из пальцев и брались с потолка. Не все, но многие, потому что не существовало четко установленных стандартов подтверждения эффективности. Доказательная медицина не отменяет всего, что было сделано раньше. Доказательная медицина призывает использовать только то, что прошло правильную проверку, а при наличии выбора выбирать самое лучшее.

Статистические данные по проверкам доказательств эффективности используемых методов лечения (лекарственных препаратов) разнятся, но в среднем можно сказать, что эффективность удается подтвердить примерно в 45 % случаев. Иначе говоря, половина методов современной медицины являются неэффективными. Половину препаратов из вашей домашней аптечки можно выбросить без какого-либо ущерба, причем среди выброшенных могут оказаться и препараты, которые вам хорошо помогали. Эффект плацебо – великая сила.

Знакомство с доказательной медициной состоялось. Теперь вы знаете, что это такое, и представляете хотя бы в общих чертах значение доказательного подхода в медицине.

Настало время углубиться в историю для того, чтобы вдохнуть пыль веков и проследить за тем, как шло развитие медицинской науки в разных странах. А то ведь многие придерживаются радикальных взглядов по этому вопросу, как правых, так и левых. Правые радикалы, будучи убежденными консерваторами, уверены в том, что со времен Гиппократа в медицине практически ничего не изменилось, разве что лекарства сильно подорожали. А левые радикалы считают, что медицина в настоящем понимании этого слова появилась только в ХХ веке, а то, что было раньше, являлось сплошным недоразумением.

Глава вторая

Медицинские знания в Древнем мире

Медицина возникла одновременно с появлением человека. А если взглянуть на ситуацию шире, то можно сказать, что медицина существовала и в дочеловеческую эпоху, ведь многие животные способны использовать определенные растения в лечебных целях. Так, например, ядовитые растения могут поедаться с целью очистки пищеварительного тракта от паразитов, а растения, обладающие резким запахом, используются некоторыми обезьянами для защиты от насекомых (натирают растениями себя или своих сородичей). Разумеется, делают они это инстинктивно.

Археологические находки свидетельствуют о наличии медицины у первобытных людей, причем как терапии, так и хирургии. Наличие хирургии подтверждают черепа с искусственно проделанными отверстиями, с которыми их обладатели жили долгое время. У отверстия в черепе, ставшего причиной смерти, края будут острыми, а у того, которое не повлекло за собой смерть, края постепенно сглаживаются вследствие заживления. Предполагается, что такие отверстия делались в лечебных целях, для того, чтобы выпустить на волю злых духов, засевших в голове. По представлениям первобытных людей, эти духи вызвали болезни. Выпустил духа на волю – излечился. Также отверстия и насечки на черепе могли иметь ритуальный характер. Некоторые племена Африки и Океании сохранили традицию производства лечебных и ритуальных трепанаций до наших дней. Собственно, наблюдение за этими племенами и позволило понять, для чего «дырявили» черепа наши далекие предки.

Наличие хирургии в первобытном мире подтверждается не только черепами с отверстиями, но и костями, на которых есть следы заживших переломов или ампутаций (тут та же самая картина, что и с черепными отверстиями: если край костного отломка сглажен, то это означает, что человек жил продолжительное время после ампутации конечности.

Что же касается наличия в первобытном обществе терапии, то к такому выводу можно было бы прийти логическим путем. Мол, если уж животные используют те или иные растения в лечебных целях, то человеку, даже первобытному, тоже положено это делать. Но мы с вами уже успели убедиться в том, в какие дебри может завести логика на примере Аристотеля и Полинга. Так что давайте не будем умничать, а рассмотрим находки из пещеры Шанидар, находящейся в северной части Ирака. В этой пещере ученые нашли кости девяти неандертальцев, которые жили около шестидесяти тысяч лет назад. Кроме костей в пещере была обнаружена пыльца таких лечебных растений, как, например, тысячелистник, алтей, крестовник. Особого внимания заслуживает то, что значительная часть обнаруженной пыльцы находилась в так называемых «пыльниках», мешочках, находящихся на концах тычинок. Это очень важное обстоятельство, которое свидетельствует о том, что пыльца была принесена в пещеру с растениями, а не занесена ветром, ведь ветер переносит пыльцу, уже выпавшую из пыльников.

Надо понимать, что первобытным людям приходилось прикладывать большие усилия ради добычи пропитания. Они промышляли собирательством и охотой, а эти занятия гораздо утомительнее и менее продуктивны, чем земледелие и скотоводство (в противном случае человечество занималось бы собирательством и охотой по сей день). И если уж первобытные люди потратили время на то, чтобы собрать определенные несъедобные растения, то у них должны были иметься для этого весьма веские обстоятельства, иначе они не стали бы утруждаться. А вот с этого момента уже можно призвать на помощь логику и предположить, что эти растения, обладающие лечебными свойствами, использовались для терапевтического лечения. Разумеется, медицинские знания первобытных людей ограничивались тем, что давал опыт. Человек съедал плоды или листья, замечал их благотворное действие, рассказывал об этом сородичам, и племя начинало использовать это растение для лечения (или же человек, отведав плодов, умирал, и тогда на это растение накладывалось табу).

Самой древней из человеческих цивилизаций принято считать египетскую, которая возникла в четвертом тысячелетии до нашей эры. Впрочем, у китайцев на этот счет есть особое мнение, но нам с вами важно не определение приоритетов, а оценка медицинских знаний.

В дошедших до нас медицинских документах Древнего Египта, основные из которых известны как папирус Смита и папирус Эберса[6], наряду с медицинскими рекомендациями содержится много магических заклинаний. Иначе и быть не могло, ведь там, где недостает знания, его обычно заменяет магия. Немагические рекомендации древних египтян носят сугубо практический характер – «при таком-то состоянии сделай то-то и то-то». То ли древние египтяне не создавали медицинских теорий, то ли они до нас не дошли. Известно только, что, по их представлениям, тело человека было пронизано каналами, по которым передвигались воздух, вода и питательные вещества. Такими каналами древние египтяне считали не только кровеносные сосуды, но и нервы с сухожилиями. По этим каналам могло распространяться по организму болезнетворное начало, образующееся при нарушении переваривания пищи. Если все болезни будут зарождаться в кишечнике, то главным лекарством закономерно станет слабительное. Так оно и было, слабительными средствами древнеегипетские врачи лечили даже… поносы (знатоки гомеопатии оценят это по достоинству, ведь гомеопаты лечат подобное подобным). Но вряд ли подобные представления можно считать полноценной медицинской теорией – уж очень она примитивна.

Достоверно известно, что в Древнем Египте произошло разделение врачей по различным медицинским специальностям. Об этом свидетельствуют как папирусы, описывающие болезни отдельных разделов (например, женские болезни), так и свидетельство древнегреческого историка Геродота, жившего в V веке до нашей эры: «Врачебное дело так разделено среди них, что каждый врач занимается своими болезнями, не более того. Вся страна переполнена врачами. Одни из них лечат глаза, другие – зубы, третьи занимаются болезнями чрева…». Но можно специализироваться в узких областях и в отсутствие фундаментальной теоретической базы, разве не так?

Казалось бы, широкое распространение традиции бальзамирования трупов должно было способствовать накоплению медицинских знаний в Древнем Египте, но на самом деле все зависит от того, с какой целью вскрывается труп. Древних египтян интересовало обеспечение сохранности тел, а не изучение анатомии. Вдобавок «бальзамическое» и «анатомическое» вскрытия тела существенно различаются. Так, например, черепную коробку древние египтяне не вскрывали. Головной мозг, функцией которого считалось образование слизи в носовой полости, удалялся через нос при помощи инструмента, представлявшего собой гибрид крючка и лопатки. Средоточием жизненной энергии и разума древние египтяне считали сердце, которое называли «фараоном тела».

Имелся у египтян и бог врачевания (как же без него!). Звали его Имхотеп, жил он в ХХVII веке до нашей эры, прославился как великий лекарь и после смерти был обожествлен. Древние греки переиначили Имхотепа в Асклепия, который у древних римлян стал Эскулапом.

Медицина Вавилона и Ассирии была на 90 % магической. Если сравнивать по документам, имеющимся в нашем распоряжении, то магии здесь было гораздо больше, чем в Древнем Египте. Вообще-то, по мере накопления реальных медицинских знаний магии полагается отходить в сторону, однако в вавилонско-ассирийской медицине произошло обратное – магия практически вытеснила знание. Суть ассирийско-вавилонского лечения заключалась в магическом ритуале, к которому могло добавляться лекарство растительного, животного или минерального происхождения. Нередко в роли лекарства выступали экскременты, потому что в представлении тамошних врачей все отвратительное, горькое или едкое способствовало изгнанию из тела злого духа, вызывавшего болезнь. По сути, это логично, но ничего общего с реальным положением вещей не имеет. У древних египтян, кстати говоря, была совершенно иная точка зрения. Они считали, что процесс лечения должен приносить приятные ощущения, иначе он будет неэффективным. Поэтому горькие лекарства подслащивались, а больному рекомендовали получать от жизни как можно больше наслаждения – есть вкусную пищу, слушать игру музыкантов и т. п.

Первая «полноценная» европейская медицинская концепция (европейская, обратите внимание) родилась в Древней Греции. Считается, что создателем ее был «отец медицины» Гиппократ, но на самом деле отцов было много, и первым является Алкмеон Кротонский, философ и врач, живший в V веке до нашей эры. В трактате «О природе» Алкмеон описывает здоровье как равновесие пар противоположностей – влажного и сухого, горячего и холодного, горького и сладкого и т. д. Если равновесие нарушается, то наступает болезнь. Вылечить ее можно, воздействуя на противоположное противоположным. Если баланс сместился в сторону горячего, то нужно воздействовать на организм «холодными» лекарствами, а если в сторону сухого, то следует увлажнять организм. В этих противоположностях явственно прослеживается влияние философской школы, созданной известным философом Пифагором (предположительно, Алкмеон являлся его учеником).

Вот вам показательный пример того, как создавались теории в былые времена. Берется философское учение о противоположностях и переносится в слегка адаптированном виде на организм человека. Это все равно что попробовать применить к генетике законы механики. Вместо того, чтобы изучать свойства организма, пытаться понять, как он устроен и по каким законам работает, достопочтенный Алкмеон пытается примерить на организм философское платье. На словах это получилось неплохо, настолько неплохо, что концепция «единства и борьбы противоположностей» получила развитие в трудах Гиппократа и других древнегреческих ученых.

Гиппократу приписывается ряд трудов, объединенных в так называемый Корпус Гиппократа, но, по мнению большинства исследователей, часть сочинений, включенных в это собрание, написаны другими авторами, имена которых до нас не дошли. Так что, говоря «Гиппократ», мы подразумеваем «Гиппократ и другие древнегреческие ученые».

В Корпусе Гиппократа изложены две медицинские теории – гуморальная и миазматическая.

Гуморальная теория, получившая свое название от слова «гумор» – жидкость, выделяла в человеческом организме четыре основные жидкости – влажную и горячую кровь, влажную и холодную флегму (она же слизь), сухую и горячую желтую желчь (желчь в традиционном понимании) и сухую и холодную черную желчь, неизвестную современной науке субстанцию, которая якобы вырабатывалась в селезенке. В здоровом организме эти четыре жидкости находятся в сбалансированном состоянии, а нарушение баланса вызывает болезни.

Сразу же напрашивается вопрос, вернее, целых два вопроса. Первый: откуда Гиппократ взял черную желчь? Во сне ее увидел? Второй: как можно объединять в одно понятие флегмы слюну, сопли (простите за употребление бытового термина, но так проще и понятнее), мокроту и прочие слизистые субстанции организма? Они же такие разные…

Дело в том, что главным инструментом познания окружающего мира и собственного тела у древнегреческих ученых была логика. Собственно, у медиков другого инструмента и быть не могло, поскольку вскрытия человеческих тел вне зависимости от цели в Древней Греции считались кощунственным надругательством. На основании наружного осмотра человеческого тела и жидкостей, которые из него выделялись, древние греки пришли к выводу о четырех жизненных соках, из которых полностью реальными были кровь и желчь, слизь можно было назвать «условно реальной», а черная желчь являлась выдумкой.

На основе гуморальной теории болезней Гиппократ разработал гуморальную теорию темперамента. Эти две теории часто объединяют в одну, что совершенно неверно – в одну телегу впрячь не можно коня и трепетную лань. Гиппократ считал, что темперамент человека напрямую зависит от той жидкости, которая доминирует в организме конкретного человека. Если доминирует кровь (сангвис), то тип темперамента будет сангвиническим – энергичным, жизнерадостным, общительным. При преобладании желчи (холе) можно наблюдать холерический тип темперамента – раздражительный, желчный, легко возбудимый, с неустойчивым настроением. Господство слизи (флегмы) обеспечивает флегматический тип темперамента, спокойный, уравновешенный, медлительный. Ну а если доминирует черная желчь (мелена холе), то темперамент будет меланхолическим – уныния кило и триста грамм печали.

Но вернемся к теории болезней. У людей, далеких от медицины, может сложиться впечатление, будто Гиппократ в далеком IV веке до нашей эры заложил основы современной медицинской науки и заодно придумал текст клятвы, которую врачи приносят и поныне.

Такое впечатление полностью является ложным, от начала до конца, от основ до клятвы, которую якобы приносят и поныне.

В наше время врачи если где и приносят клятву, то не «по Гиппократу», а современную, установленную законами государства. Например, в Российской Федерации текст клятвы установлен статьей 71 Федерального закона «Об основах охраны здоровья граждан».

Авторство текста клятвы, как и всего Корпуса Гиппократа, приписывается «отцу медицины», но некоторые исследователи считают клятву компиляцией, созданной в начале нашей эры и дополненной в Раннем Средневековье.

Никаких основ современной медицины Гиппократ не закладывал. Он создал теорию, которая с нынешними медицинскими взглядами ничего общего не имеет. Ничего! И практической основы под собой гуморальная теория Гиппократа тоже не имеет. Гиппократ не ставил экспериментов, помогающих постичь тайны человеческого организма, не проводил практических исследований и наблюдений. Он просто «скрестил» взгляды Алкмеона с учением другого древнего грека – философа Эмпедокла, который считал, что все во Вселенной создано из четырех основных элементов – земли, воздуха, огня и воды. У каждого из этих четырех элементов есть определенные качества. Воздух теплый и влажный, земля холодная и сухая, огонь теплый и сухой, а вода холодная и влажная. В человеческом организме основные элементы принимают вид четырех жидкостей, или «соков». Вот вам и весь «фундамент».

Все, наверное, читали в классической литературе о кровопусканиях? Хотя бы в тургеневских «Отцах и детях»: «Базарову становилось хуже с каждым часом; болезнь приняла быстрый ход, что обыкновенно случается при хирургических отравах. Он еще не потерял памяти и понимал, что ему говорили; он еще боролся. “Не хочу бредить, – шептал он, сжимая кулаки, – что за вздор!” И тут же говорил: “Ну, из восьми вычесть десять, сколько выйдет?” Василий Иванович ходил как помешанный, предлагал то одно средство, то другое и только и делал, что покрывал сыну ноги. “Обернуть в холодные простыни… рвотное… горчишники к желудку… кровопускание”, – говорил он с напряжением. Доктор, которого он умолил остаться, ему поддакивал, поил больного лимонадом…»[7].

Роман «Отцы и дети» написан в начале шестидесятых годов XIX века, а действие в романе происходит весной 1859 года. Вторая половина XIX века! Просвещенная европейская держава! Василий Иванович Базаров, упомянувший о кровопускании, – отставной военный врач! Да, в XIX веке европейские врачи вовсю практиковали кровопускание, известное еще в Древнем Египте и рекомендованное Гиппократом в рамках его гуморальной теории болезней. Кровопускание полагалось делать при болях в груди вне зависимости от того, чем именно они были вызваны, при воспалительных заболеваниях, лихорадке, отравлении, эпилепсии и многих других болезнях. Если врач диагностировал «чрезмерную горячность» (ах, какой диагноз, ну прямо песня!), то назначал кровопускание. Делалась эта малоприятная и опасная процедура и в профилактических целях. Гиппократ советовал продолжать выпускать кровь до тех пор, пока пациент не терял сознание. С учетом того, что выраженная кровопотеря вызывает потерю сознания, кровопускание использовали и как способ обезболивания при различных операциях. Представьте такую ситуацию. Во время сражения воин получил тяжелое ранение в руку, потерял много крови. Лекарь понял, что руку спасти нельзя, и решил ее ампутировать. Для обезболивания человеку, который и так потерял изрядное количество крови вследствие ранения, устроили кровопускание, чтобы жизнь медом не казалась… От такого лечения и умереть недолго. И ведь умирали. Знаете, отчего умер первый президент Джордж Вашингтон? Принято считать, что от воспаления легкого, вызванного простудой. Но есть мнение, что великого человека погубили частые кровопускания, сделанные незадолго до кончины. Шестидесятисемилетнему пациенту с воспалительным процессом в дыхательной системе (возможно, что и с пневмонией) врачи решили пустить кровь и выпустили более 2,5 литров! Лечить так лечить. Подобная кровопотеря и для здорового молодого человека представляет опасность, что же говорить о пожилом, да вдобавок еще и больном?

Лечение Вашингтона, о котором нам известно все до мелочей, может служить иллюстрацией к французской пословице XVII века: «Врач лучше яда». Понимайте так: вместо того, чтобы подсыпать яд своему врагу, пригласи к нему врача – результат будет тот же самый, но преступления ты не совершишь.

13 декабря 1799 года Джордж Вашингтон проснулся с насморком и болью в горле. Обычная простуда, по его мнению, в лечении не нуждалась – сама пройдет. Однако следующей ночью состояние ухудшилось – появилось удушье. Считается, что оно было вызвано воспалительным отеком надгортанника – хрящевой заслонки, закрывающей вход в гортань при глотании (благодаря этому пища и жидкости не попадают в дыхательную систему). Возможно, причина была и иной, но она явно носила воспалительный характер.

Удушье – состояние пугающее, без лечения уже не обойтись. Смотритель имения (смотритель, а не врач, обратите внимание!) дал Вашингтону выпить смесь уксуса, растительного масла и патоки, которая считалась хорошим средством от удушья. С какой стати? Кому вообще может помочь эта смесь, которую иначе, чем «адской», и не назвать?

Вашингтон выпил «лечебную микстуру», и его сразу же вырвало, что совсем не удивительно. Смотритель понял, что положение приняло серьезный оборот, и сделал Вашингтону кровопускание, благо соответствующий опыт у него имелся. В первый раз было выпущено около 300–350 миллилитров крови.

Вскоре к больному прибыло сразу три врача. Эту «комиссию» возглавлял личный врач Вашингтона Джеймс Крейк. Комиссия диагностировала круп, то есть острое воспаление верхних и нижних дыхательных путей. Вашингтону присыпали горло порошком, приготовленным из шпанской мушки (каких только целебных свойств не приписывали этому насекомому из семейства жуков-нарывников). Разумеется, порошок из высушенных жучков не помог. Тогда было произведено повторное кровопускание – минус 500 миллилитров. Спустя два часа выпустили еще примерно столько же крови.

300 + 500 + 500 = 1300

За утро больной пожилой человек потерял 1,3 литра крови! Днем врачи выпустили еще около литра крови, а вечером – около 300 миллилитров.

1300 + 1000 + 300 = 2600

У взрослого человека примерно 5 литров крови. Вашингтон потерял более половины от этого количества (2 литра 600 миллилитров – это минимальная цифра, точный подсчет не производился). 50 % от объема циркулирующей крови – это массивная кровопотеря, приводящая к смерти. Поняв, что Вашингтон умирает, врачи приложили к его конечностям согревающие пластыри, а на горло – горячий компресс из отрубей, смешанных с уксусом. Вот и вся «медицинская помощь», бессмысленная и беспощадная.

Поймите правильно – никто не отрицает того, что Гиппократ внес большой вклад в развитие медицины, начиная с методов обследования пациентов и заканчивая рекомендациями по питанию. Но нас сейчас интересует теоретический вклад «отца медицины» в науку. Мы же с вами не историю медицины изучаем, а рассматриваем медицинские теории прошлого с позиций доказательности. Теоретический вклад Гиппократа в медицинскую науку можно считать нулевым, а то и отрицательным, поскольку учение о балансе четырех жидкостей не только само по себе было неверным, но вдобавок еще и тормозило развитие правильной, научной медицины. «Врач лечит, природа исцеляет» – одно из крылатых выражений Гиппократа. Понимать его можно по-разному, в том числе и так, что исцеление главным образом зависит от состояния организма, а не от действий врача.

Напрашивается закономерный вопрос: а мог ли Гиппократ развивать медицину в правильном направлении в IV веке до нашей эры? Была ли у него вообще такая возможность?

Разумеется, была. Развитие любой науки начинается с нуля при полном отсутствии каких-либо средств и инструментов. Гиппократ, к слову будет сказано, считался искусным хирургом, и заслуженно. В своих трудах он приводит описание множества повязок, различных способов лечения переломов и ран, рассматривает ряд хирургических вопросов. Если бы Гиппократ хотел, то он мог бы изучать функции различных органов на животных – удалять тот или иной орган и наблюдать за тем, как его отсутствие отражается на состоянии организма. Он мог бы изучать содержимое разных отделов пищеварительного тракта и действие пищеварительных секретов на пищевые массы… Да и вообще много чего мог бы сделать Гиппократ, если бы отталкивался от опыта, от природы, а не от рассуждений. Рассуждения хороши и полезны в том случае, когда они имеют под собой реальную основу, когда отправной точкой для них служат факты, а не домыслы. Если такой основы нет, рассуждения превращаются в переливание из пустого в порожнее.

Давайте проведем эксперимент. Представим, что вы античный или средневековый врач, сторонник гуморальной теории болезней. В вашем распоряжении есть различные растительные препараты, в том числе и пряности. Ваш пациент жалуется на насморк, повышенное слезотечение, лихорадку и кашель с обильной мокротой.

Освежите в памяти характеристики четырех жидкостей организма, поставьте диагноз, причем по-гиппократовски, без бронхитов и ОРВИ, и назначьте лечение. Или хотя бы скажите в общих чертах, чем вы станете лечить пациента.

В организме пациента наблюдается выраженный избыток флегмы или слизи, влажной и холодной. Отсюда сопли, слезы и мокрота. Вдобавок наблюдается излишняя горячность, вызвавшая лихорадку.

Давайте начнем с лихорадки, иначе говоря – повышения температуры. Это состояние вызывает преобладание горячей и влажной крови, поэтому пациенту просто необходимо кровопускание.

Что же касается избытка влажной и холодной слизи, то его можно устранить при помощи сухих и горячих лекарств – растительных препаратов, которые имеют выраженный острый вкус и (или) вызывают сухость во рту.

Начинаем лечение! Сначала выпускаем как минимум литр крови, а то и все два, а затем велим пациенту три раза в день съедать по три столовых ложки смеси тертого хрена с тертым же чесноком…

Будет ли от всего этого толк?

Нет! На это даже и надеяться не стоит. Можно ожидать только вреда – потеря крови ослабит организм, и без того ослабленный болезнью, а хрен с чесноком могут вызвать гастрит, воспаление слизистой оболочки желудка.

Справедливости ради надо отметить, что в тех случаях, когда ученые в своих рассуждениях отталкиваются от наблюдений, создаются совершенно иные теории, может быть и примитивные, но в корне верные. Примером может служить другая теория Гиппократа – миазматическая. Согласно этой теории, заразные болезни вызываются миазмами – летучими ядовитыми веществами, распространяющимися с воздухом и водой. До тех пор, пока не было открыто существование микроорганизмов, невозможно было установить, что инфекционные болезни вызываются мельчайшими, невидимыми глазу живыми существами. В отличие от гуморальной теории болезней, миазматическая теория не является ошибочной. Она, скорее, примитивна. Замените миазмы на микробов, и эта теория будет выглядеть вполне современно.

Взгляды Гиппократа получили распространение только в Европе и на Ближнем Востоке, на греко-римских территориях. В Древней Индии была своя национальная медицина – аюрведа. Это название можно перевести как «знание жизни». Аюрведой называется не только медицинская система, но и сборник трактатов, в которых изложены ее основы. Это очень важный сборник. Ведами индусы называют древние священные тексты, а не все трактаты подряд. Согласно преданиям, бог-творец Брахма поведал медицинское знание богу Дакше, от которого оно перешло к божественным близнецам Ашвинам… Впрочем, в подробности вникать незачем, главное понимать, что аюрведа считается знанием, данным свыше.

Начиная с середины второго тысячелетия до нашей эры создавались медицинские трактаты, дополнявшие священные ведические тексты. Наиболее известными из них являются «Чарака-самхита» и «Сушрута-самхита».

«Чарака-самхита» считается самым первым «рукотворным» аюрведическим трактатом, который был создан в VIII веке до нашей эры или близко к тому периоду и дополнялся вплоть до V века нашей эры. Трактат написан в форме диалога между мудрецом и его учеником – ученик задает вопросы, а мудрец пространно на них отвечает. «Чарака-самхита» представляет собой медицинскую энциклопедию. Своеобразным дополнением к ней служит «Сушрута-самхита», хирургический трактат, созданный примерно V веке нашей эры. Чарака и Сушрута – имена авторов, а самхита переводится как «собранное вместе».

Интересная деталь – в ведах, то есть в самых древних медицинских текстах, упоминаются мельчайшие живые существа, которые вызывают болезни, – ятудханья, крими и дурнама. Для того чтобы вылечить пациента, врач должен убить этих «паразитов». Если бы дальнейшее развитие аюрведы шло по этому пути, то микробная теория инфекционных заболеваний могла бы появиться не в Европе, а в Индии. Но этого не случилось. Впоследствии (уже в начале нашей эры) была создана теория трех субстанций, которые называются дошами. Воздух с эфиром образуют воздушную дошу под названием «вата». Огонь и вода образуют огненную дошу, которая называется «питта». Сущность у питты огненная, поскольку в ней доминирует огонь. А вода с землей образуют водную дошу под названием «капха». Природа доши определяется тем, какая из двух субстанций в ней доминирует, поэтому питта имеет огненную природу, а капха – водную.

Воздушная субстанция вата осуществляет все двигательные процессы в организме. В результате пищеварения в организме рождается питта, жизненное тепло, которое позволяет организму переваривать пищу, расти и вообще питает все происходящие в организме процессы. Содержится питта в желчи. Водная субстанция капха образует тело и обеспечивает связь между органами. Гармонию трех дош в организме человека традиционно сравнивают с приготовлением пищи на огне. Нагревающий котел огонь (питта) разжигается и поддерживается при помощи воздуха (вата) и гасится водой (капха), которая не позволяет огню чрезмерно разгораться.

Странно было бы, если бы к медицине не примешалась философия. Баланс трех дош нарушается, когда человек совершает какие-то неправильные поступки. Можно сказать, что доши наказывают тело болезнью, давая тем самым понять, что человек идет по неверному пути. У тех же, кто идет по правильному пути, доши пребывают в гармонично сбалансированном состоянии, а тело – в полном здравии. Из-за взаимосвязи между физическим, эмоциональным и духовным состояниями аюрведу также называют холистической медициной от греческого слова «холос» – целостный.

Не нужно удивляться сходству между гуморальной теорией Гиппократа и аюрведой. Если у вас нет истинного знания, если вы создаете медицинскую теорию при помощи логики, а не опыта, то вы обязательно придете к идее о нарушении баланса, потому что больше никуда вы просто не можете прийти. Разница лишь в субстанциях, образующих этот баланс.

Наиболее часто используемыми аюрведическими лекарствами являются горячее молоко, гхи – перетопленное сливочное масло и молотая куркума, которая якобы обладает очищающим действием и вообще очень полезна. Вот характерный пример того, как вроде бы на научной основе создаются медицинские мифы, по которым так и подмывает пройтись метлой доказательной медицины. В 2008 году в рецензируемом[8] научном журнале BMC Neuroscience была опубликована статья, в которой говорилось о том, что одно из содержащихся в куркуме веществ, возможно, обладает способностью предотвращать развитие болезни Альцгеймера, при которой происходит утрата памяти и прочих интеллектуальных функций[9]. Речь шла о возможном действии, поскольку эксперименты проводились «в пробирке», а действие этого вещества непосредственно в организме не изучалось. Между пробиркой и организмом огромная пропасть. В пробирке все просто – стоит добавить к одному веществу другое, как начнется химическая реакция (разумеется, при условии, что эти вещества способны взаимодействовать друг с другом). В организме же все очень сложно. Вещество может просто не дойти до места своего назначения, может вступить в реакцию с каким-то другим веществом, а не с тем самым и т. п. Но «сенсационная» новость уже взята на вооружение сторонниками аюрведы, а в качестве косвенного подтверждения профилактического антиальцгеймеровского действия куркумы они приводят данные о распространенности болезни Альцгеймера в Индии – они в два с половиной раза ниже, чем в Западной Европе. И почему? Да потому что индусы употребляют в пищу большие количества куркумы (в Индии это одна из основных пряностей), да вдобавок принимают ее и как лекарство. Попадись эти данные увлекающемуся и авторитетному ученому вроде Полинга, так он предложит есть куркуму столовыми ложками ради сохранения интеллекта, и его многие послушают… Но если вникнуть в суть, то сразу выявляются два слабых звена.

Первое – результат, полученный «в пробирке», нельзя принимать как медицинский факт. Такой результат может только послужить толчком к проведению клинических экспериментов с участием животных и людей.

Второе – сравнивать статистические данные нужно корректно, с пониманием всех условий. Уровень медицинской помощи в Западной Европе и Индии – это, как принято говорить, «две большие разницы». Бо́льшая часть населения Индии (да, именно бо́льшая часть) не имеет доступа к качественной медицинской помощи[10]. А в Западной Европе эта качественная медицинская помощь доступна практически всем гражданам. Разумеется, что там, где вниманием врачей охвачена меньшая часть населения, показатель заболеваемости будет ниже. Среди 15 % населения выявляется примерно в 6 раз меньше случаев болезни, чем среди 100 %, но это количество случаев статистики относят ко всему населению, ко всем 100 %.

С современной точки зрения аюрведа считается псевдонаукой, или концепцией, не получившей научного подтверждения. И простите автору, если он кого-то расстроил, но это так. Попытки отдельных ученых объявить аюрведу протонаукой, то есть системой взглядов, из которой впоследствии развились реальные науки, не имеют под собой никаких оснований. Протонауками можно считать алхимию и астрологию, потому что знания, накопленные алхимиками и астрологами, привели к созданию химии и астрономии. Но из аюрведы не «выросла» ни одна наука. Да и не могла она вырасти на балансе трех субстанций, потому что это почва является бесплодной. Что же касается невидимых глазу живых возбудителей заболеваний, то эта идея в Индии развития не получила и даже не «вписалась» в аюрведу, так что нельзя связывать с ней учение о микробной природе инфекционных заболеваний, разработанное в XIX веке Луи Пастером.

Древняя китайская медицина, также называемая традиционной китайской медициной, опирается на более простой баланс, на гармоничное сочетание двух противоположных начал – инь и ян. Женское начало инь олицетворяет холод и покой, а мужское начало ян – движение и тепло.

Если больной человек вял и малоподвижен, то это указывает на преобладание холодного начала инь в его организме. Восстановить гармонию можно с помощью «согревающих» препаратов, таких, например, как корень женьшеня, имбиря или аконита, плоды пиона или кожура мандарина. При переизбытке мужского начала ян, например при лихорадке или чрезмерном беспокойстве, назначается что-либо «охлаждающее» – листья мяты или бамбука, цветы хризантемы, корень солодки.

Возможно, философского смысла в балансе инь и ян много, но медицинский смысл в нем начисто отсутствует. Многообразие болезней человеческого организма нельзя сводить к преобладанию холодного или горячего начала и уж тем более нельзя применять ко всем болезням один и тот же подход – согревание & охлаждение.

Для того чтобы наш обзор был полным, рассмотрим в общих чертах и тибетскую медицину, которая является гибридом аюрведы и китайской традиционной медицины.

Тут можно снова вспомнить пушкинское про коня и трепетную лань. Как совместить несовместимое – баланс трех субстанций с инь и ян? На самом деле это возможно, надо только проявить смекалку. Более того, к медицинским знаниям, почерпнутым у соседей, тибетцы добавили свои собственные представления о «лха» – духах, сопутствующих человеку на протяжении всей его жизни с момента рождения. «Лха» переводится с тибетского как «вместе рожденные». Духов-лха всего пять, и каждый из них управляет одной из пяти стихий – воздухом, эфиром, водой, огнем и землей (привет тебе, аюрведа!). Если человек совершает неправильные поступки, то духи наказывают его болезнью, нарушая баланс пяти стихий.

Причиной болезни, по тибетским поверьям, могут быть не только «лха», но и посторонние злые духи, проникшие в тело человека извне. Китайский след проявляется в том, что для лечения тибетские лекари используют «холодные» и «горячие» препараты, а также техники иглоукалывания и прижигания активных точек[11].

Собственно, на этом можно было бы и заканчивать наше путешествие по Древнему миру, но многие читатели сочтут его неполным, если будет обойден вниманием Рим.

Что касается Древнего Рима, то первые пять веков существования римского государства, с VIII по III век до нашей эры, медицина была представлена только хирургией, а если точнее, то травматологией. Лекари-костоправы занимались лечением ран, переломов и вывихов. Операций по удалению опухолей они не производили. Все, что выходило за рамки травматологии, лечилось в банях при помощи холодных или горячих ванн. В качестве дополнения к ваннам могли использоваться народные средства – капустный лист, корень аира, отвар дубовой коры и т. п. Историки любят цитировать Марка Порция Катона, жившего в III веке до нашей эры. Этот видный политик был принципиальным противником всяческой роскоши, в том числе и лечения у приглашенных в Рим греческих врачей (своих в то время не было). В трактате о сельском хозяйстве Катон на все лады расхваливал целебные свойства капусты: «Капуста есть первая из всех овощей. Натерев ее, прикладывай к любым ранам и нарывам. Капуста очистит и излечит все язвы… И если у тебя почернела желчь, если вздулась селезенка, если болит сердце, или печень, или легкие, или диафрагма, то все это она вылечит… Кроме того, собери мочу человека, который постоянно ест капусту, нагрей ее и искупай в ней больного. Таким лечением ты его быстро исцелишь – это проверено на деле. И если ты вымоешь этой мочой маленьких мальчиков, то они никогда не будут расти слабыми. Тем, у кого глаза плохо видят, надо смазывать глаза этой мочой, и зрение улучшится».

Могло ли помочь подобное лечение?

Разумеется, нет. Точно так же, как не помогало лечение по Гиппократу или же по аюрведе. Эффект плацебо плюс внутренние резервы организма – вот на чем «выезжала» вся древняя медицина. Человеческий организм представляет собой сложную систему, обладающую множеством компенсаторных механизмов. Если организму не мешать, то во многих случаях он может сам себя вылечить. С точки зрения «не мешать» предпочтительнее есть капустные листья или пить капустный отвар, нежели принимать аюрведические средства, содержащие ядовитые соли ртути, свинца или мышьяка.

Своей, какой-то особой медицины в Древнем Риме так и не появилось. В III веке до нашей эры регулярно повторяющиеся эпидемии чумы вынудили римлян перенять медицину у греков. Греческий бог врачевания Асклепий в Риме стал Эскулапом. Храмы Эскулапа, подобно храмам Асклепия, служили чем-то вроде медицинских центров – больница, амбулатория и школа в одном флаконе. Помимо храмовой медицины появилась и светская, причем что храмовые, что светские врачи первоначально были греками. Существовало нечто вроде государственной программы по приглашению греческих врачей. Древние римляне, если кто не в курсе, носились со своим римским гражданством больше, чем американцы или швейцарцы. Стать римским гражданином мог тот, кто родился на римской земле. Чужеземцам римское гражданство со всеми прилагающимися к нему привилегиями и выгодами представлялось лишь в исключительных случаях. А прибывшие из Греции врачи получали его автоматически вместе с большим благоустроенным домом, где они могли жить и принимать пациентов. Добавьте к этому освобождение врачей от многих налогов и повинностей, и вы удивитесь тому, что кто-то из врачей вообще остался в Древней Греции, а не переехал в Рим (это, конечно, шутка). А для более скорой подготовки национальных кадров были созданы государственные медицинские школы, в которых любой желающий римлянин мог обучаться врачебной профессии бесплатно!

Рядом с именем Гиппократа часто ставят имена известных врачей Древнего Рима Цельса и Галена, отчего может показаться, что они тоже разрабатывали какие-то медицинские теории. Нет, они новых теорий не создали. Авл Корнелий Цельс, родившийся в I веке до нашей эры, был ученым-энциклопедистом и практиковался в хирургии. Цельс составил энциклопедию под названием «Искусства», которая охватывала все существовавшие в то время науки – философию, риторику, юриспруденцию, сельское хозяйство, военное искусство и медицину. До нас дошла только восьмитомная часть, посвященная медицине, в которой собрано все медицинское знание, которым обладали римляне к началу нашей эры. А живший во II веке Гален (кстати говоря, грек по национальности) написал трактат «О назначении частей человеческого тела», который по праву считается вершиной древнеримской медицинской науки, но фундамент у этой вершины был гиппократовский. Труды Галена (а он не только собирал и обобщал знания, но и развивал их) дополняли гуморальную теорию болезней Гиппократа.

Вот вам вопрос на сообразительность: как доказательная медицина относится к аюрведе или к гуморальной теории болезней?

Правильный ответ – никак она к ним не относится, потому что доказательная медицина рассматривает только научную сферу, то есть те утверждения, которые являются научными или хотя бы кажутся такими. Нет необходимости, а также смысла проводить клинические исследования для того, чтобы опровергнуть концепцию четырех телесных соков, трех дош или двух начал. С ними и так все ясно. Поймите правильно: ученые не отмахиваются от этих концепций, а просто смотрят в корень и видят, что под ними нет никакой научной основы. А раз ее нет, то и говорить нечего. Так, например, научно доказанный факт того, что Земля является одной из планет Солнечной системы, избавляет от необходимости рассматривать и отвергать по отдельности все касающиеся ее ненаучные теории, начиная с «трех слонов на черепахе» и заканчивая диском, плавающим в Мировом океане.

ПОСТСКРИПТУМ. Гуморальная теория болезней, аюрведа и учение о двух началах – вот медицина Древнего мира. Ни одна из этих теорий не была научной и потому не могла послужить основой для современной медицины.

Глава третья

Великолепная пятерка революционеров

До XVI века европейская медицина «спала», или, если точнее, пребывала в застойном состоянии. Никакого научного развития не было, редкие исключения можно не принимать во внимание, поскольку один умный трактат не мог всколыхнуть всего болота. Да, именно болота, это слово как нельзя лучше подходит к средневековой европейской медицине.

На первый взгляд все было не так уж и плохо. В крупных городах имелись университеты, в которых преподавали профессора, а ученые люди, как известно, занимаются не только преподавательской, но и научной работой… Вот тут-то и была зарыта условная собака! «Научной работой», или, если точнее, почтенным ученым занятием, считались не постановка экспериментов и не какие-то наблюдения, а упражнения в логике. Репутация ученого мужа (женщины тогда в науку не допускались) определялась не вкладом в развитие науки, а количеством побед в диспутах. Умнее и образованнее считался тот, кто ловчее манипулировал логическими доводами и цитатами из классиков. И не надо думать, что предметами ученых споров служили какие-то новые теории. Отнюдь! Спорили о классике, о трудах Гиппократа, Аристотеля, Галена и прочих древних авторов. В этих трудах имелась куча противоречий и несостыковок, которые можно было без конца толковать и перетолковывать. Да и вообще, было бы желание поспорить, а повод всегда найдется.

Но, как известно, сколько ни говори «халва», во рту от этого сладко не станет. Пустые споры науку развивать не могли. Более того, вся эта схоластика, основывающаяся на отвлеченных рассуждениях, препятствовала развитию науки. Точнее, даже не развитию, а созданию, потому что для того, чтобы развивать, сначала нужно создать. Гуморальная теория болезней Гиппократа развиваться не могла, потому что не являлась научной теорией.

Французский драматург XVII века Жан Батист Поклен, более известный под своим театральным псевдонимом Мольер, оставил нам великолепное описание медицины того времени в комедии «Мнимый больной». Вот очень показательный отрывок из разговора между врачом Диафуарусом и служанкой по имени Туанетта:

«Г-н Диафуарус. По правде говоря, должность врача, состоящего при великих мира сего, никогда не привлекала меня; мне всегда казалось, что лучше всего для нас, грешных, держаться простых смертных. С ними куда легче. Вы ни перед кем не отвечаете за свои действия: надо только следовать правилам науки, не заботясь о том, что из этого получается. А с великими мира сего это очень хлопотливо: когда они заболевают, они непременно хотят, чтобы врач вылечил их.

Туанетта. Вот забавно! Какие чудаки! Хотят, чтобы ваш брат, доктор, их вылечивал! Но ведь вы совсем не для этого при них состоите! Ваше дело – получать от них вознаграждение и прописывать им лекарства, а уж они пускай сами выздоравливают, как умеют.

Г-н Диафуарус. Это верно. Мы должны только соблюдать правила»[12].

Мы должны только соблюдать правила! В этой фразе вся суть средневековой медицины.

Хирургам было несколько легче, чем терапевтам… Впрочем, вообще-то им было тяжелее, потому что хирургия у средневековой европейской медицины ходила в падчерицах и считалась не наукой (или, как еще тогда выражались на древнеримский манер, искусством), а ремеслом. Во многих странах Западной Европы статус цирюльника был выше статуса хирурга. Там, где два этих ремесла объединялись в одну гильдию, хирурги считали себя счастливчиками. И это не шутка. Например, в Англии придворный хирург короля Генриха Восьмого по имени Томас Викер просил Его Величество об объединении хирургов с цирюльниками, как о милости. Король пошел навстречу, и в 1540 году это объединение состоялось.

Но с другой стороны, считавшаяся «ремеслом» хирургия была избавлена от всего этого схоластического словоблудия, от классических догм и от тягот университетского образования. Именно что от тягот, ведь в большинстве учебных заведений медицине обучали формально, в аудиториях, по трактатам античных авторов и их средневековых комментаторов. Можно было закончить университет, не увидев ни одного больного. Медицинская школа, находившаяся в городе Салерно (это рядом с Неаполем), в свое время славилась на всю Европу тем, что здесь был аналог современной интернатуры – по завершении обучения врачи проходили годичную практику под наблюдением своих преподавателей. В наше время это обычное дело, а тогда учебная практика была чем-то из ряда вон выходящим.

Знаете, какой была учебная программа в средневековых университетах? Сначала будущие врачи изучали «семь свободных искусств», семь основных предметов, общих для всех факультетов – богословского, юридического и медицинского. К семи искусствам относились грамматика, логика, риторика, арифметика, геометрия, астрономия и музыка[13]. На их изучение уходило три года. Если говорить начистоту, то врачам были нужны только две науки из семи – грамматика с арифметикой, без остальных они преспокойно могли бы обойтись. И пусть вас не удивляет пренебрежение таким важным предметом, как логика (ну как же врачу и без логического мышления?). Средневековая логика не учила логически мыслить, она учила манипулировать доводами ради победы в дискуссиях, а это, согласитесь, разные вещи.

После трехлетнего «общего» курса следовал пятилетний специальный. Пять лет – значительный срок. За это время многому можно научиться, при условии что обучение организовано правильным образом. Но если все эти годы штудировать древние трактаты и состязаться друг с другом в диспутах, то толку от такого обучения не будет никакого.

Что же касается хирургов, то они обучались в хирургических школах, которые были похожи на все ремесленные школы своей практической направленностью. Здесь учили делать дело – пускать кровь, лечить раны и переломы, вправлять вывихи, вскрывать нарывы и т. п. Никакой логики с риторикой хирургам не преподавали. Более того, они учились не на благородной классической латыни, как студенты университетов, а на своих родных языках. Великий хирург Амбруаз Паре, о котором пойдет речь ниже, писал свои трактаты на французском, потому что латыни не знал. Но это не помешало ему стать первым хирургом короля и внести большой вклад в науку.

Сколько веревочке не виться, а концу все равно быть. В XVI веке в европейской медицине началась революция. Она получилась медленной, «ползучей» и растянулась почти на два столетия, но что такое два столетия в сравнении с двумя тысячелетиями господства теории Гиппократа? Сущая мелочь!

Первым из великолепной пятерки революционеров стал Филипп Ауреол Теофраст Бомбаст фон Гогенгейм, вошедший в историю медицины под псевдонимом Парацельс («приблизившийся к Цельсу»). Он родился в 1493 году в швейцарском городе Эг. Отец Филиппа был врачом, а мать – патронажной сестрой, так что можно сказать, что мальчик с детства «варился в медицинском котле».

Имя Парацельса окутано множеством легенд, потому что он, помимо медицины и философии, занимался еще и алхимией, активно искал философский камень и вроде бы даже утверждал, что нашел его. Но нас с вами интересует не великий алхимик Парацельс, а врач, призывавший коллег к тому, что четырьмя столетиями позже назовут доказательной медициной.

Звезда Парацельса взошла в городе Базеле, где он совмещал преподавание в университете с должностью городского врача[14].

Парацельс читал лекции на немецком языке, а не на латыни, что нравилось студентам и вызывало возмущение у коллег. Но еще больше нравилось (или возмущало) то, что он преподавал. Программа Парацельса была основана не на классических трудах древних авторов, а на его собственном опыте. Это было совершенно новое знание, имевшее практическую направленность. Огромное значение Парацельс придавал химии. Он изучал действия различных химических веществ на организм и был сторонником простых по составу лекарств. Это противоречило общепринятым взглядам. Хорошее лекарство по средневековым представлениям должно было иметь сложный состав, желательно – с включением каких-либо редких компонентов вроде порошка, изготовленного из мумии, или толченого рога единорога. Необходимость каждого компонента была обоснована при помощи логики… Ну, вы понимаете.

Вот что говорил коллегам Парацельс: «Вы, которые изучали Гиппократа, Галена, Авиценну, думаете, будто все знаете, а на самом деле вы ничего не знаете! Вы прописываете лекарства, но не имеете представления о том, как их приготовляют! Только химия способна решить задачи физиологии, патологии и терапии, а без химии вы обречены на блуждание в потемках. Вы, врачи всего мира… Это все вы должны следовать за мной, а не я должен следовать за вами».

Как городской врач Парацельс тоже успел отличиться. Он решил упорядочить аптечное дело в Базеле, что вызвало большое недовольство среди владельцев аптек. Парацельс считал, что в аптеках должны продаваться только эффективные лекарственные средства, которые реально помогают больным, причем по доступным ценам. Дело закончилось тем, что он лишился обеих должностей и был вынужден покинуть Базель. Оставшуюся часть жизни Парацельс занимался врачебной практикой и писал научные труды.

С одной стороны, может показаться, что Парацельс ничего полезного не сделал, а всего лишь возмутил спокойствие в городе Базеле. Но с другой стороны, он сделал очень много. Парацельс был первым ученым, который публично заявил, что современная ему медицина никуда не годится, и призвал коллег к изучению практических наук. Кто-то должен был сказать: «А король-то голый!», и этим кем-то стал Парацельс[15]. Но Парацельс не только «возмущал спокойствие». Он предложил свою теорию происхождения болезней вместо отвергнутой им теории четырех телесных соков. Парацельс считал, что живые организмы состоят из химических элементов, которые в здоровом состоянии находятся в равновесии, а при болезнях равновесие нарушается. Воздействовать на одни химические элементы можно при помощи других. Парацельс первым начал использовать для лечения конкретные химические вещества, а не многокомпонентные снадобья. Вещества вводились в практику только после того, как Парацельс убеждался в их эффективности. Мнения авторитетов для Парацельса ничего не значили, на первом месте у него стоял эксперимент.

Парацельса считают отцом современной фармацевтики, потому что именно он заложил основы этой науки. Но можно присвоить Парацельсу и титул отца доказательной медицины, поскольку его научные взгляды были сугубо «доказательными».

Вторым «революционером» стал Андреас Везалий, родившийся в 1514 году в Брюсселе. Подобно Парацельсу, Везалий тоже происходил из врачебной семьи, но не простой, а аристократической. Отец Везалия был придворным аптекарем, дед и прадед – известными врачами, а прапрадед – ректором Левенского университета.

Везалий специализировался в области анатомии и хорошо представлял, сколько неточностей содержится в учебниках, написанных древними авторами. Анатомию было принято изучать по галеновскому трактату «О назначении частей человеческого тела». Поскольку в Древнем Риме вскрытие трупов считалось преступлением, Галену приходилось изучать анатомию на свиньях, собаках и обезьянах, что привело к многочисленным ошибкам. Хватало ошибок и у других древних авторов (вспомним хотя бы про Аристотеля и зубы). Везалий решил исправить все ошибки и дать врачам правильное анатомическое знание. Итогом его многолетнего труда стал семитомный трактат «О строении человеческого тела», который был напечатан в Базеле в 1543 году. Везалий не только исправил более двухсот ошибок, содержащихся в классических научных трудах. Он составил первый анатомический атлас в истории медицины, основанный на изучении человеческого тела. Человеческого, а не чьего-то еще! В наше время такое уточнение звучит странно, но давайте не будем забывать о том, что и в XVI веке раздобыть труп для исследования было не так-то уж просто. Везалий в этом отношении находился в привилегированном положении, поскольку был профессором медицинского факультета и преподавателем анатомии.

Научная общественность, которую лучше было бы назвать псевдонаучной общественностью, встретила публикацию трактата «в штыки». Программным документом критиков стал памфлет под названием «Опровержение клеветы некоего безумца на анатомические работы Гиппократа и Галена, составленные Яковом Сильвиусом, королевским толкователем по медицинским вопросам в Париже». Кстати говоря, автор памфлета преподавал анатомию Везалию, когда тот учился в Парижском университете.

Примечательно и показательно, что никто из критиков не удосужился проверить, клевещет ли «некий безумец» на анатомические работы Гиппократа и Галена или же говорит правду. Проверить было просто, но средневековые ученые не любили простых решений настолько же, насколько не любили покушений на авторитет «классиков». Везалий приглашал критиков на публичные вскрытия, но этого приглашения никто не принял. Зачем? Ведь и так ясно, что Гиппократ с Галеном не могли ошибаться. Бедному Везалию пришлось оставить преподавание и поступить на службу к императору Священной Римской империи Карлу Пятому.

Хорошо еще, что критики не организовали уничтожение трактата Везалия. Сжигать книги неугодных авторов в то время было модно. К слову будет сказано, что грешил этим и Парацельс. В Базеле он не то организовал сожжение студентами «ненужного хлама» – трактатов древних авторов, не то просто присутствовал при этом. Трактат Везалия можно сравнить с миной замедленного действия, подложенной под здание схоластической медицины. Со временем все больше и больше врачей убеждалось в том, что Везалий был прав. Особой популярностью трактат пользовался у хирургов. Хирургов, как ремесленников, научные дискуссии волновали мало – им нужно было понимать, как вести скальпель.

Итак, Парацельс сказал: «Коллеги, вы ничего не знаете и не можете помочь вашим пациентам! Учитесь у природы! Изучайте химию! Используйте лишь то, что эффективно!»

Везалий наглядно показал и доказал, что классики медицины могли ошибаться и ошибались часто.

Третьим «революционером» стал Амбруаз Паре, великий французский хирург, которого считают и отцом современной хирургии, и отцом современного акушерства, и отцом судебной медицины… И надо сказать, что считают вполне заслуженно. Но мы с вами не будем разбирать все заслуги первого хирурга короля, а коснемся только того, что имеет ценность с точки зрения доказательной медицины.

Придворную должность первого хирурга короля Амбруаз Паре получил в 1562 году и указывал ее в своих медицинских трудах – «это пишет (написал) Первый хирург короля». Не стоит подозревать Паре в чрезмерной гордыне или тем паче в чванстве. Он указывал придворный титул в научных трактатах для того, чтобы придать им больше веса. Обратите внимание: своим трудам придать, а не своей личности. Хирургия тогда считалась ремеслом, а не наукой, да вдобавок Паре писал свои труды на французском, а не на латыни. Упоминание о том, что автор является первым хирургом короля Франции, привлекало к трудам Паре внимание научной общественности. Многие труды Паре, в том числе и главный его трактат «Пять книг о хирургии», были переведены на латынь.

Первый трактат Паре, опубликованный в 1545 году, назывался «Способ лечить огнестрельные раны, а также раны, нанесенные стрелами, копьями и др.». Он был посвящен вопросам военной хирургии и основывался на опыте, полученном автором во время первой военной кампании.

Историю о том, как молодой армейский хирург изменил общепринятую методику лечения огнестрельных ран, можно считать классической притчей доказательной медицины.

В Средние века свежие огнестрельные раны прижигали (заливали) кипящим маслом. Хирурги верили в то, что масло якобы очищает раны. В первую очередь раны нужно было очищать от продуктов сгорания пороха, которые оставались на пуле после выстрела. Эти продукты считались ядовитыми[16].

Однажды у Паре закончилось масло, и он использовал вместо него холодную смесь из яичного желтка, розового масла и скипидара. «Той ночью я не мог спать спокойно, – писал Паре, – поскольку боялся, что раненые, которым я не прижег раны маслом, умрут от заражения ран. Рано утром я пошел к своим пациентам и, к своему удивлению, обнаружил, что те, кому я обработал раны новым средством, хорошо отдохнули за ночь, они практически не чувствовали боли, раны их не воспалились и не опухли. Тех же, кому я обработал раны горячим маслом, мучили лихорадка и сильная боль, а вокруг ран ткани опухли. И тогда я решил, что никогда больше не стану прижигать жестоко раны у жертв огнестрельного оружия».

Паре был не единственным хирургом, испытывавшим недостаток масла для обработки ран. Во время масштабных сражений масла всегда не хватало. Но никто до Паре не дал себе труда сравнить заживление обработанных маслом ран с заживлением необработанных. Хирурги верили в то, что раны надо заливать кипящим маслом, и не задумывались над тем, насколько это полезно и полезно ли оно вообще. А ведь подобная обработка не только ухудшала заживление раны, но и причиняла сильную боль. Некоторые пациенты умирали во время прижигания ран от болевого шока.

Кипящее масло также применялось и при ампутациях конечностей – для остановки кровотечения из послеоперационной раны. Кровотечение останавливалось, но какой ценой! Паре предложил перевязывать крупные кровеносные сосуды выше места ампутации. Когда крупные сосуды «выведены из игры», с кровоточащими мелкими сосудами справиться несложно – их можно перевязать прямо в месте рассечения или же прижать давящей повязкой. Доказательная медицина призывает использовать наиболее эффективные и безопасные методы, не так ли?

Заслуги Паре перед наукой были настолько велики, что в 1554 году его (цирюльника-хирурга!) приняли в Парижскую врачебную гильдию.

У хирурга Паре имелись и сугубо терапевтические достижения. Будучи придворным врачом, он интересовался токсикологией, наукой о ядах и противоядиях. Интерес вполне закономерный, ведь яды были излюбленным оружием заговорщиков.

Универсальным противоядием с древних времен считался безоар – камень пищеварительного тракта, образованный чем-то, не способным перевариться (волосы, грубые растительные волокна, семена растений). У человека безоары образуются очень редко, а у жвачных животных гораздо чаще.

Паре сомневался в чудесных свойствах безоара, поскольку хорошо разбирался в ядах и понимал, что универсального противоядия просто не может быть. Но он не мог развенчать безоар голословно, без каких-либо доказательств. В 1567 году представился удобный случай. Одного из королевских поваров приговорили к повешению за кражу столового серебра. Паре предложил несчастному повару возможность спасти жизнь – сначала принять яд, а затем толченый безоар. Повар согласился, и, надо сказать, совершенно напрасно, потому что его агония длилась около семи часов, а в петле он умер бы за считаные минуты. Но так или иначе, а бесполезность безоара была доказана.

Выступал Паре и против лечения препаратами, изготовленными из мумифицированных трупов (да, представьте себе, был такой метод!). Вначале в лечебных целях использовались только «аутентичные» египетские мумии, похищенные из древних захоронений, но по мере роста спроса популярный товар начали подделывать. Паре писал о том, что все мумии, продающиеся во Франции, изготовлены из тел казненных преступников, и добавлял, что поддельные мумии ничем не хуже привезенных из Египта, «потому что толку нет ни от тех, ни от других».

Амбруаз Паре продолжил дело, начатое Парацельсом. Он критически оценивал применяемые методы лечения и предлагал то, в эффективности чего имел возможность убедиться на собственном опыте. Наш человек, однозначно наш, вне всяческих сомнений.

Как по-вашему, какой очень нужной, фундаментальной медицинской науки не существовало до XVII века?

Физиологии, науки о жизнедеятельности организма, отдельных его органов и их систем.

Все высосанные из пальца сведения, бытовавшие в медицине с древних времен, научными не являлись. Взял кто-то (не будем указывать пальцем, кто именно) и решил, что головной мозг служит для охлаждения крови, идущей к желудку и сердцу… Зачем в таком случае природе или высшим силам размещать мозг далеко от сердца и желудка, автора этой, с позволения сказать, концепции не интересовало[17]. Кстати говоря, Аристотель считал, что в головном мозге образуется сперма. Но в другом своем трактате он писал, что сперма образуется из конечных продуктов пищеварения. Вот вам наглядный пример противоречивости античной медицинской «классики».

Отцом физиологии считается английский ученый Уильям Гарвей. Окончив медицинский факультет Кембриджского университета, Гарвей пополнил свое образование в Падуанском университете, где заинтересовался исследованием кровообращения. В 1618 году Гарвей прочел в Лондоне лекцию, в которой говорилось о том, что артерии и вены составляют единую замкнутую кровеносную систему, в которой кровь движется по двум кругам – малому (легочному) и большому. Это знание шло вразрез с учением Галена, который считал артериальную и венозную кровь совершенно разными субстанциями. Артериальная кровь в представлении Галена разносила по организму тепло и некую жизненную энергию, а венозная кровь питала внутренние органы.

Лекция, противоречившая взглядам Галена, успеха не имела. Собственно, ничего иного и не следовало ожидать. Но Гарвей продолжал свои исследования и десять лет спустя опубликовал во Франкфурте-на-Майне трактат под названием «Анатомическое исследование о движении сердца и крови у животных», в котором полностью описывался путь крови в организме.

В отличие от лекции, трактат заметили, но только для того, чтобы раскритиковать. Профессор медицинского факультета Парижского университета Жан Риолан (младший) уделил труду Гарвея много внимания в своем «Руководстве по анатомии и патологии», которое было напечатано через 20 лет после публикации работы Гарвея. Риолан, образно говоря, разнес теорию кровообращения Гарвея «в пух и прах», причем сделал это с научных позиций, тщательно подобрав аргументы. Считается, что именно критика Риолана отвратила Гарвея от физиологии и вынудила заняться эмбриологией, наукой о внутриутробном развитии. Но тем не менее еще при жизни Гарвея его трактат получил высокую оценку у таких передовых и известных европейских ученых, как, например, Рене Декарт[18] и Санкториус[19]. А в 1654 году Гарвей был избран президентом Королевской медицинской коллегии, таким образом коллеги-соотечественники отметили его заслуги. Это избрание было чистейшим знаком уважения, поскольку Гарвей на тот момент был тяжело болен и не мог исполнять президентские обязанности.

У Гарвея была обширная врачебная практика. Лучшей рекламой ему служили не научные заслуги, а должность придворного врача короля Карла Пятого. Среди пациентов Гарвея был пятый член нашей великолепной пятерки революционеров – известный философ Фрэнсис Бэкон, известный прежде всего как основоположник эмпиризма, учения о познании мира посредством своих чувственных ощущений. Все прочие источники знания эмпиристы игнорируют, что не совсем верно, поскольку логика тоже играет важную роль в познании. Однако в XVII веке эмпиризм был не просто направлением философии, а способом борьбы со схоластичностью тогдашней науки, с логическими рассуждениями, не имеющими под собой материальной основы. Если маятник на многие века завис в одном положении, то нужно с силой толкнуть его в обратную сторону. Эмпиризм Бэкона был как раз именно таким толчком и послужил основой для научного подхода во всех областях знания. Бэкон предлагал делать выводы, опираясь на ощущения, то есть на опыт, а не на «очевидные» логические умозаключения. Он стал теоретиком новой, настоящей науки и дал всем ученым, независимо от их специальности, универсальный инструмент – свое антисхоластическое и антидогматическое учение.

Разумеется, эмпиризм нельзя идеализировать и возводить в абсолют. На основании собственных ощущений можно приходить и к неверным выводам. Достаточно вспомнить эффект плацебо, когда улучшение самочувствия наступает на фоне приема неэффективной пустышки. Вера в бесполезные способы лечения и вызванные этой верой «положительные» эффекты позволили ненаучной медицине сохранять свои позиции вплоть до второй половины XIX века. Да и в наши дни можно встретить много ненаучного-бесполезного, которое якобы помогает. Но повторим еще раз, что ценность эмпиризма в XVII веке заключалась в его противопоставлении схоластике, а также в том, что эмпиристы понимали значение опыта в процессе познания. «Все медицинское искусство заключается в наблюдениях», – говорил Бэкон. Он был настолько рьяным эмпиристом, что даже обвинял в схоластичности Гарвея, у которого одно время наблюдался.

По иронии судьбы причиной смерти Бэкона стала присущая ему склонность к наблюдениям. В шестидесятипятилетнем возрасте Бэкон простудился во время постановки опытов по изучению влияния холода на сохранность мясных припасов (он набивал снегом тушки кур и гусей и наблюдал, как долго они могут храниться). Простуда осложнилась тяжелым воспалением легкого, с которым организм Бэкона не смог справиться.

ПОСТСКРИПТУМ. Парацельс, Андреас Везалий, Амбруаз Паре, Уильям Гарвей и Фрэнсис Бэкон своей научной деятельностью произвели революцию, благодаря которой европейская медицина свернула со схоластически-догматической стези на научный путь и начала развиваться после застоя, длившегося целых два тысячелетия.

Глава четвертая

Пионер Линд

На всем постсоветском пространстве слово «пионер» ассоциируется с членами детской коммунистической организации. Но изначальное значение этого слова – первопроходец. В США так называли людей, которые переселялись на запад, осваивая новые территории.

Британец Джеймс Линд никаких территорий не осваивал. Он сделал несравнимо большее – основал метод клинического исследования и спас жизнь сотням тысяч людей. Да, сотням тысяч. Исследования Линда помогли найти средство против цинги, от которой, по самым сдержанным оценкам, в XVII и XVIII веках умерло около миллиона моряков из европейских стран. Выше уже было сказано о том, что недостаток витамина С, или аскорбиновой кислоты, вызывает нарушение синтеза коллагена, белка, составляющего основу соединительной ткани организма. Соединительная ткань называется так, потому что она соединяет клетки в органы, а органы – друг с другом. Эта ткань образует опорный каркас и наружные покровы всех органов. При недостатке коллагена соединительная ткань становится рыхлой, и организм начинает «рассыпаться». Развивается болезнь, которую называют цингой. На латыни цинга называется «скорбу́тус», и от этого слова было образовано название «аскорбиновая кислота» (приставка «а-» означает отрицание).

На начальной стадии, пока дело не зашло очень далеко, цинга лечится просто. Достаточно дать организму необходимое количество аскорбиновой кислоты, как синтез коллагена нормализуется, и симптомы быстро исчезают. Профилактика цинги тоже весьма проста. С растительной пищей взрослому человеку нужно получать 90–100 миллиграмм аскорбиновой кислоты в сутки. 50 грамм черной смородины или один крупный апельсин дадут такое количество витамина.

Но самое важное – знать причину. Или хотя бы установить, что эта болезнь лечится этим средством. Древние египтяне применяли плесень, соскобленную с хлеба, для лечения воспалившихся ран, не имея понятия о микробах и стадиях воспалительного процесса. Они просто знали, что плесень помогает при воспалении. Очень интересно – каким путем они пришли к такому выводу? Что побудило человека приложить к ране кусок заплесневелого хлеба? Мы этого никогда не узнаем, можем только строить предположения.

Первая «эпидемия»[20] цинги разразилась во время крестовых походов, участники которых подолгу питались вяленым или засоленным мясом с сухарями, то есть продуктами, в которых витамина С практически не было. Тогда, в XI–XIII веках, исследованием причин возникновения цинги никто не занимался. Да и некому, по сути, было этим заниматься, поскольку армии крестоносцев обычно сопровождали только хирурги, которые проводили симптоматическое лечение – накладывали повязки с мазями на язвы, отрезали отмершие ткани и т. п. Кто-то считал цингу наказанием за грехи, кто-то – порчей, насланной врагами, кто-то связывал ее с плохой водой… С окончанием крестовых походов цинга исчезла, чтобы вернуться во второй половине XV века с началом первых кругосветных мореплаваний. Крестоносцам было легче. Они шли по земле, а не плыли по воде, и потому не были полностью оторваны от растительной пищи. На кораблях же такой пищи не было совсем. Моряки во время плаваний питались галетами и солониной. Свежая пища, в том числе и растительная, оказывалась на столах только во время стоянок, ну немного еще можно было взять с собой и есть, скажем, в течение недели после отплытия, но не более того.

Португальский мореплаватель Васко да Гама, доплывший в конце XV века вокруг Африки до Индии, потерял из-за цинги более 60 % своего экипажа. Британец Джордж Ансон за время кругосветного плавания, растянувшегося на 4 года, потерял три четверти своего двухтысячного экипажа в основном из-за цинги. Сказать, что цинга была бичом мореплавателей, означает не сказать ничего – она была и бичом, и проклятьем, и ужасом. Состояние собственных зубов беспокоило моряков больше, чем погода и направление ветра. Если зубы начинали шататься, то это означало, что пришла цинга.

Моряки, в отличие от крестоносцев, не только страдали от цинги, но и пытались установить причину этого страшного заболевания. Было ясно, что цинга связана с длительным плаванием, но что именно ее вызывает? Сначала грешили на «плохой» морской воздух, затем стали подозревать, что цингу вызывает тяжелая матросская работа, была даже версия, связывающая цингу с вынужденным половым воздержанием… Наконец-то врачи задумались о том, а не виновата ли во всем пища, но свернули не туда – вместо того, чтобы подумать о рационе, решили, что причина в плохом переваривании пищи, вызванном не то морем, не то морской службой. Пища плохо переваривается и начинает гнить в кишечнике, это гниение постепенно распространяется по всему организму. У гниющей пищи реакция щелочная, поэтому для лечения цинги надо принимать внутрь что-то кислое.

На этом этапе врачи снова подошли к правильному решению вплотную. Кислый лимонный сок или, скажем, кислая капуста могут дать организму нужное количество витамина С, но вместо них стали использовать витриоловый эликсир – ароматизированный раствор серной кислоты. Алхимики называли его «поглотителем металлов и уничтожителем металлических душ», поскольку серная кислота активно растворяет металлы. Разумеется, для приема внутрь кислоту разбавляли так, чтобы она не вызывала ожогов. Вместо витриолового эликсира могли использовать уксус. В натуральном уксусе витамин С содержится, но в малых количествах. Для того чтобы дать организму суточное количество витамина, уксус пришлось бы пить стаканами, что неизбежно привело бы уже не к надуманному, а к истинному расстройству пищеварения. В придачу к кислоте могли использоваться слабительные средства, способствующие изгнанию «гниющей» пищи.

Подобный подход к лечению цинги просуществовал добрую сотню лет, несмотря на то, что толку от него не было никакого. Моряки принимали внутрь кислоту, регулярно очищали кишечник и продолжали болеть цингой. Но считалось, что такие меры уменьшают количество заболевших. Как бы не так! Эскадра упомянутого выше Джорджа Ансона имела витриоловый эликсир, но при этом потеряла 75 % личного состава (да, разумеется, кто-то утонул или погиб как-то иначе, а кто-то умер не от цинги, а от другой болезни, но на долю всех иных причин приходится не более 5 % смертных случаев).

Возможно, если бы поиском причины возникновения цинги занялись все лучшие умы того времени, то цингу удалось бы победить еще в XVII веке. Но по понятным причинам цинга интересовала только корабельных врачей, всем остальным до нее не было ровным счетом никакого дела.

В середине XVIII века появилось новое средство от цинги, точнее, от внутрикишечного гниения пищи. Придворный врач короля Георга Второго Джон Прингл, ранее служивший главным врачом английской армии в Нидерландах, предложил использовать для борьбы с гниением ячменный солод, иначе говоря, пророщенные семена ячменя. При смешивании дробленого солода с водой получается сусло. Прингл писал, что опытным путем ему удалось установить факт замедления гниения куска мяса в присутствии бродящего сусла. Примечательно, что все, кто пытался повторять опыты Прингла, такого факта установить не смогли. Но так или иначе, авторитет придворного врача и большого знатока военной медицины[21] помог Принглу «раскручивать» солод в качестве противоцинготного средства.

В 1747 году судовой хирург британского военного корабля «Солсбери» Джон Линд решил провести эксперимент, который стал первым клиническим исследованием в истории медицины. Клиническим исследованием называется научное медицинское исследование с участием людей…

Внимательные читатели сейчас скажут: «Стоп! Это уже было до Линда! Амбруаз Паре исследовал свойства безоара на приговоренном к смерти воре».

Тут нужно сделать уточнение. Эксперимент с участием человека, который был поставлен Амбруазом Паре, нельзя считать клиническим исследованием, потому что он был поставлен не по правилам.

Да, Паре добился успеха: он доказал, что безоар не обезвреживает яды. Но давайте подумаем о том, что было бы, если человек, принявший сначала яд, а затем безоар, остался бы жив?

Тогда бы безоар сочли противоядием?

– Одну минуточку! – сказал бы на это великий сыщик Шерлок Холмс[22], прекрасно сочетавший логическое мышление с вниманием к фактам. – Месье Паре может быть уверен в том, что он дал испытуемому смертельную дозу яда? А что, если яд потерял свои свойства от неправильного хранения? Чем месье Паре может доказать, что яд был качественным и количество его было достаточным для того, чтобы вызвать смерть у здорового взрослого мужчины?

Действительно – чем?

А ничем.

Для того чтобы подстраховаться на тот случай, если яд не подействует, Паре был нужен еще один участник эксперимента, по возрасту и телосложению схожий с первым. Второму участнику нужно было дать тот же яд в той же дозе, что и первому, но не давать безоар.

Оцениваем результаты.

Умерли оба – безоар не смог обезвредить яд.

Умер второй, а первый остался жив – безоар смог обезвредить яд.

Никто не умер – с ядом что-то не так: или доза мала, или он потерял свою силу. Нужно повторить эксперимент.

Паре элементарно повезло – его эксперимент с безоаром привел к результату, не нуждающемуся в уточнениях. Но сам эксперимент был поставлен неверно.

Джон Линд поступил иначе. Когда у членов команды «Солсбери» появились первые признаки цинги, он отобрал двенадцать моряков со схожими симптомами, разбил их на шесть пар и назначил им одинаковое питание. А вот лечение у каждой пары было своим. Первой ежедневно давали по кварте (1,14 литра) сидра, второй – витриоловый эликсир для полоскания рта и приема внутрь, третья вместо витриолового эликсира получала уксус, четвертой давали по полпинты (0,25 литра) морской воды, пятой – по два апельсина и одному лимону; шестой – смесь тертых чеснока, хрена, горчичных зерен, перуанского бальзама[23] и мирры[24].

Была у Линда и контрольная группа, члены которой не получали никакого лечения, за исключением слабительного.

Если вас удивило то, что в эксперименте участвовала морская вода, то на самом деле в этом нет ничего удивительного. Морской водой, которой за бортом всегда было вдоволь, моряки пытались лечить любые болезни, начиная с несварения желудка и заканчивая сифилисом.

Обратите внимание на то, что в каждой группе было по два человека. По идее, можно было бы ограничиться и одним, но Линд понимал, что в таком случае результаты будут вызывать меньше доверия. Два участника в каждой группе – это minimum minimorum[25].

За неделю стало ясно, что лучше всего от цинги помогают апельсины и лимоны. Один из членов пятой группы на седьмой день вернулся на службу, а другой чувствовал себя настолько хорошо, что стал помогать Линду в лазарете. Первая группа, получавшая сидр, в котором витамина С значительно меньше, чем в цитрусовых, выглядела не так хорошо, как пятая, но лучше прочих групп.

Цитрусовые попали в эксперимент не случайно. О том, что эти плоды помогают при цинге, писал еще в первой половине XVII англичанин Джон Вудалл, главный хирург Английской Ост-Индской компании[26]. В трактате «Помощник хирурга», опубликованном в 1617 году, Вудалл писал о таких противоцинготных средствах, как ложечница[27], корень хрена, полынь, настурция, щавель, лаймы, лимоны, апельсины и тамаринд[28].

Вудалл перечисляет продукты, богатые витамином С. Его рекомендация использовать их для лечения цинги была абсолютно верной, но на протяжении 130 лет никто на нее внимания не обращал. «Помощник хирурга» вообще не пользовался известностью.

Точно так же не стал популярным и «Трактат о цинге» Джеймса Линда, опубликованный в 1753 году. Научная общественность его проигнорировала. «Героем дня» в то время являлся солод. Именно с его помощью надеялись победить цингу.

Показательный факт – когда Джеймс Кук (надо ли объяснять, кто это такой?) отправился в свое первое кругосветное плавание, он взял с собой такие противоцинготные средства, как сгущенный сок апельсинов и лимонов, квашеная капуста и ячменное сусло. Предполагалось испытать каждое из этих средств и выяснить, какое из них наилучшее. Однако были опубликованы только результаты испытаний сусла[29]. Имели значение и экономические соображения. Солод был во много раз дешевле цитрусов, которые приходилось возить из колоний, и хранился он не в пример лучше.

Если бы автор солодовой теории Джон Прингл был французом, то он мог бы написать памфлет или просто статью, с разоблачением «безумного выскочки» Линда, вздумавшего (о, силы небесные!) лечить цингу апельсинами и лимонами. Этим самым Прингл привлек бы всеобщее внимание к работе Линда со всеми вытекающими отсюда последствиями… Но Прингл был англичанином, а у англичан главным оружием является игнорирование.

Вот не известно, что хуже – то, что не обратили внимание на научно подтвержденный способ лечения цинги, или же то, что был проигнорирован новорожденный метод клинических исследований?

Справедливости ради надо сказать, что Линд сам подпортил репутацию цитрусов как противоцинготного средства. Стараясь получить удобное в использовании и хранении лекарственное средство, он выдавливал из лимонов сок, а затем выпаривал из него значительную часть воды посредством кипячения. Воистину, лучшее – враг хорошего. Аскорбиновая кислота – вещество не очень стойкое. Она легко вступает в реакцию с содержащимся в воздухе кислородом и разлагается под воздействием солнечного света или высоких температур. По мере хранения содержание витамина С в соке уменьшается, но это еще не так страшно, как длительное кипячение, которое сводит количество витамина к нулю. Но Линд-то всего этого не знал и потому не мог разобраться с парадоксом. По логике концентрированный сок лимона должен помогать при цинге лучше, чем свежий плод, ведь содержание всех веществ в нем гораздо выше. Но на деле концентрированный лимонный сок был таким же бесполезным, как и морская вода.

Линд не подумал о том, что действующее вещество может разлагаться в процессе получения концентрированного сока. Он усомнился в противоцинготных свойствах цитрусовых и начал экспериментировать с другими веществами. В последнем прижизненном издании своего «Трактата» Линд писал о таких средствах против цинги, как молоко и эль (то есть, по сути, тот же солод). К таким «метаниям» Линда подтолкнула его гипотеза относительно того, что цинга вызывается сочетанием нескольких причин, а не одной. Для устранения нескольких причин требовалось несколько лекарств.

Среди британских морских офицеров идея о пользе цитрусовых, в отличие от научного сообщества, пользовалась популярностью. Некоторые убедились в этом на собственном опыте. В 1794 году по инициативе контр-адмирала Алана Гарднера, поддержанной всеми старшими офицерами на борту корабля «Саффолк» во время двадцатитрехнедельного безостановочного плавания в Индию команде ежедневно выдавалось по 2/3 унции (19 миллилитров) лимонного сока. Эта мера оказалась действенной – выраженных случаев цинги не наблюдалось. В 1795 году Адмиралтейство[30] приказало выдавать лимонный сок на всех британских кораблях. Джеймс Линд не дожил до своего триумфа совсем немного – он умер в июле 1794 года.

Аскорбиновая кислота была выделена и изучена лишь в тридцатых годах ХХ века.

Метод Линда был гораздо более значимым с научной точки зрения событием, нежели находка средства от цинги, но на метод тогда, в XVIII, веке вообще никто не обратил внимания. А ведь создание этого метода стало одним из двух наиболее важных научно-медицинских событий того столетия (вторым событием была прививка от натуральной оспы коровьей вакциной).

Давайте попробуем создать лекарство от цинги на базе гиппократовской теории четырех телесных соков при помощи аристотелевской логики.

Поскольку при цинге наблюдаются кровотечения (из десен, из пищеварительного тракта и др.), а также подкожные кровоизлияния, то ясно, что эта болезнь вызывается излишком крови в организме.

Верно? Верно!

Следовательно, для профилактики цинги нужно регулярно производить кровопускания. А для лечения использовать кровоостанавливающие средства, такие, например, как настой листьев крапивы или же тысячелистника. Для усиления действия в настой можно добавлять толченую кору калины. Настой нужно принимать внутрь, а также полоскать им рот и использовать для примочек.

Как вам такое лечение?

И не думайте, пожалуйста, что «по кривой дорожке мы вышли в нужное место», что настой крапивы или тысячелистника предохранит от цинги. Настои из листьев готовят на водяной бане или заливают кипятком, а нагрев губителен для витамина С. Да и не так уж его и много в упомянутых листьях.

ПОСТСКРИПТУМ. Британский врач Джеймс Линд, пытаясь найти лекарство от цинги, создал и использовал научный метод клинического исследования, основной метод доказательной медицины и вообще всей медицинской науки. Этот метод вырос на почве, которую подготовили Парацельс, Везалий, Паре, Гарвей, Бэкон и другие ученые, развернувшие науку от схоластики к опыту. Респект им и всяческая уважуха, как принято говорить в наши дни.

Глава пятая

Великая прививочная эпопея и рождение медицинской статистики

Прививкой, или вакцинацией, если кто не в курсе, называется введение здоровому человеку материала, полученного от больного человека или животного с целью формирования иммунитета к болезни. Во вводимом материале содержится возбудитель заболевания (живой, ослабленный или мертвый) или же какие-то вырабатываемые им вещества. В ответ на введение этого материала, называемого вакциной, в организме начинают вырабатываться антитела к данному возбудителю – белковые вещества, которые связываются с возбудителем и тем самым убивают его или делают неактивным.

Люди с древнейших времен заметили, что оспой (речь идет о натуральной оспе) невозможно заболеть повторно, и потому уход за больными оспой старались поручить тем, кто переболел этим заболеванием. Ни о микробах, ни об иммунитете древние египтяне или греки понятия не имели. Но они заметили такую особенность, как невозможность повторного заболевания, и стали ее использовать. Вот еще один пример того, что логика должна отталкиваться от опыта, а не «висеть в воздухе».

Китайцы пошли дальше и придумали вакцинацию. У больных натуральной оспой брали корочки оспенных пузырей, которые затем высушивали в темном и прохладном месте. При этом происходила частичная гибель микроорганизмов, а те, которые оставались в живых, ослаблялись и уже не могли вызвать «полноценное» заболевание, то есть тяжелую форму болезни. Но для образования антител достаточно было и заболевания в легкой форме. При близком знакомстве с китайским способом вакцинации, который впервые упоминается в документах, датированных Х веком, можно заподозрить, что у древних китайцев была машина времени, позволившая им раздобыть современное руководство по микробиологии. Полученный от больных оспенный материал не выставляли на солнце и не держали в тепле, потому что это привело бы к его порче – к быстрой гибели всех возбудителей. Вот кто им это подсказал? (Насчет машины времени это, конечно же, шутка, метод был создан без «заглядывания» в будущее, сугубо опытным путем – экспериментировали и делали выводы.)

Подсохшие корочки растирались в порошок, который вводился в ноздри прививаемых на тампонах. Этот способ у китайцев переняли индусы, от которых он распространился по всему Ближнему Востоку. Удивительно, что в Европу этот метод пришел только в начале XVIII века. Впрочем, ничего удивительного. Вы уже хорошо знакомы с особенностями средневековой медицины (вот так и хочется взять это слово в кавычки) и понимаете, что высокомудрые ученые врачи не интересовались опытом восточных «варваров». И вообще своим появлением в Европе восточный способ вакцинации оспы обязан не врачам, а абсолютно далекой от медицины супруге британского посла Эдварда Уортли Монтегю.

Мэри Уортли Монтегю активно интересовалась Востоком и даже опубликовала «Письма из турецкого посольства», пользовавшиеся у современников большим успехом. Она заметила, что на улицах Константинополя встречается мало людей со следами перенесенной оспы на лице. Их было гораздо меньше, чем в Европе, и у такого различия явно была какая-то причина…

Что сделала леди Мэри? Она провела «на глазок» статистическое исследование, сделала вывод и начала искать причину. Но это, конечно, нельзя назвать «рождением медицинской статистики», потому что очень уж примитивно все выглядело. Однако же подоплека у этой истории явно статистическая.

Ей рассказали, что есть вот такой способ, очень действенный. У леди Мэри были непростые отношения с оспой. Она сама переболела ею во взрослом возрасте (к счастью, на лице осталось мало следов), а еще от оспы умер ее родной брат, которому было двадцать лет.

До турок китайский метод дошел в измененном виде. Они брали содержимое оспенных пузырьков у больных легкой формой и наносили его на поцарапанную кожу здорового человека. Так было удобнее и проще.

Неизвестно, кто именно сделал прививку от оспы сыну Мэри Уортли Монтегю. По одной из версий, это был итальянский врач Джакомо Пиларини, венецианский консул в Смирне, а по другой – некая гречанка, действия которой контролировал посольский врач Чарльз Мейтленд. Но так или иначе, пятилетний Эдвард Уортли Монтегю (полный тезка своего отца) стал первым европейцем, привитым от оспы. Это произошло в марте 1718 года. Вакцинация прошла благополучно.

Вскоре семейство Уортли Монтегю вернулось в Лондон. В апреле 1721 года, когда разразилась очередная эпидемия оспы, леди Мэри сделала прививку своей дочери и начала активно пропагандировать «турецкий» способ защиты от оспы. Способом заинтересовалась принцесса Уэльская Каролина. Разумеется, прежде чем подвергнуть процедуре своих дочерей, принцесса захотела убедиться в ее безопасности. В августе 1721 года семи приговоренным к смерти преступникам, содержавшимся в Ньюгейтской тюрьме, предложили подвергнуться прививке вместо казни. Всем семерым повезло – они выжили и были освобождены. Позже подобный эксперимент был проведен над шестью сиротами из приюта.

Только давайте не будем заявлять о том, что метод клинического исследования появился раньше, чем принято считать. Эксперимент, поставленный в Ньюгейтской тюрьме, был половинчатым и неправильно организованным. Для полноценного клинического исследования необходима полная оценка результатов, а ее в данном случае не было. Целью был ответ на вопрос: «Опасно это для жизни или нет?», а вопрос: «Насколько это эффективно» остался за рамками. Вот если после прививки всех семерых отправили бы в какой-нибудь госпиталь, где им пришлось бы ухаживать за больными оспой, и наблюдали хотя бы в течение месяца, заразятся они или нет, тогда это исследование было бы можно считать клиническим. А так оно было похоже на эксперимент Амбруаза Паре с безоаром.

В апреле 1722 года две дочери принцессы Уэльской были успешно привиты французским хирургом Клодом Амьяном. Король Георг Первый, увидев, что прививка прошла хорошо, велел привить всех своих внуков. Надо сказать, что на британцев пример королевской семьи подействовал довольно хорошо, но во всей остальной Европе к прививкам от оспы относились с большой опаской – ну как же можно добровольно заражать себя и своих детей такой опасной болезнью? Великий французский философ Вольтер в своих «Философских письмах» писал следующее: «В христианской Европе потихоньку именуют англичан глупцами и сумасбродами: глупцами – потому что они прививают оспу своим детям для того, чтобы помешать их заболеванию этим недугом; безумцами – потому что они с легким сердцем заражают своих детей неизбежной страшной болезнью, имея в виду предотвратить сомнительную беду. На это англичане в свою очередь возражают: “Все европейцы, кроме нас, трусы и извращенцы; трусы они потому, что боятся причинить малейшую боль своим детям, извращенцы же потому, что дают им в один прекрасный день умереть от оспы». Дабы можно было судить о том, кто прав в этом споре, я изложу историю этой пресловутой прививки, о которой за пределами Англии говорят с таким ужасом…” Далее следовало описание вреда, наносимого оспой, и вывод: «Если бы во Франции существовала практика прививок, была бы спасена жизнь тысячам людей».

Прогрессивные взгляды принцессы Уэльской и всего королевского семейства в целом имели печальную подоплеку. В 1694 году от оспы умерла тридцатидвухлетняя английская королева Мария Вторая. Томас Бабингтон Маколей[31] писал в своей «Истории Англии»: «Хаос чумы был гораздо стремительнее, но чума посещала наши берега один или два раза на памяти человека, а оспа была рядом с ним всегда, она заполняла церковные площади трупами, терзала постоянными страхами всех, кого она еще не поразила, угнетала тех, чьи жизни она пощадила, но оставила свою отвратительную печать на их лицах, так что матери вздрагивали, глядя на своих детей. К концу 1694 года этот мор было сильнее обычного. Болезнь распространилась и на дворец, где поразила молодую и цветущую королеву».

Восточный метод, внедренный в Европе с подачи Мэри Уортли Монтегю, получил название «вариоляция» (от латинского слова «вариола» – оспа). Давайте так и будем его называть, чтобы не путаться.

Надо сказать, что опасения по поводу вариоляции были не такими уж и надуманными. Иногда привитые заболевали оспой в тяжелой форме и умирали. Да, разумеется, от неудачной вариоляции умирали немногие, и в масштабе всей популяции[32] выгода от прививок была несомненной, но с точки зрения конкретного человека, дорожащего своей собственной, единственной и неповторимой жизнью, вариоляция была смертельной лотереей, чем-то вроде пресловутой русской рулетки.

Нигде, и в первую очередь в Великобритании, не проводился тщательный сбор статистических данных по вариоляции, но на основе того, что имеется в нашем распоряжении, можно предположить, что частота смертельных осложнений среди привитых составляла около двух процентов. Это довольно высокая частота – из пятидесяти привитых умирал один.

Другим и, пожалуй, еще более значимым недостатком вариоляций было то, что при неправильной организации они могли вызвать эпидемию оспы, потому что их проведение не сопровождалось надлежащими карантинными методами.

И третье – вариоляция спасала от заболевания оспой далеко не всегда. Известно много случаев, когда привитые люди позже заболевали оспой в тяжелой форме и умирали. Самой громкой из подобных трагедий стала смерть известного хирурга, члена Королевского научного общества[33] Генри Грея, который заразился оспой от своего десятилетнего племянника. В детстве Грей подвергся вариоляции, но тем не менее от оспы это его не спасло.

Самый сильный удар по вариоляции нанес другой британский врач, Уильям Геберден, который высчитал, что за 40 лет с начала проведения вариоляции в Лондоне от оспы умерло на 25 000 человек больше, чем за 40 предыдущих лет. Статистический анализ Гебердена основывался на не очень-то надежных данных, но сама цифра – 25 000! – впечатляла невероятно. Маятник качнулся в обратную сторону. Спасительное средство стало считаться смертельно опасным.

Хотелось бы, конечно, иметь хорошую, добросовестную статистику по вариоляции, хотя бы на примере Лондона, но чего нет, того, увы, нет. С самого начала никто не озаботился тщательным сбором статистических данных, а постфактум их уже не собрать. Ценность исследования, речь о котором пойдет чуть позже, заключается в том, что оно было начато с самого начала (простите автору этот неуклюжий каламбур, но иначе и не скажешь) и проводилось до самого конца.

Во второй половине XVIII века, на пике антивариоляционной истерии, врачи обратили внимание на то, что люди, которые заразились оспой от коров и лошадей, во-первых, никогда не умирают и вообще не болеют тяжело, а, во-вторых, натуральной оспой уже не заболевают.

Во второй половине XVIII века, обратите внимание, а не в «лохматом» XV веке! Но тем не менее на сообщение о коровьей оспе и ее последствиях у людей в Королевском научном обществе внимания не обратили…

Та-да-да-дам! Тут надо дуть в фанфары, бить в литавры и распевать на разные лады: «Авторитет автора значения не имеет!» Так учит Ее Величество Доказательная Медицина. Но лондонские ученые того времени, как, впрочем, и остальные их коллеги, пребывали в плену предрассудков и обращали мало внимания на сообщения провинциальных врачей. А ведь эти врачи, которых звали Джон Фьюстер и Уильям Суттон, не просто поделились своими наблюдениями, а указали путь к спасению человечества. Да, именно так, потому что прививка коровьего оспенного материала предохраняла от заражения натуральной оспой, но не вызывала летальных осложнений.

Мы же с вами не просто так, любопытства ради, рассматриваем историю появления вакцинации, верно? Мы оцениваем исторические события с точки зрения доказательной медицины. Для нас имеют ценность следующие обстоятельства:

– вариоляция была создана на основе наблюдений – люди заметили, что повторное заболевание оспой невозможно и решили использовать это знание, полученное практическим путем;

– методом проб и ошибок было установлено, что оспенный материал, взятый у больного человека, нужно подвергать выдержке в сухих и прохладных условиях; или, как вариант, нужно брать материал у больного легкой формой оспы;

– на основании простейших и неполных статистических исследований было установлено, что вариоляция представляет собой довольно опасный метод (умирал каждый пятидесятый и могли возникать эпидемии при несоблюдении карантинных мер при проведении вариоляции);

– но при всех своих недостатках вариация была выгодна[34];

– сообщению о течении коровьей оспы у человека светила британской науки не придали значения, поскольку оно исходило от «неавторитетных» авторов.

Фьюстер и Суттон явно не были бойцами. Не получив отклика на свое сообщение – ну, хотя бы письма, а не публикации, – они никаких дальнейших действий предпринимать не стали. Достоверно не известно, знал ли другой провинциальный врач по имени Эдвард Дженнер о наблюдениях своих коллег и о том, что они не получили ответа из Королевского научного общества. Но Дженнер поступил правильно. Он не стал писать письма столичным ученым, а пошел практическим путем – в мае 1796 года привил восьмилетнего Джеймса Фиппса оспенным материалом, взятым от доярки, болевшей коровьей оспой.

Это еще не все, дальше будет самое важное – после того как привитый мальчик в легкой форме переболел коровьей оспой, Дженнер попытался заразить его материалом, полученным от больного натуральной оспой. Попытка оказалась неудачной – мальчик натуральной оспой не заболел. Дженнер не только убедился в безопасности предложенного им метода, но и доказал его эффективность (конечно, хотелось бы, чтобы в эксперименте участвовал не один человек, а хотя бы шесть или семь, но где в захолустном городе Беркли[35] можно было взять столько желающих?).

Через два года после этого эксперимента Дженнер опубликовал брошюру «Исследование причин и действие коровьей оспы», в которой описал свой метод вакцинации (метод назвали «вакцинацией» от латинского слова «вакцина» – коровья, впоследствии название коровьей прививки стало общим для всех прививок). Логично было бы ожидать публикации этой работы в журнале, издаваемым Королевским научным обществом, но общество отказалось публиковать столь «ненаучное» сообщение[36]. Человечеству повезло, что доктор Дженнер был не только умен, но вдобавок упрям и настойчив.

Таким образом, великая прививочная эпопея, начавшаяся в начале XVIII века с вариоляции, проведенной Эдварду Уортли Монтегю, закончилась в конце этого века публикацией отчета о вакцинации, сделанной Джеймсу Фиппсу.

В Соединенных штатах была своя эпопея и своя Мэри Уортли Монтегю – преподобный Коттон Мазер, известный как своими проповедями, так и политической деятельностью. Короче говоря, это был уважаемый и влиятельный человек, один из столпов бостонского общества первой половины XVIII века.

В 1706 году один из рабов Мазера, получивший в Америке библейское имя Онисим[37], рассказал хозяину, как его в Африке в детском возрасте привили от оспы[38] жидкостью, взятой из оспенного пузыря больного человека. Метод был тот же самый, что и в Османской империи – каплю жидкости наносили на царапину на коже. Мазер решил, что в случае появления в Бостоне оспы он непременно применит африканский метод.

Случай представился спустя полтора десятка лет, в конце апреля 1721 года, когда в порту Бостона пришвартовался британский военный корабль «Сихорс». На следующий день после прибытия у одного из членов команды появились признаки оспы. Несмотря на принятые карантинные меры, оспа перекинулась в город и начала стремительно распространяться по нему.

Мазер сразу же направил местным врачам сообщение о методе вариоляции (тогда в Америке его называли «инокуляция»). К тому времени Мазер успел обсудить этот метод с некоторыми европейскими учеными, состоявшими с ним в переписке. Мнения европейских ученых должны были подкрепить слова раба. Мазер указал в своем сообщении, что он уже сделал вариоляцию самому себе, шестилетнему сыну, двухлетней дочери и одному взрослому рабу.

Как вы, наверное, уже догадались, предложение Мазера было воспринято, мягко говоря, без особого энтузиазма. Энтузиазм проявил только врач по имени Забдиэль Бойлстон, который первым делом привил своего двухлетнего сына, а затем стал делать прививки всем желающим.

Желающих было не так уж и много. Дело в том, что деятельность Мазера и Бойлстона бостонское врачебное сообщество восприняло в штыки. Их объявили безответственными людьми, которые верят в глупые выдумки и своей деятельностью способствуют распространению болезни. Сопротивление прививкам было хорошо организовано. Оппоненты Мазера и Бойлстона основали общество антипрививочников и начали проводить шумную кампанию в прессе. Одни говорили, что прививки бесполезны, другие утверждали, что прививки способствуют распространению болезни, а третьи называли деятельность Мазера и Бойлстона кощунственной. В результате население Бостона очень быстро настроилось как против прививок, так и против тех, кто их пропагандировал. Дошло до того, что в окно дома Мазера бросили бомбу с зажженным фитилем. Взрыва, к счастью, не произошло, но можно представить себе состояние человека, которого за благие дела благодарят подобным образом.

Главным рупором антипрививочников стала газета The New-England Courant, основанная Джеймсом Франклином, старшим братом будущего президента США Бенджамина Франклина. Оба брата были противниками вариоляции. Впоследствии Бенджамин Франклин изменил свое мнение. Это случилось после того, как в 1736 году умер от оспы его четырехлетний сын. «Я горько сожалел и продолжаю сожалеть о том, что не привил ему оспу посредством инокуляции, – писал Франклин в своей автобиографии. – Я пишу об этом для родителей, которые отказываются от этой процедуры, понимая, что никогда не смогут простить себе, если их чадо погибнет от инокуляции. Но мой пример показывает, что точно такое же горе и сожаление могут иметь место и в случае отказа, поэтому выбирать следует то, что безопаснее».

Справедливости ради надо заметить, что Мазер и Бойлстон руководствовались только верой в вариоляцию и ничем больше. Данных, подтверждающих эффективность этого метода, у них не было. Нельзя же, в самом деле, считать подтверждением рассказ раба и парочку сообщений из Европы. Но оба они были до мозга костей практичными людьми (как и положено истинным американцам) и потому собирали доказательства в процессе работы. Они были просто обязаны фиксировать все результаты, чтобы постфактум доказать свою правоту.

Обществу не столько была важна их правота, сколько было нужно понимание того, стоит ли делать вариоляцию (инокуляцию) или не стоит. Проще говоря, обществу было нужно оценить шансы, а такую возможность статистика предоставляет. Имея точные сведения о том, что было, мы можем судить о том, что будет.

Цифры в студию!

Во время эпидемии оспы 1721 года население Бостона составляло 10 700 человек (по тогдашним меркам это было очень много).

Прививка была сделана 286 горожанам, из которых 6 человек умерли.

5759 бостонцев, не сделавших прививку, заболели оспой. 4915 из них остались в живых, а 844 умерли.

4655 (10 700 – 5759 – 6) бостонца оспой не заболели.

Смертность среди сделавших прививку составила 2 %, а среди несделавших и заболевших – 15 %. Семикратная разница говорит в пользу прививок. Если же рассчитать процент смертности от числа всех непривитых жителей Бостона, то он будет равным 8 % (все данные округлены). С какой стороны ни взгляни, а вариоляцию делать выгодно, хотя и рискованно. Но, несмотря на риск, вариоляция дает больше шансов на выживание.

В 1725 году Бойлстон отправился в Лондон, где опубликовал результаты борьбы с эпидемией оспы в Бостоне. Мазер и Бойлстон были избраны в члены Королевского научного общества, что свидетельствовало о признании их заслуг британским научным сообществом. Не спешите считать британских ученых умнее американцев, а вспомните, что в 1722 году были привиты внуки британского короля. Политические нюансы нужно учитывать всегда.

Как говорится, «не было счастья, да несчастье помогло». Возможно, если бы бостонские врачи поддержали бы Мазера и большинство жителей Бостона захотели бы сделать прививку от оспы, мы не получили бы столь замечательных статистических данных и не считали бы 1721-й годом рождения медицинской статистики.

Что такое доказательная медицина без статистики? Птица без крыльев. Все оценки выносятся на основании статистических данных. Цифры представляют собой «золотой» аргумент. При условии что они верные. «Все, что возможно сосчитать, – считайте!» – советовал известный британский ученый Фрэнсис Гальтон[39].

Мазер и Бойлстон не просто подтвердили эффективность вариоляции. Они доказали, что в широком популяционном смысле вариоляцию делать выгодно. А если бы не было шести человек, умерших после прививки, то слова «в широком популяционном смысле» можно было бы убрать.

Борьба с натуральной оспой закончилась в декабре 1979 года, когда Всемирная организация здравоохранения официально объявила, что эта страшная болезнь окончательно побеждена. Победа над оспой стала первой и пока еще единственной победой над инфекционными заболеваниями человека.

ПОСТСКРИПТУМ. В начале XIX века выяснилось, что Эдвард Дженнер был не первым, кто начал использовать для противооспенных прививок «коровий» материал. В 1791 году, то есть за пять лет до Дженнера, подобные прививки сделал учитель Петер Плетт, немец по национальности, проживавший в земле Шлезвиг-Гольштейн, которая в то время принадлежала Дании. Плетт привил материалом, взятым от коровы, троих детей и сообщил об этом декану медицинского факультета Кильского университета, но это сообщение осталось без внимания. Вспомнили о нем лишь после того, как до Кильского университета дошел метод Дженнера.

Эксперимент Плетта нисколько не умаляет заслуг Дженнера, поскольку между однократной пробой и внедрением созданного метода в практику существует огромная разница. Как говорится, «не тот родитель, кто породил, а тот, кто воспитал». Применительно к науке это выражение можно переиначить следующим образом – лавры достаются тому, кто первым создал метод, а не тому, кто первым поставил опыт.

Глава шестая

Куда заводят мечты

Христиан Фридрих Самуэль Ганеман знал несколько языков и вначале зарабатывал переводами, но потом решил изучать медицину и поступил в Лейпцигский университет. Проучившись два года, он перешел в Венский университет, потому что в Лейпциге не мог получить той подготовки, которую хотел. Но разочаровала и Вена, точнее, даже не Венский университет, а вообще вся современная медицина (дело было во второй половине XVIII века). Да и с практикой после окончания университета не сложилось, потому что Ганеман избегал многих привычных способов лечения и в особенности кровопускания, которое считал не полезным, а вредным.

В 1792 году в сорокачетырехлетнем возрасте скоропостижно скончался император Священной Римской империи Леопольд Второй, у которого внезапно поднялась температура и возникли боли в животе. По дошедшим до нас сведениям точного диагноза не поставить, можно предположить многое, начиная с острого аппендицита и заканчивая прободением язвы, но дело не в этом. Дело в том, что это неизвестное заболевание придворные врачи решили лечить кровопусканиями, причем весьма частыми. В последние сутки жизни несчастному императору четырежды «отворяли кровь», и он этого пережить не смог. Ганеман подверг действия придворных врачей резкой критике – не стоило назначать пациенту вредную процедуру, да еще и четырехкратно. В ответ придворные врачи обвинили Ганемана в незнании основ медицины и назвали его убийцей, который подвергает опасности жизни своих пациентов – ну как можно обходиться без кровопускания? К слову будь сказано, что Ганеман на тот момент врачебной практикой не занимался – он оставил ее двумя годами ранее. «Чувство долга не позволяло мне лечить неизвестные болезненные состояния страдающих ближних моих непонятными лечебными средствами, – писал Ганеман в своей автобиографии. – Сознание того, что таким образом я могу сделаться убийцей или нанести вред своему пациенту, пугала меня невероятно. Эта мысль была настолько ужасной и мучительной, что в начале моей семейной жизни я принял решение полностью отказаться от медицинской практики и посвятил себя исключительно химии и писательству».

Можно с уверенностью предположить, что общественное мнение было на стороне оппонентов Ганемана. Кровопускание помогало, оно облегчало страдания и улучшало самочувствие, иначе бы не удержалось в медицинском арсенале в течение столь длительного периода – с глубокой древности до XIX века.

Во-первых, надо учитывать эффект плацебо. То, во что человек верит, улучшает его самочувствие. Не излечивает, но создает ощущение облегчения.

Во-вторых, при повышении артериального давления (а это о-о-очень распространенная причина недомогания) кровопускание реально помогает, потому что уменьшение объема жидкости, циркулирующей в замкнутой системе, понижает давление в этой системе – это азы гидравлики. Загвоздка в том, что понижать давление за счет такой ценной биологической субстанции, как кровь, это все равно что использовать крупные купюры вместо туалетной бумаги (автор просит прощения за столь вульгарное сравнение, но иначе и не сказать). Можно же поступить гораздо проще – принять мочегонное средство и вывести из организма не ценную кровь, а воду, потеря которой несопоставима с потерей крови. Уменьшение содержания воды приводит к уменьшению объема циркулирующей крови, что, в свою очередь, понижает давление в сосудах.

В-третьих, обильная кровопотеря вызывает помрачение или потерю сознания, то есть, по сути, оказывает обезболивающий эффект. У человека сильно болит живот, ему пускают кровь, боли уменьшаются… Вроде бы польза есть, верно? Но с таким же успехом для обезболивания можно применять цианистый калий или еще какой-нибудь сильный яд. И это не шутка, а адекватное сравнение. Обильная кровопотеря так же опасна, как и цианистый калий, а для больного человека так вдвойне или втройне.

Если вы думаете, что Самуэль Ганеман (Христиана и Фридриха принято опускать) стал основоположником гематологии, науки о заболеваниях крови, или, к примеру, кардиологии, то сильно ошибаетесь. Разочаровавшись в современной ему медицине, Ганеман пошел своим, особым путем.

Подобно Парацельсу, Ганеман проверял на себе действие различных химических веществ. Озарение пришло к нему во время эксперимента с хиной, высушенной и растертой в порошок корой перуанского хинного дерева. Действующим веществом хины был хинин, применявшийся для лечения малярии.

У Ганемана, насколько известно, малярии не было. Он принимал хину, причем в больших дозах, с целью исследования ее влияния на организм и пришел к выводу, что хина вызывает озноб, который Ганеман счел симптомом, характерным для малярии, хотя озноб может наблюдаться и при многих других заболеваниях.

Примечательно, что сам хинин озноба не вызывает, нет у него такого свойства. Озноб обеспечили какие-то другие вещества, содержащиеся в коре хинного действия (вспомним, что Ганеман принимал хину в больших дозах).

«Вот оно как! – подумал Ганеман. – Хина лечит малярию, но сама вызывает у здорового человека симптомы, схожие с малярией. Вот оно проявление классического принципа лечить подобное подобным!»

Лечить подобное подобным советовал еще Гиппократ, считавший, что каждое лекарство действует в организме на то, чему оно сродни. Правда, у Гиппократа было еще правило действовать на противоположное противоположным, но оно Ганеману к месту не пришлось.

Ганеман продолжил экспериментировать с различными веществами и вскоре окончательно убедился в том, что «то, что может вызывать тот или иной набор симптомов у здорового человека, способно вылечить больного, у которого наблюдаются подобные симптомы». Это утверждение Ганеман назвал «закон подобия» и в 1796 году опубликовал работу под названием «Опыт нового принципа для нахождения целительных свойств лекарственного вещества с несколькими взглядами на прежние принципы», в которой подробно рассказал о своем открытии.

Лечить подобное подобным – это совсем не то, что вышибать клин клином. Давайте представим предельно простую ситуацию. У человека запор. Логика требует назначения препарата, стимулирующего перистальтику кишечника и тем самым способствующего его опорожнению. По Ганеману же запор нужно лечить чем-нибудь закрепляющим, а диарею, соответственно, – слабительным. И все это на основании того, что кора хинного дерева в больших дозах вызывает озноб! Кстати говоря, при малярии, которую лечат хиной (хинином), наряду с ознобом наблюдается и жар, но жара Ганеман при приеме хины не ощущал. Так можно ли на основании частичного совпадения симптомов говорить о лечении подобного подобным? Разумеется, нельзя.

Здесь мы имеем то же самое, что и в случае с большими дозами витамина С, рекомендованными Полингом. Исследователь поставил эксперимент на себе, получил определенное ощущение, сделал на основании этого ощущения определенный вывод и выстроил на нем целую теорию, на первый взгляд, весьма убедительную… Сначала Ганеман проверял правильность своего вывода на себе – принимал разные средства и наблюдал за ощущениями. При этом он знал, что именно принял, иначе говоря, мог «программировать» определенные ощущения. Один участник, он же по совместительству организатор исследования, которое проводится не вслепую… Да грош цена такому исследованию, если уж говорить начистоту.

Справедливости ради надо отметить, что Ганеман также проводил исследования с участием добровольцев. Но какие? Он исследовал не эффекты предлагаемых им препаратов при различных заболеваниях, а действие тех или иных веществ на организм человека. Ганеман давал здоровым людям различные вещества для приема. Участники эксперимента вели дневники, в которых описывали свои ощущения, то есть описывали симптомы, которые вызывал прием назначенного Ганеманом вещества. После того, как симптомы были выявлены, Ганеман по ним подбирал болезнь, которую следовало лечить данным веществом. Делалось это примерно таким образом: вещество Х вызывает сухой кашель, значит его нужно назначать при сухом кашле. Вы, возможно, сейчас улыбнулись, а Ганеман не шутил, он создавал новую уникальную медицину.

Нет, вы только подумайте – по сходству симптомов, вызываемых веществом у здоровых людей, и симптомов заболевания, разрабатывался метод лечения! Даже не метод, а целая «наука» (кавычки неслучайны), которую Ганеман назвал «гомеопатией», образовав это название от греческих слов «гомеос» – «подобный» и «патос» – «болезнь». Гомеопатия переводится как «наука, которая призывает лечить подобное подобным».

Правильное лечение не может ориентироваться на симптоматику. Симптомы помогают установить причину и характер заболевания, установить диагноз, а лечение назначается только «по диагнозу». Многие совершенно разные по своей природе заболевания могут иметь одни и те же симптомы. Так, например, диарея может быть симптомом нескольких инфекционных заболеваний, неинфекционного воспаления слизистой оболочки кишечника, панкреатита, гепатита и даже инфаркта миокарда. Да, и инфаркта миокарда тоже! Описано несколько случаев, когда это, сугубо сердечное заболевание, проявлялось только расстройством пищеварения. Гомеопату не нужен диагноз для того, чтобы назначить лечение, ему достаточно симптомов[40]. Научная же медицина идет от симптомов и клиники заболевания к постановке диагноза, который определяет лечение. Почувствуйте разницу.

Вместо ненаучной медицины XVIII века (а она на 99 % была ненаучной) Ганеман создал альтернативное и тоже ненаучное гомеопатическое учение.

Давайте вникать в суть. Считайте это практикумом по доказательной медицине.

Разумеется, лечение диареи слабительными препаратами (образно говоря) не нашло бы понимания ни у врачей, ни у пациентов. Но поставьте себя на место Ганемана. Вас не устраивает существующее положение дел, вам не нравится современная медицина. Вы хотите придумать что-то свое и придумываете весьма интересную (ну, во всяком случае весьма оригинальную) теорию. Но есть опасения, что эта теория на практике не сработает…

Стоп! Никто не собирается упрекать Ганемана в подтасовке фактов или научном подлоге. Вполне возможно, что он пришел к эффекту «динамизации» лекарственных средств без какой-либо задней мысли, не имея желания «скрестить ежа и ужа». Но если такое желание у него имелось, то надо отдать Ганеману должное – проблему он решил идеально.

Неизвестным миру способом Ганеман установил, что эффективность лекарства усиливается по мере разведения его раствора. Вот чем сильнее разведешь, тем лучше будет действовать. В наше время этому парадоксу навыдумывали всяких разных якобы научных объяснений. Наиболее распространенной является гипотеза о памяти воды. Согласно этой гипотезе, вода якобы обладает некоей «информационной памятью» и способна запоминать информацию о препарате, который в ней находился. Препарата нет, наразводили так, что в данной порции даже одной молекулы не осталось, а память о нем живет…[41]

Однако ни одна из гипотез, пытающихся объяснить эффект динамизации, научного подтверждения так и не получила. Но тем не менее динамизация оказалась спасательным кругом для учения, созданного Ганеманом. Если лечить диарею слабительным, то на фоне ухудшения состояния никакого эффекта плацебо не возникнет. А вот если это слабительное развести в 100 000 раз (вполне обыденное разведение для гомеопатов), то можно ожидать улучшения на фоне самовнушения при приеме практически чистой водички или пропитанных ею сахарных пилюлек. Кстати, известны гомеопатические препараты с тридцатикратным повтором стократного разведения. Нет, вы только представьте: тридцать раз по сто! Что останется при таком разведении от вещества, которое и изначально-то берется в малом количестве?[42]

На одно неверное допущение накладывается другое неверное допущение, и в результате мысли заходят совсем не туда… Точнее, это не мысли, а мечты, которые, как известно, могут завести далеко-далеко.

О том, как Ганеман делал свои выводы (то есть о его научно-исследовательской добросовестности), можно судить хотя бы по тому, как был открыт эффект – эффект потентизации. Так называется усиление действенности растворенных лекарственных средств при встряхивании раствора. На самом деле встряхивание ничего не дает, поскольку этот физический процесс не влияет на химические свойства вещества, встряхивание может только запустить химическую реакцию одного вещества с другим, как это, например, бывает с нитроглицерином, взрывающимся (вступающим в реакцию с кислородом воздуха) при ударе.

Дело было так. Однажды Ганеман перевозил свои лекарственные препараты в карете по неровной дороге. Впоследствии он заметил, что эти препараты действуют «сильнее обычного» (!), и стал искать причину. Логика подсказала, что во всем виновата тряска во время поездки. Бинго! Отныне Ганеман стал рекомендовать энергичное встряхивание раствора лекарственного средства после каждого разведения для усиления его действенности.

Презумпция невиновности – основа правовых основ, поэтому мы не станем упрекать Ганемана в подтасовке данных ради «растягивания» его теории в полноценное научное направление, но буквально все, что составляет основу гомеопатии, научного подтверждения не имеет. Начиная с лечения подобного подобным и заканчивая конституционным принципом, согласно которому людям с разным телосложением (а также цветом волос, цветом кожи и др.) следовало назначать при одних и тех же состояниях различные препараты. Но позвольте, биохимические процессы, протекающие в человеческом организме, от конституции не зависят. Также конституция, то есть особенности анатомического телосложения, а заодно цвет волос и кожи, не влияют на характер патологических процессов, происходящих в организме. И высокие худые блондины, и низкорослые коренастые брюнеты болеют одинаково. У людей с различной конституцией или разным цветом кожи может наблюдаться разная предрасположенность болезням[43], но характер и условия течения этих болезней в рамках одного и того же биологического вида всегда будут одинаковыми.

Гомеопатия создавалась в противовес отжившей свое медицине как новое (и правильное) направление, причем создавалась она вроде бы как научным, экспериментальным путем… Но мы с вами уже знаем, что эксперименты бывают правильные и неправильные. Ганеман с самого начала поступал неправильно. Можно оставить за рамками его мотивы, нам важен результат.

Американский врач Оливер Уэнделл Холмс-старший, прославившийся еще и как поэт, называл гомеопатию «смесью извращенной изобретательности, показушного всезнайства, глупого неправдоподобия и искусной полуправды».

Зачем понадобилось отводить гомеопатии целую главу в книге, посвященной доказательной медицине?

Затем, что рождение гомеопатии – это очень интересный и поучительный исторический пример. В то время, когда имелись все предпосылки для развития научной медицины, волею одного человека, рассуждения которого были устремлены не в ту сторону, было создано учение, которое при всей своей ненаучности пользуется успехом и наши дни.

Гомеопатию нельзя ставить на одну доску с шарлатанством, она представляет собой нечто более масштабное и, на первый взгляд, более научное (но только на первый взгляд). Примером чистого и незамутненного шарлатанства может служить авантюра с вытягивателями, двумя прутами – медным и стальным, которые якобы вытягивали из организма любые болезни. Прутами полагалось надавливать на больную часть тела. Надавил раз, надавил другой – и выздоровел!

Изобрел вытягиватели американский врач Элиша Перкинс. Патент на свое устройство он получил в 1796 году, то есть примерно в то же время, когда создавалась гомеопатия. Вытягиватели Перкинса пользовались огромной популярностью, и причина этой популярности крылась не только в коммерческой хватке их создателя, но и в той ситуации, которая сложилась к концу XVIII века. Люди разуверились в медицине, считая ее абсолютно бесполезной. Любая альтернатива, при условии что она была преподнесена должным образом, встречалась с воодушевлением, будь то вытягиватели Перкинса или гомеопатия Ганемана.

Но, в отличие от гомеопатии, под вытягивателями не было даже видимости научной основы. Перкинс напирал на то, что его изобретение помогает избавиться от болезней, приводил многочисленные (и ложные) свидетельства тех, кто выздоровел с их помощью, оперировал понятиями «электричество» и «магнетизм», но научного обоснования действия своих вытягивателей так и не разработал. Да и сама история создания вытягивателей, рассказанная сыном Перкинса, на научность не претендует. Дело было так. Во время одной из операций Перкинс заметил, что прикосновение металлического инструмента к мышце пациента вызывает ее сокращение. Можно предположить, что в одной руке Перкинс держал инструмент, изготовленный из стали, а в другой – из меди. Эти инструменты образовали гальваническую пару (вспоминаем школьный курс физики), и по мышце прошел электрический ток, который вызвал сокращение мышечных волокон. Перкинс начал изучать воздействие металлических предметов на организм и заметил, что прикосновение металлического инструмента в некоторых случаях приносит пациентам облегчение… Вот и все обоснование. Никакого сравнения с «Органоном врачебного искусства» Ганемана – катехизисом гомеопатии, изданным в 1810 году.

Если бы гомеопатию придумал Гиппократ или, скажем, Гален, то можно было бы развести руками и сказать: «Ничего лучше в то время нельзя было придумать». Но гомеопатия была создана в конце XVIII века, в то время, когда начала создаваться научная медицина. Это очень важное обстоятельство, которое указывает нам на то, что:

– при наличии предпосылок к созданию научной теории с таким же успехом могут создаваться и ненаучные, предпосылки сами по себе ничего не значат;

– всякий раз, сталкиваясь с описанием экспериментов и исследований, нужно непременно вникать в суть, зрить в корень, смотреть, каким образом были получены те или иные результаты, а не принимать их сразу как научный факт;

– ни одно утверждение медицинского характера не может противоречить основам физики, химии и биологии, если раствор вещества разводят водой в 10 000 или 100 000 раз, то в конечном растворе будет одна вода, которая, к слову будь сказано, никакой информационной памятью не обладает;

– двухсотлетний возраст и свидетельства ваших знакомых или каких-то медийных персон, которым гомеопатия якобы помогала, ровным счетом ничего не значат; давайте вспомним, что теория четырех жизненных соков была «на пьедестале» в течение двух тысячелетий, и не будем забывать про плацебо;

– ренессанс, который гомеопатия пережила в конце ХХ века, тоже ничего не значит – мода не может считаться научным подтверждением эффективности; к месту можно вспомнить хотя бы Аллана Чумака, который с экранов телевизоров при помощи пассов заряжал положительной энергией воду, кремы, мази и вообще все, что у экранов находилось.

Мы уже продвинулись настолько далеко, что пора задавать домашние задания. Наше сотрудничество строится на принципах демократии и свободы воли, поэтому домашние задания выполняются строго по желанию. Не хотите утруждаться – переходите к следующей главе. А если хотите, то произведите с точки зрения доказательной медицины анализ такого метода лечения, как иглоукалывание или акупунктура. Соберите информацию, подумайте, сформулируйте выводы. Этот навык обязательно пригодится вам в жизни, возможно, что и не раз, когда врачи предложат вам или вашим близким какой-нибудь уникальный и мегасуперэффективный способ лечения. Того, кто зрит в корень, на кривой козе не объедешь.

ПОСТСКРИПТУМ. Из Меморандума № 2 Комиссии по борьбе с лженаукой и фальсификацией научных исследований при Президиуме Российской академии наук «О лженаучности гомеопатии»: «Комиссия подтверждает, что принципы гомеопатии и теоретические объяснения механизмов ее предполагаемого действия противоречат известным химическим, физическим и биологическим законам, а убедительные экспериментальные подтверждения ее эффективности отсутствуют. Гомеопатические методы диагностики и лечения следует квалифицировать как лженаучные.

Гомеопатия как вид альтернативной медицины существует уже более 200 лет. За это время неоднократно предпринимались попытки подвести под гомеопатию научную базу. Все они оказались в итоге безуспешными:

• многочисленные клинические испытания, проведенные в разных странах в разное время, не смогли экспериментально продемонстрировать эффективность гомеопатических средств и методов лечения;

• многочисленные предложенные теоретические объяснения возможных механизмов действия гомеопатии находятся в противоречии с твердо установленными научными представлениями о структуре материи, устройстве живых организмов и функционировании лекарственных средств;

• априорно постулированные «принципы гомеопатии» являются по своей природе умозрительными догматическими утверждениями, восходящими к протонаучному этапу развития физиологии и медицины».

Глава седьмая

Лондонский наблюдатель

В середине XIX века британский врач Джон Сноу провел в Лондоне два наблюдательных исследования по такой важной проблеме, как пути передачи холеры. Эти исследования стали первыми в истории медицины…

«Первыми? – удивятся сейчас многие читатели. – Разве до того времени никто ни за чем не наблюдал? Да еще Фрэнсис Бэкон говорил, что все медицинское искусство заключается в наблюдениях!»

Эрудиты могут вспомнить хотя бы арабского врача[44] Абу Бакра Мухаммада ибн Закарию ар-Рази, известного в Европе под именем Разес. В начале Х века Разесу понадобилось выбрать наиболее подходящее место для постройки больницы в Багдаде. Разумеется, место для больницы должно было быть здоровым, с чистым воздухом. Приборов для анализа воздуха у Разеса не было, но он придумал весьма оригинальный метод – развешивал в разных местах куски свежего мяса и наблюдал за тем, как скоро оно начнет портиться. В том месте, где мясо дольше всего оставалось свежим, была построена больница. А Гиппократ на основе наблюдений за своими пациентами пришел к выводу относительно того, что одно и то же заболевание у разных людей протекает по-разному, и сказал крылатую фразу: «Нужно лечить не болезнь, а больного человека».

Да, все так. Можно копнуть глубже и вспомнить про наблюдения, которые помогли нашим далеким предкам отличить ядовитые растения от неядовитых. Если они видели, что кто-то из сородичей умирал вскоре после того, как съедал неизвестные доселе плоды (или листья, или корни), то растение становилось табуированным. Но, говоря о наблюдательных исследованиях, которые также называются обсервационными, мы имеем в виду исследования с участием людей, проведенные по определенному стандарту. И главным в этом стандарте является цель. Цель должна быть поставлена до начала исследования. Планируя исследование, исследователь должен четко представлять, ради чего он все это затевает. Если цели изначально не было, а просто на основании наблюдения за каким-то процессом были сделаны «случайные» выводы, то это будут выводы, сделанные на основании наблюдения. Между выводами, сделанными на основании наблюдения, и результатами наблюдательного исследования огромная разница, точно такая же, как между наблюдательным исследованием и экспериментом.

Давайте разберем один пример, чтобы было понятнее.

Племя первобытных людей пришло в новое место обитания, где растут неизвестные им растения.

Вождь племени увидел, что, съев некие ягоды, двое мужчин умерли на месте, и наложил табу на употребление этих ягод. В этом случае мы имеем дело с выводом, сделанным на основании наблюдения.

Вождь племени велел принести ему образцы всех неизвестных плодов и организовал «пробную дегустацию» – роздал выбранным им членам племени по одному плоду, приказал съесть у него на глазах и стал наблюдать за тем, что будет дальше. Это, разумеется, эксперимент, потому что вождь оказывал воздействие на участников исследования.

Сразу же по приходе в новое место вождь племени завел две корзины. В одну он велел складывать плоды, которые можно есть безболезненно, а в другую – те, которые приводят к смерти. После того, как территория была обследована полностью, вождь собрал членов племени и ознакомил их с содержимым обеих корзин, объясняя, что можно есть, а что нельзя. Вот это – наблюдательное исследование в чистейшем виде. Вождь изначально имел намерение определить ядовитые плоды.

О методе наблюдательного исследования, его разновидностях, нюансах и подводных камнях мы поговорим в одной из следующих глав, а пока давайте вернемся к нашему лондонскому наблюдателю Джону Сноу.

Надо сказать, что история отнеслась к Джону Сноу несправедливо. Имена Луи Пастера, Вильгельма Рентгена или, скажем, Роберта Коха известны многим, а вот о Сноу помнят только историки, эпидемиологи, акушеры-гинекологи и анестезиологи-реаниматологи. А между тем вклад Джона Сноу в развитие медицины очень велик. Сноу одним из первых начал применять эфир и хлороформ для обезболивания и прославился тем, что обезболил роды королевы Виктории. Сноу использовал такие методы реанимации, как искусственное дыхание рот в рот и сдавливание грудной клетки посредством нажатия на грудину, и пытался ввести их в широкую практику, но успеха в этом не достиг, после смерти Сноу эти методы пришлось изобретать заново. Наблюдения Сноу, сделанные во время вспышек холеры, легли в основу современной эпидемиологии, науки, изучающей закономерности возникновения и распространения заболеваний.

Биография Джона Сноу – классический пример того, что в наше время принято называть «селф-мейд». Сын рабочего на угольном заводе поступил в ученики к хирургу в Ньюкасле, затем окончил в Лондоне медицинскую школу, которой руководил известный британский хирург Джон Хантер, и стал работать в Вестминстерской больнице, которая со своими 200 койками считалась в то время крупным лечебным учреждением. Казалось бы, жизнь удалась, но Сноу хотелось большего. В 1844 году он окончил Лондонский университет, а спустя шесть лет был избран членом Королевской коллегии врачей. В 1853 и в 1857 годах Джон Сноу принимал роды у королевы Виктории. Практическую деятельность этот выдающийся человек совмещал с научной и организаторской (Сноу был одним из основателей Лондонского эпидемиологического общества).

По сути, Самуэль Ганеман и Джон Сноу находились в схожих условиях – у обоих не было точного научного знания, а были только предположения и догадки. Но Ганеман давал слишком много воли своему воображению, а Сноу создавал свои гипотезы на практической основе.

Впервые Сноу столкнулся с холерой в бытность свою учеником хирурга в Ньюкасле. Во время очередной эпидемии, которые в те времена шли буквально одна за другой, он оказывал помощь шахтерам. Заболеваемость холерой среди шахтеров была весьма высокой, потому что санитарные условия в шахтах, мягко говоря, оставляли желать лучшего. Впоследствии в одной из своих работ Сноу назвал шахты «большим отхожим местом».

Принятая тогда теория миазмов, объяснявшая возникновение заболевания действием зловонного воздуха, содержащего некие ядовитые миазмы, не могла дать ответ на все вопросы, которые возникали у Сноу. С одной стороны, в шахтах было душно и смрадно. Шахтеры справляли нужду прямо на рабочем месте, никаких клозетов в шахтах не было. Плохим воздухом можно было объяснить высокую заболеваемость, но не избирательность холеры – одни люди заболевали, а другие – нет (в том числе и сам Сноу). Причины, вызвавшие вспышку, тоже были непонятны. Воздух в шахтах всегда один и тот же, но постоянно холерой шахтеры не болеют, холера приходит и уходит.

В середине XIX века понятие о микроорганизмах уже имелось. Еще в 1670 году голландец Антони ван Левенгук увидел мельчайшие существа в свой микроскоп[45]. В 1695 году сообщения, которые Левенгук присылал в английское Королевское научное общество, были изданы (на латыни) отдельной книгой под названием «Тайны природы, открытые Антонием Левенгуком при помощи микроскопов». Но к микробам относились как к мельчайшей форме жизни. Никто и подумать не мог, что эти создания могут наносить вред человеческому организму. То, что нам кажется очевидным, нашим предкам таковым не казалось.

Впоследствии Джон Сноу начал работать с эфиром и хлороформом, которые использовались для обезболивания в виде паров, то есть в газообразном состоянии. Миазмы, которые якобы распространяли холеру, тоже ведь были чем-то вроде паров, верно? И тут у Сноу возник очередной вопрос: почему пары хлороформа усыпляют любого человека, а миазмы поражают избирательно? По идее, газообразным миазмам полагалось поражать всех подряд.

Сложив вместе высокую заболеваемость холерой среди шахтеров, избирательное действие миазмов и то, что холера появляется в виде вспышек, Сноу предположил, что болезнь проникает в организм не через нос, а через рот, и вызывается она не миазмами, а неким холерным ядом, который находится в пищеварительном тракте больных людей и выводится наружу с каловыми массами.

Что помогло Сноу выдвинуть гипотезу, очень близкую к реальному положению дел? То, что он оперировал не домыслами, а фактами. Шахты засорены нечистотами, руки шахтеры не моют, нет такой привычки, да и негде их мыть – уж ни в этом ли причина? Ну и так далее…

В 1849 году в Лондоне произошла очередная вспышка холеры, случившаяся словно для того, чтобы дать ответы на вопросы Джона Сноу. Вспышка эта была небольшой, в пределах одного квартала, и ее удобно было наблюдать. Сноу выяснил, что все заболевшие жили в домах, получавших воду из одного источника. Надо сказать, что загрязненную воду Сноу считал главным распространителем заболевания и был абсолютно прав. Лондонское водоснабжение в то время было организовано следующим образом – по системе труб вода поступала в имевшиеся при домах резервуары, а уже из резервуаров поступала непосредственно в дома. Резервуары были связаны между собой трубами.

Рядом с резервуарами, буквально в метре от них, ставили туалеты с выгребными ямами. Столь тесное соседство было вынужденным, ведь и тому, и другому полагалось находиться на заднем дворе, а дворы эти в плотно застроенном квартале были небольшими.

Вообще-то, в подобном соседстве нет ничего страшного, при условии что попадание содержимого выгребных ям в водопроводную воду исключено. Но ничего подобного не было и в помине. При переполнении выгребных ям их содержимое текло в резервуары с водой. Ямы переполнялись довольно часто, потому что их сливы часто засорялись. Более того, сливы нечистот располагались над водопроводными трубами, что увеличивало шансы на загрязнение водопроводной воды через дефекты в трубах (а таковых было предостаточно).

За два дня до выявления первого случая холеры был сильный дождь, во время которого вода, смешанная с содержимым выгребных ям, затопила подвалы и отчасти нижние этажи некоторых домов. Вода в сообщающихся между собой резервуарах при этом загрязнилась нечистотами. И сразу же возникла вспышка холеры…

Параллельно со Сноу, который действовал по собственной инициативе, установлением причин произошедшего занималась официальная комиссия Тайного совета по вопросам здравоохранения (так в то время называлось Британское министерство здравоохранения). Поскольку члены комиссии были сторонниками миазматической теории, они нашли то, что хотели найти. Главным источником миазмов сочли открытый коллектор, находившийся на небольшом отдалении от места вспышки. Второстепенными источниками стали кухонные раковины, из которых после ливня сильно смердело, и куча хлама, обнаруженная в подвале одного из домов. При этом никто не задумался о том, что миазмы из подвала одного дома не могут распространиться на всю округу и что из раковин смердит всегда и везде. Но самым удивительным было направление распространения миазмов из коллектора. По логике вещей им полагалось распространяться во все стороны, и коллектор при этом находился бы в эпицентре вспышки. Однако же он был расположен с краю, да вдобавок отделен от места вспышки несколькими рядами домов, в которых никто не заболел холерой. Согласитесь, что такое поведение миазмов выглядело очень странным. Впору было заподозрить, что миазмы обладают разумом и волей. Вот решили они поразить жителей именно этой улицы – и поразили.

С точки зрения разума (а также доказательной медицины) официальные объяснения выглядели надуманными и беспочвенными. Сноу разгромил выводы комиссии в статье «Холера на Альбион-террас»[46], опубликованной в «Лондонской медицинской газете» в сентябре 1849 года. Кроме анализа причин в статье были даны рекомендации по профилактике заболевания холерой, начиная с мытья рук и заканчивая кипячением воды при отсутствии уверенности в ее чистоте.

В 1849 году Джон Сноу еще не принимал родов у королевы и не был популярной персоной. Его статья, очень важная и нужная, не возымела никакого действия. Врачебное сообщество, сплошь состоящее из сторонников миазматической теории, даже не посчитало нужным вступить со Сноу в дискуссию – ну мало ли кто какую чепуху напишет.

Вспомним, что доказательная медицина призывает принимать мнения во внимание, невзирая на авторитет и статус того, кто это мнение высказал.

В 1853 году в Лондоне произошла новая вспышка холеры, вернее, уже не вспышка, а целая эпидемия, потому что болезнью была охвачена добрая половина города, расположенная южнее Темзы, в которой поживало около 300 000 человек.

Подарком судьбы для Джона Сноу стало то, что район эпидемии получал воду от двух водопроводных компаний – Ламбет и Саутворк энд Воксхолл. За год до эпидемии компания Ламбет, ранее бравшая воду из Темзы на территории Лондона, перенесла забор воды в пригород, находившийся выше по течению. Там речная вода была гораздо чище, чем в Лондоне, где в нее сливалось все что угодно. Саутворк энд Воксхолл продолжали по старинке брать воду в Лондоне.

Схема водоснабжения была довольно запутанной. Конкурирующие компании делили между собой не кварталы, а конечных потребителей. Доходило до того, что часть жильцов одного здания получала воду от Ламбет, а другая – от Саутворк энд Воксхолл. Но при всем этом можно было точно установить, кто какую воду пьет.

Выяснением этого Сноу занялся с самого начала эпидемии. Судьба сделала ему еще один подарок – из-за разных участков водозабора вода двух компаний различалась по жесткости[47] (более жесткой была та, которая поставлялась Саутворк энд Воксхолл). Поэтому в тех случаях, когда жильцы не могли сообщить названия водопроводной компании, Сноу брал пробу воды и делал анализ на содержание солей для того, чтобы определить ее принадлежность.

Данные, которые получил Сноу, не свидетельствовали, а просто вопили о том, что причиной холерной эпидемии стала загрязненная вода. Из 266 516 человек, получавших воду от Саутворк энд Воксхолл, за 14 недель эпидемии умерло от холеры 4093 человека, или 1,53 %. Из 173 748 человек, получавших воду от Ламбет, от холеры умер 461 человек, что составляло 0,26 % от общего количества.

0,26 и 1,53 %! Шестикратная разница не укладывалась в рамки случайного, это было следствие использования разной воды. В той воде, что забиралась в Лондоне, явно содержался холерный яд, которого не было в воде, взятой из той же Темзы, но выше города.

Радость Сноу вскоре была омрачена событием, которое едва не разбило вдребезги его гипотезу, уже почти превратившуюся в теорию. Вскоре после окончания эпидемии холеры в южной части Лондона произошла локальная вспышка этого заболевания к северу от Темзы, вошедшая в историю как «Вспышка холеры на Брод-стрит в 1854 году». Но если теория или гипотеза верны, то им ничего не страшно, потому что объективные законы постоянны, а не меняются от случая к случаю. То, что на первый взгляд опровергало теорию Джона Сноу, на самом деле стало последним гвоздем, забитым в крышку гроба миазматической теории. А 1854 год можно считать годом рождения эпидемиологии, потому что на Брод-стрит впервые в истории медицины холеру «обуздали» научным методом, не дав вспышке вылиться в эпидемию. А она бы непременно вылилась, потому что в середине XIX века район Сохо, в котором находилась Брод-стрит[48], уже считался одним из самых густонаселенных районов британской столицы. Но даже «обузданная» вспышка успела унести жизни 616 человек (страшно представить, что было бы, распространись холера на весь город).

Загвоздка была в том, что Сохо снабжался чистой водопроводной водой, во всяком случае, чистой на вид, поскольку бактериологических анализов в то время не делали. Но тем не менее Сноу предположил, что источником «холерного яда» могла быть водопроводная колонка, находившаяся на Брод-стрит рядом с домом № 40.

Подозрения подтвердились. Во-первых, все заболевшие, о которых Сноу удалось собрать сведения, пили воду из этой колонки. Те, кто жил в районе вспышки, но брал воду из других источников или же пил только пиво, как работники местной пивоварни, холерой не заболели. Но зато ею заболели те, кто жил за пределами опасного района, но предпочитал брать воду из колонки у дома № 40, считая ее более чистой и вкусной. Во-вторых, когда Сноу отметил на карте адреса умерших от холеры, колонка оказалась в самом центре территории, охваченной болезнью.

«Исследуя район, я обнаружил, что почти все смертельные случаи произошли на небольшом расстоянии от колонки [у дома № 40 на Брод-стрит], – писал Сноу в письме редактору медицинского научного журнала «Medical Times and Gazette». – Только десять смертей было выявлено в домах, расположенных явно к другой уличной колонке. В пяти из этих случаев семьи погибших сообщили мне, что они всегда отправлялись за водой на Брод-стрит, поскольку предпочитали эту воду той, которая была в ближних колонках. В трех других случаях умерли дети, которые ходили в школу мимо колонки на Брод-стрит».

Первые случаи холеры были выявлены 31 августа 1854 года. 7 сентября Сноу выступил перед Попечительским советом прихода Сент-Джеймс, в ведении которого находилась колонка, и убедил членов совета снять с нее ручку, что делало невозможным забор воды. Ручку сняли на следующий день, и холера сразу же пошла на убыль. Примечательная деталь – члены приходского совета оказались умнее лондонских врачей. Они точно так же, как и врачи, не поверили Сноу, но ручку на всякий случай все же сняли. Впоследствии, когда королеве Виктории начали приписывать все хорошее, что происходило во время ее правления (тот еще был культ личности, надо сказать), родилась легенда о том, что это Ее Величество приказало приходскому совету выслушать доктора Сноу и сделать то, что он рекомендует. Но на самом деле это было сделано без высочайшего вмешательства, несмотря на то, что к тому времени Джон Сноу уже был королевским акушером и приобрел популярность в аристократических кругах.

Сноу не мог понять, как «холерный яд» попал в резервуар, находившийся под злополучной колонкой, ведь ту же самую воду получали и жители других районов, где не было случаев холеры. Ответ на этот вопрос дал священник из местной церкви. Он выяснил, что мать грудного ребенка, заразившегося холерой где-то на стороне, после стирки испачканных пеленок выливала воду в сточную яму, находившуюся в трех футах от колонки. Повторилась история на Альбион-террас.

Интересный факт – в Лондоне, во время ежегодной лекции «Рукоятка колонки», члены Общества Джона Сноу проводят символическое снятие рукоятки водозаборной колонки. Тем самым они напоминают обществу о сохраняющихся проблемах в области общественного здравоохранения.

В 1855 году Джон Сноу опубликовал за свой счет работу «О порядке распространения холеры», в которой описал свои исследования, свою теорию холеры и меры по предотвращению эпидемий. Из трехсот экземпляров было продано около пятидесяти. Несмотря на то, что рекомендация Сноу помогла остановить вспышку холеры, а также невзирая на его популярность как королевского акушера, врачебное сообщество продолжало считать теорию Сноу несостоятельной. У сторонников миазматической теории был аргумент, который казался им несокрушимым, – покажите нам этот холерный яд. В свою очередь они не смогли бы показать холерные миазмы, в существование которых столь истово верили.

Совпало так, что в том же в 1854 году итальянский анатом Филиппо Пачини обнаружил в слизистой оболочке кишечника умерших от холеры и в кишечном содержимом множество палочковидных организмов, которые он счел возбудителями холеры. Сообщение Пачини было проигнорировано итальянскими врачами, которые оказались такими же ревностными сторонниками миазматической теории, как и их британские коллеги.

Точку в этой истории поставил немецкий микробиолог Роберт Кох, который в 1883 году повторно открыл холерный вибрион, палочковидную бактерию, вызывающую холеру. Возможно, что врачебное сообщество отмахнулось бы и от сообщения Коха, но к тому времени Луи Пастер успел произвести «микробную революцию», положившую конец господству теории миазмов. Вдобавок Кох имел государственную поддержку – исследования холеры проводились по поручению германского правительства.

Джон Сноу до своего триумфа не дожил. Он умер в 1858 году в возрасте сорока пяти лет от инсульта.

ПОСТСКРИПТУМ. Джон Сноу не смог установить истинную причину холеры, но это не помешало ему разработать действенные противоэпидемические меры при холере. Для того чтобы создавать правильные методы и теории, не обязательно обладать полным, исчерпывающим знанием. Главное – не отрываться от действительности, не принимать ничего, что идет с нею вразрез.

Глава восьмая

Спаситель матерей, или О пользе анализа статистических данных

Различные инфекционные заболевания, возникающие у женщин вскоре после родов, в былые домикробные времена называли родильной горячкой. Родильная горячка часто приводила к смерти, потому что антибиотиков тогда не было, и организму, ослабленному беременностью и родами, приходилось бороться с инфекцией «один на один», без какой-либо помощи.

Во второй половине XVIII века в Европе и Соединенных Штатах резко возросла смертность от родильной горячки, что выглядело весьма удивительно и даже парадоксально, поскольку этот рост совпал с таким прогрессивным новшеством, как устройство родильных домов. В этих учреждениях женщины могли получать квалифицированную медицинскую помощь, сильно отличавшуюся в лучшую сторону от той помощи, которая оказывалась при приеме родов в домашних условиях, ведь далеко не всегда надомные роды принимались врачом или опытной повитухой. Ожидалось, и вполне оправданно, что появление родильных домов снизит процент осложнений и смертности, но вышло иначе. Родильная горячка стала бичом родильных домов.

В наше время даже человек совершенно далекий от медицины легко объяснит этот факт – собрали всех рожениц вместе, чтобы они могли обмениваться микробами друг с другом. Но в то время об инфекционной природе заболеваний врачи не имели понятия. Персонал родильных домов, переходя от одной пациентки к другой, не утруждал себя мытьем рук. Если руки пачкались, то их вытирали о фартук – так было удобнее. Фартуки (кожаные или полотняные), к слову будь сказано, служили тогда единственной рабочей одеждой медицинского персонала, халатов не носили. Иногда, например во время приема родов или проведения операций, к фартукам могли добавляться нарукавники.

У нас с вами слова «врач» или «медицинский работник» устойчиво ассоциируются с чистотой, и нам трудно представить, что совсем недавно, менее чем двести лет назад, грязный фартук, покрытый пятнами крови и гноя, был предметом гордости врача, подтверждением того, что этот врач – практик, который много работает с пациентами, а не кабинетный философ.

Впервые предположение о заразности родильной горячки высказал известный британский хирург и акушер Чарльз Уайт, автор опубликованного в 1773 году «Трактата о ведении беременных и рожениц». В этом трактате Уайт, помимо прочего, писал о необходимости соблюдения чистоты. Тогда на эту рекомендацию врачебное сообщество внимания не обратило. В середине XIX века такое же предположение пришло в голову венского акушера Игнац Земмельвейса, причем родилось оно на основании статистического анализа – сравнения данных о смертности от родильной горячки, которую к тому времени стали называть послеродовой лихорадкой в двух акушерских клиниках Вены.

В Первой акушерской клинике профессора Клейна, куда после окончания венского университета поступил на работу Земмельвейс, смертность была в 3–5 раз выше, чем во Второй акушерской клинике, которую возглавлял профессор Бартш.

Смертность от послеродовой лихорадки в первой и второй акушерских клиниках Венской больницы общего профиля (Allgemeines Krankenhaus der Stadt Wien) в период с 1841 по 1846 год

Обратите внимание на показатели 1844 года. При практически одинаковой загрузке клиник (3157 против 2956) процент смертности различается почти в 4 раза!

Две акушерские клиники одного города… Их главы хорошо знакомы друг с другом и постоянно встречаются на различных собраниях и мероприятиях… Дело происходит не где-то на задворках средневековой Европы, а в просвещенном городе Вене, в середине просвещенного XIX века… И при этом на вопиющую (иначе и не скажешь) разницу в смертности между клиниками обращают внимание не их руководители, не кто-то из профессоров медицинского факультета университета и не кто-то из руководства больницы, к которой относятся обе клиники, а рядовой ординатор! Вот так в то время относились к статистике. Статистический учет велся спустя рукава и чисто для себя, то есть руководство учреждений анализировало собственные данные, не заглядывая в «чужие огороды».

Поиски причины привели Земмельвейса к мысли о том, что столь значительной разница в смертности обусловлена разной организацией работы врачей в двух клиниках. В Первой клинике профессора Клейна работали врачи, совмещавшие прием родов со вскрытиями трупов и ведением пациенток «горячечного» отделения, а врачи Второй клиники профессора Бартша занимались исключительно приемом родов и ничем более. Врачи Первой клиники передавали горячку своим пациенткам. Земмельвейс называл фактор, вызывающий горячку, трупными частицами, потому что патологоанатомическая картина, выявлявшаяся при родильной горячке, была аналогична той, что можно было увидеть при вскрытии тел людей, умерших от заражения трупным ядом[49].

Земмельвейс ввел в Первой акушерской клинике обработку рук раствором хлорной извести, обязательную для тех сотрудников, которые имели дело с беременными и рожающими женщинами. Эта мера привело к быстрому снижению смертности в клинике Клейна до уровня смертности в клинике Бартша. Если в апреле 1847 года смертность составляла 18,3 %, то после того, как в середине мая было начато мытье рук, она снизилась до 2,2 % в июне, 1,2 % в июле, 1,9 % в августе, а в сентябре и октябре впервые за всю историю существования клиники смертность была нулевой!

Если вы думаете, что вам рассказывают историю о том, как статистический анализ, столь любимый доказательной медициной, привел к торжеству чистоты в медицинских учреждениях, то сильно ошибаетесь. Эта история – еще один пример того, как косность торжествует над разумом.

Сообщение Земмельвейса о необходимости обработки рук, подкрепленное железными статистическими данными, вызвало у его коллег не восторг, а… возмущение. Врачебному сообществу казалась глупой (если не кощунственной) сама мысль о том, что врач может стать причиной смерти пациента. Земмельвейса открыто называли дураком, а предложенное им мытье рук – чепухой.

Публикация статистических данных, выставлявших Первую акушерскую клинику в нелицеприятном свете, сильно разгневала ее директора профессора Клейна. Травля со стороны венского врачебного сообщества коллегами и конфликт с Клейном вынудили Земмельвейса, который по национальности был венгром, переехать из Вены в свой родной Пешт. «Это заставило меня почувствовать себя таким несчастным, что даже жизнь потеряла для меня всякий смысл», – писал впоследствии Земмельвейс.

Переезд не означал капитуляцию. До конца своей жизни Земмельвейс пытался убедить коллег в том, что надо мыть руки перед тем, как заниматься пациентками. Он издал за собственный счет труд «Этиология[50], сущность и профилактика родильной горячки», писал статьи, отправлял гневные письма видным европейским акушерам, но так и не смог добиться признания своей правоты. В конце концов у несчастного Земмельвейса развилось психическое расстройство. Умер он в возрасте сорока семи лет в клинике для душевнобольных. Пребывание в клинике окончательно убедило врачебное сообщество в том, что Земмельвейс не в своем уме, а его концепция – полная чушь.

Теория Земмельвейса проверялась предельно просто. Если ввести в клинике обязательную обработку рук раствором хлорной извести, то смертность от родильной горячки сразу же шла на убыль. Дело было простое, не требующее больших организационных усилий, хлорная известь стоила гроши, а выигрыш был бесценным – спасенные человеческие жизни. Но вот представьте, что Земмельвейс, несмотря на все свои услуги, так и не смог пробить стену непонимания, которой от него отгородились коллеги.

В Соединенных Штатах был свой «Земмельвейс» – уже упоминавшийся выше врач Оливер Уэнделл Холмс, который в 1843 году, за несколько лет до первой публикации сообщения Земмельвейса, опубликовал статью под названием «О заразительности послеродовой горячки», в которой писал о том же самом. Холмса не травили так яростно, как Земмельвейса, но нападок хватило и на его долю, а предложенные им профилактические меры не получили широкого распространения.

Да, разумеется, ни у Земмельвейса, ни у Холмса и тем более ни у Уайта не было прямого, главного и бесспорного доказательства правоты их взглядов. Они не могли установить наличия возбудителей инфекционных заболеваний на руках врачей и акушерок. Но от положительной статистики, да еще и столь убедительной, отмахиваться не стоило.

В 1890 году на десятом конгрессе хирургов, проходившем в Берлине, немецкий врач Эрнст фон Бергманн предложил использовать такие методы обеззараживания инструментов и перевязочного материала, как кипячение, обжигание и обработка горячим паром под давлением. К тому времени опасность попадания микроорганизмов в операционную рану была ясна всем хирургам, и каждый по мере своих возможностей пытался этому препятствовать, но именно Бергманн предложил целую систему методов, положившую начало асептике.

Если дать волю фантазии и позволить ей воспарить высоко над реальностью, то можно предположить наличие у микроорганизмов разума и некоего мирового правительства, которое разбросало свои щупальца по всей планете и всяческими способами препятствовало внедрению в практику противомикробных мероприятий – асептики и антисептики[51].

Отец антисептики британский хирург Джозеф Листер был в тянут в громкий скандал после того, как в 1867 году опубликовал в медицинском журнале «Ланцет» работу под названием «О новом способе лечения переломов и гнойников с замечаниями о причинах нагноения», в которой предложил использовать карболовую кислоту для обработки ран. На Листера посыпались обвинения в присвоении результатов чужого труда. Оказалось, что семью годами раньше о применении карболовой кислоты писал французский фармацевт Жюль Лемер. Справедливости ради нужно отметить, что работа Лемера не получила широкой известности, о ней знали единицы. Листер с нею знаком не был, он пришел к мысли об использовании карболовой кислоты, потому что ее использовали для уменьшения зловония полей, на которые сливались сточные воды. На домашний скот, который пасся на полях, когда там вырастала трава, присутствие в почве карболовой кислоты никакого вредного видимого воздействия не оказывало. На это обстоятельство Листер обратил особое внимание[52]. К тому же Листер не собирался патентовать свое открытие, а просто поделился с коллегами полезными сведениями. Но тем не менее шум скандала на время затмил суть того, что предложил Листер.

Истинная подоплека скандала была иной. Листер невольно стал «пешкой» в конфликте двух известных хирургов того времени – Джеймса Симпсона и Джеймса Сайма, которые, как и Листер, жили и работали в Эдинбурге, столице Шотландии. Листер был учеником Сайма, причем одним из самых любимых учеников. Вскоре после публикации статьи в «Ланцете» Сайм пригласил Листера выступить с докладом на заседании Британского врачебного общества, что вызвало недовольство у Симпсона: посмотрите, что творится, один выскочка тянет за собой другого! В ответ на выступление Листера в Обществе (имел значение сам факт выступления) Симпсон устроил травлю. Образно говоря, он ударил по Листеру для того, чтобы в очередной раз досадить Сайму.

От присвоения результатов чужого труда очень скоро перешли к тому, что предложение Листера вообще никчемное и толку от него ноль. Метод Листера требовал от хирургов существенных изменений в работе, а кому понравится нарушение привычного порядка? Присущий британцам консерватизм тоже сыграл свою роль. Что же касается присвоения чужих результатов, как такового, то исследования фармацевта Лемера не шли ни в какое сравнение с огромной работой хирурга Листера, который не просто открыл и описал обеззараживающее действие карболовой кислоты, но и всесторонне изучил его, а затем разработал метод практического использования. Листер применял очищенную карболовую кислоту, поскольку неочищенная оказывала сильное раздражающее действие на кожу, причем для промывания ран использовал водный раствор, а для ухода за заживающими ранами – масляный. Уже по одному этому можно судить, насколько продуманным был его метод.

Надо сказать, что британские хирурги оказались умнее, или, если хотите, адекватнее австрийских акушеров. После того как раздутый Симпсоном скандал угас, коллеги Листера начали сравнивать статистику и сразу же поняли пользу антисептического метода. Еще при жизни Листера его метод начали внедрять в практику.

ПОСТСКРИПТУМ. Далеко не всегда статистическая взаимосвязь двух параметров означает наличие между ними причинно-следственной связи. Широкую известность в научных кругах получил пример с яблоками и разводами, служащий иллюстрацией к этому утверждению. В те годы, когда в Великобританию импортировали большие количества яблок, был зарегистрирован рост числа разводов. Но никто бы не смог доказать, что употребление яблок способствует разводу или же что разводы увеличивают ввоз яблок.

Глава девятая

Экспериментальный роман с опытной медициной

Что наша жизнь?

Игра?

Нет, с научной точки зрения жизнь, а если точнее, то жизнедеятельность организмов, представляет собой совокупность обменных процессов. Пока организм живет, в нем протекают обменные процессы. Пока обменные процессы протекают, организм живет.

Обмен веществ в организме можно разделить на белковый, жировой и углеводный по участвующим в нем веществам. Углеводный обмен первым изучил великий французский физиолог Клод Бернар, основоположник современной физиологии.

Перечисление заслуг Бернара перед медицинской наукой грозит растянуться не меньше чем на страницу, так что перечислять все подряд нет необходимости. Достаточно сказать, что Бернар изучал и объяснял с научных позиций различные физиологические процессы, как нормальные, так и патологические, начиная с обмена веществ и заканчивая влиянием нервной системы на тонус кровеносных сосудов. Но нас сейчас интересуют не заслуги Бернара-физиолога, а то, что сделал Бернар-методист.

В 1866 году Клод Бернар опубликовал свою главную научную работу под названием «Введение к изучению опытной медицины». Значение этого труда больше значения всех прочих работ Бернара, вместе взятых. «Введение к изучению опытной медицины» можно назвать программным документом или конституцией современной научной медицины, опирающейся на опыт, а не… Ну, вы все поняли, мы уже не раз говорили об этом.

В предисловии Бернар пишет: «Ясно, что медицина приближается к своему конечному научному пути. В силу естественного хода своего развития она… все больше и больше принимает аналитическую форму и постепенно приходит к методу исследований, общему для всех опытных наук. Чтобы выполнять свои задачи… опытная медицина должна содержать три главные части: физиологию, патологию и терапию».

С современных позиций последняя фраза выглядит весьма наивно. Зачем изрекать очевидное? И дураку понятно (простите автору его прямоту), что для правильного лечения любой болезни нужно понимать ее сущность, представлять, какие именно изменения в организме она вызывает, и знать, как организм функционирует в здоровом состоянии. Но во второй половине XIX века все это нужно было проговорить, хотя бы в предисловии, потому что далеко не всем причастным была понятна важность физиологии для научной медицины и взаимосвязь нормальной и патологической физиологии с терапией.

Бернар объясняет: «В течение эмпирического периода медицины, который, вне всякого сомнения, будет длиться еще долго, физиология, патология и терапия могли существовать отдельно друг от друга, поскольку, будучи одинаково несформировавшимися, они не могли помогать друг другу в медицинской практике. Но раз уж мы создаем научную медицину, то ее основанием должна быть физиология. Поскольку наука устанавливается только путем сравнения, изучение патологического, или ненормального, состояния не может состояться без знания нормального состояния, точно так же, как терапевтическое действие на организм анормальных агентов или врачебных средств не может быть понято научным образом без предварительного изучения физиологического действия нормальных агентов, поддерживающих жизнь организма».

Если теория заболевания создается на основе знания о норме, то в этой теории не будет ни черной желчи, не флегмы, ни засорившихся чакр и прочего несуществующего. Если теория создается на основе опыта и опытом же проверяется, то она будет правильной. «Научная медицина, точно так же как и прочие науки, не может быть создана иначе, как опытным путем, – пишет Бернар, – посредством непосредственной и строгой оценки фактов, полученных опытным путем. Опытный метод… есть ни что иное, как некое рассуждение, посредством которого мы методически проверяем фактами наши идеи… Когда мы встречаемся с фактом, который противоречит господствующей теории, мы должны принять этот факт и отказаться от теории, даже если эта теория поддерживается великими именами и считается общепринятой… Теории – это только гипотезы, подтвержденные большим или малым количеством фактов. Те, что подтверждаются большим количеством фактов, являются лучшими, но даже в этом случае они никогда не могут считаться окончательными, никогда нельзя полностью верить им».

Некоторые читатели сейчас могли подумать о том, что все сказанное было не очень-то актуально для своего времени. Вторая половина XIX века на дворе! Чарльз Дарвин уже создал свою эволюционную теорию, Луи Пастер активно изучает микроорганизмы, Дмитрий Менделеев открывает периодический закон химических элементов… Наука торжествует повсюду и везде, а теории, высосанные из пальцев, переходят во владение писателей, создающих жанр научной фантастики… Нужно ли в это время напоминать о том, что факты господствуют над теориями, а не наоборот?

Вот вам одна история, не имеющая прямого отношения к медицине, но зато прекрасно показывающая, куда могли заводить мечты во второй половине XIX века и в первой половине XX века.

В 1870 году, когда существование Солнечной системы было общепризнанным, а астрономы занимались такими «изысками», как определение лучевых скоростей небесных светил посредством сочетания смещенных спектров звезд с принципом Доплера[53], американец Сайрус Тид опубликовал книгу, «отменяющую» всю астрономию, а заодно и географию тоже.

Человек, совершивший такой масштабный переворот в науке, был алхимиком и целителем, проще говоря – шарлатаном. Революционное знание Тид получил весьма оригинальным путем – однажды, во время чтения Ветхого Завета, к нему явилась женщина, которая рассказала, что мы живем не на выпуклой внешней, а на вогнутой внутренней поверхности нашей планеты. Все сущее находится внутри полой Земли, а снаружи нет ничего… Кстати, гравитации тоже нет, мы принимаем за нее центробежную силу, возникающую вследствие вращения Земли вокруг своей оси. Солнце расположено не где-то во Вселенной, которой на самом деле не существует, а в центре полой земной сферы. Одна сторона Солнца излучает свет, а другая ничего не излучает. Вращение земной сферы вокруг такого «половинчатого» светила вызывает смену дня и ночи. Восходы и заходы Солнца – оптический обман, и звезды, которых на самом деле нет, тоже оптический обман, мы принимаем за них светящиеся точки синего газового облака.

«Озаренный» Тид взял себе новое имя Кореш, и потому его, с позволения сказать, «теория» называется корешианством или корехизмом (Koreshanity). Вместо научной школы, которая должна была нести миру свет нового знания, Тид-Кореш основал «корешианскую церковь» – секту, которая просуществовала до начала шестидесятых годов ХХ века…

«Да мало ли какую чушь порют разные чудаки! – скажете вы. – Зачем вспоминать об этом во время серьезного разговора о научности и доказательности медицины? Или мы переходим к научной психиатрии?»

Читайте дальше, история еще не закончилась…

Во время Первой мировой войны германский летчик Петер Бендер попал в плен к французам. В плену он читал старые номера журнала «Пылающий меч», издаваемого Сайрусом Тидом. Чтение впечатлило Бендера настолько, что он создал собственную теорию, а если точнее, то гипотезу полой Земли. Бендер заменил бесконечную пустоту за пределами земной сферы на бесконечный камень и отверг полусветлое-полутемное Солнце. По Бендеру, Солнце светилось полностью, только по ночам нас закрывал от него плотный сгусток газа, который не пропускал лучи света.

Ну, еще один чудак… И что с того?

А то, что бендеровская концепция полой Земли заинтересовала руководство Третьего рейха. С практической точки зрения обитание на вогнутой поверхности внутри сферы сулило две грандиозные возможности. Во-первых, при наличии мощных пушек можно было обстреливать практически весь мир из одной точки. Во-вторых, искривленная поверхность могла отражать радиоволны и инфракрасные лучи, давая тем самым возможность обнаруживать скопления войск и прочие объекты противника на большом расстоянии, недоступном обычным радарам и иным поисковым устройствам.

В 1942 году на острове Рюген, находящемся в Балтийском море близ северо-восточного побережья Германии, проводился крупномасштабный эксперимент – при помощи радаров, направленных в небо под углом в 45°, немцы пытались обнаружить британский флот, расположенный в гавани Скапа-Флоу на Оркнейских островах. Все попытки, как и следовало ожидать, оказались безуспешными. Бендера обвинили в мошенничестве и отправили в концентрационный лагерь… Но дело не в этом, а в том, что в сороковые годы ХХ века какая-то часть ученых настолько всерьез воспринимала концепцию полой Земли, что устроила масштабный эксперимент для ее проверки. Да, спустя много лет руководитель рюгенской экспедиции Хайнц Фишер, осевший после окончания войны в США, рассказывал журналистам, что эксперимент был проведен по приказу фюрера, человека малообразованного и склонного увлекаться фантастическими идеями. Но если бы ученые объяснили фюреру полную несостоятельность гипотезы полой Земли, то он вряд ли бы стал в разгар войны тратить средства на подобный эксперимент и загружать крайне нужные армии радары пустой работой.

Клод Бернар сказал бы по этому поводу следующее: «Экспериментатор, достойный этого звания, должен быть одновременно и теоретиком, и практиком. Обладая искусством устанавливать факты, составляющие материал науки, он также должен ясно понимать научные начала, управляющие нашими рассуждениями… Невозможно разделить эти две вещи – голову и руки. Искусная рука без управляющей ею головы превращается в слепое орудие, а голова без руки, которая способна осуществить задуманное, является бессильной».

«Искусная рука без управляющей ею головы» – это камень в огород эмпиризма, считающего чувственное восприятие и опыт единственными источниками познания. Когда-то, когда маятник истории науки надолго завис в области схоластики, эмпиризм был полезен (выше об этом говорилось). Но со временем эмпиризм стал вместо пользы приносить вред. Что такое теория Полинга о пользе регулярного приема больших доз витамина С? По сути, проявление эмпиризма, поскольку выросла она из личного опыта ее создателя. Про связь опыта с теорией хорошо сказал американский философ-материалист Мюррей Букчин: «Опыт – это нож, а теория – точильный камень».

Все, что способствует научности медицины, образно говоря, льет воду на мельницу доказательной медицины. В этом смысле всю деятельность Клода Бернара можно считать вкладом в доказательную медицину. Но в этом вкладе было нечто особо ценное – для обеспечения объективности научных исследований Бернар рекомендовал использовать «слепые» эксперименты!

Давайте вспомним, что клиническое исследование, при котором врачи-исполнители не знают о том, что именно они дают пациентам – препарат или пустышку, а пациенты, в свою очередь, не знают, что именно они получают, называется двойным слепым исследованием.

На слепых исследованиях стоит вся доказательная медицина. Если исследование не слепое, оно в наше время никем всерьез не воспринимается (ну разве что только заказчиком, который заказал не только само исследование, но и его результаты). Слепой метод получил распространение не только в науке, но и в профессиональных дегустациях, которые тоже являются разновидностью экспериментального исследования. Если дегустатор заранее получит информацию о предмете дегустации, то это может сказаться на результате.

Кстати говоря, нечто вроде эффекта плацебо наблюдается и у ученых, когда нулевые или даже отрицательные результаты трактуются как положительные. Речь идет не о сознательной подтасовке данных, а о неосознанной, не имеющей под собой злого умысла. Если ученый всецело увлечен, можно сказать одержим, своей идеей, то он невольно (ничто человеческое нам не чуждо) может искажать результаты своих исследований.

Обратите внимание на слова «рекомендовал использовать». Бернар рекомендовал использовать слепые эксперименты, а не изобрел этот метод. Первые слепые эксперименты проводились еще во второй половине XVIII века… Впрочем, давайте по порядку.

В семидесятые годы XVIII века много шума наделали магнетические опыты немецкого врача Франца Антона Месмера. О направлении научной деятельности Месмера можно судить хотя бы по названию его диссертации «Влияние планет на тело человека». Согласно Месмеру, солнце и луна влияли на человеческое тело примерно так, как и на Мировой океан, то есть вызывали некие «приливы» и «отливы». Современные исследователи считают, что бо́льшую часть своей диссертации Месмер списал у известного британского врача Ричарда Мида, но дело не в этом… Дело в том, что в свое время Месмер с подачи астронома Максимилиана Хелла увлекся магнитотерапией – лечением с использованием магнитов.

Выгодная женитьба на богатой вдове помогла Месмеру проникнуть в высшие слои венского общества, где его знали и как модного врача, и как ценителя искусств, в частности музыки (в домашнем концертном зале Месмера однажды выступил двенадцатилетний Вольфганг Амадей Моцарт). Опыты Месмера с магнитами сразу же получили широкую огласку и стали модным развлечением венской аристократии. Пациенты принимали внутрь порошок, содержащий железные опилки, после чего врач водил по их телу магнитами. Магниты двигали внутри тела опилки, которые прочищали засорившиеся каналы и вообще действовали на организм всяческим наилучшим способом.

Убедившись в том, что магниты приносят пользу, Месмер пошел дальше и объявил, что сам он является мощным источником животного магнетизма, который способен лечить без магнитов и может проводить сеансы одновременного лечения. Для этих сеансов было создано особое устройство – металлический бочонок, от которого отходили металлические стержни. Предполагалось, что перед сеансом Месмер заряжал бочонок своим магнетизмом, во время сеанса он не присутствовал. Пациенты располагались вокруг бочонка таким образом, чтобы стержни упирались в их тела, и брались за руки, замыкая тем самым электрическую цепь… Лечебные сеансы проходили в соответствующих таинственно-мистических декорациях и сопровождались приятной музыкой. Разве могло не помочь такое замечательное лечение? Тем, кто желал лечиться на дому, Месмер посылал портативный вариант своего магнитного бочонка. Как говорится, любой каприз за ваши деньги. Тяжелые случаи он лечил лично – водил руками по телам пациентов, и те сразу же испытывали облегчение…

В 1877 году Месмеру пришлось покинуть Вену после громкого скандала, вызванного лечением восемнадцатилетней Марии Терезии фон Паради[54]. Мария потеряла зрение в детстве. Месмер пытался его вернуть и вроде как даже добился определенных успехов. Пикантность ситуации заключалась в том, что во время лечения Мария жила в доме Месмера (у него там было устроено нечто вроде госпиталя для VIP-клиентов). Родители вроде бы пытались вернуть ее домой, но она отказывалась возвращаться, писала им, что под действием магнетических сеансов зрение к ней постепенно возвращается и надо продолжать лечение. После того, как Мария все же вернулась домой без какого-либо улучшения зрения, Месмера обвинили в мошенничестве и в соблазнении пациентки. Месмер переехал в Париж, где вскоре стал еще более популярным, нежели в Вене.

Бурному росту популярности способствовало знакомство с Шарлем д’Эслоном, состоявшееся вскоре после прибытия Месмера в Париж. Д’Эслон был придворным врачом одного из братьев короля Людовика XVI графа д’Артуа, а также членом Королевского медицинского общества. При поддержке такого единомышленника можно было рассчитывать на официальное научное признание метода. Месмер прочел на медицинском факультете Парижского университета свой труд «Об открытии животного магнетизма», но сильного впечатления не произвел. Попытка демонстрации метода тоже провалилась. Светила парижской медицины резонно заметили, что от демонстрации воздействия магнетизма на каких-то незнакомых им людей толку мало. Для того чтобы оценить результат лечения, нужно знать анамнез пациентов и наблюдать их некоторое время после сеансов магнетизма. Грубо говоря, ученые мужи сказали Месмеру, что его спектакль их не убедил. Для того чтобы понять, стоит ли вообще тратить время на исследование магнетизма, они предложили Месмеру слепой эксперимент, первый в истории медицины. Давайте возьмем слепого человека, ничего не знающего о магнетизме, и проведем его мимо шеренги людей, в которой будете стоять вы и излучать свой магнетизм. Ощутит ли слепой ваше воздействие? Месмер благоразумно отказался от такой проверки, назвав ее «слишком мелкой и неубедительной», и стал усиленно распространять слухи о том, что парижские врачи, видя в нем сильного конкурента, отказались дать научную оценку его методу (шарлатаны используют этот прием и поныне – наберите в поисковике «происки медицинской мафии» и наслаждайтесь чтением).

Пропаганда магнетизма стоила д’Эслону репутации и профессорского звания (то есть права преподавать на медицинском факультете). В январе 1784 между Месмером и д’Эслоном произошла ссора, после которой д’Эслон объявил, что отныне считает себя самостоятельным магнетизером, независимым от Месмера.

Проверка, которая состоялась в том же году по приказу короля Людовика XVI, была инициирована не Месмером, как принято считать с подачи некомпетентных историков, а по просьбе близкого ко двору д’Эслона. Целью проверки было установление существования реальной основы магнетизма – тех самых магнетических флюидов организма (или магнетической жидкости), течением которых якобы управляли магнетизеры. Иначе говоря, исследовалась реалистичность метода, а не деятельность конкретного человека, врача Шарля д’Эслона.

В комиссию по проверке вошли члены Королевской академии наук и представители Королевского медицинского общества, а председателем ее стал семидесятивосьмилетний посол Соединенных Штатов во Франции Бенджамин Франклин, известный вам по истории с вариоляцией в Бостоне. Магнетизеров представлял д’Эслон, Месмер в этих исследованиях никакого участия не принимал. Интересная деталь – право отбора участников[55] исследования было целиком и полностью предоставлено д’Эслону, члены комиссии в это дело не вмешивались.

В одном эксперименте участникам исследования надевали на глаза плотные повязки и спрашивали, какой участок тела в данный момент подвергается воздействию магнетизма. Для сравнения: тот же эксперимент дублировался без повязок.

Выяснилось, что в тех случаях, когда на глазах у «подопытных кроликов» не было повязок, их ощущения полностью совпадали с производимыми магнетизером действиями. А вот с повязками на глазах испытуемые не могли правильно называть участки, подвергавшиеся магнетическому воздействию. Стало ясно, что ощущения были плодом воображения.

Другой эксперимент проводился не с повязками, а с ширмой, которая закрывала дверной проем, ведущий в соседнюю комнату. Если участникам сообщали, что за ширмой находится воздействующий на них магнетизер, то они испытывали какие-то ощущения, несмотря на то, что за ширмой никого не было. В том же случае, когда д’Эслон там присутствовал и делал свои магнетические пассы, но участникам о его присутствии не было известно, никаких ощущений у них не возникало. Нечто подобное наблюдалось и в экспериментах с заряженной водой – ощущения магнетического воздействия появлялись только в том случае, когда участницам говорили, что вода заряжена. В опыте с пятью деревьями, из которых было заряжено только одно, впечатлительный молодой человек лишился чувств при прикосновении к незаряженному дереву.

Комиссия пришла к выводу, что никакого животного магнетизма не существует, а все якобы вызываемые им эффекты являются плодом воображения. «Воображение без магнетизма вызывает судороги, а магнетизм без воображения не вызывает ничего», – было написано в заключении. Далее следовал вывод относительно того, что «существование флюида полностью лишено доказательств, а раз нет флюида, то не может быть и пользы от него».

Такое же заключение дала и другая комиссия по исследованию месмеризма, которую возглавил знаменитый ботаник Антуан Лоран де Жюссье, один из самых авторитетных французских ученых того времени. Эта комиссия тоже использовала слепые методы, которые, к сожалению, впоследствии были на долгое время забыты. Или, если точнее, не были оценены по достоинству. Возвращение слепых методов в научную практику состоялось лишь в конце XIX века.

В названии этой главы название фундаментального труда Клода Бернара объединено со статьей известного французского писателя Эмиля Золя «Экспериментальный роман». Взяв на вооружение научный метод Бернара, Золя сформулировал принципы натуралистического романа. Согласно этим принципам, писатель попеременно должен выступать в роли наблюдателя и экспериментатора, исследователя человеческой природы. Только так он сможет дать в своем произведении правдивое описание действительности. Хороший роман в представлении Золя создается знанием жизни, а не одним лишь полетом воображения, но при этом значение воображения и вообще всего художественного не отрицается. «Идея эксперимента влечет за собой идею модификации, – пишет Золя. – Мы исходим из подлинных фактов, действительность – вот наша несокрушимая основа, но для того, чтобы отразить механизм фактов, нам нужно вызывать и направлять явления, и тут мы даем волю своему творческому воображению».

Можно ли переносить научные законы в сферу искусства – вопрос спорный, неоднозначный, и вряд ли на него можно дать правильный ответ. В искусстве все определяется вкусом и предпочтениями. Но сам факт того, что Эмиль Золя использовал «Введение к изучению опытной медицины» как основу для литературоведческой статьи, свидетельствует о широкой популярности этой работы и провозглашенного ею научного метода.

ПОСТСКРИПТУМ. Случайности так и норовят исказить или вовсе извратить результаты экспериментов. Вот весьма поучительный исторический «анекдот», в котором самоотверженность известного ученого, поставившего на себе весьма опасный опыт, привела к неверному результату, который был опровергнут много лет спустя.

В XVIII веке шотландец Джон Хантер[56], известный своими достижениями в таких областях медицины, как хирургия, акушерство и венерические болезни, а также и в анатомии, решил доказать единую природу гонореи и сифилиса. Эти две болезни врачи в шутку называют «неразлучной парочкой» или «закадычными друзьями», поскольку они часто сопутствуют друг другу. Вообще-то возбудители у гонореи и сифилиса разные – гонококк и бледная трепонема, но Хантер считал, что причина одна и та же, разница лишь в месте проникновения болезнетворного начала в организм. Если оно попадает в мочеиспускательный канал, то наблюдается клиника гонореи, при которой ведущими симптомами являются гнойные выделения из канала и выраженные болезненные ощущения при мочеиспускании. В том случае, когда болезнетворное начало внедряется через кожу, то на этом месте образуется характерное для начальной стадии сифилиса уплотнение, называемое твердым шанкром.

Гипотеза Хантера была весьма смелой, если не сказать экстравагантной. Подавляющее большинство врачей считали гонорею и сифилис разными заболеваниями, что было весьма обоснованно, поскольку между ними нет ничего общего, кроме способа заражения. Простая логика подсказывала, что заболевание, имеющее одну и ту же причину, не может протекать в столь разных формах (желающие могут сравнить клинику гонореи и сифилиса самостоятельно). Но Хантер был убежден в своей правоте и, для того чтобы доказать ее, решил поставить эксперимент на себе[57]. Он ввел себе в мочеиспускательный канал и втер в кожу материал, полученный из выделений больной гонореей женщины. В результате получил воспаление мочеиспускательного канала, то есть гонорею, и шанкр в месте втирания, характерный для сифилиса. Авторитет Джона Хантера был большим, а поставленный им эксперимент – крайне убедительным, поэтому оппонентам нечего было возразить. Сифилис и гонорея длительное время считались разными формами одной и той же болезни.

Опроверг концепцию унитаризма (единой причины) известный французский сифилидолог[58] Филипп Рикор, который в ходе масштабного эксперимента, продолжавшегося с 1831 по 1837 год заразил 667 человек гонореей и 700 человек сифилисом. Не спрашивайте, где Рикор набрал столько добровольцев. Участниками его исследования были приговоренные к смерти преступники и бедняки, готовые на любые жертвы ради денег. Окончательная ясность была внесена после открытия гонококка (1879 год) и бледной трепонемы (1905 год).

Глава десятая

Леди с лампой и ее железные аргументы

Если проанализировать статистику смертности по отделениям любой больницы, то выяснится, что в реанимационных отделениях пациенты умирают чаще, чем в терапевтических. Показатели могут различаться на порядок.

Что из этого следует?

То, что реанимационные отделения повсеместно нужно закрыть, а всех тяжелых пациентов сразу же направлять в терапевтические отделения?

Разумеется, нет. Анализируя показатели, нельзя напрямую «сравнивать ежа и ужа», надо понимать, чем именно обусловлен тот или иной показатель. В реанимационные отделения поступают наиболее тяжелые пациенты, а чем тяжелее состояние, тем выше вероятность летального исхода.

Статистическими данными очень удобно манипулировать (разумеется, если имеешь дело с людьми, не знающими тонкостей). Статистические данные при неверной интерпретации могут завести далеко в сторону от здравого смысла.

Знаете ли вы, что в середине XIX века в Британской империи бытовало мнение о том, что квалифицированные, то есть обученные, медицинские сестры в стационарах не нужны? От них на деле больше вреда, чем пользы, потому что статистика показывает, что среди пациентов квалифицированных медсестер смертность выше, чем среди тех, кто поручен заботам необученных сиделок.

Вы, конечно же, догадались, где тут зарыта условная собака. Разумеется, в палаты к квалифицированным медсестрам врачи будут класть наиболее тяжелых пациентов, а к необученному персоналу направлять тех, кто полегче. Странно, что такое соображение не пришло в голову достопочтенным лордам, протиравшим штаны в Совете по здравоохранению. Но, к счастью, им объяснила это медсестра Флоренс Найтингейл, выдающаяся женщина, известная также по прозвищу Леди с лампой. Она провела клиническое исследование, суть которого заключалась в том, что пациенты попадали к обученному и необученному персоналу в случайном порядке. Результаты показали, что при таком распределении смертность у квалифицированных медсестер значительно ниже. Чем лучше уход, тем больше шансов выжить. Репутация сестринского образования была спасена, и Британская империя, над которой в то время никогда не заходило солнце, не осталась без медицинских сестер.

«Ну это же очевидно!» – воскликнет сейчас кто-то из читателей.

Да, очевидно. Но у противников сестринского образования были доказательства их правоты, полученные из надежнейших источников – цифры из госпитальных отчетов.

К статистике и к правильной интерпретации статистических данных мы еще вернемся. А в этой главе речь пойдет конкретно о том, что с помощью статистики сделала Флоренс Найтингейл.

Сочетание слов «статистика» и «медицинская сестра» современному человеку удивительным не покажется, но в середине позапрошлого века они выглядели несочетаемыми. От медсестер в плане грамотности требовалось умение читать и писать, а еще они должны были уметь производить несложные расчеты, например разделить унцию порошка на шесть равных порций. А статистика была уделом руководителей, математикой высших сфер, весьма непростым искусством.

Но дело в том, что Флоренс Найтингейл тоже была непроста и происходила не из простого семейства. Ее отец был богатым и влиятельным человеком, в молодости проявлявшим большой интерес к политике. Флоренс получила домашнее образование, полагавшееся девушке из высшего общества – иностранные языки, классическая литература, математика, музицирование. Не известно насчет литературы и музыки, но математика с языками ей сильно пригодились. Флоренс не ограничивала свою деятельность Альбионом и умело пользовалась статистикой. Настолько умело, что стала членом Королевского статистического общества и почетным членом Американской статистической ассоциации. В Соединенных Штатах избрание женщины в члены статистической ассоциации не являлось из ряда вон выходящим событием, но для Британской империи это было событие с большой буквы. Женщина, да вдобавок и медицинская сестра[59], даже при условии аристократического происхождения не имела никаких шансов заседать вместе с учеными мужами и пользоваться такими же правами, как и они. Однако же избрали и, надо сказать, избрали совершенно заслуженно. Флоренс не просто внедряла статистические методы в медицинскую практику, а совершала с их помощью перевороты. Да, такая вот ужасная была женщина. Не исключено, что медицинские начальники, которым приходилось иметь дело с Флоренс Найтингейл, за глаза называли ее не «Леди с лампой», а «Леди с бомбой» или «Леди с секирой». Френсис погубила далеко не одну карьеру, когда наводила порядок в британской медицине.

В 1851 году двадцатиоднолетняя Флоренс уехала в немецкий город Кайзерсверт[60], чтобы получить сестринское образование в находившемся там Институте диаконисс. Согласно официальной семейной версии, Флоренс уехала лечиться на воды, отец и мать стеснялись предать огласке тот факт, что их дочь учится на сестру милосердия. Тут необходимо сделать одно важное уточнение. Институт диаконисс давал сестринское образование высшего разряда, аналогичное тому, что дают факультеты высшего сестринского образования в вузах современной России. Простые медсестры обучались в школах при больницах. Принято называть Флоренс Найтингейл медицинской сестрой, и мы будем следовать этой традиции, но надо понимать, что по сути она была медицинским менеджером, специализировавшимся в области ухода за больными.

В 1853 году Флоренс стала управляющей частной клиники для женщин благородного происхождения, которая открылась на Харли-стрит в Лондоне. Она ввела здесь много полезных новшеств, например звонки для вызова сиделок, быстро прославилась как хороший менеджер, ввиду чего ее начали переманивать в другие учреждения. Но в октябре 1854 года, в разгар Крымской войны, Флоренс неожиданно для всех уехала в Стамбул во главе группы из 38 женщин, решивших посвятить свою жизнь уходу за больными и ранеными. Статус Флоренс был официальным – руководитель группы сестер милосердия для армейских госпиталей и местное армейское командование получили из Лондона приказ оказывать ей содействие.

Ознакомившись с ситуацией в госпитале, расположенном в городе Скутари близ Стамбула, Флоренс поняла, что основной причиной высокой смертности среди пациентов являются инфекционные болезни, а не последствия ранений. Если уж говорить начистоту, то смертность в госпитале была не высокой, а очень высокой, ужасающе высокой – умирало около половины пациентов. И это не в лазарете, близ полей сражений, а в глубоком тылу, где раненые получали квалифицированную медицинскую помощь по лучшим мировым стандартам того времени (британская медицина всегда славилась и слава эта заслуженная).

Условия в госпитале были, что называется, аховые. Перманентно засоренная канализация, груды мусора во дворах, грязь в палатах, недоброкачественная пища и прочие тяготы просто не оставляли раненым шансов на выживание. Можно только удивляться тому, что половина пациентов ухитрялись выжить в подобных условиях.

Грязь и нечистоты плохи и с точки зрения микробной теории инфекционных заболеваний, и с точки зрения теории миазмов. Непонятно, почему до появления Флоренс Найтингейл в госпитале царила ужасающая антисанитария. Впрочем, понятно: никому не было до нее дела. Кроме Флоренс, которая за одну неделю (одну неделю!) навела в госпитале порядок и избавила кухню от недоброкачественных продуктов. За привычку к ночным обходам с масляной лампой в руках пациенты прозвали Флоренс «Леди с лампой».

Работавшим в госпитале врачам, и в особенности руководству, новшества не понравились. Трудно было смириться с тем, что приехавшая из Лондона леди оказалась гораздо более умелым администратором, чем профессиональные военные врачи. Флоренс упрекали в том, что она своими «бесполезными» действиями мешает нормальной работе госпиталя (представьте себе!), и пытались саботировать ее распоряжения. Но вы понимаете, что у девушки, которая в юности сумела настоять на своем и отправилась за границу изучать сестринское дело, характер был не железный, а просто стальной. Флоренс преодолела все помехи, и к июню 1855 года смертность в госпитале снизилась с 43 до 2 %, то есть в 20 раз!

Из Стамбула Флоренс отправилась в Крым, где тоже «навела шороху» и пополнила свой статистический багаж. Летом 1856 года, после того, как война закончилась, она вернулась в Лондон уже как национальная героиня (такую репутацию ей создали журналисты, которых всегда привлекал образ хрупкой женщины, делавшей большие дела).

Руководство армейской медицинской службы не могло проигнорировать такой вопиющий факт, как двадцатикратное снижение смертности в госпитале в результате мер, принятых Флоренс Найтингейл. Но оно попыталось принизить достижения Флоренс, ссылаясь на то, что снижение смертности могло быть вызвано не наведением порядка, а чем-то иным. Например, хорошей погодой или же тем, что в госпиталь стало поступать больше солдат с легкими ранениями. Последнее объяснение выглядело вполне логичным. Война идет довольно давно, солдаты приобрели опыт, и поэтому тяжелых ранений меньше… Но у Флоренс было мощное оружие против демагогов – статистические данные, собранные в Стамбуле и Крыму. Так, например, она сравнила смертность в стамбульском госпитале со смертностью в крымском походном лазарете, причем период времени взяла один и тот же – начало 1855 года. В действующей армии невозможно было даже представить уровень антисанитарии, подобный стамбульскому. Поэтому из 1000 солдат умирало 27 смертей, в то время как в стамбульском госпитале – 427! 3 % против 43 % – такой была цена антисанитарии.

Не найдя понимания у медицинского начальства, Флоренс решила обратиться к правившей в то время королеве Виктории. Такая возможность у нее была – один из придворных врачей Ее Величества Джеймс Кларк когда-то был семейным врачом Найтингейлов. Он устроил Флоренс аудиенцию у королевы, которой обе стороны остались довольны. Королеву впечатлил отчет, который предъявила ей Флоренс, а той понравилась деловая хватка королевы и ее умение анализировать цифры. После аудиенции Флоренс сказала, что ей хотелось бы видеть такого человека, как королева, в военном министерстве.

Королева поручила военному министру лорду Панмуру создать комиссию для проведения реформ в армейской медицине. Министр встретился с Флоренс, чтобы обсудить детали. На словах он изображал энтузиазм, а на деле всячески затягивал решение вопроса, надеясь, что вскоре о нем все забудут. С точки зрения военного министра ничто в британской армии не нуждалось в реформах, и это подтверждалось тем, что была выиграна Крымская война (хотя тут надо было посмотреть на то, какой ценой она была выиграна, и стоила ли вообще вся эта затея таких потерь).

Весной 1857 года, поняв, что военный министр саботирует распоряжение королевы, Флоренс поставила ему ультиматум: если в течение трех месяцев дело не сдвинется с мертвой точки, она предаст широкой огласке все, с чем ей пришлось столкнуться во время Крымской войны, а также изложит план реформ, которые считает необходимыми. Проще говоря, делаем дело или будет скандал. Министр предпочел скандалу дело, и вскоре Королевская военно-медицинская комиссия была создана. Будучи женщиной, Флоренс не могла стать членом Комиссии, но она принимала активное участие в ее работе и, в частности, добилась создания четырех подкомитетов: по улучшению санитарных условий в военных госпиталях, по ведению статистической отчетности, по созданию школы военной медицины и по реорганизации гарнизонных госпиталей.

Подкомитет по ведению статистической отчетности стал первым в истории официальным признанием важности медицинской статистики, позволяющей четко и достоверно оценивать качество оказываемой помощи. Наличие такого специализированного статистического подкомитета гарантировало своевременную и правильную оценку статистических данных, которые прежде можно было не замечать совсем или же не придавать им большого значения. Кроме того, подкомитет занимался сравнением статистических данных, поступавших от армейских медицинских учреждений со всех концов Британской империи. Согласитесь, что 43 % смертности сами по себе и в сравнении с 3 % в другом аналогичном госпитале выглядят совершенно по-иному. Просто 43 % – это невеселая цифра, которую хочется снизить, а 43 % против 3 % – это сигнал тревоги, требующий немедленного вмешательства.

За первые три года работы Комиссии в результате предложенных ею мер госпитальные потери в британской армии сократились вдвое. Это, конечно, выглядело не так впечатляюще, как снижение в двадцать раз, наблюдавшееся в госпитале в Скутари, но не забывайте, что речь шла о всей британской военной медицине в целом и общее количество спасенных жизней было весьма велико.

Флоренс была недовольна не только положением дел в медицинских учреждениях, но и подготовкой медицинских сестер, которая не соответствовала требованиям времени. В представлении Флоренс сестра была не исполнителем указаний врача, а медицинским работником, способным к самостоятельным действиям, то есть ассистентом, на которого врач мог бы положиться. Флоренс разработала учебную программу для подготовки сестер и основала сестринскую школу, в которой преподавание велось по этой программе (сказав «а», нужно говорить и «б»). Заодно Флоренс, как уже было сказано выше, обосновала необходимость подготовки квалифицированного сестринского персонала. К слову будь сказано, что Флоренс была хорошим методистом. Ее отчеты, доклады и лекции отличала простая и понятная форма подачи материала. Для наглядности она представляла статистические данные не только в виде таблиц, как это было принято, но и в графиках и диаграммах, которые были гораздо нагляднее граф с цифрами. Флоренс создала неизвестный ранее тип круговой диаграммы, который не имел общей окружности – части различались не только по ширине, но и по радиусу.

Флоренс Найтингейл считается основоположницей сестринского дела, но ее реальный вклад в медицину на порядок больше. Она доказала при помощи статистических методов, что хороший уход и хорошие условия пребывания не менее важны, чем правильное лечение, и разработала принципы организации такого ухода. В самом деле, врач может назначить пациенту замечательное во всех смыслах лечение, но, если пациент умрет во время пребывания в стационаре от дизентерии или холеры, этому замечательному лечению будет грош цена. В 1858 году Флоренс опубликовала работу под названием «Заметки о госпиталях», которая начиналась фразой: «Самое первое необходимое требование: госпиталь не должен причинять вреда никому из пациентов».

Крылатым выражением среди британских медиков стала фраза Флоренс Найтингейл: «С таким же успехом можно раз в году выводить на Солсберийскую равнину[61] 1100 мужчин для того, чтобы расстрелять их». Эта фраза была произнесена после того, как Флоренс заметила, что смертность в мирное время среди солдат, расквартированных непосредственно в Британии, равна 2 %, что почти вдвое превышало показатель смертности среди гражданского населения. Заметьте вдобавок, что общий показатель касался всех возрастов, а армейский затрагивал только молодых и здоровых мужчин (старых или серьезно больных в армию не призывают). Флоренс объяснила такую разницу плохими условиями в казармах и рассчитала, что снижение смертности среди солдат до общегражданского уровня позволит ежегодно сохранять 1100 жизней (можете самостоятельно подсчитать, сколько солдат находилось на Альбионе в конце XIX века). С тех пор, когда британские врачи хотят сказать о мерах, которые поспособствуют снижению смертности среди пациентов, они упоминают про расстрел на Солсберийской равнине.

В 1857 году знаменитый английский поэт Генри Уодсворт Лонгфелло написал стихотворение «Санта-Филомена», посвященное Флоренс Найтингейл.

«В этом доме несчастий

Вижу я Леди с лампой,

Которая порхает из комнаты в комнату

Сквозь мерцающий мрак.

И медленно, как в блаженном сне,

Поворачиваются безмолвные страдальцы

Для того, чтобы поцеловать ее тень,

Падающую на темные стены».

ПОСТСКРИПТУМ. Что ж, на этом наш исторический обзор можно закончить. Очень многое из того, о чем хотелось рассказать, осталось «за рамками», но для подробно-обстоятельного знакомства с историей становления научной медицины, венцом которой является медицина доказательная, нужна отдельная книга, возможно, что и двухтомная.

Представление о доказательной медицине и ее методах вы имеете, пора переходить к близкому знакомству. И начнем мы с того, на чем закончили, – со статистики.

Часть вторая

Доказательная

Общественное устройство и наше место в социуме

Глава одиннадцатая

Ее величество статистика

Статистика – одна из древнейших наук. Из III тысячелетия до нашей эры дошли до нас глиняные таблички Шумерского царства с данными переписи населения и подсчета припасов. В Ветхом Завете (книга «Числа», глава первая) рассказывается о переписи военнообязанных:

«И сказал Господь Моисею в пустыне Синайской, в скинии собрания, в первый день второго месяца, во второй год по выходе их из земли Египетской, говоря: исчислите все общество сынов Израилевых по родам их, по семействам их, по числу имен, всех мужеского пола поголовно: от двадцати лет и выше, всех годных для войны у Израиля, по ополчениям их исчислите их – ты и Аарон; с вами должны быть из каждого колена по одному человеку, который в роде своем есть главный…

И было сынов Рувима, первенца Израилева… исчислено… сорок шесть тысяч пятьсот.

Сынов Симеона… исчислено… пятьдесят девять тысяч триста.

Сынов Гада… исчислено… сорок пять тысяч шестьсот пятьдесят.

Сынов Иуды… исчислено… семьдесят четыре тысячи шестьсот.

Сынов Иссахара… исчислено… пятьдесят четыре тысячи четыреста.

Сынов Завулона… исчислено… пятьдесят семь тысяч четыреста.

Сынов Иосифа… исчислено… сорок тысяч пятьсот.

Сынов Манассии… исчислено… тридцать две тысячи двести.

Сынов Вениамина… исчислено… тридцать пять тысяч четыреста.

Сынов Дана… исчислено… шестьдесят две тысячи семьсот.

Сынов Асира… исчислено… сорок одна тысяча пятьсот.

Сынов Неффалима… исчислено… пятьдесят три тысячи четыреста…

И было всех вошедших в исчисление шестьсот три тысячи пятьсот пятьдесят…».

На протяжении нескольких тысячелетий статистика применялась только для подсчета ресурсов, то есть для описания экономического и политического состояния государства или отдельных его частей. Широко известное определение, датируемое 1792 годом: «Статистика описывает состояние государства в настоящее время или в некоторый известный момент в прошлом». Тесная связь статистики с государством проявляется и в названии этой науки. Слово «статистика» образовано от латинского слова «статус», означающего состояние чего-то, вещей или событий, и от этого слова образованы итальянское «стато» и немецкое «штаат» («государство»).

Наполеон Бонапарт придал статистике более «приземленное» значение, сказав: «Статистика – это бюджет вещей». Статистика спустилась с государственных высот до уровня отдельных учреждений и предприятий, а впоследствии понятие уровней вообще исчезло. Статистика стала универсальным инструментом, предоставлявшим факты в максимально сжатой форме. Она применялась повсюду, где было что подсчитать, в том числе и в медицине. В умелых руках (вспомним хотя бы Флоренс Найтингейл) статистика становилась мощным и грозным оружием. Управление и развитие невозможно без оценки достигнутых результатов и сравнения их с исходным состоянием.

Статистическое исследование можно сравнить с плаваньем по бурному морю, дно которого усеяно рифами. Одна малейшая ошибка, и будет как в той песне – сделать хотел грозу, а получил козу. Речь идет не столько о математических ошибках, которые довольно просто выявляются и исправляются, а об «ошибках в объекте», то есть о неправильном выборе сравниваемого материала.

Для того, чтобы бурное море статистики не выбросило корабль на рифы, нужно соблюдать три основных правила.

Правило первое – одинаковый объем сравниваемых данных.

Правило второе – однородность сравниваемых данных.

Правило третье – равная продолжительность периодов для данных, изменяющихся по времени.

Отклонение от этих правил (они далеко не единственные, но самые главные) приводит к парадоксальным результатам. Так, например, в первой половине ХХ века в Великобритании, а именно в Англии и Уэльсе, было проведено сравнение смертности среди шахтеров и духовенства с общим уровнем смертности мужского населения в этих областях.

Каков, по-вашему, был результат этого исследования?

Большинство читателей сейчас подумало, что смертность среди шахтеров однозначно будет выше, потому что шахтеры во время работы сталкиваются с бо́льшим количеством профессиональных вредностей, нежели священники. Добавьте к этому высокий риск травматизма в шахтах, да и вообще тяжелый физический труд здоровья не добавляет.

Меньшинство, почуявшее подвох в слишком уж очевидном вопросе (такие чуткие люди всегда составляют меньшинство), ответит, что среди духовенства смертность была выше.

И знаете, что самое интересное?

Оба ответа окажутся верными! То есть сначала был получен один результат, а затем – другой. С технической точки зрения оба результата были подсчитаны правильно. Но не в одной же технике дело (смотрите правило второе).

Первоначально обнаружилось, что смертность среди духовенства выше смертности среди шахтеров и уж тем более выше общего коэффициента смертности среди мужского населения Англии и Уэльса. Такой результат удивил и самих исследователей. Они перепроверили расчеты и убедились в их правильности. Можно было бы на этом поставить точку, но уж больно парадоксальным получился результат. Исследователи начали искать ошибку и довольно быстро поняли, что все дело в различной возрастной структуре сравниваемых групп. Среди шахтеров преобладали люди в возрасте от 20 до 40 лет, то есть средний возраст шахтера равнялся 30 годам. А средний возраст представителей духовенства был на 20 лет больше. Пожилые люди умирают чаще молодых, это обстоятельство и исказило результаты исследования. Когда исследование повторили с учетом возрастной структуры, то оказалось, что смертность среди шахтеров на 16 % превышает общий показатель для мужского населения, а смертность среди духовенства – на 13 % ниже общего показателя.

Доказательная медицина основана на сравнении данных, но очень важно понимать, как именно эти данные были получены. Цифры сами по себе ничего не значат, важно понимать, что с чем сравнивалось и как проводилось сравнение. Если в ходе поиска информации о каком-либо медицинском препарате вы наткнулись на очень убедительные цифры, то не спешите бить в литавры и бежать в аптеку, а попытайтесь понять, как именно были получены эти данные. Не нарушались ли три основных правила статистики? В следующей главе мы подробно поговорим о том, как нужно отбирать участников исследования, а пока вот вам два примера сознательного и несознательного искажения результатов. Оба примера носят условный характер (иначе говоря, они созданы воображением автора, а не взяты из жизни).

Пример первый. Во время клинического исследования гипотензивного (то есть предназначенного для снижения артериального давления) препарата бамбарбил[62] было установлено, что он действует гораздо эффективнее таких гипотензивных препаратов, как каптоприл и эналаприл. У участников, принимавших бамбарбил, артериальное давление стабилизировалось быстрее, чем у тех, кто принимал каптоприл или эналаприл, а скачки давления на фоне терапии бамбарбилом отмечались гораздо реже. Побочные эффекты при лечении бамбарбилом тоже наблюдались реже. Вывод: бамбарбил эффективнее каптоприла или эналаприла, а также реже вызывает побочные эффекты и потому является препаратом выбора.

Вы изучаете таблицы и диаграммы, сверяете данные с выводами, пересчитываете-перечитываете и убеждаетесь, что бамбарбил – это практически панацея. Во время следующего визита к лечащему врачу вы просите, нет, вы требуете выписать вам бамбарбил вместо того препарата, который вы принимаете. А ваш добрый Доктор Айболит скептически усмехается и советует оставить прежнюю схему лечения. Вы с возмущением и негодованием показываете ему распечатку статьи о клиническом исследовании бамбарбила, которую вы предусмотрительно прихватили с собой. А он в ответ показывает вам распечатку другой статьи, в которой говорится о том, что исследователи бамбарбила схитрили – в группу, получавшую бамбарбил, отобрали пациентов в возрасте от 30 до 40 лет с небольшим гипертоническим стажем и легким течением артериальной гипертонии, а в группы, получавшие каптоприл или эналаприл набрали пациентов в возрасте от 60 до 80 лет с тяжелым течением заболевания. Можно ли верить данным, полученным в результате такого «исследования»?

Пример второй. При сравнении общего количества случаев младенческой смертности[63] в городах А*** и Б*** Ханты-Мансийского округа было выявлено, что в городе А*** умирает в 12 раз больше (!) младенцев, чем в городе Б***. Главный врач центральной районной больницы города А*** снят с должности за халатное отношение к работе.

Вроде бы все правильно – столь огромная разница не может быть случайной. Это результат халатности главврача местной ЦРБ, который в районном центре руководит всей медициной. Поделом его сняли, надо было бы еще и под суд отдать!

Но если принять во внимание, что город А*** – это обычный районный центр, а в городе Б*** основную часть населения составляют нефтяники, работающие вахтовым методом, то есть приезжающие сюда на некоторое время, то картина вырисовывается совершенно иная. Вряд ли беременная или только что родившая женщина поедет работать вахтовым методом, да и не возьмут ее на такую работу. И вообще среди вахтовиков преобладают мужчины, так что в городе Б*** младенцев гораздо меньше, чем в городе А***, стало быть, и количество умерших тоже будет меньше.

Это был пример, оторванный от реальности. На самом деле оцениваются не количественные показатели смертности, а коэффициенты, например количество случаев на 1000 человек населения и т. п. Но зато этот пример весьма наглядный. Он показывает, что при сравнении данных надо учитывать все-все-все, касающееся их однородности. В этом отношении наиболее правильным современным определением статистики можно считать то, которое было принято в 1954 году на Научном совещании по вопросам статистики, проходившем в Москве: «Статистика – самостоятельная общественная наука, которая изучает количественную сторону массовых общественных явлений в неразрывной связи с их качественной стороной».

«В неразрывной связи с их качественной стороной», обратите внимание. Ну а слова «массовых общественных» можно и опустить, потому что статистика может заниматься любым явлением, у которого есть количественная сторона.

Статистика позволяет не только оценивать количественную сторону явлений, но и строить прогнозы.

Представим такую ситуацию. Вы чиновник департамента здравоохранения. Вам поручили рассчитать потребность в медицинском обслуживании для нового района, строительство которого скоро начнется. Вы должны сказать, сколько взрослых и детских поликлиник нужно будет построить и потребуется ли строительство больницы и подстанции скорой помощи.

На первый взгляд, чистый и незамутненный, задачу вам поставили неразрешимую, ведь для того, чтобы оценить потребность населения в медицинской помощи, прежде всего нужно это самое население изучить – разбить по возрастам и диагнозам, а хронически больных хорошо бы еще разделить и по степени тяжести. После того, как все это будет сделано…

Стоп!

«После того» будет поздно! Если вы собираетесь давать заключение после того, как район будет построен и заселен, то, скажите пожалуйста, как население некоторое время сможет обходиться без медицинской помощи? И где вы прикажете размещать поликлиники с больницами после застройки района? Какие-то из построенных домов снести?

На самом деле задача решается довольно просто, на раз-два. В вашем распоряжении есть статистические данные. Нормативы потребности населения в медицинской помощи рассчитаны. На столько-то населения нужна одна больница, на столько-то – одна поликлиника, на столько-то – одна бригада скорой помощи. Если вы знаете примерную численность населения запланированного к постройке района, то без труда сделаете нужные расчеты.

Интересный нюанс – ни один врач, если, конечно, он не полный идиот, не возьмется со стопроцентной точностью предсказать течение заболевания у своего пациента. Даже всего-то на три ближайших месяца. Даже при условии давнего наблюдения пациента и полнейшей ясности его диагноза. Делая прогнозы, врачи всегда подчеркивают, что возможны отклонения. «Скорее всего», «можно предположить» и «будем надеяться» – это любимейшие врачебные словосочетания. И у любого давно работающего врача есть масса примеров из собственного опыта на тему «загад не бывает богат». Пациенты, с которыми все уже мысленно простились, вдруг чудесным образом идут на поправку и выписываются домой, как шутят медики, «в бодром здравии». А другие пациенты, состояние которых не внушает никаких опасений, вдруг умирают.

Да, загад не бывает богат. Но при этом на основе статистических прогнозов принимаются важные решения, такие, например, как количество поликлиник в новом районе или, скажем, количество медикаментов, отложенных в запас на случай возникновения чрезвычайной ситуации (мы сейчас рассматриваем только медицинскую сферу). Удивительное дело! Или людям, принимающим решения, просто стыдно сознаться в том, что они действуют наугад, и потому они прикрываются фиговым листочком статистики?

Нет, никакого фигового листочка не существует. Статистика – серьезная наука, не признающая такого понятия, как «наугад». Стрить прогнозы помогает теория вероятностей, в частности закон больших чисел, описывающий результат выполнения одного и того же эксперимента много раз. Принято говорить «закон больших чисел», но на самом деле это не один отдельный закон, а принцип, обобщающий несколько теорем, согласно которым при неограниченном увеличении числа испытаний средние величины стремятся к некоторым постоянным. Проще говоря, результатом комплексного действия большого количества одинаковых и независимых случайных факторов будет такой результат, который от случая не зависит.

Основными понятиями теории вероятностей являются понятия случайного события и случайной величины. Невозможно предсказать заранее результат испытания, в котором может появиться или не появиться какое-либо событие или какое-либо определенное значение случайной величины, поскольку результат зависит от множества случайных причин, а эти причины полностью учесть невозможно (как говорится, нельзя объять необъятное). Но в числах, то есть в результатах, которые получаются при большом количестве наблюдений или экспериментов, есть некоторые закономерности, которые невозможно обнаружить при небольшом количестве исследований. Иначе говоря, характеристики случайных событий и случайных величин, наблюдаемых в испытаниях, при неограниченном увеличении числа испытаний становятся практически неслучайными.

Если провести большую серию однотипных опытов, например бросать игральные кости, то при абсолютно случайном и полностью неопределенном исходе каждого отдельного опыта средний результат всей серии будет закономерным. И эта самая закономерность позволяет прогнозировать ход явлений.

Распределение вероятностей в первой половине XIX века практически одновременно изучали немецкий математик Карл Фридрих Гаусс и его французский коллега Пьер-Симон Лаплас. Но Гауссу повезло больше – нормальное распределение вероятностей чаще называют распределением Гаусса, нежели распределением Гаусса – Лапласа. На ученом математическом сленге его также называют «шляпа Гаусса», потому что графическое отображение нормального распределения в двухмерной системе координат напоминает контур этого головного убора.

Если отмечать на оси x значения измерений (выраженность признака), а на оси y – вероятность его проявления, то есть количество измерений, при которых было получено такое значение, то получится кривая линия, которая больше похожа на колокол, чем на шляпу (см. рисунок). Чаще всего будут встречаться значения, близкие к среднему показателю (верхушка колокола), а реже всего – наиболее удаленные от него.

Отдельные результаты непредсказуемы, но большое количество опытов даст нам «шляпу Гаусса», с помощью которой мы можем прогнозировать различные явления. Сам Гаусс, к слову будь сказано, опираясь на нормальное распределение, разработал способ определения элементов орбиты небесных тел по координатам (прямому восхождению и склонению), известным на три момента времени.

Статистика помогает предсказать непредсказуемое.

Тут необходимо сделать разъяснение. На самом деле результат броска игральных костей или же течение заболевания у конкретного человека предсказать можно, потому что результаты процессов, обусловленных объективными причинами, предсказуемы. Все объективное поддается изучению, дело только в объеме того, что придется изучить для составления правильного прогноза. В человеческом теле триллионы клеток. Человек живет в постоянно изменяющейся окружающей среде, которая оказывает на него свое действие… Для того чтобы правильно и точно предсказать, как будет развиваться заболевание, нужно учесть огромное количество факторов, чего на практике сделать невозможно. Погоду предсказать гораздо проще, но тем не менее прогнозы синоптиков часто оказываются ошибочными. И только волшебная «шляпа Гаусса» позволяет нам делать правильные прогнозы. С поправкой на закон больших чисел.

Рассмотрим в качестве примера бросание монеты. Теоретически орел и решка могут выпасть с одинаковой вероятностью, но это не означает, что при 10 бросках 5 раз выпадет решка и 5 – орел. Орел может выпасть 1 раз, а решка – 9, или же наоборот. Но при 10 000 бросков вероятности уже распределятся практически поровну. В бесконечном количестве бросков вероятность выпадения орла или решки будет стремиться к 50 %. Это статистическая закономерность.

Статистические закономерности позволяют нам строить прогнозы, потому что они обладают таким свойством, как устойчивость или стабильность, то есть сохраняются неизменными в течение длительного периода времени. Наличие статистических закономерностей и их устойчивость делают возможным распространять результаты клинических исследований на всю человеческую популяцию. Но убедительные результаты могут быть получены только при большом количестве участников, хотя бы в несколько сотен. Исследование, в котором участвует 30 или 50 человек, никаких статистических закономерностей не выявит. Количество участников определяет качество результатов.

Закон больших чисел «внедрился» в медицину только во второй половине ХХ века. До тех пор в клинических исследованиях счет участникам шел на единицы или же на десятки, но не более того. Возьмите монету, сделайте пять серий по двадцать бросков и сравните результаты. Они будут сильно различаться… Поэтому данные, полученные в «малолюдных» исследованиях, при всей своей убедительности убедительными считаться не могут. Именно по этой причине в наше время результаты многих исследований прошлых лет пересматриваются с точки зрения доказательной медицины. Без большого количества участников закономерности выявлять невозможно.

Исключением из правила «чем больше, тем убедительнее» служат исследования, посвященные изучению редко встречающихся заболеваний и способам их лечения. Такие заболевания называются орфанными, возможно, вам уже доводилось встречать это слово. При уровне распространенности заболевания 1 из 200 000 клинических исследований с 50–70 участниками будет пределом возможностей. Как говорится, выше головы не прыгнешь. Но в таких случаях правила доказательной медицины требуют, во-первых, как можно тщательнее организовывать исследование, чтобы свести к минимуму действие случайных факторов, а во-вторых, с осторожностью относиться к полученным результатам.

ПОСТСКРИПТУМ. Статистика – великая наука и замечательный инструмент, но этим инструментом нужно уметь правильно пользоваться.

Глава двенадцатая

Нюансы рандомизации

Если в наше непростое время чему-то и можно верить (в отношении эффективности лекарственных препаратов и способов лечения), так это рандомизированному контролируемому испытанию, причем двойному слепому.

Рандомизация и контроль тесно связаны между собой.

Контролируемость исследования подразумевает наличие контрольной группы, на которую не оказывается исследуемое воздействие. Если исследуется лекарственный препарат, то контрольная группа получает плацебо. Если исследуется аппарат для физиотерапевтического лечения, то в случае с контрольной группой его могут просто не включать или же не переключать в рабочий режим при выполнении всех положенных манипуляций…

Пытливые умы сейчас спросят – а как проводится контроль при исследовании методов хирургических операций? Они же тоже должны исследоваться, верно? Или у хирургов свои особые правила, и доказательная медицина им не указ?

Указ, указ. Доказательная медицина касается всего-всего-всего. Для лечения и обследования нужно использовать только средства и способы с подтвержденной эффективностью, все прочее должно исключаться. Способы хирургических операций исследуются точно так же, как и лекарственные препараты. В основных группах операции проводятся в полном объеме, а в контрольных ограничиваются имитацией, грубо говоря – делают разрез, а затем зашивают его, не проводя никаких иных действий. И знали бы вы, сколько людей испытывают огромное облегчение, освободившись от камней в желчном пузыре, которые на самом деле остались при них…

Рандомизация – это метод случайного выбора, при котором распределение участников исследования по группам (и вообще любое распределение или отбор) осуществляется бессистемно и носит абсолютно случайный характер.

Были времена, когда о рандомизации никто из исследователей не задумывался, а участников по группам распределяли организаторы эксперимента. С научным наследием этих времен сейчас приходится разбираться, отделяя зерна от плевел. Слишком уж велик соблазн воздействовать на результаты исследования посредством «правильного» отбора – в основную группу направить тех, у кого больше шансов на получение желаемого результата, а в контрольную – тех, на чьем фоне желаемый результат проявится с наибольшей контрастностью.

Можно поддаться соблазну намеренно, то есть заранее запланировать фальсификацию результатов исследования, но можно осуществить предвзятый отбор и неосознанно. Экспериментатору может казаться, что он распределяет участников по группам в случайном порядке, а на самом деле – совсем не в случайном, только сам этого до конца не понимает. Нередко в отбор вмешивается гуманизм. Понимая, что члены контрольной группы будут получать «пустышку», экспериментатор может отбирать в нее тех, кто меньше нуждается в лечении данным препаратом, а в основную группу соответственно тех, кому это лечение ну просто жизненно необходимо. При таком раскладе результаты исследования могут искажаться не в лучшую, а в худшую сторону. Но любое искажение есть зло, с которым нужно бороться. На результатах отбора может отразиться и такой субъективный фактор, как характер отношений между экспериментатором и участниками исследований. Например, при сомнениях в безопасности исследуемого препарата экспериментатор станет неосознанно отбирать в контрольную группу более симпатичных ему людей. А в том случае, когда экспериментатор заранее уверен в эффективности и безопасности, симпатичные люди попадут в исследуемую группу. Худшие расклады, то есть наиболее предвзятый отбор, отмечаются в тех случаях, когда исследование нового способа лечения проводит его создатель и он же занимается отбором и распределением. Тут уж, как говорится, к гадалке ходить не нужно для того, чтоб заподозрить неладное.

Отбор участников клинического исследования – дело трудоемкое. Это вам не колоду карт по мастям разложить. Каждый кандидат в участники исследования должен пройти контрольное обследование для того, чтобы подтвердить свою пригодность, свое соответствие установленным критериям. Порой это обследование бывает весьма трудоемким. После того как соответствие подтверждено, кандидата информируют об исследовании и спрашивают, согласен ли он в нем участвовать. Правила требуют предоставлять кандидатам полную информацию, в частности – сообщать о том, что вместо исследуемого препарата они могут получать плацебо. Многие кандидаты, услышав об этом, говорят, что они дадут согласие только в том случае, если им гарантируют полноценное лечение исследуемым препаратом… Поставьте себя на место врача, производящего отбор. На кандидата потрачено энное количество времени и сил, да и количество кандидатов может быть ограниченным, ведь далеко не все пациенты горят желанием участвовать в исследованиях «чего-то там нового». А этот кандидат, который сидит напротив, положительно относится к исследованию, подходит по всем статьям и просит только об одном – чтобы ему не давали «пустышку». Жаль упускать такого хорошего участника, пусть идет в основную группу… Ситуация может быть и противоположной. Кандидат согласен на участие лишь в том случае, если ему будут давать плацебо… Вообще-то, кандидатов, пытающихся ставить условия, положено сразу же отсеивать, но разные ведь бывают ситуации. Например, фармацевтическая фирма заказала кафедре крупное исследование, которое будет очень хорошо оплачено, но поставило условие – нужно приступить к делу через две недели, иначе предложение будет отозвано. А участники набираются туго… Ну, вы понимаете.

Считается, что о беспристрастном распределении участников исследования по группам первым задумался британский военный хирург Александр Гамильтон. Дело было в 1809 году, во время Пиренейской войны (Испания, Португалия и Британия против империи Наполеона Бонапарта). Десять лет назад умер Джордж Вашингтон, смерть которого вызвала много споров по поводу полезности кровопускания, но к единому мнению по этому поводу за столь длительный срок прийти не удалось.

Для изучения влияния кровопускания на организм человека Гамильтон решил поставить масштабный эксперимент, благо в участниках недостатка у него не было. 366 солдат, имевших различные заболевания или ранения, были разделены на три группы по 122 человека. Первой группой занялся сам Гамильтон, второй – врач по фамилии Андерсон, а вот как звали врача, лечившего третью группу, нам неизвестно, так что будем называть его просто Третий Врач.

Гамильтон и Андерсон лечили своих пациентов без кровопусканий, а Третий Врач активно «отворял кровь» всем, кто попадал в его руки. Все прочие условия (уход, питание, быт) были одинаковыми. Гамильтон потерял четверых пациентов, Андерсон – двух, а у Третьего Врача умерло тридцать пять человек (чего и следовало ожидать).

Это исследование имело большую ценность само по себе, поскольку наглядно и убедительно доказывало опасность кровопускания, но также было ценно двумя организационными моментами. Во-первых, Гамильтон обратил внимание на то, чтобы обеспечить всем трем группам одинаковые условия содержания. Разница была лишь одна – в двух группах из трех не производилось кровопусканий. При таком подходе сторонники кровопускания не могли ссылаться на то, что высокая смертность в третьей группе обусловлена-де плохим уходом или плохой пищей. Во-вторых, Гамильтон озаботился тем, чтобы распределение участников по группам было бы случайным. Он проводил распределение в порядке очередности. Первый пациент попадал в первую группу, второй – во вторую, третий – в третью, четвертый – в первую, пятый – во вторую и так далее.

Казалось бы – вот она рандомизация в чистейшем виде. Большего и желать нельзя. Надо распределять участников по очереди, методом чередования, и все будет хорошо.

Ой ли? Суть ведь не столько в методе отбора, сколько в том человеке, который этот отбор производит. При желании беспристрастное чередование может стать пристрастным. Можно расположить кандидатов в нужной последовательности, можно объявить нежелательного кандидата неподходящим для исследования, можно сделать так, чтобы нежелательный кандидат сам отказался принимать участие в исследовании…

Лирическое отступление

В бытность свою врачом кардиологического отделения одной из московских больниц автор не раз наблюдал за процедурой отбора участников клинических исследований сотрудниками кафедры, на базе которой эти исследования проводились.

Если врачу, производившему отбор, хотелось включить кандидата в исследование, разговор велся примерно в таком ключе:

– Вы просто не представляете, как вам повезло! Это новейший препарат, очень эффективный, как будто созданный специально для вас. В аптеки он поступит года через три, не раньше, а вы можете начать принимать его уже на следующей неделе. Упускать такой шанс нельзя, это будет равносильно самоубийству. А еще учтите, что во время исследования вы будете наблюдаться у нас на кафедре, у лучших врачей Москвы, причем совершенно бесплатно…

Разумеется, все кандидаты соглашались и благодарили судьбу, пославшую им такой замечательный шанс.

Если от кандидата нужно было получить отказ, ему говорили совершенно другое. Тон тоже был другим, не восторженно-духоподъемным, а строго официальным.

– Мы предлагаем вам принять участие в клиническом исследовании такого-то препарата. Вам нужно понимать, что препарат новый, его действие и побочные эффекты до конца не изучены. Новое, знаете ли, не всегда бывает лучше старого. Исследование контролируемое, это означает, что данные будут собираться от основной группы, которая будет получать препарат, и группы контрольной, которой вместо препарата будут давать «пустышку». Распределение по группам осуществляется в случайном порядке, и неизвестно, в какую именно вы попадете. В случае согласия вам будет нужно раз в две недели приезжать к нам на осмотр, и так в течение года…

Достаточно сравнить только последние фразы: «вы будете наблюдаться у нас на кафедре, у лучших врачей Москвы, причем совершенно бесплатно» и «вам будет нужно раз в две недели приезжать к нам на осмотр, и так в течение года». Разумеется, от подобного предложения все кандидаты отказывались.

К середине ХХ века стало ясно, что люди, производящие распределение участников по группам, должны быть лишены любой возможности влияния на результаты. Одно время казалось, что идеальное решение найдено. Распределители получали пронумерованные запечатанные конверты, в которых находились коды основных или контрольных групп. Для того чтобы код нельзя было увидеть на свет, конверты делались непрозрачными. Предполагалось, что, зарегистрировав участника номер …надцать, распределитель должен взять конверт с таким же номером, вскрыть его и узнать, в какую именно группу направляется участник. Коды располагались в пронумерованной очереди в случайном порядке, и невозможно было угадать, какому номеру какой код соответствует. Сначала полагалось зарегистрировать участника, а уже после вскрывать конверт с кодом. Иногда подстраховки ради выдачу конвертов и регистрацию результатов распределения поручали отдельному сотруднику, не имевшему отношения к данному исследованию. Считалось, что такая мера гарантирует полную и абсолютную беспристрастность распределения, то есть его полную и абсолютную случайность.

«И все бы хорошо, да что-то нехорошо»[64], – как писал Аркадий Гайдар.

Если посадить «на конверты» сотрудника той же структуры, которая проводит исследование, то о полной незаинтересованности его в результатах говорить нельзя. Клинические исследования хорошо оплачиваются, они выгодны кафедрам и институтам, всем хочется получить как можно больше заказов и заработать как можно больше денег. Конкуренция в науке, надо сказать, такая же жесткая, как и в других сферах бизнеса, образно говоря – десять ртов на один кусок. Оплачивает проведение исследования заказчик, который в 95 % случаев является создателем или производителем того, что исследуется. Такой заказчик, разумеется, заинтересован в положительном результате. «Хорошая» кафедра или «хороший» институт, которые дают заказчику желаемый результат, могут рассчитывать на последующие заказы, а вот с теми, кто ожиданий не оправдал, повторно иметь дело вряд ли захочется. Поэтому исследователи априори нацелены на хороший результат, и «вроде бы постороннему» лаборанту кафедры, которому поручили раздавать конверты, всегда можно сказать: «Ты не выкобенивайся, дорогуша, со своей принципиальностью, мы с тобой одному делу служим, на одной кафедре работаем». В результате все конверты будут вскрыты разом, для ознакомления. А если известно, в какую группу направляется участник, имеющий данный номер, то можно организовать их регистрацию соответствующим образом.

Если же поручить выдачу конвертов «засланному казачку», то есть совершенно постороннему человеку, то и с ним можно договориться. Все мы люди, и ничто человеческое нам не чуждо. Или же можно выкрасть у него конверты, вскрыть их с соблюдением всех мер предосторожности, изучить их содержимое, а после снова запечатать и вернуть на место.

«Ну это уж чересчур! – скажут сейчас некоторые читатели. – Какие-то шпионские страсти-мордасти! И ради чего?»

Ради миллиардов долларов, евро, рублей, фунтов… По оценке Центра Тафтса по изучению разработки лекарств (Tufts Center for the Study of Drug Development), являющегося академическим некоммерческим аналитическим центром при Университете Тафтса в Бостоне, стоимость клинических испытаний одного лекарственного препарата в среднем составляет 2 870 000 000 долларов (два миллиарда восемьсот семьдесят миллионов!)[65]. Эта цифра представляет собой усредненную сумму, отражающую расходы на исследования всех создаваемых препаратов, как запущенных в производство, так и тех, эффективность которых не была доказана. Эксперты считают, что затраты на клинические испытания могут составлять до 50 % стоимости разработки нового препарата.

Когда на кону стоят такие деньги… Ну, вы понимаете.

Можно попробовать усложнить коды. В простом случае код 01 будет означать направление в основную группу, а код 02 – в контрольную. Если экспериментатор узнает, куда попал один пациент с таким-то кодом, то он сможет без помех манипулировать кодами. Но если для каждой группы будет создано по сотне-другой кодов (а почему бы и нет?), то манипулировать ими станет гораздо сложнее. Но лучше всего сделать рандомизацию дистанционной и «слепой», так будет надежнее всего. Зарегистрировав очередного участника, экспериментатор связывается по телефону или по интернету с Центром управления исследованием и получает оттуда код для этого участника. Коды зашифрованы так, что экспериментатор не может понять, в какую группу направляется участник. Это станет ясно только после того, как отбор будет закончен. Выдачей кодов может заниматься не живой человек, подверженный соблазнам, а компьютер. Да, разумеется, компьютер можно «хакнуть», но на сегодняшний день дистанционная слепая рандомизация считается лучшим способом отбора.

Вот вам домашнее задание – придумайте на досуге более надежный способ рандомизации. Удачная идея может принести вам мировую славу и огромные деньги, так что есть, ради чего напрягаться.

В современном мире все находится под контролем, в том числе и клинические исследования. В ходе исследования всегда существует вероятность проверки со стороны каких-то независимых организаций. Но если вы немного «пошаманите» с распределением по группам, то можете считать, что нужный результат у вас в кармане. Махинации с распределением по группам стоят на первом месте среди всех нарушений, наблюдающихся при клинических исследованиях. Есть даже такая горькая шутка: «Распределение бывает честным лишь в тех исследованиях, которые проводятся только на бумаге». Насчет «только на бумаге» – это не преувеличение. Липовые медицинские исследования выявляются ежегодно. Абсолютным рекордсменом в области фальсификации научных данных на сегодняшний день считается японский анестезиолог Еситака Фудзи, опубликовавший 249 научных статей за период с 1993 по 2012 годы. Такая плодовитость, а также некоторые несостыковки в статьях привлекли внимание редакторов научных журналов, в которые доктор Еситака отправлял свои работы. Научная экспертиза 212 публикаций выявила фальсификацию результатов в 172 из них, причем 126 статей были в буквальном смысле «высосаны из пальца» – описанные в них исследования проводились только в воображении автора.

Доктор Еситака не исключение, а один из многих фальсификаторов от медицины. Вы можете изучить эту глубокую тему более подробно, если наберете в поисковике «Фальсификация результатов клинических исследований» или «Научные махинации в медицине». А профессор медицины Стэнфордского университета Джон Иоаннидис считает «полной ерундой» 85 % научных публикаций, посвященных различным медицинским исследованиям[66].

В 1999 году большой скандал вызвала статья, опубликованная в британском медицинском журнале «Ланцет» (это, если кто не в курсе, один из наиболее известных и самых авторитетных общих[67] журналов по медицине, который в 2023 году будет отмечать свое двухсотлетие). В этой статье рассказывалось о нарушениях, которые были допущены в ходе клинического исследования под названием Captopril Prevention Project[68]. Новый на то время препарат «Каптоприл», применяемый для снижения артериального давления, сравнивали с другими понижающими давление препаратами. Исследование было масштабным – в 936 медицинских центрах Швеции и Финляндии было зарегистрировано 10 985 участников в возрасте от 25 до 66 лет с диастолическим артериальным давлением (в быту его называют «нижним») 100 мм рт. ст. 5492 пациентам первой группы назначали «Каптоприл», а 5493 пациентов второй группы лечили мочегонными средствами и препаратами из группы бета-адреноблокаторов. Результаты исследования были «нулевыми». Смертность от сердечно-сосудистых заболеваний при «Каптоприле» была немного ниже, чем при ином лечении (76 случаев против 95), частота фатального, то есть приведшего к смерти, и нефатального инфаркта миокарда была одинаковой (162 случая против 161), а вот инсульты чаще наблюдались у тех, кто получал «Каптоприл» (189 случаев против 148).

При стороннем анализе данного исследования выявились незначительные, но весьма существенные, различия между двумя группами по росту, весу и показателям артериального давления. Это недвусмысленно свидетельствовало о том, что в некоторых центрах лица, ответственные за отбор и распределение пациентов, распечатывали конверты с кодами групп заранее, чтобы иметь возможность распределять пациентов по своему усмотрению. В доказательной медицине история с Captopril Prevention Project стала чем-то вроде притчи, показывающей неэффективность запечатанных конвертов с кодами. В наше время принято считать, что правильные результаты могут быть получены только при помощи дистанционной рандомизации.

У этой монеты есть и другая сторона. Честное и добросовестное распределение участников по группам не гарантирует того, что обе группы будут совершенно одинаковыми по своему составу. Может сложиться так, что в одной группе окажется больше пожилых участников или пациентов с более тяжелой формой заболевания. Чем меньше количество участников, тем выше риск того, что группы окажутся непохожими друг на друга (вспомните закон больших чисел, о котором говорилось в предыдущей главе). Но даже небольшие нарушения «равновесия» могут сказываться на результатах, поэтому любой добросовестный исследователь заинтересован в том, чтобы получить совершенно однородные группы участников. В идеале разница должна заключаться только в проводимом лечении.

Достижим ли этот идеал?

Теоретически достижим, а вот практически… Можно использовать стратифицированный метод рандомизации, при котором всех участников клинического испытания сначала распределяют по подгруппам, отличающимся по какому-нибудь существенному признаку, например, по возрасту, длительности заболевания или тяжести его течения. Такие подгруппы называются стратами. После того как страты сформированы, внутри них проводят распределение по группам. В результате в каждой группе оказывается одинаковое количество участников с данным признаком. Стопроцентной схожести таким образом добиться невозможно, но группы получатся более однородными, чем при обычном распределении без формирования страт.

В статистике существует понятие нулевой гипотезы, которое можно сравнить с презумпцией невиновности в юриспруденции. Применительно к исследованию нулевая гипотеза подразумевает, что между изучаемыми явлениями не существует связи. Задача исследователя – опровергнуть нулевую гипотезу, доказать наличие связи. Применительно к распределению по группам нулевая гипотеза подразумевает, что все участвующие в исследовании группы однородны по своему составу и все факторы, за исключением исследуемых, воздействуют на них одинаково.

С понятием нулевой гипотезы тесно связано понятие статистической значимости. Результат считается статистически значимым в том случае, если вероятность его случайного возникновения мала настолько, что можно не принимать ее во внимание. Но насколько именно? Принято считать, что эта вероятность, обозначаемая латинской буквой р и называемая «пи-вероятностью», должна быть меньше 0,05. Иначе говоря, при условии, что нулевая гипотеза верна, получить в ходе эксперимента статистически значимые результаты можно менее чем в 5 % случаев…

Впрочем, это уже дебри, смело передвигаться по которым могут лишь профессионалы. Нам с вами важно другое. Предположим, что вы решили узнать как можно больше о недавно назначенном вам препарате и стали изучать данные клинических исследований. Это желание похвально, и его можно только приветствовать. В наше время лечебный процесс принято рассматривать как сотрудничество врача и пациента, как равноправное партнерство, в котором последнее слово все же остается за пациентом, ибо он решает, соглашаться на предложение врача или нет. А для того чтобы принимать подобные решения, нужно обладать информацией. Чем больше информации, тем лучше при условии, что она правдива. И вот вы просматриваете результаты двойного слепого контролируемого рандомизированного исследования и не можете понять, заслуживают они доверия или нет. Имейте в виду, что в правильном отчете о клиническом исследовании обязательно должна быть информация о том, насколько однородными (или, по-научному, сравнимыми) по имеющим значение параметрам получились группы, принимавшие в нем участие. Ну и вообще надо взять за правило читать не только отчеты о клинических исследованиях, но и то, что другие авторы написали об этих отчетах. Кашу, как известно, маслом не испортишь, а дополнительные сведения, полученные из надежных источников, лишними не бывают. О том, какие источники можно считать надежными, а какие – нет, мы поговорим в следующей главе.

ПОСТСКРИПТУМ. «Статистика – это прежде всего способ мышления, и для ее применения нужно лишь иметь немного здравого смысла и знать основы математики», – сказал американский экономист Кэмпбелл Макконнелл. Здравый смысл недаром был поставлен на первое место, перед основами математики. Без здравого смысла в статистике никак не обойтись.

Глава тринадцатая

Заблуждения заканчиваются там, где начинаются доказательства

Основным источником сведений о научных исследованиях, в том числе и клинических, являются научные журналы. Монографии, то есть глубокие исследования по какому-то вопросу, изданные в виде отдельной книги, вырастают из научных статей.

На первый взгляд, вроде бы всему, что печатается в научных журналах, хочется верить. Это же не какой-нибудь таблоид, а серьезное издание для серьезных людей. Опять же в каждой статье авторы описывают путь, который привел их к таким выводам… Но давайте вспомним плодовитого японского анестезиолога-фантазера, который в течение двух десятилетий публиковал в научных журналах статьи, написанные на основании выдуманных исследований. И он не один такой, поверьте.

Человеку свойственно ошибаться, а ученые тоже люди, и ничто человеческое им не чуждо. Ученый может прийти к неверным выводам и опубликовать их. Не сразу-то и разберешься, где тут собака зарыта. Нужна профессиональная оценка со стороны. По идее такая оценка нужна всем научным работам. Как говорится, один ум хорошо, а два – лучше. Поэтому во всех серьезных научных изданиях существует практика рецензирования публикуемых статей. То, что отобрано для печати, предварительно отдается для прочтения специалистам по данному вопросу, которые оценивают научность и прочие параметры материала, а затем пишут рецензии, в которых содержится вывод о рекомендации текста к публикации или его отклонении. Рецензенты подбираются из незаинтересованных лиц, не принято давать статьи на рецензии тем ученым, которые работают в одном учреждении с кем-то из авторов или же участвуют в одних и тех же проектах. Некоторые журналы используют метод двойного слепого рецензирования…

Вы уже прочли достаточно для того, чтобы объяснить, что такое двойное слепое рецензирование. «Слепое» подразумевает, что одна сторона не имеет сведений о другой. «Двойное» свидетельствует об обоюдности. При двойном слепом рецензировании статья перед отправкой рецензенту редактируется таким образом, чтобы нельзя было понять, кто именно ее написал. И точно так же редактируется рецензия. Анонимность служит дополнительной гарантией беспристрастности и предотвращает конфликты в случае наличия критических замечаний. Ученый мир тесен, здесь все друг с другом знакомы, хотя бы и шапочно, так что подобная мера лишней не будет.

В информации о любом научном издании принято указывать, рецензируемое оно или нет. Если научный журнал нерецензируемый, то это означает, что все опубликованные в нем статьи не проверялись на научность. Такие издания можно спокойно игнорировать, они несерьезные, и тому, что в них публикуется, верить не стоит.

Если вам нужна достоверная научная информация, то ищите ее в рецензируемых изданиях! Только так и никак иначе. Однако присутствие слова «рецензируемый» в описании журнала еще не является гарантией качества. Рецензирование – довольно закрытый процесс, сведения о нем не выносятся на всеобщее обозрение. Максимум, что делают некоторые издания, так это публикуют время от времени списки своих рецензентов. Но читатель не может знать, проходила вот эта конкретная статья через руки рецензента или нет. Можно же просто указать для солидности, что журнал рецензируемый, но не утруждаться этим на самом деле. Разумеется, серьезные и уважаемые научные издания на такое мошенничество не пойдут, но человеку, далекому от науки, который ищет в сети сведения о клинических исследованиях определенного препарата, трудно понять, какое издание заслуживает доверия, а какое нет.

Рецензент может написать рецензию, не читая статьи или не вникая в ее суть… Формальное рецензирование «для галочки» встречается не так уж и редко. И поскольку вся эта деятельность является «закулисной», скрытой от посторонних глаз, потому читателю невозможно понять – проводится ли рецензирование статей в данном издании и, если проводится, то насколько добросовестно.

В 2005 году в Массачусетском технологическом институте (США) была создана «развлекательная» компьютерная программа SCIgen, генерирующая случайные тексты, напоминающие научные статьи. Фейковые статьи создавались со всеми положенными атрибутами – иллюстрациями, диаграммами, графиками, цитатами и примечаниями. Продукция SCIgen была качественной, на первый взгляд она не выглядела полной белибердой, отдельные фразы имели какой-то смысл. «Научная статья» под названием «Rooter: A Methodology for the Typical Unification of Access Points and Redundancy» была опубликована в материалах Мировой мультиконференции по системам, кибернетике и информатике (World Multiconference on Systemics, Cybernetics and Informatics, сокращенно WMSCI), а ее авторов пригласили выступить с докладом. Раскрытие мистификации нанесло сильный удар по престижу WMSCI и лишило эту организацию субсидий.

В России аналогичный опыт был проделан в 2008 году. Коллектив газеты «Троицкий вариант» во главе с известным отечественным биоинформатиком Михаилом Гельфандом перевел упомянутую выше статью на русский язык, подверг доработке и от имени несуществующего аспиранта Михаила Жукова из несуществующего Института информационных проблем РАН отправил для публикации в «Журнал научных публикаций аспирантов и докторантов». Это издание брало с авторов плату за публикацию в размере 4500 рублей за статью. Надо сказать, что такой факт уже сам по себе является настораживающим в отношении качества публикаций[69]. Статья под названием «Корчеватель: Алгоритм типичной унификации точек доступа и избыточности» получила положительный отзыв рецензента и была опубликована в журнале. Публикация, получившая широкую огласку, привела к тому, что «Журнал научных публикаций аспирантов и докторантов» был исключен из Перечня рецензируемых научных изданий, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией Российской Федерации для опубликования основных научных результатов диссертации на соискание ученой степени кандидата и доктора наук.

Гельфанд благородно расставил в статье множество «маячков», свидетельствующих о ее абсурдности. Так, например, отношение сигнал/шум[70], измерялось в нанометрах, время – в цилиндрах (!), а латентность – в градусах Цельсия. Кроме этого в статье содержалась благодарность «профессору М. С. Гельфанду, привлекшему мое внимание к проблеме публикации случайных текстов». В приложенном к статье списке литературы присутствовали авторы по фамилии Gayson (что в переводе с английского означает «сын гея») и Softporn («мягкое порно»). Но не один «маячок» не был замечен ни редакцией журнала, ни рецензентом. Делайте выводы…

Надо сказать, что подобные мистификации, демонстрирующие низкое качество, а то и отсутствие рецензирования научных статей в отдельных изданиях, имели место и до появления программы SCIgen. Так, например, профессор физики Алан Сокал из Нью-Йоркского университета в конце 1994 года опубликовал в американском научном журнале «Social Text» пародийно-сатирическую статью под названием «Преступая границы: К вопросу о трансформативной герменевтике квантовой гравитации» («Transgressing the Boundaries: Towards a Transformative Hermeneutics of Quantum Gravity»).

Совсем недавно американские ученые Питер Богоссян, Джеймс Линдси и Хелен Плакроуз написали статью «Наша борьба – моя борьба», якобы посвященную тематике феминизма. Статья была принята к публикации американским рецензируемым научным журналом «Аффилиа» (Affilia: Journal of Women and Social Work). Пикантность ситуации заключалась в том, что «Наша борьба – моя борьба» представляла собой слегка отредактированную первую главу книги Адольфа Гитлера «Майн кампф». Факт принятия к публикации такой статьи явственно свидетельствовал о том, что ее никто не читал, в том числе и рецензент – посмотрели на название и решили, что подходит. А статья тех же авторов «Человеческие реакции на культуру изнасилования и квир-проявления[71] на городских собачьих площадках в Портленде, штат Орегон» не только была принята к публикации научным журналом «Пол, место и культура» («Gender, Place & Culture: A Journal of Feminist Geography») но и вошла в число лучших работ по феминистской географии в номинации этого издания. Тут, скорее всего, никто не вчитывался даже в название. «Человеческие реакции на культуру изнасилования» – это уже нечто абсурдное, а в сочетании с городскими собачьими площадками в Портленде – так вообще бредовое.

Подобные опыты показали, что проблем с рецензированием научных статей хватает и не все якобы рецензируемое на самом деле является таковым. В последнее время проблемы пытаются решить за счет энтузиастов. Создаются сетевые сервисы, на которых любой желающий может давать оценку научным статьям, издания приглашают рецензентов-волонтеров. Количество штатных рецензентов, получающих оплату за свой труд, ограничивается бюджетом, а вот волонтеров может быть сколько угодно. Волонтерство позволяет решить сразу две проблемы научного рецензирования. Во-первых, массовое рецензирование более объективно, чем «узкое». Во-вторых, наличие большого количества рецензий увеличивает популярность работы. Можно добавить к сказанному еще одно преимущество массового рецензирования. Оно сводит к минимуму вероятность конфликта между авторами работ и рецензентами. Одно дело, если негативный отзыв дал один рецензент, и другое, если рецензентов было тридцать, пятьдесят или сто. Научный мир тесен, и многим его обитателям не хочется портить отношения с коллегами, поэтому они соглашаются заниматься рецензированием только при условии анонимности или же полной закрытости, когда рецензии не идут дальше редакции издания.

Возможно, что когда-нибудь дело дойдет до того, что любая статья будет получать оценку множества рецензентов, но пока еще движение массового рецензирования делает первые шаги. Объективности ради, надо сказать, что на научное волонтерство вряд ли стоит возлагать особые надежды. Рецензирование научных трудов – это кропотливая умственная работа, требующая опыта и знаний, а такую работу не очень-то хочется делать на общественных началах. Да и не всякую статью можно рецензировать массово, ведь квалифицированных экспертов в некоторых областях можно буквально пересчитать по пальцам. И далеко не каждый специалист может быть хорошим, объективным рецензентом, ведь хороший рецензент должен уметь абстрагироваться от своего «я» для того, чтобы представить себя на месте коллеги, работе которого предстоит дать оценку.

Рецензирование научных публикаций – очень полезный и удобный инструмент, но не идеальный. На сегодняшний день у читателей есть только один выход – слово «рецензируемый» нужно соотносить с репутацией издания, а также с тем, берет ли это издание плату с авторов за публикацию их работ. Необходимо оговорить, что сам по себе факт взимания платы с авторов статей не является порочащим фактом, потому что так могут поступать и весьма уважаемые издания с хорошей репутацией и ограниченным финансированием. Но если репутация у издания не ахти какая, да еще и деньги с авторов берутся, то это уже сигнал, наводящий на определенные размышления…

Суть сказанного можно выразить одной фразой – не всему, что публикуется под видом научных статей, можно верить. Именно поэтому адепты доказательной медицины проводят ревизию научного хозяйства, критически оценивая и то, что публикуется сейчас, и то, что было опубликовано раньше.

Напрашивается закономерный вопрос – существует ли в наше время инструмент, помогающий правильно ориентироваться в море научных публикаций и отделять «доказательное» от «недоказательного»?

Представьте себе – существует! И весьма неплохой инструмент. Это так называемые «вторичные исследования», которые представляют собой анализ уже опубликованной ранее научной информации.

Не надо путать вторичные исследования с рецензированием, это совершенно разные понятия. Вторичные исследования проводятся не столько для оценки качества научных работ, сколько для анализа и обобщения данных, полученных в разных исследованиях.

Обобщение позволяет выявлять тенденции, делать какие-то весьма значимые, масштабные выводы. Одно из определений доказательной медицины звучит следующим образом: «Доказательная медицина – это подход к медицинской практике, при котором решения о применении профилактических, диагностических и лечебных мероприятий принимаются исходя из имеющихся доказательств их эффективности и безопасности, а такие доказательства подвергаются поиску, сравнению, обобщению и широкому распространению». Вторичные исследования в первую очередь сравнивают и обобщают результаты отдельных исследований, а попутно проверяют качество этих исследовний. Законы науки объективны и вездесущи. Если результаты какого-то исследования, пускай и весьма убедительные на вид, идут вразрез с результатами ряда других исследований, то это свидетельствует об их недостоверности.

В процессе вторичных исследований анализируются не одни лишь результаты первичных исследований. Методам и прочим нюансам тоже уделяется внимание. Вы уже много прочли и понимаете, что невозможно оценивать результат без представления о том, как он был получен.

Вторичные исследования в медицине подразделяются на четыре группы:

– обзоры, систематические и несистематические, а также метаанализы[72];

– клинические рекомендации;

– экономический анализ;

– анализ принятия решений.

Обзоры являются основной разновидностью вторичных исследований. Обзор представляет собой сжатое сообщение о ряде исследований, объединенных общей темой. Обзоры могут быть систематическими и несистематическими.

Несистематические обзоры, которые также называют «литературными» или «журналистскими», обобщают результаты первичных исследований в произвольной форме.

Представьте, что вы журналист, специализирующийся на медицинской тематике, и вам поручили сделать обзор по обезболивающему препарату «Омбалдин»[73] для некоего спортивного журнала. Основной вопрос редакции журнала был сформулирован так – стоит ли принимать «Омбалдин» при болях в мышцах, вызванных интенсивными тренировками?

Вы нашли в Сети результаты трех недавних клинических исследований по «Омбалдину» и решили, что этого материала вполне достаточно для написания обзора. Вас никто не обязывает изучать все исследования по этой теме в течение пяти последних лет и вам никто не указывает, как именно, по каким правилам вы должны проводить ваш обзор, все зависит от вашего желания. Такой обзор будет журналистским. Он хорош для ненаучного или научно-популярного издания, но ни один серьезный научный журнал его никогда не опубликует, потому что он сделан не по правилам.

«По правилам» делаются систематические обзоры. В таких обзорах обобщение проводят на основе заранее определенных (стандартизированных) методов отбора исследований и проверки их результатов. Подход, основанный на методологии, делает обзор научным, позволяет исключить случайные и систематические ошибки. Кроме того, зная методы, заложенные в основу систематического обзора, можно довольно легко проверить его правильность[74].

Непонятно?

Давайте вникать.

В основе любого систематического обзора должен лежать важный, практически значимый клинический вопрос. Систематические обзоры всегда имеют практическую направленность. Очень важное значение имеет правильная формулировка основного вопроса. Вы (допустим, что вы проводите обзор) должны определить, что вас интересует. Выраженность обезболивающего эффекта «Омбалдина»? Наиболее предпочтительные комбинации «Омбалдина» с другими обезболивающими препаратами? Последствия длительного приема «Омбалдина»? Возможность приема «Омбалдина» для купирования болевого синдрома при переломах костей? И так далее…

Правильная формулировка основного вопроса помогает определить критерии, по которым будут отбираться исследования для обзора. К этим критериям относятся характеристики участников исследования, вид изучаемого и контрольного вмешательства, исходы[75], структура исследования и т. п. Если вас интересует применение «Омбалдина» для купирования болей, вызванных интенсивными тренировками, то вам явно не подойдет исследование, в котором участвовали люди в возрасте от 50 до 75 лет с послеоперационными болями, верно? А для журналистского обзора можно брать любое исследование, в котором будет упомянут «Омбалдин».

Критерии включения – палка о двух концах. Если они будут размытыми, то никакого обзора не получится, вы просто утонете в материале и не сможете провести качественный анализ. А чрезмерно строгие критерии существенно ограничивают объем анализируемой информации, что, во-первых, снижает ценность обзора, а, во-вторых, повышает вероятность случайных результатов (чем больше у вас исследований, чем больше суммарное количество участников, тем меньше случайного будет в ваших выводах).

Сколько исследований по интересующей вас проблеме нужно включить в обзор?

Максимально возможное количество исследований, соответствующих установленным критериям! «Верхней планки» здесь не существует. Чем больше исследований вы охватите, тем качественнее получится ваш обзор, тем меньше в нем будет ошибок. Поиск исследований для обзора не может ограничиваться только поиском в электронных базах данных и просмотром ведущих журналов. Нужно изучать материалы конференций, искать исследования в регистрационных списках, запрашивать (если нужно) информацию у производителей медицинского оборудования и фармацевтических компаний. Качественный обзор непременно должен охватывать так называемую «серую литературу» – доклады и тезисы различных конференций, статьи в нерецензируемых журналах и т. п. Ценность «серых» источников состоит в том, что они содержат отрицательные данные, которыми нужно дополнять положительные результаты, опубликованные в «белой» научной литературе. Если уделять внимание только положительным результатам, то обзор будет неполным, однобоким. В наши дни существует мнение (и, надо сказать, очень верное) относительного того, что отрицательные результаты исследований тоже должны публиковаться. Но большинство авторов стесняется публиковать отчеты о своих неудачах и ошибках, а большинство редакторов научных журналов не видит смысла в таких публикациях, и, надо сказать, совершенно напрасно, ведь на ошибках тоже можно и нужно учиться.

Несистематические обзоры могут нести на себе отпечаток личных взглядов их авторов и охватывают только часть материала по данной теме. Систематические обзоры объективны и ничего не оставляют «за рамками». Ознакомившись с правильным систематическим обзором, вы должны получить исчерпывающее представление по данному вопросу. К слову – про отпечатки личных взглядов. Есть мнение, что систематические обзоры лучше удаются тем, кто недавно начал научную деятельность. Маститые ученые, имеющие за плечами большой опыт, имеют еще и определенные взгляды-предпочтения, сформировавшиеся в ходе работы. Эти взгляды могут искажать результаты систематических обзоров. Как такое возможно? Очень просто – автор обзора может проигнорировать те исследования, которые подходят по критериям отбора, но идут вразрез с его представлениями. Кроме того, автор любого описательного обзора, как несистематического, так и систематического, не обязан выполнять количественный (статистический) анализ результатов исследований. Понятие обзора не предполагает непременное наличие такого анализа, что дает авторам обзоров возможность добавлять к объективному субъективное, косвенно отражать в обзоре собственное мнение.

Для получения абсолютно объективных данных был разработан метод метаанализа. Метаанализом называется обобщение статистических данных нескольких первичных или вторичных исследований. Только статистических данных и ничего более, в этом разница между метаанализом и систематическим обзором. Метаанализ можно назвать «количественным систематическим обзором». Метаанализ может проводиться сам по себе или может быть частью систематического обзора. Особенно ценным метаанализ является в тех случаях, когда анализируются исследования с противоречивыми результатами. Обычный систематический обзор с такой противоречивостью не всегда может «справиться», а вот метаанализ позволяет сделать общие выводы. Другое преимущество метаанализа заключается в том, что он объединяет множество небольших исследований в широкомасштабное исследование, позволяя тем самым устанавливать статистическую значимость результатов. Данные, полученные в исследованиях с относительно малым количеством участников, не могут считаться статистически значимыми. Но если проанализировать несколько таких исследований, то результат анализа будет значимым. Далеко не всегда есть возможность проведения широкомасштабных исследований. Во-первых, их организация обходится очень дорого, а во-вторых, требует одновременного привлечения большого количества исследователей, что не всегда бывает возможно. Метаанализ превращает малые исследования в большие только на бумаге, но на результатах эта «бумажность» не отражается. Получается дешево, но отнюдь не сердито.

Первый метаанализ был проведен отцом математической статистики британским математиком и биологом Карлом Пирсоном в 1904 году. Объединив результаты одиннадцати исследований эффективности вакцины против сыпного тифа, Пирсон получил более точную оценку эффекта. Более семи десятков лет у объединенного статистического анализа не было имени. Это упущение было исправлено в 1976 году Джином Глассом, американским статистиком и исследователем, работавшим в области педагогической психологии и социальных наук. Гласс использовал в одной из своих работ термин «метаанализ», который быстро вошел в научный обиход.

Главными причинами для проведения метаанализа являются:

– потребность в получении более стабильной оценки результатов (чаще всего речь идет об эффективности того или иного лекарственного препарата);

– потребность в обобщении результатов различных исследований, в том числе и противоречивых результатов;

– потребность в анализе эффекта терапии данным препаратом в отдельных подгруппах (например, у женщин детородного возраста или же у людей старше 70 лет);

– потребность в получении более точных данных при регистрации лекарственного препарата в контрольном органе;

– потребность в получении информации для планирования будущих исследований.

Без систематизации (качественной систематизации) научной информации в наше время обойтись невозможно. В мире существует около 40 000 (да – около сорока тысяч!) биологических и медицинских периодических изданий, в которых ежегодно публикуется более двух миллионов статей. Прочесть их все невозможно, но ведь любому специалисту нужно быть в курсе новых научных достижений. На выручку приходят систематические обзоры и метаанализы. Очень важно, чтобы они проводились своевременно, без задержки. Своевременность проведения позволяет быстро внедрять научные открытия в медицинскую практику.

Классическим примером, иллюстрирующим важность своевременного научного анализа, является исследование применения фермента стрептокиназы при остром инфаркте миокарда (этот фермент растворяет тромбы, закупоривающие просветы кровеносных сосудов и тем самым устраняет недостаточность кровоснабжения сердечной мышцы).

Широко применять стрептокиназу начали в девяностые годы прошлого века, но этот крайне эффективный метод лечения можно было бы внедрить в практику и в начале семидесятых, если бы своевременно был проведен метаанализ первых научных работ по этой теме. Введение стрептокиназы в течение первого часа после появления симптомов инфаркта миокарда снижает 35-дневную смертность[76] на 48 %! Представьте, сколько жизней можно было бы спасти за 20 лет применения стрептокиназы.

Огромной популярностью и заслуженным доверием пользуются систематические обзоры «Кокрейновского (или Кокрановского) сотрудничества» (Cochrane Collaboration) – международной некоммерческой организации, изучающей эффективность медицинских технологий. Результаты этих исследований публикуются в виде систематических обзоров, которые периодически обновляются. Организация получила название от имени отца доказательной медицины британского эпидемиолога Арчибальда Кокрейна[77]. В 1972 году Кокрейн опубликовал книгу «Действенность и эффективность: Случайные размышления о медицинской службе», где обосновал целесообразность использования рандомизированных контролируемых исследований. Кокрейн считал, что такие исследования помогут сделать медицину более эффективной. А еще Кокрейн предложил создать международную научную базу данных, которая бы содержала информацию о всех проведенных и проводимых в мире клинических исследованиях. Эта база известна под названием Кокрейновской библиотеки.

В настоящее время слова «Кокрейн» или «Кокрейновское сотрудничество» являются синонимами словосочетания «доказательная медицина». В России Научно-образовательный центр доказательной медицины Кокрейн создан на базе Казанского федерального университета.

Если сложить вместе систематические обзоры, посвященные одной проблеме, и как следует «отжать» их, то есть взять только выводы, то получатся клинические рекомендации, определяющие врачебную тактику в определенной клинической ситуации. Клинические рекомендации дают научным исследованиям «путевку в жизнь», способствуют их практическому использованию, делают доказательные стандарты понятными и доступными. Согласитесь, что одно дело читать систематические обзоры и вникать в цифры метаанализов, и совсем другое – иметь на руках четкую и ясную инструкцию, предписывающую при таком-то состоянии назначать такие-то препараты в таких-то дозах.

И все бы хорошо, да что-то нехорошо… Мы же помним, что у любой монеты есть две стороны.

Во-первых, далеко не все клинические рекомендации основаны на данных, полученных доказательным путем. Можно выразиться и более резко – довольно небольшое количество клинических рекомендаций соответствует требованиям доказательной медицины.

Как так может быть?

Дело в том, что клинические рекомендации во многом субъективны. Они составляются отдельными специалистами-экспертами, признанными авторитетами в данной области, и отражают их личное научное мнение.

Во-вторых, клинические рекомендации ограничивают медицинскую помощь рекомендованными вариантами. Такое снижение вариабельности в ряде случаев может сказываться на качестве помощи. И вообще клинические рекомендации направлены на «усреднение» медицинской помощи, а не на максимально возможное повышение ее качества (вспомните, если вы в теме, как относится к разного рода рекомендациям доктор Хаус[78]).

В-третьих, клинические рекомендации тормозят развитие медицины. Да – тормозят, это не опечатка, а суровая правда жизни. Любой шаблон препятствует внедрению нового, а все новое является отклонением от шаблона. Не надо забывать и о том, что клинические рекомендации, призванные помогать врачам, могут быть использованы и против них. Если дело дойдет до следователей или адвокатов, то они станут ориентироваться на рекомендации. И горе тому врачу, который посмел отклониться от шаблона, даже если такое отклонение было продиктовано интересами дела и пошло пациенту во благо, а не во вред[79]. Разнообразное течение заболеваний у различных людей невозможно уместить в прокрустово ложе клинических рекомендаций.

В-четвертых, клинические рекомендации чаще всего разрабатываются на государственном уровне и потому не могут учитывать каких-то региональных особенностей. Для такой страны, как Нидерланды или, скажем, Бельгия, региональные различия могут не иметь большого значения, но в громадной Российской Федерации с ними приходится считаться.

В-пятых, клинические рекомендации нередко становятся инструментом для повышения сбыта определенных лекарственных средств. Любая фармацевтическая компания будет рада видеть производимый ею препарат в клинических рекомендациях… Ну, вы понимаете.

В-шестых, насколько бы парадоксально это ни звучало, далеко не все клинические рекомендации годятся для практического использования. Не всегда при составлении рекомендаций проводится анализ экономической составляющей, а ведь далеко не всем клиникам и не всем пациентам может быть по карману дорогостоящее лечение. Разные научные группы могут вырабатывать разные клинические рекомендации для одних и тех же случаев. Рекомендации могут быть составлены на основе данных, полученных в другой стране и в другое время, что делает их непригодными. И так далее, причин много.

Стоит только вникнуть в суть, как инструмент, на первый взгляд казавшийся таким удобным, оказывается опасным, а то и непригодным для использования. «Вникнуть в суть» – это ключевые слова. Всегда нужно обращать внимание на то, что послужило основой для данных клинических рекомендаций. Если рекомендации основаны на представительных и вызывающих доверие исследованиях (современных систематических обзорах с метаанализами), то ими можно руководствоваться. Если же основа слабая, то рекомендацию лучше проигнорировать. Вопрос всегда ставится ребром и вопрос всегда один: «Каковы доказательства?»

Экономическим анализом занимается фармакоэкономика – новая самостоятельная наука, которая сравнивает затраты на лечение с такими параметрами, как эффективность, безопасность, качество и продолжительность жизни. Наиболее распространенными являются такие методы экономического анализа, как анализ стоимости болезни, анализ минимизации затрат, анализ «затраты – эффективность», анализ «затраты – полезность» и анализ влияния на бюджет.

Сущность анализа стоимости болезни заключается в оценке затрат, связанных с определенным заболеванием без соотнесения этой оценки с результатами лечения. Оценивается (или должно оцениваться) все-все-все – начиная со стоимости лечения, профилактики и реабилитации и заканчивая экономическим ущербом, нанесенным заболеваемостью и смертностью. Этот анализ позволяет оценить расходы.

А вот анализ минимизации затрат позволяет выбрать наиболее предпочтительные по стоимости схемы лечения при условии одинаковой их эффективности. Одинаковая эффективность сравниваемых схем является обязательным условием, которое должно (в идеале) соблюдаться неукоснительно. Нельзя выбирать менее эффективное лечение, потому что оно стоит дешевле. Если пойти таким путем, то очень быстро можно прийти к тому, что дешевле всего вообще не проводить никакого лечения.

Следующий метод экономического анализа – анализ «затраты – эффективность» – является одним из наиболее популярных. Ео суть заключается в определении соотношения расходов и полученной эффективности. Коэффициент затраты/эффективность представляет собой отношение стоимости лечения к достижению определенного показателя эффективности. Таким показателем может служить процент вылеченных пациентов или, к примеру, предотвращенные случаи смерти. Нередко в качестве показателя выступают сохраненные годы жизни. Чем меньше коэффициент затраты/эффективность, тем меньше затраты на единицу эффективности, тем экономичнее анализируемый способ лечения…

Вы уже чувствуете себя продвинутым медицинским менеджером? Это еще только начало, главное – впереди.

Существует такое понятие, как «приращения эффективности затрат». Оно используется при сравнении более дорогого, но и более эффективного метода лечения с более дешевым и менее эффективным. Надо же понимать, сколько нужно будет доплатить за повышение эффективности лечения.

Анализ «затраты – полезность» – это взгляд на расходы с точки зрения пациента. Чаще всего критерием полезности являются сохраненные годы качественной жизни. Стоимость одного года качественной жизни весьма часто используется для экономической оценки эффективности лечения, потому что это очень удобный и показательный критерий.

Анализ влияния на бюджет – самый новый метод экономического анализа в медицине. Если фармакоэкономике около 20 лет, то этому анализу вдвое меньше. Бюджет – это краеугольный камень любой системы здравоохранения, и потому каждый способ лечения нужно рассматривать применительно к бюджету. Как отразится на бюджете данный способ? Даст ли он экономию или потребует дополнительных затрат? Анализ влияния на бюджет позволяет правильнее спланировать бюджет временного периода, следующего за началом введения нового способа лечения в клиническую практику.

«Как измерять качество жизни, связанное со здоровьем?» – вопрос гораздо более сложный, чем «быть или не быть?». Море разнообразных критериев при отсутствии единых стандартов, сплошной субъективизм. Один человек может невероятно страдать от того, что заболевание суставов не позволяет ему заниматься альпинизмом или дайвингом, а другой скажет – «руки-ноги двигаются – и хорошо». На сегодняшний день лучшим «инструментом», позволяющим оценить качество жизни, являются специальные опросники. Широко известен опросник SF-36 (Medical Outcomes Study Short-Form 36), используемый при проведении исследований качества жизни во многих странах Европы, в США и в Австралии. Он состоит из 36 вопросов, сгруппированных в восемь шкал: физическое функционирование, ролевая деятельность, телесная боль, общее здоровье, жизнеспособность, социальное функционирование, эмоциональное состояние и психическое здоровье. Это универсальный опросник, который применяется для оценки качества жизни при любых заболеваниях. Он удобен – ответить на все вопросы можно за 10 минут.

Если вместо какого-то стандартного опросника в исследовании использовались авторские опросники или шкалы, то результаты, касающиеся качества жизни, следует воспринимать с осторожностью. Это только на первый взгляд может показаться, что создать правильный опросник легко. На самом деле это очень сложная задача.

Принятие решений в системе здравоохранения основано на четырех фундаментальных этических принципах.

Принцип уважения к автономности подразумевает признание прав отдельных людей на принятие информированных, независимых решений о медицинском обслуживании, укреплении и защите здоровья (понятие «выбора пациента»).

Принцип непричинения вреда требует сводить к минимуму ущерб, наносимый лечением или обследованием.

С принципом непричинения вреда тесно связан принцип принесения пользы. Удобнее (и уместнее) рассматривать не оба принципа по отдельности, а говорить о балансе пользы и вреда.

Принцип справедливости подразумевает добросовестное предоставление медицинских услуг на равноправной основе.

Анализ принятия решений – дело сложное и скучное для непосвященных, а глава эта получилась очень длинной, так что все, кто дочитал ее до конца, заслужили право на небольшую умственную разминку.

Познакомьтесь с двумя главными врачами (стационара или поликлиники – это уж как вам нравится).

Главный врач Иван Иванович Иванов старается вникать во все проблемы своего учреждения. Практически ни одно мало-мальски важное решение не принимается без его участия. Сотрудники уважают Ивана Ивановича. «Настоящий руководитель!», – говорят о нем.

Главный врач Петр Петрович Петров старается принимать как можно меньше решений, делегируя это право своим заместителям, главной медицинской сестре и заведующим отделениями. Сотрудники не уважают Петра Петровича. «Зачем нужен такой руководитель, который старается отпихнуть от себя как можно больше дел», – говорят о нем.

А вам лично какой главврач больше нравится – Иван Иванович или Петр Петрович? Кого бы вы сняли с должности, если бы были директором департамента здравоохранения?

Если вы захотели избавиться от Петра Петровича, то совершили крупную ошибку.

Объем информации, которую необходимо осмыслить для выработки эффективных управленческих решений, в наше время настолько велик, что его осмысление зачастую выходит за пределы человеческих возможностей.

Существует такое понятие, как степень компетентности руководителя (в нашем примере – главного врача) в решении конкретных проблем. Чем специфичнее проблема, тем меньше компетентность, вы с этим согласны? Петр Петрович оставляет решение специфических проблем своим подчиненным, которые в этих проблемах хорошо разбираются, а Иван Иванович всякий раз вникает в суть дела, затрачивая на это много времени, как своего, так и своих сотрудников. Если же он не успевает вникнуть в суть, то рискует принять неверное решение.

Получается, что Петр Петрович экономит рабочее время (свое и подчиненных), а также снижает риск принятия неверных решений вследствие собственной некомпетентности. За что его увольнять? Кстати говоря, давно уже было доказано, что наименее эффективными и наименее компетентными оказываются решения, которые принимаются на уровне, превышающем необходимую компетенцию. Так-то вот.

ПОСТСКРИПТУМ. Давайте на этот раз не будем ничего обобщать и резюмировать, а ознакомимся с логотипом Кокрейновского сотрудничества, который выглядит следующим образом.

Как по-вашему – что это за линия проходит по центру логотипа и почему она так странно, несимметрично перечеркнута несколько раз?

Дело в том, что на логотипе изображена разновидность диаграммы, которая называется лесовидной диаграммой[80]. Данная диаграмма отражает результат метаанализа семи клинических исследований, посвященных использованию кортикостероидов у женщин при преждевременных родах[81]. Было установлено, что кортикостероиды снижают вероятность развития у новорожденных смертельно опасного заболевания, которое называется острым респираторным дистресс-синдромом (ОРДС).

Вот эта диаграмма в реальном виде.

Давайте в общих чертах разберемся, что тут к чему.

Вертикальная линия называется «линией отсутствия различий». Имеются в виду различия между основной и контрольной группами.

Каждая горизонтальная линия представляет результаты одного отдельного исследования, а площадь квадрата, расположенного на линии, пропорциональна весу исследования в метаанализе. Названия исследований, данные по фамилиям их руководителей, перечислены в крайней левой графе «Study».

Длина горизонтальной линии равна доверительному интервалу, обозначающему предельные значения исследуемой статистической величины, предельные результаты.

Ромб представляет собой объединенный (суммарный) результат всех анализируемых исследований. На данной диаграмме он расположен слева, в «полезной» области и не соприкасается с линией отсутствия различий, что свидетельствует о том, что анализируемый способ лечения является полезным, кортикостероиды снижают риск развития ОДРС. Если горизонтальная линия доходит до вертикальной линии отсутствия различий, то это означает, что в процессе исследования были получены одинаковые результаты для основной и контрольных групп. Сам по себе этот факт не свидетельствует о качестве исследования, но наводит на определенные размышления. Если исследование организовано правильно и изучаемый способ лечения действенный, то результаты в основной и контрольных группах совпадать не должны.

Несмотря на то, что результаты ряда исследований показали пользу использования кортикостероидов при преждевременных родах, их внедрение в акушерскую практику происходило медленно. Данный систематический обзор помог сдвинуть дело с мертвой точки и потому удостоился такой великой чести, как быть увековеченным на логотипе Кокрейновского сотрудничества. Две буквы «С» (Cochrane) образуют круг, олицетворяющий международное сотрудничество ученых.

Логотип Кокрейновского сотрудничества напоминает о том, какое важное значение для развития медицины имеют систематические обзоры.

Глава четырнадцатая

Pro исследования n-of-1, или Иногда и один в поле воин

Чем больше людей принимает участие в клиническом исследовании, тем точнее будут его результаты.

Выражаясь математическим языком, можно сказать, что число участников достоверного исследования стремится к бесконечности.

Многоцентровым исследованием с десятком тысяч участников в наше время никого не удивишь, разве что человека, который только сегодня узнал о том, что на свете существует такая штука, как клинические исследования. А при помощи волшебной палочки метаанализа можно получать «объединенные» исследования с сотней тысяч участников… И вообще ученые говорят, что предел участников исследования ограничивается численностью населения нашей планеты и ничем более. При желании (и соответствующем финансировании) ничто не мешает охватить исследованием всех-всех-всех людей на Земле, если, конечно, найдется, что именно исследовать столь массово.

Образно говоря, чем дальше в лес, тем больше участников. Как-то так.

А теперь давайте посмотрим на проблему с другой стороны.

Что мы получаем в результате клинических исследований с большим количеством участников? Некие обобщенные, собирательные, усредненные данные, характеризующие не какого-то конкретного человека с конкретным набором заболеваний, а некоего Среднего Пациента или, если вспомнить об огромном числе участников, то Большого Пациента. Большой Пациент – это звучит солидно и веско, но он сильно отличается от Конкретного Пациента, как и всякий собирательно-усредненный образ или, если точнее, обобщенная модель.

У доказательной медицины, если кто не в курсе, есть не только сторонники, но и противники, которые никогда не упускают случая подчеркнуть, что доказательная медицина невероятно далека от потребностей и особенностей конкретного пациента. Если развить эту мысль дальше, то очень скоро можно будет прийти к выводу о полной и абсолютной бесполезности доказательной медицины. Действительно – никто, нигде и никогда не лечит всю популяцию разом, лечение всегда проводится индивидуально (речь идет о нормальном лечении, а не о шарлатанах, которые проводят сеансы массового исцеления от болезни толстых кошельков). Так какой смысл во всех этих «усредненных» рекомендациях? «В результате нашего исследования доказано, что такой-то препарат подходит для лечения артериальной гипертензии, протекающей на фоне ишемической болезни сердца…». Хорошо, пускай доказано, и что с того? С одной меркой, с этой вашей универсальной рекомендацией ко всем пациентам не подойдешь, они же такие разные…

Надо сказать, что адаптировать средние показатели к потребностям конкретного пациента действительно бывает сложно (а иногда и очень сложно). У любого пациента масса индивидуальных особенностей, начиная с аллергических реакций и заканчивая профессией. При подборе лечения приходится учитывать все. Сорокалетний курящий таксист и шестидесятилетний школьный учитель, не имеющий вредных привычек, не могут получать при бронхите одно и то же лечение, это было бы неверно. Собственно, весь смысл работы практикующего врача заключается в составлении индивидуальных схем лечения для пациентов. Но давайте не будем вместе с водой выплескивать из нашей условной ванны и ребенка.

Во-первых, не надо забывать о том, что все клинические исследования носят рекомендательный характер, служат ориентирами для врачей, но ни в коем случае не требуют слепого исполнения «как написано». Во-вторых, масштабные исследования позволяют всесторонне изучать способы лечения или диагностики. Только надо понимать, что доказательная медицина не «жонглирует цифрами» и не отказывается видеть за цифрами конкретных людей. Доказательная медицина направлена именно на удовлетворение потребностей конкретных пациентов в эффективном лечении. Цифры – это показатели, помогающие определить эффективность применяемых способов, а не некий «лес», загораживающий человека.

Однако, в какой-то степени критику противников доказательной медицины можно считать справедливой. Даже масштабные клинические исследования должны быть в какой-то мере персонализированными. Иначе говоря, исследователи должны стараться как можно полнее учитывать индивидуальные особенности участников экспериментов. Это не напрасная трата времени, а полезный фактор, который делает исследование более информативным, более качественным.

Давайте подумаем – каким образом (кстати говоря, способ довольно простой и уже вам известный) можно персонализировать клиническое исследование, в котором участвует… ну, скажем, три тысячи человек?

Стоп! Надо срочно исправить одно важное упущение. Мы уже столько всего успели обсудить, но не коснулись самого главного – каким образом проводятся клинические исследования. Вот что конкретно делают исследователи? В чем заключается их работа?

Исследователи наблюдают за состоянием пациентов и ведут учет нужных показателей. Например, если проводится исследование препарата, понижающего артериальное давление, то главным показателем будут цифры систолического и диастолического давления. Клиническое исследование представляют собой серию встреч врача и пациента, во время которых врачи делают то же самое, что и во время приемов и обходов – выслушивают жалобы, производят осмотр, оценивают лабораторные показатели и результаты различных обследований. Разница только в одном – красной нитью через всю эту серию встреч проходит оценка исследуемых показателей, которым уделяется особое внимание. От наблюдения у лечащего врача клиническое исследование отличается узкой направленностью. Лечащий врач занимается лечением пациента, а исследователь изучает влияние определенного фактора на пациента. При этом лечащий врач и исследователь могут быть одним и тем же лицом, но в зависимости от того, в какой роли они выступают, они будут выполнять разные функции. Вроде бы и лечащий врач, и клиницист-исследователь делают одно и то же, но не надо забывать о направленности. Лечащий врач вникает во все, что связано с данным конкретным пациентом, а исследователь вникает во все, что связано с данным конкретным исследованием – почувствуйте разницу.

У лечащего врача и у врача-исследователя абсолютно разные нагрузки. Так, например, если нормативная нагрузка врача терапевтического профиля в стационаре составляет в среднем 20 пациентов, то исследователь может курировать 200 участников исследования и еще попутно заниматься научной и преподавательской работой.

Исследователь не имеет возможности заниматься участниками так же всесторонне-досконально, как и лечащий врач. При таком подходе и без того немалая стоимость клинических исследований (вспомните уже знакомые вам цифры) взлетит до заоблачных пределов. Да и само исследование тоже пострадает, потому что исследователь не должен распылять свое внимание. Его задача – дать ответ на конкретный вопрос, составляющий суть исследования.

Но вернемся к нашему вопросу – как можно персонализировать клиническое исследование?

При помощи опросников, оценивающих качество жизни пациентов. Опросники отражают «нужды и чаяния» конкретных пациентов. Они помогают собирать персональную информацию в удобной для обработки форме. В опросники может быть включено многое из того, что обычно остается за рамками клинических исследований. Сопоставление содержащейся в опросниках информации с результатами исследований помогает выработать рекомендации для узких групп, например – для пациентов такого-то возраста с таким-то заболеванием.

В современной медицинской литературе часто можно встретить аббревиатуру PRO, образованную от слов «рatient-reported outcomes» – оцененные пациентами исходы. Оценка исхода представляет собой любую оценку состояния здоровья пациента, данную самим пациентом без какой-либо интерпретации со стороны врача или кого-либо еще. Проще говоря – это индивидуальное впечатление пациента, принимающего участие в исследовании (впечатление медицинского характера). Оценки исходов клинических испытаний пациентами являются составной частью многих современных клинических исследований и применяются все чаще и чаще. Так, например, если в периоде с 1980 по 1997 годы применение PRO наблюдалось в 4,2 % клинических исследований, то в период с 1997 по 2002 годы этот показатель вырос до 30 %. Особенно важно учитывать PRO при принятии решений о внедрении новых видов лечения в клиническую практику.

Пациенты оценивают различные виды исходов. На первом месте стоят разнообразные симптомы, в том числе и психологические (развитие депрессии, появление чувства тревоги и т. п.). Далее следуют нарушения функционирования организма – ограничения физической активности, работоспособности, социальной активности. Важное значение имеют ощущения пациентов, вызванные заболеванием и процессом лечения. Качество жизни может оцениваться двояко – как в связи со здоровьем, так и вообще. Очень важное значение имеет такой показатель, как удовлетворенность лечением. В конце концов все, что не делается в медицине, делается для блага пациентов. Давно минули те времена, когда врачи интересовались только объективными показателями, а субъективное чувство удовлетворенности (или неудовлетворенности) лечением игнорировали.

В большинстве клинических исследований на первом месте стоит клинический эффект, некий объективный результат. Но бывают исследования (например, касающиеся действия психотропных препаратов), когда результаты оцениваются на основании субъективных впечатлений пациентов. В таких исследованиях PRO имеют первостепенное значение, являются единственным критерием оценки результатов исследования. То же самое наблюдается, когда исследуемый способ лечения мало влияет на выживаемость или прогноз заболевания, но существенно улучшает качество жизни.

Инструментами PRO служат не только различные опросники, но и визуально-аналоговые шкалы, с помощью которых измеряют выраженность какого-либо симптома (например интенсивность боли), степень тяжести заболевания, эффект от терапии и ряд других параметров. Визуально-аналоговая шкала представляет собой непрерывную шкалу в виде горизонтальной или вертикальной линии длиной 10 сантиметров. Две крайние точки линии обозначают полное отсутствие и сильнейшую выраженность. Пациенту предлагается разместить черточку, перпендикулярно пересекающую визуально-аналоговую шкалу в той точке, которая по его представлению соответствует выраженности измеряемого параметра. С помощью линейки, измеряется расстояние в миллиметрах между крайними точками. В 10 сантиметрах – 100 миллиметров, диапазон оценок варьирует от 0 до 100. Использование шкалы гораздо удобнее и практичнее традиционных вопросов, сопровождающихся уточнениями: «Насколько сильно выражена боль? Сегодня болит сильнее, чем вчера? А вы можете назвать эту боль сильной?..» И оценка получается точной, что называется «до миллиметра».

Визуально-аналоговая шкала для измерения интенсивности боли

А теперь давайте повторим фразу, с которой начиналась эта глава.

Чем больше людей принимает участие в клиническом исследовании, тем точнее будут его результаты.

Как по-вашему, возможно ли полноценное клиническое исследование, а не какое-нибудь фейково-юмористическое, с участием 1 человека? Да – одного-единственного. Будет ли, по-вашему, от подобного «микроисследования» польза и в каких случаях его можно проводить (дайте волю фантазии и придумайте случаи)?

Большинство непосвященных в тонкости клинических исследований сейчас ответило «Нет!», а посвященные понимающе улыбнулись, потому что им известна истина. Среди великого множества клинических исследований существует и такая разновидность, как исследования с одним участником, которые обозначаются как n-of-1 (n-количество из 1).

Те, кто читает эту книгу внимательно, могут решить, что подобные исследования бессмысленны, поскольку не имеют контрольной группы. А без контрольной группы никак нельзя обойтись, так что самая минималистичная формула клинического исследования должна выглядеть как n-of-2.

Да – контроль в исследовании необходим, иначе это будет не исследование, а его имитация. Но кто сказал, что контроль не может осуществляться при одном участнике? Что если он в течение 3 или 6 месяцев станет получать изучаемый препарат, а затем на такое же время препарат будет заменен плацебо? У нас получится контролируемый эксперимент. При одном-единственном участнике!

Такой максимально персонализированный эксперимент имеет несколько преимуществ. Во-первых, исследователь имеет возможность исследовать действие экспериментального фактора конкретно на ту узкую группу, к которой принадлежит пациент. Данные, полученные в нескольких одиночных исследованиях, могут послужить ценным дополнением к данным масштабного исследования, к среднему результату, полученному на большой выборке. Во-вторых, исследование n-of-1 может проводиться в интересах конкретного пациента и дать личностный результат. От масштабного исследования такого ценного подарка получить невозможно.

Первое исследование n-of-1 произвел в середине восьмидесятых годов прошлого века в канадском городе Онтарио врач Гордон Гайатт, один из пионеров доказательной медицины. На мысль о подобном исследовании Гайатта навели знакомые психотерапевты, которые широко практиковали индивидуальные эксперименты, помогающие определить эффективность проводимой терапии.

Для первого исследования Гайатт выбрал шестидесятипятилетнего пациента с бронхиальной астмой, давно страдающего этим заболеванием, но пребывающего в стабильном состоянии. Стабильное состояние участника имеет очень большое значение в исследованиях n-of-1, потому что для контроля приходится принимать плацебо, иначе говоря – на некоторое время оставаться без изучаемого препарата. При нестабильном состоянии замена действующего препарата «пустышкой» опасна, а вот при стабильном на это можно пойти при условии постоянного наблюдения.

Гайатт изучал действие теофиллина – препарата, расширяющего просвет бронхов[82]. Теофиллин действует быстро и дает заметный эффект, что весьма удобно для исследования. Пациент в течение 10 дней принимал лекарство, а затем в течение такого же срока принимал плацебо. Этот цикл повторился дважды. Плацебо и теофиллин давались пациенту в одинаковых капсулах, он не мог знать, что именно сейчас принял. Выяснилось, что теофиллин не улучшал, а ухудшал состояние пациента. При приеме плацебо приступы бронхиальной астмы купировались быстрее и самочувствие было лучше (разумеется, теофиллин был не единственным препаратом, применявшимся для купирования приступов в процессе исследования, иначе это было бы не клиническое исследование, а садистский эксперимент, представляющий опасность для жизни).

В 1986 году Гайатт опубликовал отчет об этом исследовании и призвал коллег следовать его примеру в тех случаях, когда возникает необходимость в оценке действия какого-то лекарственного препарата на конкретного пациента. Предложенный Гайаттом метод отличался от практики отмены препарата или же замены одного препарата на другой. Простая отмена или замена не может дать полного и исчерпывающего представления о действии этого препарата на этого пациента, а вот чередование курсов приема препарата и плацебо такое представление дает.

Гайатт не ограничился одной лишь публикацией отчета. С помощью коллег, разделявших его взгляды, он создал Центр n-of-1 в канадском университете Макмастера (провинция Онтарио). К 1990 году врачи, прошедшие обучение новому методу исследования в Центре, провели 57 испытаний n-of-1. У 15 пациентов исследования привели к существенному изменению схемы лечения.

С юридической точки зрения исследования n-of-1 считаются расширением стандартной медицинской помощи, а не клиническим исследованием, проведение которых регулируется множеством правил (иногда эти правила просто мешают работать). Благодаря этому исследования n-of-1 являются более гибкими и динамичными, что позволяет им лучше удовлетворять потребности отдельных пациентов. Но давайте повторим, что речь идет не только об этих отдельных потребностях. Исследования n-of-1 могут служить дополнением к масштабным клиническим исследованиям. Сам Гайатт сравнивал метод n-of-1 со скальпелем, предназначенным для удаления катаракты – тонким хирургическим инструментом, позволяющим проводить филигранные операции.

Казалось бы, что такому простому, недорогому и удобному методу исследования, как n-of-1, уготована широкая популярность. Однако же большого распространения этот метод не получил. Три его основных достоинства уравновешиваются тремя основными недостатками.

Недостаток первый – частые отказы участников от продолжения исследования. Перед началом исследования оговаривается, что оно будет продолжаться столько, сколько сочтет нужным врач (иногда требуются не два и не три, а пять-шесть циклов «препарат – плацебо»). Но у пациента есть право в любой момент выйти из эксперимента. Многие пациенты, почувствовав улучшение от приема исследуемого препарата, желают принимать его постоянно, без замен на плацебо[83].

Недостаток второй – в подавляющем большинстве случаев исследования n-of-1 производятся лечащими врачами, которые далеко не всегда склонны этим заниматься из-за наличия множества других дел. Кроме того, в случае выраженного ухудшения состояния пациента, вызванного заменой действующего препарата на плацебо (а такое может произойти и при стабильном течении заболевания, пути неисповедимы), пациент может подать судебный иск против врача или клиники. Риск судебного преследования – весомый сдерживающий фактор.

Недостаток третий – многие препараты сохраняются в организме в активной форме на протяжении длительного времени. Когда такой препарат заменяют на плацебо, то в начальном периоде приема плацебо организм находится под воздействием принятого ранее препарата. Это сказывается на результатах – увидев, что плацебо оказывает на пациента такое же действие, что и исследуемый препарат, врач может счесть этот препарат неэффективным, хотя на самом деле это не так. Проблему могут решить перерывы между приемами препарата и плацебо, но такие перерывы будут удлинять и без того довольно продолжительный эксперимент.

Есть и четвертый «недостаток» (кавычки неслучайны) – противники доказательной медицины пытаются представить метод n-of-1 в качестве более предпочтительной альтернативы масштабным клиническим исследованиям. Нередко дело доходит до полного отрицания пользы клинических исследований с большим числом участников. Такую точку зрения обществу пытаются навязывать различные шарлатаны, продвигающие неэффективные и ненаучные методы лечения, которые не могут выдержать серьезной проверки. А раз так, то нужно объявить несостоятельными сами проверки, нужно вещать о том, что на смену устаревшей доказательной медицине приходит новая медицина – персонализированная. На самом же деле такая постановка вопроса является в корне неверной, потому что персонализация не отвергает доказательности. Кто сказал, что во время подбора лечения для конкретного пациента не нужно выбирать препараты с доказанной эффективностью? Опять же, говоря о том, что любое лечение проводится индивидуально, нельзя забывать о тех преимуществах, которыми обладают масштабные клинические исследования. Короче говоря, не надо дружить с демагогией, такая дружба ни до чего хорошего не доведет.

Что же касается персонализации современной медицины, то вместо этого понятия лучше употреблять другое, более широкое, понятие прецизионной медицины, образованного от английского слова «precision» – «точность». Прецизионная медицина не персонализированная, а «узкопрофильная», приспособленная не к нуждам всей популяции в целом, а к потребностям небольших групп населения, имеющих какие-то характерные отличия от других групп. Частью прецизионной медицины является фармакогеномика – наука, изучающая роль генов отдельного человека в формировании ответа на воздействие того или иного лекарственного средства. Однако при всех достоинствах прецизионной медицины и при всех перспективах фармакогеномики нужно понимать, что большинство лекарственных препаратов воздействует на нас вне зависимости от нашего личного набора генов и что далеко не всегда клинические исследования должны быть «узкопрофильными». Персонализированный подход не догматическая установка, а инструмент, помогающий решать проблемы в отдельных случаях. Скальпель, предназначенный для удаления катаракты, нельзя использовать при операциях брюшной полости или при ампутациях конечностей, вы с этим согласны? Цена вопроса тоже имеет значение. Одно дело, когда в результате прецизионного подхода создается лекарственный препарат, который действует на представителей какой-то небольшой группы гораздо лучше, чем его аналоги «широкого спектра», и совсем другое, когда эффективность «узкопрофильного» препарата чуть выше, чем у аналогов. Во втором случае сразу же возникает вопрос – стоило ли городить огород, то есть тратить дополнительные средства на разработку того же самого «велосипеда»[84].

Короче говоря, уклон в любую сторону является неверным. Пренебрегать персонализацией нельзя, но и возводить ее в абсолют, отрицая при этом значимость масштабных клинических исследований, тоже не стоит. В конце концов персонализация дает ответ на вопрос: «Работает ли это у данного конкретного человека?». А ответ на вопрос: «Работает ли это вообще?» в 99,99 % случаев можно получить только в исследовании с большим количеством участников. Вдобавок не надо забывать и о том, что между данными исследований и пациентом находится лечащий врач, который учился не менее восьми лет[85] именно для того, чтобы уметь превращать общее в частно-конкретное.

Но в целом, конечно же, то, что современная медицина, образно говоря, «поворачивается лицом к пациенту», не может не радовать. И то, что доказательность с каждым годом все сильнее укрепляет свои позиции, тоже радует.

Очень показательные результаты получены в Канаде, где применение принципов фармакогеномики всего для шести классов лекарственных препаратов (то есть точное назначение препаратов с учетом генетического кода пациента) дало годовую экономию бюджета в размере 2,1–2,3 миллиардов долларов США[86]. Расшифровка генома (генетического материала) человека завершилась еще в 2003 году. Образно говоря, карта у нас давно есть, нужно только научиться правильно ею пользоваться. Питать надежды не возбраняется, но при этом нужно понимать, что в первую очередь медицинские генетики занимаются распределением пациентов по группам в соответствии с генетическими рисками и заложенной в генах чувствительностью к препаратам. Индивидуальная разработка генозависимых схем лечения – дело отдаленного будущего.

ПОСТСКРИПТУМ. Среди противников доказательной медицины есть особо одаренные личности, которые на полном серьезе утверждают, что при современном развитии науки и при том багаже знаний, который медицина успела накопить, клинические исследования не нужны. Ко всему тому, что устанавливается в ходе масштабных, длительных и дорогостоящих экспериментов, можно прийти логическим путем, это проще, удобнее и дешевле. Такая постановка вопроса выставляет ученых, которые занимаются исследованиями, полными невеждами, пытающимися компенсировать недостаток знаний при помощи экспериментов. Заодно открывается очень удобная лазейка для шарлатанов, у которых всегда есть якобы научное и весьма убедительное на первый взгляд объяснение, но никогда не может быть достоверных подтверждений эффективности.

Но мы-то с вами не вчера родились, многое знаем и можем представить, в какие схоластические дебри может завести подобный подход. Чего доброго, возродится теория четырех жизненных соков. Опыт без теории, что руки без головы, а теория без опыта, что голова без рук.

Глава пятнадцатая

Диагностические методы в зеркале доказательной медицины

Профессор Триша Гринхол, автор одного из самых известных руководств по доказательной медицине, сравнивает диагностические методы с судьей, не всегда выносящим справедливые приговоры. Но, наверное, в качестве наглядного примера лучше взять старую арабскую притчу о справедливом халифе и шести заговорщиках.

Некоему халифу, известному своей справедливостью, стало известно, что шестеро из двенадцати его визирей устроили заговор, но имена заговорщиков остались тайной (то ли шпион, подслушавший их беседу, не смог разглядеть лица, то ли еще что). Халиф не знал, что ему делать. Самым простым выходом была бы казнь всех двенадцати визирей, но тогда бы пострадали невиновные. С другой стороны, нельзя было позволить, чтобы заговорщики избежали кары. Выход из создавшегося положения подсказала любимая жена халифа. «Если моему повелителю больше не на кого положиться, то следует положиться на судьбу, – сказала она. – Пусть все визири встанут в круг, а палач отрубит голову каждому второму, начав счет с кого пожелает». Халиф так и сделал. В результате было казнено четверо заговорщиков и двое невиновных. На оставшихся в живых двух заговорщиков казнь произвела такое устрашающее впечатление, что они покаялись и были прощены. Притча заканчивается похвалами в адрес мудрой жены халифа, которая дала возможность своему супругу «сохранить лицо», то есть отреагировать надлежащим образом на сообщение о заговоре среди высшего руководства, а с другой избавила его от греха несправедливости, потому что тех, кого следовало казнить, выбирал палач. Интересно, что бы было, если бы казнили шестерых невиновных, а все заговорщики остались бы в живых? Но такой вариант развития событий в притче не рассматривался.

Что сделал халиф с медицинской точки зрения? Ладно, не сам халиф, а его палач, если вам так больше нравится. Он диагностировал заболевание – выделил шестерых заговорщиков среди двенадцати визирей.

Можно ли считать всю эту затею с казнью каждого второго аналогом диагностического метода? Определенно – можно! Тем более, что и характеристики совпадают.

Палач казнил четырех заговорщиков из шести, то есть 2/3 от общего количества. 2/3 – это вероятность того, что в результате «кругового метода» будет наказан виновный. Точность попадания в цель называется чувствительностью диагностического метода. Чувствительность метода отражает долю положительных результатов, которые правильно идентифицированы как положительные.

Палач казнил двоих визирей из шести, не принимавших участия в заговоре, а четверо, или 2/3 от общего количества невиновных, осталось в живых. 2/3 – это вероятность того, что в результате «кругового метода» невиновный избежит наказания. Показатель, отражающий долю отрицательных результатов, которые правильно идентифицированы как отрицательные, называется специфичностью метода.

Чувствительность и специфичность отражают способность диагностического метода давать правильный ответ.

Казалось бы, что на этом с характеристиками можно заканчивать. Что нам еще нужно знать о диагностических методах, кроме их способности давать правильные ответы?

Но кровь невинно убиенных визирей вопиет если не об отмщении, то хотя бы о необходимости проявить внимание к напрасным жертвам. Из шести невиновных в живых осталось четверо. Получается, что «круговой метод» оставляет в живых 2/3 невиновных людей, иначе говоря, этот метод справедлив к 2/3 невиновных. Доля правильных отрицательных результатов диагностического теста называется прогностической (предсказательной) ценностью отрицательного результата.

Соответственно, доля правильных положительных результатов теста будет называться прогностической ценностью положительного результата. Сколько заговорщиков казнено? Четверо из шести? Снова получаем наш любимый показатель 2/3 (простим автору притчи любовь к этой дроби, но он, скорее всего, не предполагал, что в далеком будущем его историю подвергнут беспристрастному статистическому анализу).

Но хотелось бы выразить точность метода в одном показателе, не так ли? Вот чтобы взглянуть на цифру и сразу понять – годится нам такой метод или нет. Какова доля правильных ответов у кругового метода, считая, как определение виновных, так и определение невиновных? Всего визирей дюжина. Палач казнил четырех заговорщиков и четверо невиновных визирей оставил в живых. 8 из 12, это… снова 2/3, или примерно 67 %. Таков индекс точности «кругового метода».

А теперь давайте повторим все сказанное другими словами – сформулируем вопросы, на которые отвечают характеристики диагностического метода.

Чувствительность отвечает на вопрос: «Насколько хорош этот метод для выявления пациентов, имеющих данное заболевание?»

Специфичность – насколько хорош этот метод для исключения пациентов, не имеющих данного заболевания?

Прогностическая ценность положительного результата – какова вероятность того, что человек с положительным результатом действительно болен?

Прогностическая ценность отрицательного результата теста – какова вероятность того, что человека с отрицательным результатом действительно нет данного заболевания?

Индекс точности – какая часть всех тестов дала правильные результаты?

Чувствительность и специфичность определяют глобальную ценность теста, его значение для всей популяции (для общества) в целом. Этими характеристиками преимущественно оперируют управленцы и эпидемиологи. На уровне «врач – пациент» большее значение имеют прогностические ценности результатов, потому что пациента и его лечащего врача сильнее всего интересует наличие или отсутствие заболевания, выявляемого тестом. Надо понимать, что высокая чувствительность метода еще не гарантирует его высокой положительной прогностической ценности (то же самое можно сказать и о специфичности). Практикующие врачи зачастую не придают значения прогностической ценности, считая ее априори равной 100 % или близкой к этому значению. Иными словами, практикующие врачи принимают результаты диагностических тестов как абсолютную истину, что в корне неверно. И если уж на то пошло, то тест, обладающий определенной чувствительностью и определенной специфичностью, будет иметь различную положительную и отрицательную прогностическую ценность, если применять его в группах с различной распространенностью заболевания[87]. В группах, где распространенность составляет 10 % и 90 % прогностическая ценность результатов будет абсолютно разной. А вот чувствительность и специфичность диагностического теста от распространенности заболевания не зависят, но они зависят от состава групп пациентов, участвовавших в исследованиях, по результатам которых были определены (стандартизированы) эти характеристики. Врач, применяющий диагностический тест на практике, ориентируется на характеристики без учета того, что они могли быть определены с участием совершенно иной популяции. Доказательная медицина требует от врачей осмысленной оценки характеристик диагностических тестов. Грубо говоря, всегда надо учитывать то, что реальная достоверность теста может оказаться меньше заявленной.

В последнее время в практику входит еще одна характеристика – отношение правдоподобия. Отношение правдоподобия для положительного результата – это отношение вероятности получения положительного результата диагностического теста у пациента с наличием заболевания к вероятности такого же результата у пациента без заболевания. Оно рассчитывается по формуле:

Этот показатель отвечает на вопрос: «Насколько более вероятно то, что тест будет положительным у человека с заболеванием по сравнению со здоровым?»

Отношение правдоподобия для отрицательного результата – это отношение вероятности получения отрицательного результата диагностического теста у пациента без заболевания к вероятности такого же результата у пациента с наличием заболевания. Формула расчета такова:

Вопрос в данном случае такой: «Насколько более вероятно то, что тест будет отрицательным у здорового человека с заболеванием по сравнению с больным?»

У каждого диагностического метода есть своего рода лекало, которому данный метод должен как можно лучше соответствовать. Это лекало называется «критериальным стандартом». Его еще называют «золотым стандартом», но в наше время такое название считается неверным. Слишком уж многое в области медицины стали называть этим термином, заимствованным у финансистов. В результате произошла девальвация – при словах «золотой стандарт» врачи морщатся и думают: «Ах, еще один!» Справедливости ради нужно отметить, что прилагательное «золотой» звучит лучше, чем царапающее слух слово «критериальный», но зато «критериальный» правильно отражает суть стандарта, являющегося набором диагностических критериев, позволяющих установить наличие заболевания.

У «кругового метода» из притчи индекс точности равнялся 67 %. Как, по-вашему, хороший это индекс или нет? Можно ли внедрять в практику диагностический метод, который позволяет ставить точный диагноз в 67 случаях из 100? (разумеется, речь идет не о казни по счету, а о нормальном, реальном диагностическом методе). Давайте представим, что вы – высокопоставленный сотрудник Министерства здравоохранения, которому предоставили информацию, касающуюся нового диагностического метода, для принятия решения о его практическом использовании. От вас зависит, получит отечественное здравоохранение новый метод диагностики с индексом точности 67 % или нет.

Не спешите отказываться от принятия решения, ссылаясь на незнание тонкостей. Это вопрос на сообразительность, уточняющий ваше личное отношение к цифре 67.

Правильный ответ будет таким: индекс точности сам по себе ничего не определяет. Более важное значение для медицинского менеджера высшего звена имеют такие качества, как чувствительность и специфичность. У идеального теста эти характеристики приближаются к 100 %. Менеджеру важнее знать, насколько хорош этот метод для выявления пациентов, имеющих данное заболевание, и для исключения пациентов, не имеющих заболевания. Какая часть всех тестов дала правильные результаты – это вопрос второго порядка.

И вот здесь, на границе соприкосновения чувствительности и специфичности, начинается самое интересное. Высокая чувствительность исключает высокую специфичность и наоборот. Высокая чувствительность проявляется в гипердиагностике – ошибочном заключении о наличии заболевания, а гипердиагностика снижает специфичность. В свою очередь высокая специфичность подразумевает, что диагноз должен выставляться только тем, кто болен вне всякого сомнения, на все 100 %. Такое условие снижает чувствительность. Приходится определять приоритеты, решать, чего больше хочется, условно говоря – приобрести капитал или же сохранить невинность.

Вам нужно максимальное выявление заболевания, такое, чтобы ни один больной не проскочил бы мимо (это очень важно при опасных инфекционных заболеваниях)? Тогда делайте ставку на чувствительность диагностического теста, а с издержками гипердиагностики будете бороться позже, в рабочем порядке. Ну а если же вам нужно отделить наверняка здоровых от больных и возможно больных, то ставку придется делать на специфичность. В одну телегу впрячь коня и трепетную лань, а в одном тесте совместить исключительную чувствительность с исключительной специфичностью невозможно. Понять и принять это поможет графическое изображение, получившее название ROC-кривой (от английского «receiver operating characteristic» – рабочая характеристика приемника), также известной как «кривая ошибок». ROC-кривые позволяют наглядно сопоставлять эффективность различных характеристик одного и того диагностического метода.

Графическое изображение взаимной противоречивости чувствительности и специфичности

Если сказать проще, то ROC-кривые показывают зависимость количества верно определенных положительных результатов от количества неверно определенных отрицательных результатов. Изменяемый параметр называется порогом отсечения. Для каждого значения порога отсечения, которое меняется от 0 до 1 с определенным шагом, рассчитываются значения чувствительности и специфичности, и строится график зависимости – по оси Y откладывается чувствительность, а по оси X – 100 % минус специфичность (а не просто специфичность, как можно подумать). В результате получается ROC-кривая. Также на графике вычерчивается диагональная прямая линия, которая соответствует полному совпадению значений х и у (y = x). Чем ближе ROC-кривая к верхнему левому углу, тем выше эффективность (предсказательная способность) модели, а чем ближе она расположена к диагональной прямой, тем эффективность меньше. Для идеальной в плане чувствительности модели ROC-кривая будет проходить через верхний левый угол, в котором доля истинно положительных случаев составляет 100 % (это идеальная чувствительность), а доля ложноположительных результатов равна 0.

Если вам не хочется вникать во всю эту графическо-математическую премудрость, то вы можете совершенно спокойно ее пропустить и продолжить чтение со слов «Пожалуй, довольно с нас математики».

«Точка баланса» между чувствительностью и специфичностью

Выше было сказано об идеально чувствительной модели. Но как будет выглядеть ROC-кривая в случае с идеальной моделью, обладающей и 100 % чувствительностью, и 100 % специфичностью? Взгляд невольно упирается в правый верхний угол, куда протягивается диагональная линия полного совпадения значений и нулевой эффективности. Невозможно одновременно повышать чувствительность и специфичность, сохраняя при этом эффективность модели (диагностического метода). Можно говорить только о нахождении «точки баланса» – оптимального порога отсечения, при котором чувствительность и специфичность будут иметь максимально возможные значения.

На практике обычно оперируют требованием минимальной величины чувствительности или специфичности диагностического метода, а значение второй характеристики подгоняется к основному требованию.

Пожалуй, довольно с нас математики. Общее впечатление о характеристиках диагностических методов вы получили и понимаете, что не все так просто и не все однозначно. Метод методу рознь, разные характеристики свидетельствуют о разных качествах, и в каждом конкретном случае на первый план выступают те характеристики или свойства, которые соответствуют основным требованиям. Разумеется, доказательная медицина настоятельно требует использовать методы с подтвержденной эффективностью. На основании осмотра мочи в наше время диагнозы не ставятся[88].

К слову – о тесте, позволяющем определить содержание глюкозы в моче. Это очень яркий пример того, что диагностический метод с чувствительностью примерно в 23 % (всего-навсего!) может получить широкое распространение, причем полностью заслуженное.

Но давайте по порядку. В норме в моче глюкозы быть не должно. Глюкоза – это ценный продукт, источник энергии, и природа сделала все возможное для того, чтобы сохранить ее в организме. Но при сахарном диабете, когда уровень содержания глюкозы в крови резко возрастает, организму приходится выводить ее излишки с мочой. Тест-полоски, позволяющие быстро и просто определить содержание глюкозы в моче, используются для выявления больных сахарным диабетом, которые не знают о своей болезни. Опустили в мочу полоску – оценили изменение цвета – сделали вывод. Метод крайне простой и довольно-таки дешевый. Альтернативой ему, а если точнее, то не альтернативой, а диагностическим методом более высокого порядка, служит глюкозотолерантный тест, определяющий, насколько хорошо организм усваивает глюкозу. Суть этого метода заключается в следующем. Сначала у пациента натощак измеряют уровень содержания глюкозы в крови. Затем ему дают выпить стакан воды, в котором растворено большое количество глюкозы (75 граммов для взрослого человека). Затем – каждые полчаса в течение двух часов или же просто через два часа – повторяют определение уровня содержания глюкозы в крови. Если диагноз сахарного диабета неочевиден, то есть кроме повышенного содержания глюкозы в крови нет никаких иных симптомов, глюкозотолерантный тест повторяют дважды. Но если и во второй раз глюкозы в крови определилось больше нормы, то факт наличия сахарного диабета сомнений уже не вызывает. Чувствительность у этого метода практически 100 %-ная. По сути дела, это не просто диагностический метод, а критериальный стандарт сахарного диабета.

С тест-полосками дело обстоит совсем иначе. Количество глюкозы, переходящей из крови в мочу, зависит от почек конкретного человека. Существует такое понятие, как «почечный порог» – уровень содержания глюкозы в крови, при котором начинается ее переход в мочу. У каждого человека свой почечный порог. Глюкоза может не определяться в моче при наличии сахарного диабета, если почечный порог высокий, и может иногда (редко, но все же) присутствовать в моче при отсутствии этого заболевания.

Так почему же при чувствительности примерно в 23 %, при высокой вероятности ложноотрицательного результата, вызванного отсутствием глюкозы в моче при сахарном диабете вследствие высокого почечного порога, тест-полоски используются повсеместно?

Что это – результат мирового заговора, организованного компаниями-производителями или же циничное пренебрежение высокими принципами доказательной медицины? (Выберите тот вариант, который вам больше по душе и немного поразмышляйте на эту тему, возможно в вашем воображении родится хороший сюжет для романа или сценария.)

Нет, ни то, ни другое. Все упирается в две характеристики, которые мы с вами еще не рассматривали, поскольку они не имеют узкоспециального отношения к диагностическим методам. Это цена и удобство использования.

Полоски гораздо удобнее исследования плазмы крови на содержание глюкозы. В детали углубляться нет необходимости, можно просто сказать, что разница здесь примерно такая же, как между катанием на самокате и вождением большегрузного автомобиля. Для того чтобы опустить полоску в мочу и посмотреть, как изменится цвет, не нужно быть врачом-лаборантом, это можно сделать и без медицинского образования[89]. Лаборатория с реактивами для этого тоже не нужна… Да, есть еще и глюкометры – приборы для моментального определения содержания глюкозы в крови. Они бывают фотометрическими, электрохимическими, лазерными, бесконтактными, но глюкометры значительно дороже тест-полосок и не так надежны, как лабораторные методы.

Полоски гораздо дешевле лабораторного анализа крови.

А еще полоски имеют очень высокую специфичность, могущую доходить до 99 % и примерно такую же прогностическую ценность отрицательного результата! Именно на специфичность здесь и сделана ставка. При помощи простого и недорогого метода исключаем тех, у кого явно нет сахарного диабета, а остальных обследуем по полной программе. При специфичности в 99 % может быть пропущен 1 человек из 100 обследуемых при помощи данного теста. Это очень хороший показатель. Ошибок, вызванных высоким почечным порогом глюкозы, можно избежать, если следовать одному простому правилу – помимо результатов теста надо обращать внимание на жалобы и состояние пациента. Если пациент с отрицательным результатом предъявляет жалобы, характерные для сахарного диабета (сильная жажда, частое мочеиспускание, потеря веса), то такого пациента нужно обследовать дополнительно.

Теперь вы можете самостоятельно оценивать диагностические методы на основании их характеристик. Если хотите, то можете в рамках домашнего задания оценить парочку методов. Когда станете читать научные статьи по этой теме или систематические обзоры с метаанализами, то непременно обращайте внимание на то, проводилось ли параллельно каждому участнику исследования полное обследование по критериальному (или «золотому») стандарту. Лишь на основании сравнения с этим стандартом можно давать правильную оценку исследуемому диагностическому методу. А еще надо помнить о том, что в правильном клиническом исследовании основная и контрольная группы должны включать здоровых людей, людей с легкими и тяжелыми формами заболевания, с наличием сопутствующих заболеваний, людей, регулярно получающих лечение и не леченных, людей разных возрастов. Только такой «разброс» может обеспечить получение правильного «доказательного» результата. Обратите внимание – «может обеспечить», но не гарантирует.

Если же вы захотите сравнить разные варианты тестов при одном и том же заболевании, то в первую очередь сравнивайте такую характеристику, как отношение правдоподобия. Это наиболее информативный показатель в плане сравнения.

ПОСТСКРИПТУМ. Оценивая диагностический метод нужно хорошо представлять, для каких именно целей он используется, иначе оценка рискует получиться неверной.

Глава шестнадцатая

Наблюдательные клинические исследования

Представьте такую ситуацию. Вы – врач-исследователь, и вам нужно исследовать связь между курением и раком легкого. Или между систематическим употреблением спиртных напитков и циррозом печени. Или между ожирением и артериальной гипертензией… Короче говоря, между систематическим действием на организм какого-то вредного фактора и определенным заболеванием.

Что вы станете делать?

Создадите две группы участников, основную и контрольную. Тех, кто окажется в основной группе, заставите выкуривать по пачке сигарет в день… Ой, как бы не пришлось отвечать в суде за организацию такого, с позволения сказать, исследования. Нельзя намеренно наносить вред чьему-то здоровью, это неэтично и преступно. Научный интерес не может служить оправданием. К месту можно вспомнить, что в рамках Нюрнбергского трибунала был выделен отдельный процесс над врачами, которые ставили эксперименты над людьми в нацистских концлагерях.

Вредить ближнему своему нельзя. Но если ближний сам вредит себе, то почему бы не понаблюдать за этим? Всегда можно найти людей, которые добровольно и сознательно подвергают себя действию какого-либо вредного фактора. Из этих людей можно сформировать основную группу, а из тех, кто ведет здоровый образ жизни – аналог контрольной, и наблюдать за ними. Вы не будете оказывать никакого воздействия на участников вашего исследования, вы просто будете наблюдать и сравнивать результаты наблюдения в разных группах. Такое «пассивное» клиническое исследование называется наблюдательным, или в латинизированном варианте – обсервационным.

Наблюдательные исследования проводятся не только по этическим причинам, но и в тех случаях, когда невозможно или очень сложно провести экспериментальное (рандомизированное) клиническое исследование. Например, вам нужно исследовать, каким образом влияет на здоровье работа в определенных условиях. Вы же не можете взять тысячу молодых людей и распределить их по разным специальностям – эта сотня отправляется в шахты, эти будут летчиками, а вот эти – офисными клерками… Более того, вы даже не сможете замотивировать энное количество выбранных наугад молодых людей регулярно заниматься плаванием в течение 20 лет, если вам будет нужно исследовать, как регулярные занятия плаванием связаны с возрастными изменениями позвоночника. Придется вместо рандомизированного экспериментального исследования проводить наблюдательное – формировать основную группу из числа тех, кто смолоду регулярно занимается плаванием.

Обратите внимание вот на что. Наблюдательное клиническое исследование отличается от экспериментального не только тем, что исследователи просто наблюдают за участниками, не оказывая на них никакого воздействия, но и тем, что в этих исследованиях отсутствует формирование групп по принципу рандомизации, в случайном порядке. В процессе подготовки к рандомизированному экспериментальному исследованию сначала в случайном порядке формируются основные и контрольные группы, а затем основную группу подвергают какому-то воздействию. При наблюдательном исследовании приходится «выбирать из того, что есть» – из курящих, из пловцов, из шахтеров. Управление воздействием изучаемого фактора остается за рамками исследования. Поэтому в зарубежной литературе наблюдательным клиническим исследованиям противопоставляются не экспериментальные исследования, а рандомизированные (Randomized trial или Randomized controlled trial). Говорим «рандомизация» – подразумеваем «эксперимент», как-то так.

Хочешь, чтобы было правильно – сделай сам. Этот древний принцип справедлив и для клинических исследований. Если исследователь хочет получить абсолютно идентичные основную и контрольную группы (или близкие к абсолютной идентичности), то ему нужно самостоятельно производить отбор. Главное преимущество экспериментального рандомизированного клинического исследования перед наблюдательным заключается в отсутствии ошибок отбора, а также в низком влиянии так называемых вмешивающихся факторов – каких-то независимых признаков, влияющих на исследуемый признак и исход исследования.

Вот пример, грубый, но яркий. Исследователь, желающий изучить влияние регулярных занятий плаванием на состояние позвоночника, отбирает две группы участников – основную, в которую входят люди, занимающиеся плаванием, и контрольную, члены которой видят бассейны только в кино. Исследователь думает, что он выбирает между «пловцами» и «непловцами», а на самом деле он выбирает между обеспеченными и малообеспеченными людьми, потому что бассейны в основном посещают люди обеспеченные. Результаты, которые будут получены в процессе наблюдения за двумя группами, будут лишь в небольшой степени обусловлены занятием плаванием. Основным определяющим фактором будет достаток. В некоторых случаях можно получить и парадоксальные результаты. Например, исследователь может упустить из внимания тот факт, что многие следящие за своим здоровьем пловцы придерживаются некоей модной диеты, которая отрицательно сказывается на состоянии костей, потому что не дает организму кальция. В результате выяснится, что у тех, кто не занимается плаванием, состояние позвоночника лучше, чем у «пловцов» (как уже было сказано, это грубый пример, на деле различия бывают тоньше, но нам сейчас важны не детали, а суть вопроса).

В статистике есть такое понятие, как спутывающая переменная. Это переменная, которая является причиной двух других переменных и способствует их взаимосвязанному появлению, иначе говоря – спутывает, связывает их между собой. В наблюдательном исследовании довольно легко можно упустить из виду наличие спутывающей переменной. Как ни продумывай эксперимент, как ни старайся все предусмотреть, что-то всегда останется «за рамками». В результате исследование взаимосвязи между явлениями А и Б на самом деле будет представлять собой исследование взаимосвязи между явлениями А и В, где В – спутывающая переменная, опосредованно связывающая А с В.

На наблюдательные исследования очень любят ссылаться производители неэффективных шарлатанских лечебных препаратов. «Наблюдения за 200 пациентами, принимавшими наш гибельвирусин[90], установили, что они в три раза реже болеют простудными заболеваниями, чем те, кто гибельвирусина не принимал». И знаете, что самое интересное? То, что такой результат можно спокойно получить на деле, если в основную группу отобрать людей в возрасте 20–30 лет, а в контрольную взять тех, кто уже перешагнул шестидесятилетний рубеж. Впрочем, подобные «шалости» и в экспериментальных исследованиях можно совершать, было бы желание.

У наблюдательных клинических исследований есть четыре преимущества перед экспериментальными.

Преимущество первое – наблюдательные исследования можно проводить в тех случаях, когда проведение экспериментальных исследований невозможно по этическим или каким-то иным соображениям.

Преимущество второе – наблюдательные исследования обходятся дешевле экспериментальных.

Преимущество третье – длительность наблюдательных исследований ограничивается только желанием исследователей. Отдаленные последствия приема препаратов часто устанавливаются именно в наблюдательных исследованиях.

Преимущество четвертое – наблюдательные исследования предоставляют широкую возможность изучения взаимодействия лекарственных препаратов друг с другом. Врачей же интересует не только то, как действуют препараты, но и как они сочетаются друг с другом. Взаимодействие может быть совершенно разным, от полной взаимной инактивации до выраженного усиления эффекта. Частично эти вопросы изучаются в ходе первичных исследований, которые проводятся до запуска препаратов в производство, но этой информации бывает недостаточно. В экспериментальных исследованиях сопутствующую терапию, то есть те препараты, которые пациенты принимают вместе с исследуемым, стараются максимально ограничить. Это делается для того, чтобы иметь возможность правильно и точно оценить действие исследуемого препарата, чтобы его эффект не искажался действием других лекарств.

Но в целом экспериментальные рандомизированные клинические исследования считаются более предпочтительными, чем наблюдательные. «Экспериментальньный» результат достовернее «наблюдательного» – это аксиома. Поэтому проведение наблюдательных исследований принято обосновывать, принято объяснять (если это не ясно априори), почему в данном случае было решено провести именно наблюдательное исследование.

Основными типами наблюдательных исследований являются когортные исследования и исследования «случай-контроль».

Древнеримское слово «когорта»[91], обозначающее тактическое воинское подразделение, перекочевало в медицину из демографии, где им называют совокупность людей, у которых в один и тот же период времени произошло определенное демографическое событие (например, рождение или вступление в брак). В эпидемиологии «когортой» называют группу людей, имеющих какие-то общие характеристики. Собственно, когортное исследование можно было бы назвать «групповым», так было бы яснее. Суть когортного исследования заключается в наблюдении за основными и контрольными группами.

Когортное исследование может быть проспективным или ретроспективным.

В проспективном когортном исследовании сначала составляется план исследования, определяется порядок сбора и обработки данных, а затем формируются когорты, проводится наблюдение и анализируются полученные данные. Проспективные когортные исследования длятся определенное время, необходимое для сбора данных. А вот ретроспективные когортные исследования являются одномоментными, потому что наблюдения в них не проводят. Эти исследования обращены назад, в прошлое. Сведения об участниках добываются из архивной документации. Ретроспективные исследования менее информативны, чем проспективные, потому что непосредственное наблюдение за участниками дает больше сведений, чем изучение документации. Но зато ретроспективные исследования проводятся быстро и стоят недорого. Да и не всегда можно произвести проспективное исследование. Ретроспективное исследование не предполагает обязательных встреч исследователей с участниками, оно может ограничиться только исследованием документации. Иногда в исследованиях участвуют те, кто давно уже умер. Врачи обычно недовольны тем, что по работе им приходится много писать, описывая и обосновывая каждое свое действие, но зато исследователям есть, что исследовать.

Большую известность получило «Исследование британских докторов» (British Doctors Study) – проспективное когортное исследование, проведенное в Великобритании во второй половине XX века. В ходе этого исследования изучалась весьма актуальная проблема – вред здоровью, наносимый курением. Если в наше время вред курения не вызывает сомнений ни у кого, кроме тех, кто принципиально отказывается его признавать, то еще совсем недавно – в первой половине ХХ века – вредным для здоровья считалось только неумеренное курение, например по три пачки сигарет в день. А умеренное, не превышающее 20 сигарет, даже считалось полезным. Курение успокаивает, курение «прочищает мозги», курение помогает избежать переедания, курение стимулирует активность… Ну и так далее. Реклама сигарет публиковалась в медицинских журналах, а в 1946 году табачная корпорация R. J. Reynolds Tobacco, производящая сигареты марки «Кэмел», запустила мощнейшую рекламную кампанию под слоганом «More doctors smoke Camels than any other cigarette» – «Большинство врачей курит “Кэмел”, а не другие сигареты». Возьмите голливудские фильмы сороковых-пятидесятых годов прошлого века и обратите внимание на то, как много там курят герои.

Только в 1950 году впервые были опубликованы результаты двух научных исследований, установивших связь между курением сигарет и раком легкого (чуть позже мы к этим исследованиям вернемся, потому что они были наблюдательными). Однако «первые ласточки» редко обращают на себя внимание общественности. Бо́льшая часть врачей проигнорировала эти сообщения, а некоторые ученые попытались опровергнуть их. Надо сказать, что опровержения выглядели весьма убедительными, поскольку исходили от двух известных ученых, корифеев медицинской статистики. Первым был американец Джозеф Берксон, в то время руководивший отделом биометрии и медицинской статистики клиники Мэйо (Рочестер, штат Миннесота, США)[92]. Вторым – британец Рональд Фишер, профессор генетики Кембриджского университета, один из основателей математической статистики и математической популяционной генетики.

Берксон заявил, что до тех пор, пока из табачного дыма не будет выделено канцерогенное вещество, способствующее развитию рака легкого, нельзя говорить о связи между курением и этой группой заболеваний[93]. Когда предъявите канцероген, тогда и поговорим, а пока извольте не морочить людям головы вашими цифрами. Справедливости ради нужно сказать, что по большому статистическому счету Берксон был прав. Мало ли что могло повлиять на результат исследования. Возможно, имелась какая-то спутывающая переменная или был некий канцерогенный фактор, который исследователи не учли.

Возражения Фишера, которому вообще не нравились наблюдательные исследования как научный метод, звучали несколько иначе, но по сути были схожи с тем, что говорил Берксон. Фишер требовал подтвердить причинно-следственную связь между курением и раком легкого, что можно было сделать только при помощи рандомизированного эксперимента, проведение которого в данном случае исключалось. Будучи генетиком, Фишер предположил существование гена, вызывающего одновременно предрасположенность к раку легкого и склонность к курению. Гениальный ученый (а Фишер вне всякого сомнения был гением) отличается от простого труженика науки тем, что может выдвинуть убедительную гипотезу по любому вопросу.

Исследование британских докторов включало около 40 000 врачей-мужчин (2/3 от общего количества врачей-мужчин Великобритании), которые были разделены на 4 группы – некурящие, мало курящие, умеренно курящие и много курящие. Исходами в данном исследовании являлась смертность, как общая (то есть смерть от любой причины), так и смертность в результате определенных заболеваний. Исследование проводилось Группой статистических исследований при Британском совете по медицинским исследованиям. Участникам исследования регулярно высылались анкеты, велся учет смертности. Началось исследование в 1951 году, а закончилось – в 2001-м. На фоне этого грандиозного исследования проводилось много исследований более мелкого характера.

Промежуточные результаты Исследования британских докторов, опубликованные в 1964 году[94], подтверждали то, о чем было сказано 14 годами раньше. Общая смертности среди курильщиков была существенное выше, чем в контрольной группе, смертность от рака легкого наблюдалась среди курильщиков гораздо чаще, чем у некурящих, и смертность была прямо пропорциональна количеству сигарет, выкуриваемых за день.

Другой тип наблюдательных исследований – это исследования «случай-контроль», основанные на сравнении людей, имеющих определенное заболевание, с людьми из этой же популяции, которые такого заболевания не имеют. Собирая информацию об участниках, исследователи пытаются установить факторы риска – причины, вызывающие данное заболевание. Те два исследования, результаты которых были опубликованы в 1950 году и вызвали критику со стороны корифеев, относились к типу «случай-контроль». Одно из них, включавшее в себя 605 случаев рака легкого, было проведено в США. Другое, более масштабное (1465 случаев), провели в Великобритании эпидемиологи Ричард Долл и Остин Брэдфорд Хилл[95]. Впоследствии они же проводили Исследование британских врачей и за свою деятельность на этой ниве удостоились посвящения в рыцари.

Критика Рональда Фишера, касавшаяся причинно-следственной связи между курением и раком легкого, побудила Хилла разработать критерии причинности, также известные как критерии Брэдфорда Хилла. Из девяти критериев, позволяющих устанавливать причинно-следственные связи в наблюдательных исследованиях, сегодня используются восемь. Альтернативой критериям причинности Хилла может служить только рандомизированный эксперимент, иначе говоря, очень часто у них попросту нет альтернативы.

Давайте познакомимся с этими критериями.

Первый критерий – устойчивость или воспроизводимость. Результат исследования должен быть устойчивым, то есть должен воспроизводиться при повторных исследованиях, проводимых в других условиях и другими методами.

Второй критерий – сила или выраженность эффекта. Слабый эффект не отрицает наличия причинно-следственной связи, но чем сильнее он выражен, тем выше вероятность существования причинно-следственной связи.

Третий критерий – биологический градиент или зависимость «доза – эффект» (зависимость эффекта от дозы воздействия). Увеличение силы или продолжительности воздействия фактора риска повышает вероятность развития заболевания.

Четвертый критерий – временная зависимость. Воздействие фактора риска всегда предшествует исходу – развитию заболевания.

Пятый критерий – биологическая правдоподобность. Нужно иметь убедительное объяснение того, как именно воздействие данного фактора вызывает развитие заболевания. Однако к месту можно вспомнить Шерлока Холмса, который говорил: «Отбросьте все невозможное, то, что останется, и будет ответом, каким бы невероятным он ни казался»[96]. Да и сам Хилл, выдвигая этот критерий, оговорил, что научные объяснения ограничиваются уровнем знания.

Шестой критерий – биологическая когерентность – тесно связан с предыдущим. Когерентностью называется степень соответствия предполагаемой причинной связи существующим теориям и знаниям. Проще говоря, объяснение механизма действия исследуемого фактора должно укладываться в рамки существующих научных представлений.

Седьмой критерий – экспериментальное подтверждение. Разумеется, эксперимент служит лучшим доказательством, но он не всегда возможен.

Восьмой критерий – аналогичность. Если воздействие, схожее с исследуемым фактором, вызывает похожее заболевание, то это служит косвенным подтверждением причинно-следственной связи. Применительно к связи между курением сигарет и раком легких подтверждающей аналогией является связь между курением трубки и высокой заболеваемостью раком ротовой полости.

Девятым критерием, который можно применять только к инфекционным заболеваниям, Хилл считал специфичность – конкретное заболевание может вызываться только одним фактором, который, соответственно, может вызывать только одно это заболевание. На словах вроде бы звучит логично, но на деле все не совсем так, поэтому девятый критерий впоследствии исключили (впервые критерии Хилла были опубликованы в 1965 году).

Противники наблюдательных исследований, считающие, что единственно верными могут быть рандомизированные экспериментальные исследования, отвергают критерии причинности Хилла, но, если дать себе труд вдуматься, то эти критерии выглядят логичными и заслуживающими внимания. Что же касается преимуществ (бесспорных преимуществ) рандомизированных клинических исследований перед наблюдательными, то здесь уместно будет вспомнить такие народные мудрости, как «на безрыбье и рак рыба» и «лучше синица в руках, чем журавль в небе». При отсутствии иных возможностей лучше провести наблюдательное исследование, чем сидеть сложа руки и рассуждать о преимуществах одних исследований над другими.

ПОСТСКРИПТУМ. Во время наблюдательного исследования тоже можно нарушить этические принципы. Доказательством может служить Исследование Таскиги – наблюдение за больными сифилисом афроамериканцами, которое проводилось с 1932 по 1972 год в американском городе Таскиги (штат Алабама). Исследование, проводившееся под эгидой Службы общественного здравоохранения США (United States Public Health Service, сокращенно USPHS), имело целью исследование всех стадий заболевания сифилисом. В нем участвовало 600 человек, 399 – в основной группе и 201 – в контрольной.

Во время Великой депрессии малообеспеченным афроамериканцам, не имевшим медицинской страховки, предложили участвовать в проекте, который давал им некоторые льготы медицинского характера (бесплатный проезд до больницы, бесплатное питание во время пребывания там и пр.). Доктор Рэймонд Уонделер, долгое время бывший директором этой исследовательской программы, написал в одном из служебных писем, что в его намерения «не входит раскрывать главную цель этого исследования, которая заключается в том, чтобы довести участников до посмертного вскрытия». На деле участники исследования не получали никакой существенной медицинской помощи. Более того, когда для лечения сифилиса начали повсеместно использовать пенициллин, от участников исследования скрыли этот факт, чтобы они продолжали думать, будто сифилис неизлечим. Исследование было завершено лишь в 1972 году, причем вынужденно, а не по этическим соображениям. Один из сотрудников Службы общественного здравоохранения, потеряв надежду прекратить это бесчеловечное исследование в рабочем порядке (высокопоставленные медицинские чиновники попросту не обращали на него внимания), передал информацию журналистам. Скандал в прессе повлек за собой слушания в Конгрессе США, и только после этого в деле была поставлена точка. За 40 лет умерло 128 участников исследования – 28 непосредственно от сифилиса, а 100 от различных осложнений, вызванных этим заболеванием. В 1997 году президент США Билл Клинтон принес официальные извинения от имени правительства США участникам Исследования Таскиги и их близким. В президентской речи исследование было названо «несомненно, расистским».

Глава семнадцатая

Клинический сдвиг по фазе

Как создаются новые лекарственные препараты, знают, пожалуй, все. В общих чертах процесс выглядит примерно следующим образом. Ученые придумывают препарат и первым делом испытывают его на лабораторных животных, мышках или кроликах. Неспроста же выражение «подопытный кролик» стало нарицательным. После того как испытания на животных дадут хороший результат, препарат дают больным людям, чтобы оценить его действие на человека. Если эффект есть – препарат запускают в производство. Вот и все.

Юридически грамотные добавят сейчас, что перед тем, как запускать препарат в продажу, надо получить разрешение от контролирующего органа. Или оформить сертификат. Короче говоря, нужно иметь документ, подтверждающий возможность использования препарата.

Все, вроде бы, так и есть, но на самом деле все совсем не так. Начиная с того, что разрешение от контролирующего органа получают до запуска препарата в производство и заканчивая тем, что действия ученых меньше всего похожи на «придумывание», процесс парения научного воображения на крыльях вдохновения. На самом деле научная работа по созданию формулы нового лекарственного препарата скорее напоминает подбор отмычки к замку.

Но давайте по порядку. Вся жизнедеятельность любого организма, хоть человеческого, хоть одноклеточного, представляет собой бесконечную череду химических реакций. Болезни являются следствием нарушения нормального течения этих реакций. Что-то с чем-то не взаимодействует, несмотря на то, что должно взаимодействовать, или же взаимодействует, хотя в норме не должно этого делать. Лекарственные препараты, связываясь со своими мишенями, препятствуют чему-то вредному для организма или же запускают какой-то полезный процесс.

Разработчики определяют замок, который они станут взламывать (по-научному он называется «мишенью») и начинают искать отмычку – вещество, которое его «взломает», то есть вступит с ним в химическую реакцию. В роли мишени чаще всего выступают белковые вещества, ведь форма жизни на нашей планете белковая.

Видя вещество-мишень, химики понимают, какой примерно должна быть формула вещества, способного вступить с ним в реакцию. Вещества же взаимодействуют друг с другом не как им захочется, а по строгим химическим законам. Так что речь идет именно об осмысленном подборе «отмычки», а не о тыкании ими наугад – авось какая-то подойдет. Надо сказать, что уже на стадии определения мишени могут происходить ошибки. Несмотря на весь научный прогресс, мы пока еще очень мало знаем о работе нашего организма и о механизмах заболеваний, мы имеем об этом представление, частичное представление. Поэтому мишени могут выбираться ошибочно, и тогда вся работа по созданию нового препарата с самого начала бывает обречена на провал. Провал может иметь место и при правильном выборе мишени, если окажется (реакций-то в организме протекает великое множество), что помимо полезного действия на мишень препарат оказывает вредное действие или даже много вредных действий. О побочных действиях лекарственных средств все знают? Практически у каждого препарата они есть. Но если речь идет о побочных действиях, то это означает, что вреда от препарата гораздо меньше, чем пользы и с этим можно и нужно смириться. Но бывает и так, что, образно говоря, пользы получаем на копейку, а вреда на рубль. Тогда от дальнейшей разработки препарата или от запуска его в производство (если это выяснилось в самом конце испытаний), приходится отказываться.

Правда иногда, очень-очень-очень редко, случается так, что поражение оборачивается грандиозным триумфом. Широкую известность получила история с силденафилом, более известным под своим коммерческим названием «Виагра». Изначально этот препарат создавался для расширения кровеносных сосудов, питающих сердечную мышцу. Но в ходе клинического исследования выяснилось, что на сердечные сосуды этот препарат действует очень плохо и для пациентов с ишемической болезнью сердца практически бесполезен. Но один из исследователей обратил внимание на то, что участвовавшие в исследовании мужчины (не все, но многие) под различными отговорками уклонялись от сдачи оставшихся у них таблеток силденафила. Выяснилось, что бесполезный для сердечных сосудов препарат превосходнейшим образом расширяет пещеристые тела полового члена. Пещеристые тела – это полости, которые могут заполняться кровью, что приводит к эрекции. Механизм расширения стенок пещеристых тел схож с механизмом расширения стенок кровеносных сосудов, ведь по сути дела пещеристые тела представляют собой видоизмененные сосуды. И по каким-то неясным пока еще до конца причинам силденафил лучше действует именно на рецепторы пещеристых тел.

Это называется: «Пошли по грибы, а нашли бриллиант». Вместо очередного противоишемического препарата, которых и без того имелось предостаточно, американская фармацевтическая компания Pfizer получила уникальный препарат для улучшения эрекции и заработала на нем на два порядка больше того, что могла бы заработать на противоишемическом средстве (и, кстати говоря, продолжает зарабатывать). Но такие удачи случаются очень редко. Чаще происходит обратное – старались-старались, но ничего не получили.

Давайте познакомимся с процессом создания новых лекарственных препаратов поближе. Представим, что мы имеем мишень, молекулу, на которую нужно воздействовать, и несколько десятков, сотен или тысяч «кандидатов в препараты» – веществ, которые, по нашим предположениям, могут взаимодействовать с этой мишенью так, как нам хотелось бы.

Первые исследования проводятся «в пробирках», но на самом деле это особые тестовые ячейки, в которых находятся мишени. К мишеням добавляют кандидатов и смотрят, в каких ячейках произойдут реакции. Кандидаты, доказавшие свою активность, переходят на следующий этап, а все неудачники выбывают из исследования.

Активных кандидатов продолжают испытывать «в пробирке» (и параллельно изучать) до тех пор, пока не останется несколько «чемпионов», самых сильных, самых быстрых, самых стойких. С чемпионами проводят серию индивидуальных тренировок (по-научному этот процесс называется оптимизацией). Разработчики стараются усилить полезное действие чемпионов и уменьшить нежелательные эффекты. Пока еще все делается «в пробирке». Помимо действия на нужную мишень исследуется взаимодействие с другими потенциальными мишенями, что есть в организме. Если ваше воображение рисует прельстительные картины вдохновенного творчества в химических лабораториях, то знайте, что с нудной рутиной реальности эти картины ничего общего не имеют – сплошная скука, тысячекратные повторения одних и тех же действий. Улучшения касаются не только биологических свойств. Препарат, которому суждено попасть в серийное производство, должен быть как можно более стойким и как можно более удобным и дешевым в производстве. Об этом нужно думать с самого начала, когда дело дойдет до клинических исследований будет поздно пить боржоми.

Когда «в пробирке» сделано все, что было возможно сделать, наступает черед экспериментов с участием лабораторных животных. До этих этапов доходят единицы, так что дальше можно говорить о препарате в единственном числе.

Можно ли обойтись без экспериментов на животных при создании новых лекарств? Многие уверены, что можно, но ученые не хотят этого делать, потому что работать с животными им проще, чем создавать сложные виртуальные модели и производить множество дополнительных экспериментов «в пробирке». На самом деле это не так.

Пока препарат не будет введен в живой организм, никто не сможет в полной мере оценить его действие. В пробирках реакции могут происходить замечательно, а в организме все пойдет совсем не так, как ожидалось. Это раз[97].

Не только препарат действует на организм, но и организм в свою очередь действует на препарат. В пробирке препарат мог долго сохранять свою активность, а при попадании в организм сразу же разрушился… Или же потерял какую-то важную часть молекулы… Или, наоборот, присоединил к своей молекуле какую-то другую и стал неактивным… Или вообще караул – в процессе своего обмена в организме потенциально полезный препарат превратился в токсичное соединение… Предсказать то, что будет происходить с препаратом в организме, невозможно, потому что для точного прогноза нужны исчерпывающие знания. А у нас этих знаний, что называется, кот наплакал (и простите автору, если он кого огорчил). Также недостаток знаний не позволяет создавать полноценные виртуальные модели, которые могли бы заменить лабораторных животных. Это два.

Дозировки можно определить только опытным путем, на живых организмах. Это три.

Можно ли обойтись без экспериментов на животных при создании новых лекарств?

Можно! Если заменить их людьми. Вы к этому готовы?

Изучение лечебного эффекта на лабораторных животных предоставляет определенные трудности. Одни заболевания, такие, например, как сахарный диабет или нарушение мозгового кровообращения, можно смоделировать без проблем. А некоторые заболевания у животных вызвать невозможно, приходится моделировать какие-то похожие ситуации. Человек – венец творения, и его организм очень сильно отличается от организмов других представителей класса млекопитающие. Если вы думаете, что мы сильно похожи на обезьян, то ошибаетесь. Какое-то внешнее сходство, конечно же, есть, но вот физиология настолько разная, что ни одна обезьяна, в том числе и наши ближайшие родственники шимпанзе, не может заменить в исследованиях человека. Поэтому, после того как эксперименты с участием животных показывают относительную безопасность препарата, переходят к экспериментам с участием людей. Эти эксперименты называются клиническими исследованиями, а все, что было раньше, относится к доклиническим исследованиям. Клиника начинается с человека.

Клинические исследования новых лекарственных препаратов принято разделять на фазы, которые обозначаются римскими цифрами. Всего фаз четыре.

Эксперименты с участием людей – дело ответственное. Во всех цивилизованных странах на такие эксперименты нужно получать разрешение контролирующих органов. Для получения такого разрешения нужно представлять результаты экспериментов на животных, подтверждающие эффективность препарата и отсутствие у него токсического[98], канцерогенного или какого-то еще нежелательного действия, в том числе и тератогенного (нарушение эмбрионального развития). На тератогенность начали в обязательном порядке обращать внимание после трагедии с талидомидом, успокаивающим и снотворным препаратом, разработанным западногерманской фармацевтической компанией Chemie Grünenthal и поступившим в продажу в 1957 году. Спустя четыре года выяснилось, что талиомид вызывает серьезные нарушения внутриутробного развития. Жертвами талидомида стало 8 000–12 000 детей (разные подсчеты дают разные результаты) с врожденными уродствами, обусловленными тем, что их матери принимали этот препарат в период беременности. Примечательно, что когда постфактум ученые проверили действие талиомида на беременных мышах, то не получили никакого тератогенного эффекта. Разные биологические виды, разная физиология, разный обмен веществ… Но тем не менее в наше время новые лекарственные препараты принято испытывать на беременных лабораторных животных.

Клинические исследования фазы I проводятся для изучения действия препарата на организм человека. В исследованиях фазы I обычно участвуют здоровые люди, нанимаемые за плату на добровольной основе. Если препарат обладает высокой токсичностью, то вместо здоровых людей в исследовании могут участвовать пациенты с соответствующими заболеваниями. Такое происходит, например, при испытаниях химиотерапевтических препаратов, подавляющих развитие опухолей. Эти препараты высокотоксичны, но иначе и быть не может, ведь им приходится подавлять активное развитие опухолевых клеток.

Фаза I – самая опасная фаза клинического исследования нового препарата. По сути это игра в рулетку. Никто не может предсказать, как именно данное вещество подействует на организм человека. Известны случаи, когда введение препарата приводило к смерти или тяжелым последствиям.

Цели исследований фазы I следующие:

– выявление действия препарата на системы организма человека (фармакодинамика);

– определение содержания препарата в крови, механизмов всасывания, распределения, обмена и выведения после попадания в организм (фармакокинетика);

– оценка токсичности;

– определение дозировок;

– разработка оптимальной лекарственной формы препарата (после того, как свойства препарата изучены, нужно определиться с тем, как он будет поступать в организм – через пищеварительный тракт или инъекционно, первый способ предпочтительнее из-за своего удобства).

Фаза I может длиться от 3–4 недель до 1 года. Количество участников варьируется от 20 до 100. Исследования фазы I могут быть открытыми, когда всем известно, что именно принимает пациент, или слепыми, контролируемыми или неконтролируемыми, а также рандомизированными. Но наличие контроля и ослепления не обязательно. Что же касается рандомизации, то ее не всегда можно провести. Не так уж и много добровольцев горит желанием заработать на продаже собственного здоровья с риском летального исхода или инвалидизации.

Значительное количество исследуемых препаратов не проходит дальше фазы I. Проверка производится дотошная, и все сомнения толкуются не в пользу препарата, поскольку лучше прекратить исследование сейчас, нежели потратить в тридцать раз больше денег на доведение препарата до стадии продаж, а затем разориться на судебных исках. На следующий этап испытаний проходят только те препараты, которые являются абсолютным совершенством, то есть отвечают всем предъявляемым к ним требованиям.

И вот тут-то, когда до победы, казалось бы, рукой подать, начинается самое интересное и самое непредсказуемое…

Итак, произошел «сдвиг по фазе» – исследование перешло в фазу II. Что изменилось?

В первую очередь изменились цели.

Исследования фазы II должны дать ответ на вопрос: можно ли использовать этот препарат в лечебных целях? Лекарство это или «пустышка»?

Исследования фазы II более масштабны и длительны, чем исследования фазы I. В них обычно участвует от 100 до 500 человек – пациентов с заболеванием, для лечения которого предназначается исследуемый препарат. Чем больше выборка пациентов, тем больше мощность теста[99].

Групп формируется много, поскольку на этой стадии определяют оптимальные схемы лечения, для чего приходится использовать разные дозировки. Наличие контрольной группы обязательно, двойное ослепление и рандомизация тоже практически обязательны, иначе при регистрации лекарственного препарата контролирующие органы могут признать исследование некачественным и вся десятилетняя работа (а именно столько в среднем проходит от начала создания препарата до его поступления в продажу) окажется напрасной.

Оценивается не только эффективность, но и переносимость нового препарата. Эти характеристики сравнивают уже используемым активным препаратом, который является критериальным стандартом в терапии данного заболевания. Для того чтобы продаваться, препарат должен быть конкурентоспособным, должен обладать какими-то преимуществами перед уже существующими аналогами.

Очень часто оказывается, что реальная эффективность препарата близка к нулю… Самодеятельный коллектив врачей-исследователей исполняет на медицинских инструментах «Гуд-бай, беби» и переходит к другому препарату.

Опередили конкуренты, уже подавшие заявку на регистрацию такого же препарата? Гуд-бай, беби!

При длительном приеме препарата количество побочных действий резко возрастает? Гуд-бай, беби!

Сделать хотели грозу, а получили козу? (Вместо улучшения кровоснабжения сердечной мышцы препарат вызывает качественную эрекцию). Гуд-бай, беби! Дальше будет совершенно другое исследование.

Список сюрпризов можете продолжить самостоятельно. И что бы вы ни придумали (за исключением таких изысков, как, например, падение метеорита на клинику, в которой проводится исследование), все это может иметь место в действительности. Сюрпризы бывают самыми разными.

Но если повезет, и исследуемый препарат оправдает все возложенные на него надежды, то произойдет следующий «сдвиг по фазе» и начнется клиническое испытание фазы III.

«Стоп! – скажут сейчас некоторые читатели. – Если препарат оправдал надежды, если подтвердились его эффективность и безопасность, то зачем нужна еще одна серия исследований?»

Для страховки. Дело-то серьезное, и лучше проверить действие препарата на большой и разнообразной по своему составу группе пациентов, прежде чем запускать его в производство. В клиническом испытании III фазы участвует в несколько раз больше человек, чем на предыдущем этапе, и в идеале это исследование должно быть многоцентровым. Само собой – контролируемым, двойным слепым, рандомизированным. Сюрпризов на этом этапе бывает гораздо меньше, чем на предыдущем, но зато любая неудача воспринимается гораздо болезненнее, ведь испытания III фазы – наиболее дорогостоящий этап исследования нового препарата. Но тем не менее в США, где правила регистрации очень строгие, на этом этапе отсеивается в среднем 70 % препаратов. В других странах этот показатель варьируется от 30 до 50 %. Большая отбраковка клинических исследований на этом этапе показывает его важность и доказывает его нужность.

Вот парочка свежих примеров (при желании можно и сотню привести, но какой в том смысл?).

В 2016 году результаты III фазы клинического исследования с участием 2129 человек вынудили американскую фармацевтическую компанию Eli Lilly отказаться от намерения зарегистрировать препарат соланезумаб, предназначавшийся для лечения болезни Альцгеймера. Соланезумаб хорошо зарекомендовал себя в исследованиях фазы II, а на следующем этапе продемонстрировал отсутствие эффекта. Как так могло произойти? Без Шерлока Холмса эту загадку не разгадать, но на ум почему-то приходит словосочетание «человеческий фактор».

В 2017 году другая американская фармацевтическая компания Seattle Genetics свернула клинические исследования фазы III препарата вадастуксимаба талирина, предназначавшегося для лечения острого миелоидного лейкоза в качестве основного средства. На предыдущем этапе препарат показал высокую эффективность (достижение полной ремиссии у 70 % взрослых пациентов), но в фазе III обнаружилось его высокое гепатотоксическое[100] действие – четверо участников основной группы умерли вследствие «отказа» печени, а еще у шестерых выявилось ее тяжелое поражение.

Примечательная деталь – почти каждое громкое прекращение клинических исследований в фазе III влечет за собой если не массовое, то значительное увольнение сотрудников компании, причастных к исследованиям данного препарата. Хочешь не хочешь, а снова подумаешь о человеческом факторе.

Клинические исследования фазы IV также называются пострегистрационными исследованиями, потому что они проводятся уже после регистрации препарата с целью оптимизации его практического применения. Эти исследования могут проводиться как по требованию контролирующих органов, так и по инициативе компании-производителя. Одной из основных задач фазы IV является сбор информации, касающейся безопасности препарата при его назначении в течение длительного периода (отдаленные последствия). Но вообще-то вопросы могут быть какими угодно и исследования этой фазы тоже могут быть какими угодно – от широкомасштабных, до небольших. Пострегистрационные исследования могут быть не экспериментальными, а наблюдательными.

Важно понимать, что возможности клинических испытаний фазы IV ограничены. Изучение или уточнение эффективности и безопасности зарегистрированных препаратов проводится в пределах показаний, то есть в том диапазоне, в котором при регистрации было разрешено их применение. Если же препарат собираются применять по другим показаниям, то для этого проводятся дополнительные исследования, начиная с фазы II, которые завершаются перерегистрацией (повторной регистрацией с новыми, расширенными показаниями).

Результаты, полученные на этом этапе, могут привести к изъятию препарата из практики, например, при выявлении какого-то опасного отдаленного последствия его приема.

Клинические исследования фазы IV нередко проводятся «в рекламных целях», для активизации продвижения препарата, создания ему конкурентоспособного ореола. Все мы люди, и ничто человеческое нам не чуждо.

Под занавес – о человеческом факторе.

Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (U.S. Food and Drug Administration, сокращенно FDA) различает три разновидности сфальсифицированных данных:

– измененные данные или заведомо неточные данные, полученные на заведомо неисправном оборудовании или же преднамеренно измененные;

– пропущенные данные, то есть незафиксированные исследователем сведения о пациенте, могущие повлиять на исход исследования (например, информация о каких-то побочных действиях, вызванных приемом препарата);

– сфабрикованные данные, то есть данные, вымышленные исследователями.

Можно добавить к этому и четвертую разновидность – намеренно приготовленные данные, то есть выборочные данные, отражающие желательные для исследователей результаты. Вместо намеренного приготовления можно говорить и о намеренно пропущенных данных, это две стороны одной медали, которая называется «неполная информация». Предоставление неполной информации о производимом продукте может обойтись компании очень дорого. Так, например, в 2000 году американская холдинговая компания Johnson & Johnson выплатила 60 000 000 долларов по иску, основанному на предоставлении неполной информации о новом устройстве для определения уровня глюкозы в крови в Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов.

Но довольно о печальном. Хочется завершить эту главу на праздничной ноте, а если праздник нужен, то он обязательно найдется. С 2005 году по предложению Европейской сети клинических исследовательских инфраструктур[101] 20 мая отмечается Международный день клинических исследований. Дата выбрана неслучайно, ведь именно 20 мая 1747 года судовой врач Джеймс Линд начал на борту корабля «Солсбери» свое знаменитое исследование по лечению цинги.

ПОСТСКРИПТУМ. Как сказал однажды директор медицинского научного и технологического отдела Ассоциации британской фармацевтической индустрии (The Association of the British Pharmaceutical Industry, сокращенно ABPI) доктор Фрэнк Вэллс: «На подготовку фальшивых данных врачи потратили столько времени, сколько вряд ли бы ушло у них на то, чтобы сделать свою работу честно».

Глава восемнадцатая

DIY-медицина

Тема заговора фармацевтических компаний невероятно популярна. Эти акулы фарминдустрии крепко держат власть в своих стальных (или каких-то еще) зубах. Они составили мировой заговор, опутали всю планету своей паутиной и делают, что хотят.

Чего им хочется, и ежу понятно – баснословных прибылей. Акулы фарминдустрии втридорога продают бесполезные лекарства собственного производства и пресекают на корню попытки отдельных энтузиастов от медицины дать человечеству что-нибудь полезное. Как по-вашему, кто придумал такую сложную процедуру регистрации лекарственных препаратов? Сами фармацевтические компании ее и придумали! Для того чтобы оградить свою продукцию от конкуренции со стороны тех, кто в их заговоре не состоит. Небольшие фирмы не имеют возможности продвинуть свою продукцию (даже и очень полезную) в аптеки, поэтому им приходится продавать ее через распространителей или какими-то иными обходными путями…

Это вам расскажет любой шарлатан, создавший очередное чудодейственное лекарство. Заговор фармацевтических компаний служит удобным объяснением того, почему предлагаемая вам суперпанацея не продается в аптеках. Хотя, если вдуматься, то сама мысль о том, что акулы фарминдустрии добровольно надели на себя регистрационное ярмо, кажется абсурдной. Отсечь мелких конкурентов можно и более простыми методами.

Впрочем, речь у нас с вами сейчас пойдет не о заговоре, а о DIY-медицине[102], которая является ответвлением DIY-биологии – социального движения исследователей-одиночек, которые самостоятельно и по личной инициативе проводят исследования биологического характера.

Гениальные идеи, которые движут науку вперед, осеняют не большие коллективы, а отдельные умные головы. Вы с этим согласны? А если – да, то кто сказал, что науку нельзя делать в гараже? Великое Надкушенное Яблоко, стоимость которого в 2018 году перевалила за триллион долларов США (если кто забыл, то это один миллион миллионов или 10^12 выросло из гаража Стива Джобса. Так почему бы какой-нибудь великой фармацевтической компании или грандиозному исследовательскому центру не вырасти из другого гаража? И пусть скептики вспоминают старую как мир банальность: «То, что все профессора обязательно были студентами, не означает, что все студенты обязательно станут профессорами». Речь идет не обо всех, а об отдельных энтузиастах.

К самодеятельной биологии, по аналогии с компьютерной сферой, прилипло название «биохакинг». Это сейчас хакерами называют тех, кто «взламывает» компьютерные сети, хотя на самом деле взломщиков надо называть «крэкерами». А изначально хакерами называли тех, кто быстро и умело исправлял ошибки в программном обеспечении, ведь английское слово «hack» означает «рубить», «разрубать» или, если на жаргоне, то «врубаться». Знаток-одиночка, эксперт-энтузиаст – вот что такое истинный хакер.

В прошлые века ученые двигали науку в том направлении, в котором им хотелось. Никто не указывал Ньютону, Ломоносову или Мечникову с Павловым, чем им нужно заниматься. Если вы думаете, что в современных научно-исследовательских центрах каждый волен делать то, что ему хочется, то сильно ошибаетесь. В крупных организациях ученые буквально связаны по рукам и ногам. Есть заказы, есть планы, есть интересы общего дела… Нет, разумеется никто не мешает отдельному ученому найти спонсора, который проникнется важностью и перспективностью идеи настолько, что выделит средства на ее разработку, но такое счастье улыбается крайне редко. Выход один – отрываться от коллектива для того, чтобы пуститься в одиночное плавание.

Биохакинг родился в 2005 году, когда отец-основоположник этого движения, молодой американский физик Роб Карлсон опубликовал в журнале Wired статью «Соедините это самостоятельно», в которой констатировал наступление эры «гаражной биологии». «Хотите принять участие? – спрашивал Карлсон. – Найдите минутку, чтобы купить себе лабораторию на eBay». Сам он так и поступил – ушел из Института молекулярных исследований в Беркли (штат Калифорния) и основал лабораторию в собственном гараже. Для того чтобы продемонстрировать доступность любительской биологии, Карлсон принципиально не взял ничего из оставленной им лаборатории, а купил подержанное оборудование на сайте eBay. Для того чтобы заниматься наукой, нужно желание, а не роскошная лаборатория. Веб-камеру можно приспособить вместо микроскопа, простенькую центрифугу можно сделать из кухонного комбайна и так далее. Когда движение набрало обороты, биохакеры стали создавать центры, в которых можно брать сложное оборудование напрокат за умеренную плату.

Карлсон покинул Институт молекулярных исследований по идейным соображениям. Он считал, что выход биологии в массы приведет к научной революции, к невероятному прогрессу в различных направлениях. Свобода деятельности, помноженная на энтузиазм, способна творить чудеса. Но при этом Карлсон предостерегал тех, кто решил последовать его примеру, от чрезмерного оптимизма (и от дилетантизма тоже): «Тем не менее не ожидайте, что вылечите рак прямо сейчас, удивите своих близких стильной новой перьевой козлиной бородкой или выведете дьявольского клопа… Необходимые навыки могут быть получены путем проб и ошибок, онлайн-обучения или прохождения лабораторного курса в общественном колледже. Несмотря на то, что существуют готовые рецепты по процедурам очистки ДНК или введения ее в бактерии, «биология на скамейке» представляет определенную сложность. Многие молекулярные манипуляции, необходимые для манипуляций с генами, требуют профессиональных навыков.

Надо сказать, что за полтора десятка лет (а это все же период изрядный) научной революции в биологии и медицине гаражные энтузиасты не совершили, да и вообще особых успехов не добились. Увы, увы, увы… А если какие-то достижения и есть, то они достигнуты в сотрудничестве с крупными компаниями. Так, например, биохакеры принимали участие в разработке компанией Medtronic искусственной поджелудочной железы («умной» помпы, которая самостоятельно определяет необходимое организму количество инсулина). Интересная деталь – компания Medtronic, являющаяся в наше время одним из крупнейших в мире производителей медицинского оборудования, была основана в 1949 году в гараже! Изначально это была мастерская по ремонту медицинского оборудования.

Нет, если вы считаете крупным научным прорывом создание светящегося в темноте йогурта, то можете записать в актив биохакинга множество достижений подобного рода, но это же не прорыв, а простая генная инженерия. Кисломолочной бактерии, превращающей молоко в йогурт, внедрили ген, кодирующий синтез флуоресцентного белка, и йогурт, содержащий культуру этих бактерий, стал светящимся. Всего-то и делов!

Знаете, как это делается?

Довольно просто.

Для того чтобы выделить нужную ДНК из клетки, клетку сначала разрушают любым доступным способом (например погружением в насыщенный раствор хлорида натрия, известного в быту под названием «поваренная соль»), а затем при помощи этилового спирта отделяют из «останков» ДНК, которая имеет свойство осаждаться спиртом. Можно приобрести готовый набор для выделения ДНК из биологического материала.

Выделили?

Теперь нужно разделить молекулу ДНК, состоящую из двух скрученных вместе цепочек на отдельные цепочки. Это делается посредством нагревания. При помощи ферментов, которые называются рестриктазами, цепочки нарезаются на отдельные фрагменты. Затем эти фрагменты нужно внедрить в ДНК бактерий…

Вы представляете себе, как под контролем электронного микроскопа генетики производят тончайшую операцию по вставке нужного фрагмента в молекулу ДНК? Нет, все гораздо проще. При помощи «склеивающих» ферментов, которые называются лигазами, собирается молекула ДНК, похожая на ДНК бактерии. В эту молекулу вставляется нужный вам фрагмент. Затем бактерии и созданная вами искусственная ДНК помещаются в одну пробирку и произносится заклинание: «Кекс-фекс-пекс, абракадабра, трансформус генетикус константус!» И дело сделано.

Насчет заклинания, это, конечно же, шутка. Здесь действует не магия, а процесс поглощения бактериальными клетками молекул ДНК из внешней среды, который называется трансформацией.

Выждав некоторое время, вы высаживаете бактерии на питательную среду, которую несложно приготовить самостоятельно, и выдерживаете сколько-то дней или часов при определенной температуре. Если вашим бактериям подходит температура в 37 °C, то вы можете обойтись без термостата, прибора для поддержания постоянной температуры. Берете пластырь и приклеиваете им плоский контейнер с питательной средой у себя под мышкой… Вот и вся генная инженерия.

Вам уже захотелось заняться генной инженерией в домашних условиях? Флаг вам в руки и семь футов под килем! Мы немного отвлеклись, пора бы перейти к основной нашей теме – к доказательности клинических исследований, проводимых биохакерами.

Существует мнение, что «гаражные» исследования – самые достоверные или единственно достоверные, потому что они проводятся энтузиастами, не получающими прибыли от производства или продажи лекарственных препаратов. Отсутствие материальной заинтересованности в получении положительного результата вкупе с высоким уровнем личной мотивации гарантирует честный результат. Во всяком случае, так считают сами биохакеры и те, кто им сочувствует. Время от времени появляются статьи, утверждающие, что будущее медицины – за биохакингом. Правда, у сторонников биохакинга плоховато с доводами. Основной их довод таков – несмотря на все средства, имеющиеся в распоряжении «большой» науки, человечество до сих пор не научилось бороться с рядом болезней и не способно увеличить продолжительность жизни, а, если точнее, то вернуть ее к библейским 120 годам. Но это всего лишь упрек, никак не доказывающий преимуществ биохакинга перед «большой» наукой.

Мы уже говорили о том, что в экспериментах, проводимых на себе, велик риск пойти на поводу у собственного мнения и выдать желаемое за действительное. Для того чтобы избежать этого, нужен контроль.

Но как может исследователь-одиночка набрать контрольную группу?

Попробуйте решить проблему контроля в одиночном «гаражном» клиническом исследовании самостоятельно. Возможно ли это? Только учтите, что приглашать в исследование других участников нельзя, даже своих близких или единомышленников. Вы сам себе организатор, спонсор и участник исследования. При таком раскладе можете считать себя биохакером. Как только вы привлекли к самочинному исследованию препарата кого-то еще, вы становитесь нарушителем закона, потому что для проведения испытаний на людях нужно получить официальное разрешение. А вот со своим организмом каждый волен делать все, что ему угодно. Результаты всех исследований, публикуемые биохакерами, получены ими в экспериментах на себе.

Пауза на размышление…

Те, кто додумался до чередования курсов исследуемого препарата и плацебо – молодцы! Биохакер объединяет в своем лице контрольную и основную группы. Пять дней он пьет препарат, затем пять дней принимает плацебо. Все точно так же, как и в исследованиях n-of-1.

«Постойте-ка! – скажут сейчас некоторые читатели. – Но в исследованиях n-of-1 есть ослепление, хотя бы одностороннее. Пациент не знает, что именно он принимает в данный момент. В противном случае получится не исследование, а какая-то пародия!»

Ослепление возможно и в гаражном эксперименте. Можно заполнить препаратом и плацебо одинаковые на вид желатиновые капсулы, ссыпать их в одинаковые флаконы или пакеты из расчета «1 упаковка на 1 курс», а затем попросить кого-то постороннего пронумеровать упаковки и дать вам информацию о том, под каким номером что находится, в запечатанном конверте. В такой помощи со стороны нет ничего предосудительного, поскольку она не наносит вреда здоровью того, кто вам помогает. По окончании исследования вы вскрываете конверт и узнаете, что основной препарат имел четные номера, а плацебо шло под нечетными.

Но проблему «накладывания» действия препарата на плацебо (вспомните третий недостаток исследований n-of-1) в биохакерском исследовании никак решить не получится. Но эта проблема не единственная и даже не главная.

Главная проблема «гаражных» исследований состоит в том, что в качестве критериев оценки эффективности в них широко используются косвенные или, как еще принято говорить, «суррогатные» исходы (они же конечные точки). Косвенные исходы представляют собой показатель лабораторного или какого-то иного исследования, а не клинически значимые результаты лечения, такие, например, как стойкая ремиссия, наступление выздоровления, увеличение продолжительности жизни, частота возникновения отдаленных осложнений, возникновение рецидива или снижение частоты рецидивов. Предположительно, изменение косвенного показателя должно отражаться на клинически значимом исходе. Но это только предположительно. Косвенные исходы далеко не всегда коррелируют с клинически значимыми. Нельзя, к примеру, ставить знак равенства между снижением смертности от инфаркта миокарда и некоторым снижением содержания холестерина в крови. Снижение смертности – это клинически значимый исход, демонстрирующий явный эффект данного лекарственного препарата. А про снижение содержания холестерина в крови еще бабушка надвое сказала. Но «гаражные» исследователи зачастую не имеют возможности использовать клинически значимые исходы. В эксперименте, проводимом на себе, невозможно оценить увеличение продолжительности жизни или, скажем, снижение смертности.

А еще биохакеры любят исследовать комбинации различных препаратов, пытаясь найти оптимальные сочетания, дающие какой-то невероятный эффект. Такие «исследования» (кавычки не случайны) сродни алхимическим, потому что в экспериментах на себе невозможно оценивать суммарное действие препаратов, слишком уж субъективными получаются результаты в том случае, когда участник и исследователь объединены в одном лице. И вообще, взгляд со стороны всегда будет объективнее, нежели свой собственный. Так что доказательная медицина относится к медицине «гаражной» весьма скептически. Точно так же, как и «большая» биология к биохакерству.

Короче говоря, в самоэксперименте отсутствует статистическая достоверность крупного эксперимента – невозможно обобщить результаты эксперимента, проведенные на одном человеке, да вдобавок им же самим.

Надо бы сделать одно уточнение. В домашних научных исследованиях, которые не нарушают закона, нет ничего плохого. Каждый человек имеет право вести такие исследования. Но не стоит объявлять «гаражную» науку передовой и возлагать на нее большие надежды. Бо́льшая часть того, что можно было открыть в одиночку, уже открыта. Задачи, которые стоят перед современной наукой, проще решать сообща, хотя, конечно, отдельные гениальные идеи всегда приветствуются.

У «гаражной» медицины есть теневая сторона. Фармацевтические компании быстро поняли, какой удобный инструмент упал с неба в их руки (да, именно что с неба, ведь акулы фарминдустрии биохакинга не создавали, он зародился сам по себе). Под маской «гаражных» исследований можно прятать незаконные, несанкционированные или потенциально очень опасные эксперименты на людях. Вы уже знаете о том, что для получения разрешения на клинические исследования нужно провести серию экспериментов на лабораторных животных, затратив на это средства и время, которое при современной высокой конкуренции в производстве ценится гораздо дороже денег. А ведь бывает и так (и мы об этом тоже говорили), что на животных все выходит гладко и четко, а люди после первого же введения препарата умирают. Ни один исследовательский центр в развитых странах, даже самый «безбашенный», не возьмется проводить клинические исследования при отсутствии официального разрешения. Последствия такой авантюры будут фатальными для ее организаторов.

Но почему бы не нанять биохакеров, которым никакие разрешения не требуются, и не провести исследование по нужной схеме? А еще никто не запрещает биохакерам, которые занимаются разработкой одной и той же темы, объединяться в рабочие группы или создавать частные исследовательские центры. Таким вот хитрым образом можно спокойно проводить несанкционированные клинические исследования с не очень большим количеством участников. Но ведь для исследований фазы I, которые, если выражаться по-современному, являются наиболее «стремными», будет достаточно группы численностью в несколько десятков человек. На сегодняшний день существует множество частных исследовательских организаций, сотрудники которых являются адептами биохакинга и производят на себе различные эксперименты. Но эти якобы отдельные, полностью самостоятельные эксперименты, на самом деле являются единым завуалированным несанкционированным клиническим исследованием. К слову будь сказано, что не на всякое исследование можно вообще получить разрешение даже при условии проведения экспериментов с участием лабораторных животных. Так что биохакинг биохакингу рознь и далеко не всегда стоит восхищаться и аплодировать, слыша или читая про то, как биохакеры помогают производителям лекарственных препаратов и медицинского оборудования[103].

Широкую общественность эта сторона действия биохакеров практически не пугает и не волнует. Гораздо страшнее другое – что в гаражной лаборатории методами генной инженерии создадут особо опасный вирус или какую-нибудь смертоносную бактерию. Многомудрые эксперты утверждают, что в домашних условиях одиночки никогда не смогут добиться подобного, но мир не раз был свидетелем тому, как гении делали невозможное возможным… Сами биохакеры напирают на принятые в их среде этические принципы и обещают сообщать куда следует обо всех исследованиях, вызывающих подозрения подобного рода. Обществу остается уповать на это, поскольку больше не на что уповать.

ПОСТСКРИПТУМ. Британский инженер-кибернетик Кевин Уорик по прозвищу «Капитан Киборг» является одним из любимых героев биохакеров. Начав с вживления себе под кожу чипа, позволявшего включать и выключать освещение, открывать и закрывать электронные замки и производить подобные этому простые действия, Уорик дошел до сложной электроники, связавшей его нервную систему с Интернетом. Но между экспериментами на себе и биохакингом существует огромная разница. Уорик не был экспериментатором-одиночкой, а работал в команде. В его исследовании «Проект Киборг» (Project Cyborg) принимало участие несколько университетов.

Глава девятнадцатая

Медикализация, или Как можно испортить кашу маслом

Медикализацией называется расширение полномочий медицины, процесс распространения влияния медицины на новые сферы жизни общества, на все новые и новые, и так без конца.

Медикализация – термин неоднозначный, он может иметь как позитивное, так и негативное значение. Так, например, внедрение медицины в такую сферу, как роды и развитие новорожденных детей, было однозначно положительным. И если кто-то в этом сомневается, то он неправ. Квалифицированная медицинская помощь при родах и квалифицированное медицинское наблюдение новорожденных – это без всякого преувеличения одно из величайших достижений медицинской науки и человечества в целом. Да, разумеется, и на этом светлом пути были свои ямы (вспомним про родильную горячку, которая «правила бал» в родильных домах в доасептическую эпоху), но в целом рожать и рождаться под медицинской опекой гораздо лучше, чем без нее.

Другим позитивным примером может служить медикализация детства. Не только новорожденные, но и вообще все дети до достижения совершеннолетия регулярно наблюдаются врачами, по крайней мере в нашей стране. Да и вообще любая диспансеризация (комплекс профилактических мероприятий, проводимых в целях оценки состояния здоровья) тоже может служить позитивным примером медикализации[104]. Или – примером положительной медикализации, так будет правильнее.

Но в случаях «гипертрофированного» вмешательства, когда медицина вмешивается туда, куда ей вмешиваться не следует, говорят об отрицательной медикализации. И в наше время говорят только о ней. Все хорошее осталось в прошлом, медицина внедрилась во все те сферы, где она была реально нужна, а затем начала вторгаться туда, где без нее могли бы спокойно обойтись. Классическим примером отрицательной медикализации может служить отношение к гомосексуализму как к болезни, которую можно и нужно лечить.

Другой отрицательный пример – медикализация старения.

Поймите правильно, в том, что люди пожилого возраста обеспечены медицинской помощью, ничего плохого нет и быть не может. Это очень хорошо и просто замечательно, иначе и быть не должно. В пожилом возрасте здоровью следует уделять повышенное внимание.

Повышенное! Повышенное, но не основное, оцените разницу. Пожилой возраст – это естественное состояние организма, а процесс старения – естественный процесс, запрограммированный в генах. Естественный, а не болезненный. Старость не должна носить заведомо медикализированную окраску. Поддержание здоровья и продление активного периода жизни пожилых людей – это хорошо. Отношение к пожилым людям как к больным – это плохо. Нельзя ставить знак равенства между понятиями «пожилой человек» и «больной человек». Пожилые люди представляют собой особую социально-возрастную группу, а не группу пациентов, и зачастую больше проблем им доставляет не состояние здоровья, а изменение отношения окружающих, связанное с их возрастом. Относясь к пожилым людям как к заведомо больным, общество навязывает им представление о собственной ущербности, а такое представление неизбежно приводит к развитию депрессии и различных неврозов. В лучшем случае (в лучшем!) дело ограничивается снижением самооценки, что тоже очень плохо. А ведь начиналось все с заботы…

Но не только пожилые люди страдают от медикализации. Гипертрофированное медицинское вмешательство в жизнь общества в наше время приобрело распространенный характер и охватило все возрастные группы. Образно говоря, масла в каше стало настолько много, что кашу тяжело, а то вовсе невозможно есть.

Возьмем хотя бы уже знакомые нам статины – препараты, понижающие содержание холестерина в крови. Конец восьмидесятых и все девяностые годы прошлого века были «золотой эрой» статинов. Всех людей, следящих за своим здоровьем, уровень холестерина заботил больше прочих показателей. Холестерин стал основным маркером продолжительности жизни. Если с холестерином все в порядке, то все вообще ОК, примерно так.

Но мы-то знаем, что это не совсем так и что Великая Холестериновая Истерия (иначе и не скажешь) была раздута для стимулирования продаж статинов. Рынки, если кто не в курсе, не только завоевываются, но и создаются, и второе гораздо выгоднее первого. Опять же на струнах заботы о своем здоровье играть очень легко, нужно только правильно выстроить стратегию убеждения. Короче говоря, сначала навязываем обществу болезнь, а затем начинаем навязывать лекарство от нее.

Наверное, не существует мужчины, у которого ни разу в жизни не возникали проблемы с эрекцией. Эта функция чрезвычайно зависима. Усталость, нервный стресс, внезапно возникшие ассоциации, посторонний шум и многое разное другое могут «спугнуть» эрекцию. Один или несколько эпизодов – это еще не болезнь, которая требует лечения, это физиология, а не патология. Но если вы производите средство, улучшающее качество эрекции, то вы будете стремиться к тому, чтобы объявить патологическим любое нарушение эрекции. И что в результате? Качеству эрекции придается гипертрофированное значение – оно всегда должно быть на высоте, иначе надо принимать лекарство. Вот она, медикализация во всей ее неприглядной красе.

Далеко не каждое продвижение медицинского продукта можно считать медикализацией. Медикализация – понятие социальное, и о ней можно говорить лишь при социально значимых вторжениях медицины в жизнь общества, когда обществу навязываются неверные установки, такие, например, как культ качественной эрекции, культ «нормального» холестерина или же культ преступного гомосексуализма.

Медикализация детства тоже может приобретать отрицательную окраску, когда забота о здоровье подрастающего поколения переходит в навязывание витаминно-минерального культа. Нам внушают, что здоровое детство немыслимо без витаминно-минеральных комплексов, которые помогают организму развиваться правильным образом. Посмотрите, как рекламируются продукты питания, предназначенные для детей – на одно слово «вкусно» будет приходиться добрая дюжина «полезно». «Наш продукт хорош, потому что он содержит кальций и такие-то витамины!» «Мой ребенок каждый день пьет “Супермегагигавит”[105] и потому никогда не болеет!» «Все кукурузные хлопья вкусны, но наши еще и полезны, потому что в них очень много… (вставьте сами, что вам больше нравится).

Нет, никто не оспаривает необходимости витаминов и микроэлементов для нормальной жизнедеятельности организма. Мы о другом. О том, что при нормальном, гармонично сбалансированном питании (Гугл Великий вам в помощь!) организм, что взрослый, что детский, получает достаточное количество этих веществ и совершенно не нуждается в супермегагигавитах и витаминизированных пищевых продуктах. Более того – переизбыток витаминов так же вреден, как и их недостаток. С пищей опасное количество витаминов получить практически невозможно[106], а вот при чрезмерном увлечении витаминными препаратами это легко. Кстати говоря, культ витаминов распространяется не только на детей, но и на взрослых. Нам внушают, что витамины нужно принимать зимой, чтобы уберечь себя от гриппа, весной, потому что весной у всех бывает авитаминоз, а также осенью – в рамках подготовки к грядущей зиме… Самый смешной из этих призывов – весенний. Подумайте сами – о каком весеннем авитаминозе можно вести речь у современных людей, которые питаются нормальным образом. Разве у вас зимой на столе не бывает яблок, бананов, свеклы, моркови, цитрусовых, огурцов, капусты, молочных и мясных продуктов? И от гриппа вас витамины не спасут (простите автору, если он кого-то огорчил). Во время эпидемий гриппа спасение заключается в максимально возможном ограничении контактов с другими людьми.

К слову – об эпидемиях. Известный философ Иван Иллич в своей книге «Медицинская Немезида», посвященной проблеме гипертрофированной медикализации современного общества, называет медицину «самой быстро распространяющейся эпидемией нашего времени»[107]. Иллич придерживался радикальных левых взглядов, что не могло не отразиться на его трудах, но в целом «Медицинская Немезида» интересна и заслуживает близкого знакомства (при условии, что проблема медикализации вообще вам интересна). Если у вас возник вопрос – к чему тут Немезида – древнегреческая богиня возмездия, – то она вполне к месту. Немезида карала тех, кто переходил границы дозволенного, а именно это, по мнению Иллича, делает современная медицина, переставшая осознавать свои пределы, стремящаяся к максимальному распространению своего влияния. Медицина должна приходить на помощь лишь тогда, когда ее зовут, когда к ней обращаются, а не выступать в роли бесцеремонного незваного гостя, навязывающего хозяевам дома свою волю с целью усиления своего влияния и получения дополнительных прибылей.

Философ Мишель Фуко рассматривал медикализацию как особую политическую технологию или систему управления обществом и утверждал, что медицина превратилась в инструмент управления уже в конце XVIII века. В статье «Рождение социальной медицины», которая была опубликована в 1975 году, Фуко показал медикализацию как рост медицинского контроля и распространение медицинских представлений, обусловленных развитием промышленного капитализма (машинного производства), бюрократии и рационализма. Эти тенденции сформировали новое, прагматично-технократическое отношение к природе вообще и к человеческой природе в частности. Здоровье начало рассматриваться как товар или просто как материальная ценность. В свете этого государства начали осознавать выгоды, которые могло приносить развитие медицины, и занялись этим развитием. Прогресс в медицинской сфере привел к ее распространению на такие стороны человеческой жизни, которые прежде не удостаивались врачебного внимания (например сексуальность). То, что вначале было сугубо положительным, впоследствии приобрело и отрицательные черты.

Надо сказать, что медикализация современного общества – это не просто проблема, а очень крупная проблема. Если так пойдет и дальше, то вид Человек разумный (Homo sapiens) может превратиться в вид Человек больной (Homo morbus) или, если подобрать более благозвучное название, то в вид Человек медицинский (Homo medicus). Это, разумеется, шутка, но в каждой шутке, как известно, есть только доля шутки, а все остальное – правда.

Вот один пример. Приходилось ли вам слышать о синдроме дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ)? Это неврологическо-поведенческое расстройство развития, начинающееся в детском возрасте и проявляющееся нарушением концентрации внимания, гиперактивностью и плохо управляемой импульсивностью. В ныне действующем Десятом пересмотре Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем (это документ Всемирной организации здравоохранения), СДВГ под названием «Расстройство с дефицитом внимания и гиперактивностью» входит в рубрику «Психические расстройства и расстройства поведения», то есть считается заболеванием. Однако многие врачи, а также психологи с этим не согласны. Они считают СДВГ не заболеванием, а особенностью поведения, грубо говоря – чертой характера. И не надо думать: «Да какая разница? Как говорится – хоть горшком назови, только в печку не ставь!» Разница между больным человеком и человеком, имеющим некие особенности поведения, принципиальная. Точно такая же принципиальная разница существует между лечением заболевания и коррекцией поведения.

Бывало и хуже. В Советском Союзе для борьбы с инакомыслящими использовался психиатрический диагноз вялотекущей, или, если по-научному, то малопрогредиентной, шизофрении, который ввел в обиход видный советский психиатр Андрей Снежневский. Этот диагноз выставляли при отсутствии характерной шизофренической симптоматики и свойственных этому заболеванию личностных изменений. Было достаточно косвенных клинических проявлений, таких, например, как склонность к ипохондрии или какие-то невротические расстройства. По сути дела, любого человека можно было объявить шизофреником со всеми вытекающими из этого диагноза последствиями – ограничением дееспособности, принудительным содержанием в психиатрической больнице, запретом на определенные профессии. Там, где к человеку не мог придраться закон, за дело брались психиатры, а результат был одним и тем же – неугодного властям человека изолировали от общества. Надуманный диагноз вялотекущей шизофрении – это крайняя степень «плохой» медикализации, осуществляемой на государственном уровне.

Кстати говоря, уже знакомый вам Мишель Фуко в рамках исследования медикализации уделял много внимания властно-дисциплинирующей функции психиатрии[108]. Психиатрия как отдельная медицинская специальность появилась в начале XIX века, но до середины ХХ века, когда были созданы психотропные препараты, основными видами психиатрической помощи было содержание в закрытом медицинском учреждении и уход. Фуко писал о том, что вскоре после своего рождения психиатрия стала позиционировать себя в качестве эффективного средства защиты общества от социально опасных субъектов, распознавать которых могли только психиатры. И только психиатры могли применять к этим субъектам дисциплинирующее воздействие в лечебницах-изоляторах. Оттуда все и пошло-поехало…

Вы сейчас читаете книгу на медицинскую тему, не будучи при этом медиком? Примите поздравления – вы стали еще одной жертвой медикализационной эпидемии. Но ваш случай в лечении не нуждается, потому вы получаете поздравления, а не соболезнования. Такое проявление медикализации, как рациональное отношение к собственному организму и интерес к медицинской науке, – это хорошая, правильная медикализация. Чем больше вы знаете о своем теле, тем лучше. И разбираться в основах медицины тоже не мешает, хотя бы для общего развития. Важно только не переступать грань и не заниматься самолечением или же незаконной медицинской практикой (например, консультировать по Skype), иначе к вам явится Немезида с карающим мечом или ее посланцы в форменной одежде. И несуществующие болезни у себя искать тоже не следует, это до добра не доводит. Но, например, понимать, что при вашем питании у вас не будет весеннего авитаминоза, очень полезно. Чем больше человек знает, тем меньше у него шансов стать жертвой сторонних манипуляций. Так что, выступая против медикализации, необходимо отделять зерна от плевел, иначе есть риск вместе с грязной водой выплеснуть из ванночки и ребенка.

ПОСТСКРИПТУМ. «Лечить тогда, когда нельзя не лечить», – сказал однажды основоположник отечественной клинической фармакологии Борис Евгеньевич Вотчал. Если кто не понял, то это был рецепт средства для борьбы с нежелательной, гипертрофированный медикализацией.

Глава двадцатая

Факир достает из рукава феникса, или Альтернативное большинство против доказательного меньшинства

Насчет большинства сказано не ради красного словца, это чистая правда. По данным Российской академии наук, в нашей стране имеется около 800 000 целителей и примерно 640 000 дипломированных врачей. Иными словами, на 5 «альтернативщиков» приходится 4 врача. Во многих странах разница еще больше.

Название «альтернативная медицина» не очень удачное, потому что речи о настоящей альтернативе в данном случае не идет. Более уместным было бы название «недоказательная медицина», которое более четко отражало бы сущность всех этих разнообразных, разномастных течений, которых объединяет только одно – отсутствие доказанной эффективности.

Формально таких «доказательств» полным-полно, но при пристальном рассмотрении все они не вызывают доверия. Так, например, в КНР проведено множество якобы успешных клинических исследований средств традиционной китайской медицины. Практически любое такое исследование оказывается успешным, однако при попытке повторения на Западе (то есть в Европе или США) воспроизвести результаты не удается. Кокрейновские обзоры китайских клинических исследований не подтверждают эффективности традиционных препаратов. Вот отрывок из резюме систематического обзора исследований средств, предназначенных для снижения уровня холестерина в крови: «Были рассмотрены 22 рандомизированных контролируемых испытания пяти различных китайских травяных лекарств. Испытания длились от одного до шести месяцев (в среднем 2,3 месяца) и охватили 2130 участников. Не было никаких данных о сердечно-сосудистых событиях и смерти от любой причины… Серьезных нежелательных явлений не наблюдалось. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что некоторые растительные лекарственные препараты показали некоторый эффект снижения уровня холестерина. Однако из-за значительных ограничений качества включенных испытаний, прежде чем можно будет сделать какие-либо уверенные выводы о влиянии китайских травяных лекарств на гиперхолестеринемию[109], потребуются дальнейшие более качественные и более строго выполненные исследования»[110].

Некоторые растительные лекарственные препараты показали некоторый эффект, но исследования проводились неверно – то же самое можно прочесть и в других Кокрейновских обзорах, посвященных средствам традиционной китайской медицины.

Впрочем, китайские активисты доказательной медицины не скрывают того, что рассматривают доказательный подход как инструмент для «распространения методов традиционной китайской медицины на международном уровне»[111].

Китайцы славятся своим супервнимательным, если не сказать «трепетным», отношением к традициям и ритуалам, а китайская медицина – это важная часть китайской культуры. Древние трактаты, оригинальные методы, снадобья, от которых просто дух захватывает… Эти снадобья очень сильно похожи на те, что были распространены в средневековой Европе (с ними еще Парацельс пытался бороться, стараясь перевести медицину в целом и фармацевтику в частности на химический путь). Желчь медведя, рог носорога, лапы тигра, мясо змеи… Согласитесь, что препараты, содержащие подобные ингредиенты, «вставляют» сильнее, чем какой-нибудь «скучный» эритромицин. Китайцы любят лечиться так, как лечились деды и прадеды, но при этом современное здравоохранение Китая представляет собой гибрид китайской медицины с западной. Казалось бы – зачем при наличии столь замечательной традиционной медицины нужна еще и западная? Однако вот же – нужна. Китайские студенты-медики изучают западную физиологию наряду с традиционной теорией гармоничного сочетания двух противоположных начал Инь и Ян. Не стоит удивляться тому, как можно совмещать столь разные, практически взаимоисключающие взгляды. При желании, как говорится, все возможно. Пациенту с пневмонией китайский врач назначит антибиотики, но, скорее всего, к ним будет добавлено что-то «укрепляющее» из традиционного арсенала. Пациенту с острым инфарктом миокарда сделают тромболизис, но после наряду со всем, что положено назначать на Западе, примут меры для устранения дефицита Ян. Традиции нужно чтить.

Вот показательный факт. С 1949 года, в котором была образована Китайская Народная Республика, средняя продолжительность жизни в Китае возросла с 35 до 73 лет. Можно рассматривать это только как достижение коммунистического строя, при котором медицинская помощь стала бесплатной и более доступной, а количество медицинских учреждений неуклонно росло. Но можно посмотреть и с другой позиции – наряду с развитием сети медицинских учреждений в них все больше внедрялся западный подход к лечению болезней, укреплялись позиции современной научной медицины.

В 2015 году сторонники китайской традиционной медицины получили козырь, который, на первый взгляд, невозможно побить никакой другой картой – китайский фармаколог Ту Юю, специализирующаяся в области традиционной китайской медицины, получила Нобелевскую премию по медицине и физиологии за разработку нового противомалярийного препарата. Этот препарат появился следующим образом – Ту Юю и ее помощники изучили более 2000 старинных трактатов, заинтересовались действием настоя полыни, выделили из него активное вещество под названием артемизинин, и стали его изучать, а затем синтезировали более эффективные производные артемизинина, подходящие для практического использования.

Суть произошедшего можно передать двояким образом. Можно сказать, что знатоки традиционной китайской медицины нашли в старинных трактатах эффективное лекарство от малярии, и начать петь дифирамбы. Но правильнее будет сказать, что современными химическими методами был изучен один из компонентов настойки полыни, с древних времен применявшейся в Китае для лечения малярии, а затем все теми же химическими методами были созданы его производные, пригодные для лечения малярии. Разница между двумя этими высказываниями большая, не так ли?

Современная альтернативная медицина, если выражаться образно, стоит на трех столпах и множестве подпорок. Столпы – это китайская традиционная медицина, аюрведа и гомеопатия. К «подпоркам» можно отнести все остальное, начиная с ароматерапии и заканчивая уринотерапией. Но смысл всегда в том, что факир достает из рукава феникса – в том, что вам предлагают некое чудо, недоступное или непонятное научной медицине.

Вот что интересно – до семидесятых годов ХХ века в СССР, Западной Европе, США, Канаде и Австралии альтернативная медицина была представлена тремя «патиями» – гомеопатией, натуропатией и остеопатией[112], которые особой популярностью не пользовались. Вполне можно было ожидать, что к концу столетия эти направления совсем исчезнут. Но вдруг…

Но вдруг повсеместно возник большой интерес к альтернативным и нетрадиционным способам лечения. Спрос рождает предложение. Три патии восстали из пепла и расправили крылья, начали распространяться методы китайской, индийской и тибетской медицины, создавались новые направления… Во второй половине просвещенного и прогрессивного ХХ века такой уход от научной медицины в сторону ненаучной выглядел парадоксальным, но парадокс этот оказался весьма живучим – просуществовал до наших дней и, скорее всего, просуществует еще долгое время.

Что делать, если любимый человек, которому доверяли безмерно, оказался совсем не таким надежным и хорошим? Выходов два – уйти из жизни или искать другую опору. Во второй половине ХХ века человечество начало разочаровываться в научной медицине, которая развивалась очень интенсивно, но так и не научилась лечить многие болезни. Да и те, которые научилась, излечивала далеко не всегда. Странное какое-то создалось положение – атом расщеплять научились, а псориаз лечить не можем. А если что и можем, то зачастую – ужасно неудобным образом. При сахарном диабете приходится по нескольку раз в день делать инъекции инсулина. Инсулин в таблетках фармацевты сделать не могут, потому что этот белок расщепляется пищеварительными ферментами. Устранить причину гипертонии раз и навсегда в 90 % случаев невозможно, людям приходится до конца жизни регулярно принимать таблетки… Выражаясь современным языком, к медицине «накопилось много вопросов», на которые она не могла дать внятных ответов. Развитие научной медицины прекрасно описывается пословицей «чем дальше в лес, тем больше дров» – чем глубже ученые проникают в тайны человеческого организма, тем больше нерешенных проблем встает перед ними. Поневоле начнешь мечтать о том, чтобы бросить к чертям собачьим всю эту науку и заняться таким простым и приятным делом, как восполнение дефицита Ян или Инь при помощи растительных пилюлек.

Разумеется, ученые так никогда не поступят, никогда не пожертвуют научным ради ненаучного, а вот обычные люди, далекие от научных реалий, вполне могут предпочесть научному ненаучное, если это ненаучное покажется им более эффективным. Для того чтобы жить хорошо, то есть спокойно, нам нужно быть уверенными в широких возможностях медицины. И если каких-то возможностей в ее арсенале нет, мы найдем их в другом месте. Известно же, что кто ищет, тот всегда найдет.

Согласно правилам сценаристов, у каждого главного героя непременно должно быть «сокровище», некое исключительное качество, причем позитивного характера, такое, чтобы зрителю самому захотелось обладать им. Точно такое же «сокровище» есть у каждого направления альтернативной медицины. За китайской традиционной медициной и аюрведой стоит история, протяженностью в несколько тысячелетий. Гомеопатия привлекает отсутствием побочных действий от крупинок сахара, выдаваемых за различные препараты, полученные в результате невероятного количества разведений. Да и принцип «лечить подобное подобным» – сам по себе Сокровище, уж очень он привлекателен. Натуропатия берет своей «жизненной силой», остеопатия – простотой объяснений и приятными массажами… Jedes tierchen hat sein pläsierchen, что в переводе с немецкого означает: у каждой зверушки свои игрушки.

Условным «недостатком» (только в кавычках и никак иначе!) официальной научной медицины стала ее сложность. Пациенты не могут понять механизмы, вызывающие развитие тех или иных заболеваний и принципы, на которых основано лечение. Для этого нужно иметь специальное образование. А все непонятное бессознательно кажется нам неправильным, ведь мы же не дураки и способны понимать, что к чему. Это с одной стороны, а с другой непонятными кажутся такие вещи, как отсутствие действенных противовирусных препаратов. Натуральную оспу удалось одолеть, а против вируса иммунодефицита человека все никак не удается создать надежное оружие…[113] А вся альтернативная медицина, хоть исконная китайская, хоть аюрведа, хоть гомеопатия, просты для восприятия. Они считают болезнями отдельные симптомы или группы симптомов и предлагают простые методы их устранения – восполнение дефицита Инь или Ян, прочистку энергетических каналов, лечение подобного подобным и т. п. Все это кажется понятным, ну хотя бы в общих чертах, а все понятное вызывает доверие. «Сейчас мы восполним ваш дефицит Ян этим "согревающим" препаратом, и все будет хорошо…».

Против научной медицины играет не только ее научная сложность, но и научная объективность, иначе говоря – доказательность. Да, представьте себе, доказательность тоже может восприниматься как «недостаток». Там, где научная медицина бессильна (пока еще бессильна), она заявляет об этом прямо. Врачи давно перестали вводить пациентов в заблуждение относительно шансов и прогнозов, поскольку по современным цивилизованным представлениям каждый человек имеет право на полную и достоверную информацию о состоянии своего здоровья. А та же аюрведа берется лечить все подряд вне зависимости от процесса, сроков и состояния пациента.

В Индии, Непале и Шри-Ланке аюрведа пользуется такой же популярностью, как и традиционная китайская медицина в Китае. Даже, пожалуй, и большей популярностью, потому что в этих странах научная медицинская помощь доступна далеко не всем. Множество клинических исследований, проведенных в Индии, подтверждают эффективность аюрведических средств и при этом не вызывают доверия и не выдерживают критического анализа. Но на волне интереса ко всему восточному и неординарному, который захлестнул западное общество примерно полвека назад, аюрведа широко распространилась по миру и завоевала множество сторонников. «Всеядность» альтернативной медицины, стремящейся охватить всех-всех-всех, создает ореол всемогущества. Довольно значительную часть среди тех, кто лечится гомеопатией, аюрведическими препаратами, иглоукалыванием или методами остеопатии, составляют люди, разуверившиеся в возможностях научной медицины. Пока они верят в альтернативные методы, срабатывает эффект плацебо. Собственно, вся альтернативная медицина держится на эффекте плацебо, внушении и самовнушении. А если это не так, то хотелось бы получить какие-то убедительные доказательства… Которых пока еще нет. Разбирать «по косточкам» каждую разновидность альтернативной медицины мы не станем, поскольку для этой широкой темы нужна отдельная книга, тома в три, если не в четыре. Да и стоит ли перемывать эти «косточки», ведь они не раз уже перемыты-перебраны. Нам сейчас важно было провести нечто вроде общего (и беглого) обзора перед тем, как сказать, что с позиций доказательности все, что используется для обследования и лечения, должно иметь научное подтверждение своей эффективности. При отсутствии такого доказательства метод считается неэффективным. В научной медицине действует «презумпция неэффективности», которую можно сравнить с юридической презумпцией невиновности.

Важно понимать следующее.

Первое – бесполезность альтернативной медицины не означает ее безвредности. Известны случаи отравления даже гомеопатическими препаратами, в которых после многократных разведений действующего вещества вообще не должно оставаться. Однако при технологических нарушениях гомеопатические препараты могут содержать опасные дозы ядовитых веществ. Несколько лет назад в продукции компании Hyland’s, крупнейшего в США производителя гомеопатических средств, было выявлено высокое содержание ядовитых алкалоидов белладонны. Эти препараты предназначались для купирования неприятных ощущений, вызванных прорезыванием зубов у детей. В течение 10-летнего периода, с 2006 по 2016 год, Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США получило сообщения о «побочных эффектах» от гомеопатических зубных таблеток или геля, наносимого на десны, производства Hyland’s у более чем 370 детей, восемь из которых умерли.

В отличие от «научных» лекарственных препаратов, гомеопатические препараты и прочие средства из арсенала альтернативной медицины не должны доказывать свою эффективность и безопасность для того, чтобы попасть на рынок. С одной стороны, это вроде как логично, поскольку альтернативные снадобья не являются лекарствами, потому и контроль за ними не такой строгий. С другой стороны, если уж они используются для лечения, или, если точнее – для создания видимости лечения, то контроль за ними должен быть таким же жестким, хотя бы в плане безопасности. Но получается, что в аптеках рядом с препаратами, прошедшими все положенные фазы исследований, продаются препараты никем никогда не исследованные. Это неправильно.

Но у альтернативных, то есть неэффективных методов «лечения», есть и другая опасность, которая гораздо хуже токсичности отдельных препаратов. Альтернативные методы отвлекают пациентов от научного лечения с доказанной эффективностью, вынуждая их попусту тратить драгоценное время. В результате заболевание нередко запускается настолько, что его лечение становится очень сложной, а иногда и вовсе невыполнимой задачей. И если официальная медицина учитывает и анализирует как достижения, так и ошибки с недостатками, то альтернативная медицина ни на что, кроме своих мнимых достижений, внимания не обращает. Помните об этом всегда и выбирайте лучшее из эффективного.

ПОСТСКРИПТУМ. Морская вода, если кто не в курсе, – уникальное лекарственное средство, данное нам матушкой-природой. В морской воде содержится множество полезных элементов, таких как нужные костям кальций и фосфор, йод, который необходим щитовидной железе, успокаивающий нервную систему бром, фтор, который вместе с фосфором и кальцием участвует в образовании костной ткани и зубной эмали. Кроме того, морская вода содержит ряд биологически активных природных веществ, оказывающих стимулирующее и укрепляющее действие на организм. А уникальная структура морской воды позволяет ей выводить из организма радиацию…

Стоп! Не вздумайте, пожалуйста, пить морскую воду в лечебных целях. Ничего, кроме расстройства пищеварения, она вам не принесет. Все сказанное о пользе морской воды было чушью, созданной на основе манипуляционных технологий, широко используемых адептами альтернативной медицины и различными шарлатанами. Берется какой-то условно полезный для организма компонент и без учета его химической формы и его концентрации делается вывод о полезности всего снадобья, в котором этот компонент содержится. Слова «стимулирующее и укрепляющее действие» или «уникальная структура» звучат духоподъемно-вдохновляюще, но никогда не стоит попадать под очарование общих фраз. Если это на самом деле работает, то объяснение действия будет конкретным, а не отвлеченно-абстрактным.

Вопрос на сообразительность – могут ли быть в арсенале альтернативной медицины лечебные или диагностические средства с доказанной эффективностью?

Ответ: нет, по умолчанию не могут, поскольку все, что имеет доказанную эффективность, автоматически причисляется к средствам медицины научной.

Глава двадцать первая

Без розовых очков

Вообще-то эта глава задумывалась как последняя, но в конечном итоге стала предпоследней, а то получилось бы, что начали мы за здравие, а закончили за упокой. Так что последней стала глава о правилах чтения медицинской литературы.

А теперь давайте снимем розовые очки и отложим их в сторону, потому что они нам при чтении этой главы не понадобятся.

Вы уже читали (и еще прочтете) о людях с богатым воображением, которые по воле судьбы пытались реализовать свой творческий потенциал в научной литературе. В результате художественная литература потеряла выдающихся писателей, фантастов или сказочников, а научная литература ничего не приобрела. Но в этой главе речь пойдет не об отдельных фантазерах, а о…

А о той ситуации с клиническими исследованиями, которая сложилась на сегодняшний день.

Ежегодно в мире проходит 25 000–30 000 клинических исследований. Цифра эта примерная, «на глазок». В литературе вы можете встретить и другие данные. Многие авторы учитывают только зарегистрированные исследования, но далеко не все они регистрируются, поскольку обязательная регистрация клинических исследований требуется лишь в некоторых странах, например в США. Если вы любите во всем точность (а ведь можно с уверенностью предположить, что именно таково большинство читателей этой книги), то плюньте на цифры и знайте, что ежегодно в мире проходит великое множество клинических исследований. И в этом нет ничего удивительного, потому что мы с вами живем в эпоху невероятного прогресса. За минувшие полвека человечество сделало в своем развитии скачок, который превышает все то, что было сделано раньше…

Стоп! Автор немного увлекся и забыл снять розовые очки, за что просит прощения. Снял. Отложил подальше, чтобы не надеть машинально.

Знаете ли вы, что самое интересное в современных клинических исследованиях, большинство из которых (а если верить их организаторам, так все сплошняком) основаны на непоколебимых принципах доказательной медицины?

Самое интересное то, что многие из этих замечательных исследований невозможно воспроизвести! Иными словами, проводя то же самое, другие исследователи получают совершенно иные результаты, в смысле отличающиеся настолько, что никакими статистическими погрешностями их не объяснить.

Давайте на всякий случай проговорим, что биологические законы, объясняющие все, что касается живых организмов, сугубо объективны. Если правильно проведенное исследование дало такие-то результаты, то их можно воспроизвести в другом правильном исследовании, проведенном тем же методом. Если же результаты не воспроизводятся, значит они неверные.

Лирическое отступление

В девяностых годах, когда автор этой книги работал врачом кардиологического отделения одной из московских больниц, не было в кардиологии проблемы актуальнее снижения повышенного уровня содержания холестерина в крови. Отечественные корифеи, ссылаясь на своих зарубежных коллег, активно рекомендовали назначать всем пациентам с высоким уровнем холестерина в крови препараты из группы статинов, которые тогда только появились в аптеках. Очень скоро дошло до того, что статины (весьма, к слову будет сказано, недешевые) стали рекомендоваться всем пациентам с ишемической болезнью сердца (ИБС) вне зависимости от исходного уровня холестерина (да вот, представьте) и прочих параметров. Диагностировали ИБС? Начинай принимать статины (если, конечно, деньги на это есть), потому что статины продлевают жизнь, снижают уровень смертности. С побочными эффектами статинов, такими, например, как неблагоприятное влияние на печень и скелетные мышцы, приходилось мириться. Разумеется, все, что говорилось о статинах, бралось не с потолка, а из научных статей, сообщающих о результатах клинических исследований, спонсируемых компанией-производителем.

Если вы пожелаете, то можете самостоятельно проработать эту тему, благо информации в Сети предостаточно. Если же вам неохота напрягаться, то поверьте автору – подавляющее большинство (в среднем – 80–90 %) всех клинических исследований спонсируют производители. И в этом нет ничего удивительного, потому что эти исследования в первую очередь им и нужны. Вы уже знаете, что путь нового продукта к прилавку проходит через серию клинических исследований. Кто будет оплачивать эти исследования? Производители!

Да, какие-то важные исследования могут оплатить государственные структуры или общественные организации, но львиную долю исследовательской работы финансируют те, кто заинтересован в продвижении исследуемых средств. Разумеется (и это слово здесь не случайно), в исследованиях, спонсированных производителями, продукты предстают в более выгодном свете, нежели в тех исследованиях, которые спонсируются из других источников. В начале текущего тысячелетия соотношение «позитивизма»[114] в исследованиях, спонсируемых производителями и непроизводителями, составляло 5 к 1. В наше время она составляет 4 к 1. Тенденция к уменьшению «позитивизма» не может не радовать, поскольку она свидетельствует о возрастающей объективности клинических исследований, но соотношение все еще остается тревожным. Ясно, что контроль клинических испытаний должен быть более строгим. Но государственные структуры и прочие организации, имеющие полномочия это делать, не в состоянии проконтролировать даже половину проводимых исследований. Контроль осуществляется выборочно. И всякий раз что-то да всплывает на поверхность.

Но давайте вернемся к статинам. Несколько лет назад при повторном анализе клинического исследования, рекомендовавшего широкий прием статинов[115], выяснилось, что на самом деле их стоит принимать только людям с высоким риском развития острого инфаркта миокарда. У данной группы польза от статинов несомненна и позволяет мириться с довольно тяжелыеми побочными эффектами их приема. Всем же прочим статины приносят больше вреда, чем пользы[116].

Обратите внимание на то, что новый вывод, сильно отличающийся от старого, был сделан на основе повторного анализа уже проведенного исследования, а не в результате какого-то нового исследования. История та же – взгляд другой. Выявить ошибки в исследованиях можно не только посредством их воспроизведения, но и при помощи беспристрастного анализа.

Копья вокруг статинов ломаются до сих пор. Сторонники их широкого назначения любят ссылаться на то, что у статинов нового поколения побочные эффекты выражены гораздо слабее, чем у их «прадедов», но нам сейчас важны не истинные показания к назначению статинов, а то, что выводы, на основании которых лечение статинами проводилось около 10 лет, были не совсем верными. То, что было справедливо для группы высокого риска, распространили на всех пациентов с ИБС, имеющих незначительное повышение уровня холестерина крови. На вопрос – способствовало ли это искажение увеличению продаж статинов? – дайте ответ самостоятельно.

Для того чтобы получить нужные результаты, используются различные способы, начиная с прямой фальсификации и заканчивая такими «фиговыми листочками», как манипуляции с распределением пациентов по группам, с дозировками, с определением исходов исследования (конечных точек).

17 мая 1999 года в газете «Нью-Йорк Таймс» (если кто не в курсе, то это вторая по тиражу газета в США) была опубликована статья с шокирующим названием «Врачебные исследования лекарственных препаратов превращаются в мошенничество»[117].

Статья начиналась так: «Если в прибыльном бизнесе исследования лекарственных препаратов когда-либо был чудо-мальчик, то этим мальчиком является доктор Роберт Фиддес. Всего за несколько лет доктор Фиддес превратил свою унылую медицинскую практику в исследовательский джаггернаут[118], с бешеной скоростью набирающий пациентов для экспериментов с лекарственными препаратами. Успехи сделали его магнитом для производителей, отчаянно рыскающих по стране в поисках тех, на ком можно испытывать свою продукцию. Большие и маленькие компании осыпали его миллионами долларов в качестве платы за более чем 170 исследований…».

Доктор Фиддес возглавлял компанию с представительным названием «Исследовательский институт доктора Фиддеса в Южной Калифорнии» (Dr. Fiddes’s Southern California Research Institute). В статье эта компания называется «одним из самых коррумпированных исследовательских организаций, когда-либо обнаруженных правоохранительными органами». Использовались любые способы фальсификации, начиная с включения в исследования «мертвых душ» и заканчивая фальсификацией анализов. Фиддес держал в фирме сотрудницу, у которой в моче присутствовал белок, чего в норме быть не должно, и выдавал ее мочу за мочу тех участников исследований, у которых нужно было иметь такой результат. Если была нужна кровь с такими показателями, Фиддес находил ее у практикующих коллег, которым говорил, что кровь с данными показателями нужна ему для научной работы. Если в организме участников исследования антибиотиков должны были присутствовать определенные бактерии, Фиддес покупал нужную культуру и раскладывал ее по чашкам с именами участников, у которых подобных бактерий не было. Если было невозможно найти для исследования пациентов с артритом коленного сустава, Фиддес договаривался с заказчиками о том, что сам будет давать заключения по рентгеновским снимкам и находил признаки артрита там, где их не было.

В мошенничествах, длившихся около 10 лет, участвовали практически все сотрудники института доктора Фиддеса. Иногда здоровью участников исследований сознательно наносился вред. Так, например, в 1995 года «исследовательский институт» начал работу по исследованию «Козаара» – препарата, снижающего артериальное давление, который производила уже знакомая вам компания Merck. Среди участников исследования была семидесятилетняя Арлин Робертс, у которой на фоне приема препарата давление повысилось до опасных значений. Координатор исследования отправил Робертс к доктору Фиддесу. Вместо того чтобы исключить ее из исследования и перевести на обычную терапию, Фиддес добавил к «Козаару» два других препарата, что, по идее, подразумевало прекращение участия в исследовании, поскольку оценить эффект «Козаара» на фоне других препаратов аналогичного действия было невозможно. Но Робертс осталась в исследовании. Лечение, назначенное Фиддесом, было плохо продумано. В результате у Арлин Робертс сильно замедлился сердечный ритм, появились обмороки и нарушения речи, но Фиддес сказал, что ничего страшного не происходит. Робертс продолжила участвовать в исследовании.

Девизом доктора Фиддеса была циничная фраза: «Этим делом можно управлять на словах, и я выучил нужные слова». Комментарии здесь, как говорится, излишни.

Фиддеса «сдала» одна из уволившихся сотрудниц. Примечательно, что ее первое сообщение о многочисленных нарушениях в «Исследовательском институте» Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США оставило без последствий. Официальная отговорка была обычной для таких случаев: «Надо разобраться». Но когда скандал набрал обороты, когда о проделках Фиддеса стали рассказывать другие сотрудники «Института», а несколько координаторов исследований признали, что замечали за ним «определенные нарушения», Управлению пришлось принять меры.

Доктор Фиддес не единственный фальсификатор такого масштаба. Скандалы подобного рода возникают регулярно. Исследователи дают производителям выгодные результаты, а контролирующие органы делают вид, что все в порядке.

Фиддес действовал с невероятной наглостью, нарушая все, что только можно нарушить. Но есть три «волшебных инструмента», позволяющих манипулировать результатами без особого риска. Да что уж там – практически без риска.

Умные люди не проводят исследований только на бумаге и не включают в них несуществующих людей или тех, кто по каким-то причинам не может принимать участие. Умные люди немного «пошаманят» при распределении участников по основным и контрольным группам и получат нужный состав. Всегда ясно, как нужно производить отбор для того, чтобы доказать эффективность препарата. В основную группу включаются преимущественно пациенты с легкими формами заболевания (и небольшим стажем заболевания), а в контрольную набирают преимущественно давно болеющих людей с тяжелой формой заболевания.

Умные люди могут манипулировать с дозировками. Если члены контрольной группы получают не плацебо, а какой-то иной аналог исследуемого препарата, то можно назначить этот аналог в небольшой дозе, которая не даст выраженного терапевтического эффекта. А основной препарат можно, напротив, давать в «ударных» дозах, чтоб эффект проявился как следует.

В Хельсинкской декларации «Этические принципы проведения медицинских исследований с участием человека в качестве субъекта», которая разработана Всемирной медицинской ассоциацией[119], есть отдельная статья, регламентирующая применение плацебо в клинических исследованиях (№ 33). В ней сказано следующее: «Польза, риски, неудобства и эффективность нового вмешательства должны оцениваться в сравнении с лучшими из проверенных вмешательств, за исключением следующих случаев:

– когда не существует проверенного метода вмешательства, приемлемым является использование в исследованиях плацебо или отсутствия вмешательства, либо

– когда в силу убедительных и научно-обоснованных методологических причин использование любого вмешательства, менее эффективного, чем лучшее из уже проверенных, а также использование плацебо либо отсутствия вмешательства необходимы для оценки эффективности, либо безопасности исследуемого вмешательства…

Крайне важно не допускать злоупотребления такой возможностью».

Проще говоря, новое надо сравнивать с лучшим из имеющегося в наличии на сегодняшний день. Если сравнивать не с чем, тогда можно при клиническом исследовании нового препарата давать участникам контрольной группы плацебо. Также можно использовать плацебо и при наличии эффективных аналогов, но только в силу убедительных и научно обоснованных методологических причин. На деле же новые препараты сравниваются с плацебо в отсутствие таких причин. Нет, убедительная причина есть, только она носит не научно обоснованный методологический характер, а сугубо коммерческий. В сравнении с «пустышкой» любой препарат, даже слабый, продемонстрирует определенный эффект, который можно будет назвать «хорошим», «убедительным», а если хватит наглости, то и «выраженным». А вот если в контрольной группе будет даваться лучший из ныне существующих препаратов (критериальный стандарт), то на его фоне слабый препарат будет выглядеть весьма бледно. Такое исследование продажи не простимулирует, скорее наоборот.

Сравните два предложения.

Первое – «смертность в основной группе была на 20 % выше, чем в контрольной».

Второе – «смертность в контрольной группе была на 20 % выше, чем в основной».

Первый исследуемый препарат – явная пакость (не побоимся этого резкого слова). А вот второй явно хорош. Но на самом деле препарат один и тот же, контроль разный. В первом случае использовался критериальный стандарт, а во втором – плацебо.

Умные люди могут устанавливать в проводимых ими исследованиях нужные исходы, они же – конечные точки.

В главе, посвященной биохакингу, говорилось о том, что в идеале исходами исследований должны быть клинически значимые явления – стойкая ремиссия, наступление выздоровления, возникновение рецидива или снижение частоты рецидивов, увеличение продолжительности жизни, частота возникновения отдаленных осложнений и т. п. Но часто в качестве критериев оценки эффективности вмешательства используются косвенные исходы, которые далеко не всегда коррелируют с клинически значимыми. Преимущество у косвенных исходов только одно – исследование будет короче, чем при выборе клинически значимых исходов. Это очень удобное преимущество, потому что всегда можно объяснить выбор косвенных исходов ограниченным финансированием. На самом же деле косвенный исход может выбираться, потому что в его достижении организаторы исследования уверены, а вот в отношении клинически значимого исхода у них такой уверенности нет.

Поймите правильно – никто не против косвенных исходов и экономии средств, которые не идут в ущерб делу. Косвенные критерии можно делать исходами исследований, но это должны быть такие критерии, которые достоверно отражают клинические исходы (ключевое слово «достоверно»).

С 1997 года в практику внедряются единые методические требования для авторов научных публикаций. Первыми эти требования ввели такие известные журналы, как «Ланцет», «Британский медицинский журнал» и «Журнал Американской медицинской ассоциации». Авторы статей должны представлять результаты проведенных исследований таким образом, чтобы было можно оценить полученный эффект не только качественно, но и количественно. Такой подход позволяет читателям работ определить клиническую значимость эффекта, целесообразность исследуемого вмешательства, а также соотнести полезный эффект с возможным риском и побочными действиями.

В настоящее время принято считать, что проблему качества клинических исследований можно решить только с помощью максимальной открытости, которая подразумевает открытый доступ к информации об исследовании в полном объеме. Публичность, публичность и еще раз публичность!

Да, разумеется, открытость – это хорошо и даже замечательно, но она препятствует только сокрытию «нежелательных» результатов. Но ведь можно изначально сделать так, что все результаты исследования получатся такими, какими их хочется видеть, мы с вами это только что проходили.

Что делать?

Учиться жить с этим знанием и уповать на то, что со временем все изменится к лучшему, как и положено в этом лучшем из миров.

ПОСТСКРИПТУМ. В 2004 году компания Merck прекратила продажу противовоспалительного препарата рофекоксиб, который продавался с 1999 года под торговым названием «Виокс». Виокс предназначался для лечения артритов и острых болевых состояний. Это было весьма популярное обезболивающее средство. По сообщению Merck во всем мире «Виокс» принимало в течение некоторого времени более 84 миллионов человек.

Причиной прекращения продаж стал скандал, связанный с фальсификацией данных двух клинических исследований этого препарата, которые спонсировались производителем[120]. Компания Merck скрыла часть данных, свидетельствующих о том, что длительный прием «Виокса» повышает риск развития таких опасных состояний, как инфаркт миокарда и ишемический инсульт. В результате «Виокс», который вообще нельзя было выпускать в продажу из-за его опасности для здоровья, продавался в течение 5 лет с упоминанием о том, что длительный прием препарата «может повышать риск развития инфарктов и инсультов». Да и то это упоминание появилось по настоянию Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США, сотрудники которого обратили внимание на то, что в исследования VIGOR у пациентов, принимавших «Виокс», инфаркты миокарда развивались в 4–5 раз чаще, чем у пациентов контрольной группы, получавших противовоспалительный «Напроксен».

Пятикратная разница в инфарктах миокарда между основной и контрольной группами уже была «подретушированным» показателем. На самом деле разница была семикратной, а не пятикратной. Компания Merck не только изменила цифру, но и придумала подходящее объяснение, согласно которому разница в инфарктах была обусловлена не опасностью «Виокса», а неким защитным действием «Напроксена», который якобы препятствовал закупорке сосудов тромбами аналогично тому, как это делает аспирин. Надо сказать, что до сегодняшнего дня не получено научного подтверждения подобного эффекта «Напроксена».

Эта глава закончилась. Надеваем розовые очки и начинаем наслаждаться видами.

Глава двадцать вторая

Правила чтения медицинской литературы

Автор долго сомневался – нужна ли такая глава в научно-популярной книге, но все же решил, что нужна. У читателя этой книги мог изначально быть интерес к медицинской литературе или же он мог сформироваться в процессе чтения. Медицинская литература – весьма интересное и невероятно познавательное чтение. Иногда бывает нужно прояснить какой-то вопрос, к которому возникает личный интерес, – хочется больше узнать про какой-то способ лечения или метод обследования, а иногда к этому побуждает какая-то сенсационная статья. Прочтет человек в газете о том, что британские ученые открыли [в стопятидесятый раз] средство от болезни Альцгеймера, и решит уточнить – так ли это? Обратится к источникам – и растеряется, потому что без надежного лоцмана в этом бушующем море делать нечего.

Чтение научной статьи или монографии начинается с заголовка. Согласно общепринятым правилам, не знающим исключений, заголовок научной статьи должен быть сухим и скучным. Слова «сенсационный», «невероятный», «блестящий», «эпохальный» и подобная им лирика напрочь исключается. Никаких эмоций, все строго по делу. Заголовок сообщает о том, что написано в работе. Вот несколько примеров:

• «Влияние фармакоэпидемиологического мониторинга на изменение подходов к терапии бронхиальной астмы у детей».

• «Влияние препаратов железа на развитие гестационного пиелонефрита».

• «Применение магнитно-резонансной томографии для диагностики аутоиммунного тиреоидита у пациентов из йод-дефицитного региона».

• «Результаты хирургического лечения пациентов с оскольчатыми проникающими переломами тел нижних грудных и поясничных позвонков».

• «Возможности сцинтиграфии миокарда в оценке активности симпатических нервных окончаний в сердце при различных сердечно-сосудистых заболеваниях».

Ничего броского и интригующего, нет восклицательных знаков, нет «кодирующих» словосочетаний вроде «каждый должен знать». Если вы увидели заголовок: «Сенсационное открытие отечественных ученых! Каждый должен знать о влиянии препаратов железа на развитие гестационного пиелонефрита!», то вас явно занесло куда-то не туда. Надо срочно вернуться в научные воды, пока вся эта сенсационная трясина вас не поглотила. А то ведь начнете читать и уже не сможете оторваться, коготок увяз – всей птичке пропасть.

В заголовках научных работ всегда содержатся ключевые слова, так что поиск выводит на них без проблем.

После заголовка идет аннотация (резюме, реферат), которая представляет собой краткое описание содержания научной работы. Ради экономии времени многие люди читают только аннотации, тем более что они доступны во всей Сети бесплатно, а за просмотр статей, особенно новых, может взиматься плата, разовая или в рамках подписки. Читать статью целиком или не читать – дело ваше, но имейте в виду, что аннотация содержит то, что в нее сочли нужным поместить авторы для привлечения внимания к своей работе. Аннотация представляет работу (исследование) с самой выгодной стороны и в общих словах. Из нее вы можете узнать, что исследование подтвердило эффективность такого-то способа лечения, но детали останутся вам неведомы. А эффективность, если кто не в курсе, бывает разной, да и понимание сути дела никогда не окажется лишним (при условии, что данная тема вас интересует). Так что если вы нашли то, что искали, чтением аннотации ограничиваться нельзя. Аннотация дает не полное представление о содержании работы, а частичное, обозначает основные моменты, причем в том виде, в котором это хотят сделать авторы. Максимум, что может дать вам аннотация, так это понимание того, нужно ли вам читать эту работу или нет. Если нужно – читайте целиком.

Что делать в том случае, если аннотации нет? Такое бывает, никто не обязывает авторов и издателей снабжать свои работы аннотациями, это делается по доброй воле. При отсутствии аннотации прочтите последний абзац статьи, где содержатся выводы или же дается заключение. Этого будет достаточно, чтобы определиться «читать или не читать».

Надо ли упоминать о том, что систематические обзоры и метаанализы ни в коем случае нельзя пропускать. Аналитическое обобщение нескольких научных исследований имеет бо́льшую ценность, чем отдельная научная работа.

Любая правильно «выстроенная» статья, посвященная какому-либо исследованию, начинается с указания цели и метода, при помощи которого эта цель была достигнута. Если с целями исследований знакомятся все читатели без исключения, то описания методов многие пропускают, рассуждая примерно таким образом: «Какое мне дело до методов? Меня интересуют выводы, результаты, а не инструменты, при помощи которых они были сделаны!» Но разве можно получить правильный результат при помощи плохого инструмента? С методами исследований знакомиться нужно обязательно! Вы уже проникли в суть доказательной медицины и представляете, как много зависит от метода. Но для удобства вот вам шпаргалка – дюжина вопросов, на которые нужно получить ответ при изучении метода исследования. Некоторые вопросы относятся к экспериментальным исследованиям, некоторые – к наблюдательным, но это обстоятельство всякий раз не оговаривается. Если вы внимательно дочитали до этого места, то сами должны понимать, что к чему. Если не понимаете, то, возможно, вам следует прочесть эту книгу заново.

1. Принимали в исследовании участие люди или оно проводилось на животных? Важно понимать, что на животных преимущественно проводятся предварительные, доклинические исследования. У таких исследований и результаты предварительные.

2. Какое именно исследование проводилось в данном случае?

3. Было ли исследование контролируемым?

4. Каков количественный состав групп? Сколько всего участников?

5. Каковы критерии отбора участников (критерии включения в исследование)?[121]

6. Насколько четко описан способ формирования групп?

7. Было ли исследование рандомизированным?

8. Было ли исследование слепым?

9. Сопоставлялся ли предлагаемый авторами метод с критериальным («золотым») стандартом?

10. Где, когда и в течение какого периода собирались данные?

11. Какими способами пытались бороться с ошибками?

12. Как анализировались количественные переменные?

13. Было ли исследование многоцентровым? (ответ на этот вопрос можно получить и из аннотации).

По поводу количества участников исследование нужно сделать одно пояснение. Вас может удивить малое количество участников какого-либо отечественного исследования, посвященного оценке эффективности нового лекарственного препарата. Дело в том, что требования к количеству участников клинических исследований новых препаратов в разных странах сильно отличаются. Даже не просто сильно, а невероятно сильно. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США или Европейское агентство лекарственных средств для регистрации нового препарата требуют подтверждения его эффективности и безопасности в двух независимых клинических исследованиях с участием нескольких тысяч человек. В России подобных требований нет, для регистрации достаточно одного исследования с произвольным количеством пациентов. 5, 10 или 20 участников – это смешно, но начиная с 50 – вполне достаточно. Довольно большое количество новых лекарственных препаратов получили у нас «путевку в жизнь» на основании исследования с количеством участников менее 100 человек. Но мы-то знаем, что чем больше участников, тем выше мощность исследования.

Знакомясь с результатами исследований «случай – контроль» и ретроспективных когортных исследований, важно помнить о том, что эти исследования обладают наименьшей доказательностью (обратите внимание – не «малой», а «наименьшей» в сравнении с другими типами исследований). Прежде всего это связано с искажениями фактов, которых практически невозможно избежать при ретроспективном сборе информации. Также на результатах исследований «случай – контроль» могут сказаться погрешности отбора участников в наблюдаемые группы. Например, больные с исследуемым заболеванием могут быть представлены в группе неравномерно, с преобладанием в сторону относительно стабильного течения. Если для вас очень важна достоверность результатов какого-то исследования «случай – контроль», то попробуйте поискать дополнительные подтверждения. Поймите правильно – речь идет не о недоверии к результатам, а о дополнительном подтверждении. Это как раз тот случай, когда кашу маслом не испортить. Что же касается ретроспективных когортных исследований, то в наше время они проводятся очень редко, можно сказать – в исключительных случаях.

После того, как метод исследования изучен и осмыслен (без осмысления научные работы не читаются), можно переходить к непосредственному знакомству с исследованием и его результатами.

Если вы станете прорабатывать какую-то тему глубоко, то в большинстве случаев столкнетесь с выраженными расхождениями в результатах отдельных исследований. Иной раз результаты настолько отличаются друг от друга, что возникает сомнение в их научности, читатель поневоле начинает подозревать, что результаты брались с потолка.

Надо сказать, что это обычная практика. Разные исследователи в процессе сходных исследований могут получать разные результаты. Если вы специализируетесь по данной теме, то вы сможете самостоятельно разобраться с расхождениями. Если же нет, то вашим спасательным кругом станут систематические обзоры и метаанализы.

Чем, по-вашему, в первую очередь отличается хороший систематический обзор от плохого? «Систематический», обратите внимание, речь идет именно о систематических обзорах, а не о сравнении систематического с литературным.

Подумайте, не торопясь. Раньше мы это главное отличие не обсуждали. Надо же что-то и под конец приберечь, чтобы читать интереснее было…

Хороший систематический обзор анализирует причины расхождений, выясняет различия между исследованиями, в ходе которых были получены результаты, отличающиеся друг от друга. Надо же понять, почему так произошло. Причина расхождения всегда объективна, но не всегда является ошибкой или погрешностью. Расхождение может быть вызвано тем, что в одном исследовании участвовали европейцы, а в другом – китайцы. У разных рас не только внешность разная, но и «химия» – есть определенные различия в биохимических процессах организма. Так, например, понижающий артериальное давление препарат «Каптоприл», он же – «Капотен», малоэффективен у представителей негроидной расы[122].

В плохом систематическом обзоре расхождения перечисляются без анализа. Пользы от такого перечисления никакой, только голова кругом идет. Ясное дело, что на чтение плохих обзоров время тратить не нужно. Вы же не просто хотите узнать, сколько исследований проводилось по данному вопросу и как они назывались, вам важен результат, достоверный результат.

Важное значение имеет полнота отслеживания групп, участвующих в исследовании. О достоверных результатах можно говорить лишь в том случае, если вся группа наблюдалась в течение запланированного срока. Досрочное выбывание более 10 % участников существенно понижает достоверность результатов в большинстве исследований. Если же в ходе исследования выбывает более 20 %, то результаты его вообще не заслуживают внимания. Важно, чтобы при значительном выбывании для сравнения приводились полные исходные характеристики выбывших и отслеженных участников, это помогает адекватно оценивать результаты. Существует негласное правило, согласно которому у всех участников исследования, причина выбывания которых читателю неизвестна, автоматически предполагается неблагоприятный исход (смерть), и результаты исследования пересчитываются с учетом этой поправки (это нетрудно сделать самостоятельно).

При оценке причинно-следственных связей пользуйтесь критериями причинности Хилла, ничего лучшего человечество пока еще не придумало. Знание этих критериев помогает понять, была ли связь между причиной и следствием установлена должным образом или же ее, образно говоря, «притянули за уши».

Если в статье указано, что распреление участников исследования по группам было рандомизированным, но не указывается метод рандомизации, то следует считать такое исследование нерандомизированным! Да, именно так. Причина подобной категоричности заключается в том, что рандомизация рандомизации рознь и не всякое случайное распределение можно называть этим звучным словом. Нередко исследователи распределяют участников примитивным образом, например, по их порядковым номерам, четные номера попадают в одну группу, а нечетные – в другую. С таким же успехом можно отделять тех участников, с кем встречались по понедельникам и средам, от тех, кто был назначен на вторник и четверг. Вряд ли это можно назвать рандомизацией. Подобные «шалости» привели к тому, что сегодня примерно в половине научных статей, посвященных клиническим испытаниям, описывается метод рандомизации и это уточнение встречается все чаще и чаще. Авторы сами должны быть заинтересованы в этом, ведь «прозрачная» рандомизация повышает доверие к результатам исследования[123].

Хороший читатель научной литературы должен быть Фомой неверующим. Каждое утверждение должно восприниматься критически, с позиций «чем это доказано?». Авторы научных работ – живые люди, и ничто человеческое им не чуждо. Они могут увлечься и выдать желаемое за действительное, то есть представить, как доказано то, в истинность чего они сами искреннее верят, но доказать этого не могут. Придирайтесь ко всему, к чему только можно придраться, и сделайте это главным правилом чтения научных работ. Со временем (чем черт не шутит) вы можете достичь такого совершенства, что станете зарабатывать рецензиями.

И в завершение – о клинических рекомендациях с точки зрения не-врача.

Не-врачи очень любят читать клинические рекомендации, потому что в этой разновидности научных работ все предельно ясно. Такое-то заболевание нужно лечить так-то и так-то. Выпиши нужное в блокнотик – и терроризируй этим знанием своего лечащего врача (шутка). Выше уже говорилось о том, что клинические рекомендации носят общий характер и часто основываются не на научных доказательствах, а на мнении их авторов. Но вот на что никогда не нужно полагаться при оценке клинических рекомендаций и вообще всех научных работ, так это на звания, регалии, должности и прочие статусные признаки их авторов. Даже самые впечатляющие статусные признаки не означают того, что их обладатель изрекает истину в последней инстанции. Слова «основываясь на многолетнем опыте» означают отсутствие научных доказательств. При наличии доказательств о статусе и опыте не вспоминают, ибо незачем. Любой пациент имеет право обсуждать с лечащим врачом вопросы, касающиеся назначенного лечения. Можно в корректной форме спросить, почему проводимое лечение отличается от таких-то клинических рекомендаций. Врач должен дать объяснение в понятной пациенту форме. Но только объяснение! Не следует ожидать, что врач сразу же изменит схему лечения так, чтобы она полностью соответствовала рекомендации, которую прочел пациент.

Не имея медицинского образования и определенного опыта работы, невозможно оценить, насколько обоснованы те или иные клинические рекомендации. Это, если хотите знать, далеко не всякий врач способен сделать. Не-врачу может помочь прояснить вопрос репутация издания, в котором опубликована данная рекомендация. Обратите внимание – не репутация авторов, а репутация издания. Солидные издания очень внимательно относятся к тому, что они публикуют, рецензирование статей в них производится должным образом, а при таком положении дел бывает сложно представить субъективное мнение как объективную доказанную истину. Признаком правильной клинической рекомендации служат указания на доказательства, лежащие в основе рекомендуемых действий. Эксперт может отразить в рекомендации свое личное мнение, этого никто не запрещает, но важно оговорить при этом, что данное действие рекомендовано на основании личного мнения.

Это все. Можете считать себя квалифицированным читателем научной медицинской литературы. Вы это заслужили.

ПОСТСКРИПТУМ. В 1998 году был исключен из медицинского реестра Великобритании (то есть лишен права практики в Великобритании) акушер-гинеколог лондонской больницы Святого Георгия Малкольм Пирс. Помимо практической работы, доктор Пирс читал лекции на медицинском факультете университета Святого Георгия и активно занимался научными исследованиями, по результатам которых опубликовал около сотни статей в «Британском журнале акушерства и гинекологии», членом редколлегии которого являлся, а также в таких уважаемых журналах, как «Ланцет» и «Британский медицинский журнал».

Причиной исключения из реестра стали две статьи, опубликованные в «Британском журнале акушерства и гинекологии» в 1994 году. В первой из этих статей[124] рассказывалось об успешном удалении пятинедельного эмбриона из маточной трубы (внематочная беременность) и имплантировании его в матку. 29-летняя афробританка, которой была сделана эта операция, впоследствии родила здорового ребенка. Статья вызвала интерес не только в Великобритании, но и во всем мире. Другие врачи пытались сделать то же самое, но никому не удалось довести дело до родов.

Вторая статья[125] рассказывала о рандомизированном контролируемом исследовании использования хорионического гонадотропина[126] человека для снижения риск выкидыша у женщин с поликистозом яичников[127]. Пирс набрал около 200 пациенток с синдромом поликистозных яичников, у которых уже было в анамнезе по три выкидыша и установил, что хорионический гонадотропин снизил частоту выкидышей более чем на 75 %.

Спустя некоторое время после публикации выяснилось, что обе статьи были фальсифицированы. У женщины, о которой рассказывалось в первой статье, на самом деле беременность закончилась выкидышем, а исследование, о котором рассказывалось во второй статье, никогда не проводилось. Соавторы Пирса в написании статей не участвовали, Пирс просто «подарил» им соавторство для того, чтобы они могли записать в свой научный актив еще одну работу.

Во всей этой истории больше всего поражает лихость (если не сказать – наглость), с которой действовал Пирс. Он опубликовал сообщение о сенсационной по сути дела операции, о которой не было известно никому из его коллег по клинике. Что же касается 200 женщин с поликистозом яичников и тремя выкидышами в анамнезе, то такое количество участниц исследования было просто невозможно найти в одной-единственной клинике.

Глава двадцать третья

Постскриптум

Эта коротенькая глава сама по себе постскриптум, заключительное слово автора.

Теперь вы знаете, что такое доказательная медицина (и пусть это знание никогда вам не пригодится!).

Медицина могла бы стать доказательной еще сто лет назад, благо все предпосылки к этому имелись. Но, увы – не стала. Да и в наше просвещенное время она становится таковой с великим трудом и громким скрипом.

Но теперь у вас есть ориентир, путеводная доказательная звезда, которая поможет вам понимать, что к чему и отделять нужное от бесполезного.

«Предъявите ваши доказательства!» – с этой фразы нужно начинать знакомство со всеми предложениями медицинского характера. А предъявленные доказательства нужно внимательнейшим образом изучать, придираясь не только к каждому слову, но и к каждому знаку препинания (не поймите буквально, речь идет о том, чтобы рассматривать доказательства предельно тщательно и максимально осмысленно).

Хочется завершить эту книгу каким-то интересным и ярким примером того, что может дать нам доказательная медицина. Хорошо, что за примерами далеко ходить не надо, достаточно только руку протянуть…

Можно хотя бы оценить, как в результате проведенных рандомизированных клинических исследований за каких-то два десятилетия (весьма малый срок для истории медицины) изменилось представление о принципах лечения сердечной недостаточности – состояния, при котором сердечная мышца не справляется со своей насосной функцией, в результате чего в организме застаивается жидкость, развиваются отеки.

До восьмидесятых годов прошлого столетия основными средствами лечения сердечной недостаточности считались сердечные гликозиды и мочегонные средства. Но в результате серии масштабных клинических исследований выяснилось, что препаратами первого ряда, то есть основными препаратами в лечении сердечной недостаточности, должны быть ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента. Более того, в ходе проведения ряда исследований было установлено парадоксальное обстоятельство – препараты из группы бета-адреноблокаторов, ранее считавшиеся противопоказанными для лечения сердечной недостаточности, потому что они понижали сократительную способность сердечной мышцы, продемонстрировали выраженное снижение смертности при этом заболевании. Парадокс? Никакого парадокса, просто благодаря своему расслабляющему действию на мышечные клетки сердца, бета-адреноблокаторы способствовали лучшему наполнению сердечных полостей кровью, а ведь чем больше жидкости поступило в насос, тем больше будет перекачано по системе.

В медицинские подробности можно и не вникать. Достаточно знать, что вместо лечения сердечными гликозидами, которые, помимо полезного действия, обладают еще и токсическим, пациенты с сердечной недостаточностью получили возможность лечиться относительно безопасно и гораздо более эффективно. А что такое эффективность применительно к сердечной недостаточности? Это возможность двигаться без одышки, это сохранение трудоспособности, это выраженное улучшение качества жизни… А качество жизни, если кто не в курсе, – это самый главный из всех показателей. Чем качественнее жизнь, тем она лучше, и наоборот. И это качество дает нам доказательная медицина.

«Nil satis nisi optimum», говорили древние римляне – ничто, кроме лучшего, не может считаться достаточным.

На этом можно ставить точку, ведь все, что хотелось сказать, уже сказано.

Примечания

1

Цит. по: Жар-птица. Драматическая сказка // Языков Н.М. Стихотворения. Сказки. Поэмы. Драматические сцены. Письма. Москва: Ленинград: ГОСЛИТИЗДАТ, 1959. С. 298.

2

Здесь нужно сделать одно очень важное уточнение. Если речь идет о клиническом испытании препарата, предназначенного для лечения какого-то редкого заболевания, то порой и 50 участников бывает трудно найти, ведь для участия в исследовании, кроме наличия заболевания, имеют значение и другие условия, начиная с возраста и заканчивая согласием пациента. С одной меркой ко всем случаям подходить нельзя.

3

Некоторые клинические исследования, например оценка эффективности противоопухолевых препаратов, по этическим соображениям могут проводиться без формирования контрольной группы.

4

Термин «плацебо» происходит от первой строки псалма 116 «Placebo Domino in regione vivorum» («Порадую Господа в земле живых»), которую должны произносить во время отпевания покойника по католическому обряду все присутствовавшие на службе. Среди них в Средние века были люди, приходившие на похороны ради бесплатной еды и выпивки. Их иронично называли «певцами (или плакальщиками) плацебо», то есть притворщиками. В конце XVIII века слово «плацебо» стали использовать для обозначения заведомо неэффективного лекарства.

5

Половым диморфизмом называются анатомические и поведенческие различия между самцами и самками одного и того же биологического вида. Самцы горилл вдвое крупнее самок.

6

Эти папирусы получили свои названия в честь известного торговца древнеегипетскими артефактами американца Эдвина Смита и германского египтолога Георга Эберса.

7

Цит. по: Тургенев И.С. Сочинения в двенадцати томах. Т. 7. Отцы и дети. Повести и рассказы. Дым. 1861–1867. – Москва: Наука, 1981.

8

Рецензированием называется процедура рассмотрения научных работ перед публикацией компетентными специалистами.

9

Cashman, J. R., Ghirmai, S., Abel, K. J., Fiala, M. Immune Defects in Alzheimer’s Disease: New Medications Development // BMC Neuroscience. Vol. 9. Suppl. 2. P. S13.

10

Медицинскую страховку имеет менее 15 % населения Индии.

11

Мы не уделяем внимания активным точкам и методам воздействия на них, поскольку рассматриваем глобальные теории в целом, а не отдельные методы. В наше время эти методы считаются псевдонаучными.

12

Цит. по: Мольер Ж. Мнимый больной / Ж. Мольер; пер. с фр. Т. Щепкиной-Куперник. – ФТМ. – (Библиотека драматургии Агентства ФТМ). – ISBN 978-5-4467-3029-2.

13

Такой набор наук определялся потребностями богословского факультета, который в средневековых европейских университетах считался основным. Если с грамматикой, риторикой и логикой все ясно, то по поводу остальных наук нужно дать пояснения. Астрономия была нужна священнослужителям для вычисления дат праздников и постов, музыка – для богослужений, арифметика с геометрией – для управления церковным имуществом, включавшим в себя и земельные угодья.

14

Городской врач в те времена выполнял множество различных функций, начиная с контроля санитарного состояния и заканчивая судебно-медицинской экспертизой.

15

С мальчиком из сказки датского писателя Ханса Андерсена о голом короле Парацельса сравнивают очень часто, но первым это сделал известный британский хирург и офтальмолог Уильям Боумен (1816–1892).

16

Многие продукты сгорания пороха (и не только) на самом деле являются токсичными, но те ничтожные количества их, которые остаются на пуле, опасности для здоровья не представляют и не могут затягивать заживление ран.

17

Против этой гипотезы выступал еще Гален, который писал следующее: «Думать, что мозг был создан для охлаждения сердца, совершенно бессмысленно. В том случае, если бы это было верно, природа не стала бы помещать его так далеко от сердца, а сделала бы из него оболочку для сердца или по крайней мере поместила бы его в грудной клетке и не стала бы прикреплять к головному мозгу начала всех органов чувств… Но она не разъединила бы эти два органа двумя столь толстыми и прочными покрышками, как череп и грудная клетка, и, конечно, не поместила бы шеи между этими двумя органами… Кроме того, зачем надо приготовлять в головном мозгу охлаждение для сердца при наличии постоянного и непрерывного дыхания, которое может охлаждать сердце двояко – при вдохе и выдохе?» Но тем не менее еще в XVI веке многие европейские ученые верили в охлаждающее предназначение мозга.

18

Рене Декарт (1596–1650) – французский философ, математик, физик и физиолог, основатель аналитической геометрии и создатель современной алгебраической символики.

19

Санкториус, он же Санторио Санторио (1561–1636) – известный итальянский анатом и физиолог, изобретатель ртутного термометра.

20

Слово «эпидемия» взято в кавычки, потому что употребляется в данном контексте в переносном смысле, ведь цинга не является инфекционным заболеванием.

21

Прингл написал работу под названием «Наблюдения над болезнями солдат в лагерях и гарнизонах», которая принесла ему титул отца военной медицины.

22

Литературный персонаж, созданный Артуром Конаном Дойлом.

23

Перуанский бальзам – смола, получаемая из коры бальзамного дерева и других деревьев рода Мироксилон, произрастающих в тропических лесах Америки.

24

Мирра – камедистая смола, получаемая от одноименного дерева.

25

Самое меньшее (лат.).

26

Английская Ост-Индская компания (с 1707 года – Британская Ост-Индская компания) – акционерное общество, созданное 31 декабря 1601 года указом королевы Елизаветы Первой и получившее обширные привилегии для торговых операций в Индии. С помощью Ост-Индской компании была осуществлена британская колонизация Индии и ряда стран Востока.

27

Ложечница, или ложечная трава, – род растений семейства Капустные.

28

Тамаринд индийский, он же Индийский финик, – растение семейства бобовых.

29

Содержание витамина С в ячменном сусле примерно в 500 раз меньше, чем в лимонах или апельсинах, и в 100 раз меньше, чем в квашеной капусте.

30

Британское адмиралтейство – военно-морское ведомство Великобритании с 1628 по 1964 год.

31

Томас Бабингтон Маколей (1800–1859) – британский государственный деятель, историк и литератор викторианской эпохи.

32

Популяцией называется совокупность организмов одного вида, длительное время обитающих на одной территории и частично или полностью изолированных от особей других аналогичных групп того же вида. Применительно к людям популяцией можно считать жителей какого-то региона, города, страны или даже целого материка.

33

Королевским научным обществом в Великобритании называют Лондонское королевское обществе по развитию знаний о природе (Royal Society of London for Improving Natural Knowledge), основанное в 1660 году.

34

Давайте не будем придавать большого значения тем результатам, которые опубликовал Уильям Геберден. Весьма вероятно, что шокирующая разница в 25 000 была обусловлена тем, что с началом проведения вариоляций на оспу начали обращать больше внимания, соответственно, и учет стал более полным.

35

Беркли – небольшой город в графстве Глостершир в Юго-Западной Англии, известный тем, что в здешнем замке в 1327 году был убит король Англии Эдуард Второй.

36

В ответе, полученном Дженнером от Королевского научного общества были такие слова: «Не следует рисковать своей репутацией, представляя ученому сообществу того, что расходится с установившимся научными взглядами». Аристотель не написал бы лучше!

37

Раб Онисим, сбежавший от Филимона, состоятельного члена Колосской церкви, встретил в Риме Павла и благодаря ему пришел к вере (см. Новый Завет, Послание к Филимону из числа посланий апостола Павла).

38

Есть предположение, что Онисим происходил из местности, расположенной на территории современной Ганы.

39

Фрэнсис Гальтон (1822–1911) – британский ученый, известный своими работами по антропологии и психологии. Также занимался климатологией, метеорологией и статистикой. Был двоюродным братом Чарльза Дарвина.

40

Если вы возьмете в руки руководство или справочник по гомеопатии, то увидите, что лекарственные препараты назначаются гомеопатами по симптомам, а не по диагнозу. Так, например, лекарство под названием «veratrum album», приготовляемое из чемерицы белой, рекомендуется принимать при головокружении, отсутствии мыслей (хороший симптом!), нарушениях памяти, головной боли, зуде в области лба, боли в глазах и ряде иных симптомов.

41

Если признать наличие у воды информационной памяти, то сразу напрашивается вопрос: откуда гомеопаты берут воду без информационной памяти о каких-либо веществах для приготовления своих препаратов? Ведь вся природная вода контактировала со множеством различных веществ и хранит память о каждом из них. Синтез воды в лабораторных или промышленных условиях тоже не решает проблемы – ведь эта вода сразу же начнет контактировать со стенками емкости, в которой она окажется. Да и при многократных разведениях вода будет соприкасаться со стенками сосудов… Вопрос этот настолько сложный, что от него проще отмахнуться, чем пытаться найти ответ.

42

Огромным количеством разведений, проводимых вручную, объясняется высокая стоимость многих гомеопатических препаратов.

43

Это обусловлено тем, что гены одной хромосомы образуют так называемую группу сцепления, то есть наследуются преимущественно совместно, благодаря чему происходит сцепленное наследование некоторых признаков. К телосложению или цвету кожи может «бонусом» прилагаться предрасположенность к какому-то заболеванию.

44

Вообще-то, по национальности он был узбеком, но научные труды писал на арабском языке и жил в Аббасидском халифате, поэтому его считают арабским ученым.

45

Микроскопы Левенгука состояли всего из одной линзы, то есть, по сути, являлись не микроскопами, а лупами.

46

Так назывался квартал, в котором произошла вспышка холеры.

47

Жесткостью воды называется совокупность ее химических и физических свойств, связанная с содержанием растворенных солей щелочноземельных металлов, главным образом кальция и магния.

48

В наше время эта улица называется Бродвик-стрит.

49

Толчком, который помог Земмельвейсу установить причину разницы в показателях смертности, послужил трагический случай. В 1847 году коллега и близкий друг Земмельвейса Якоб Коллешка, профессор кафедры судебной медицины Венского университета, во время проведения экзаменационного вскрытия случайно получил ранение скальпелем, находившимся в руке студента, и вскоре умер от последствий попадания трупного яда в организм. Вскрытие тела Коллешки показало сходство между отравлением трупным ядом и родильной горячкой.

50

Этиология – раздел медицины, который изучает происхождение болезней и причины их возникновения.

51

Асептикой называется комплекс мероприятий, направленных на предупреждение попадания микроорганизмов в рану (то есть то, что предлагал Земмельвейс). Антисептикой называют уничтожение микроорганизмов, уже присутствующих в ране.

52

Впоследствии выяснилось, что использование карболовой кислоты создает определенные проблемы, например, ее испарения вызывают раздражение глаз и дыхательных путей, поэтому для обработки ран и медицинских инструментов начали использовать другие вещества. Окончательно от обработки ран карболовой кислотой отказались в первой половине ХХ века, когда было установлено, что наряду с микроорганизмами она убивает и лейкоциты, создающие защитный иммунный барьер против «чужаков».

53

Если вас заинтересовала эта тема, то маяком для сетевого поиска может послужить имя британского астронома Уильяма Хаггинса (William Huggins).

54

Мария Терезия фон Паради была известна как пианистка и композитор. Моцарт написал для нее свой Концерт для фортепиано с оркестром № 18.

55

Подавляющее большинство участников исследования, как и большинство пациентов Месмера и прочих магнетизеров, составляли женщины, считавшиеся более восприимчивыми к магнетизму.

56

Кстати говоря, Хантер был одним из учителей известного вам Эдварда Дженнера, пионера вакцинации.

57

Справедливости ради надо заметить, что по этому поводу мнения расходятся. Некоторые биографы Хантера считают, что эксперимент был поставлен им на ком-то из его пациентов, а не на себе.

58

Врач, специализирующийся на лечении сифилиса.

59

В XVIII–XIX веках репутация у медицинских (патронажных) сестер в британском светском обществе была, мягко говоря, неважная. Во-первых, все они происходили из простого сословия и по статусу приравнивались к горничным или кухаркам. Во-вторых, постоянное пребывание в мужском обществе влекло за собой обвинения в распутстве, а наличие под рукой спирта и спиртосодержащих настоек – обвинения в пьянстве. При слове «медицинская сестра» в воображении британского аристократа возникал образ грубой малообразованной пьяной и легко доступной женщины. Мог ли обладатель крупного состояния смириться с мыслью о том, что одна из его дочерей намеревается стать медицинской сестрой? Вряд ли.

60

Ныне это район города Дюссельдорфа.

61

Солсберийская равнина – плато в южной части Англии.

62

Название вымышленное.

63

Под младенческой смертностью понимается смертность детей на первом году жизни (в возрасте от 0 до 12 месяцев), а под детской смертностью понимается смертность детей в возрасте от 1 до 15 лет.

64

Цит. по: Гайдар А.П. Сказка о военной тайне, о Мальчише-Кибальчише и его твердом слове. Москва: ОНИКС, 2014.

65

DiMasi J.A., Grabowski H.G., Hansen R.A. Innovation in the Pharmaceutical Industry: New Estimates of R&D Costs // Journal of Health Economics. 2016. Vol. 47. P. 20–33.

66

Ioannidis J.P.A. Why Most Published Research Findings Are False // PLoS Med. 2005. Vol. 2. N. 8. P. e124; Ioannidis J.P.A. How to Make More Published Research True // PLoS Med. 2014. Vol. 11. N 10. P. e1001747.

67

То есть публикующих материалы по разным отраслям медицины.

68

Peto R. Failure of Randomisation by “Sealed” Envelope // Lancet. 1999. Jul. 3. Vol. 354 (9172). P. 73.

69

Периодические издания, претендующие на статус научных журналов, но фактически имеющие главной своей целью взимание платы с авторов рукописей без предоставления им полноценных редакторских или издательских услуг (включая и систему рецензирования), принятых в настоящих научных журналах, называются «хищническими» или «мусорными».

70

Отношение сигнал/шум – это безразмерная величина, равная отношению мощности полезного сигнала к мощности шума. Обычно выражается в децибелах (дБ).

71

Квир (queer) – собирательный термин, используемый для обозначения сексуальных и гендерных меньшинств.

72

Приставка «мета-» указывает на абстрагированность или обобщенность. Метаанализ – это обобщенный анализ.

73

Название вымышленное.

74

Методология любого правильного научного исследования непременно должна быть воспроизводимой, то есть давать возможность повторения данного исследования другими исследователями.

75

Клиническим исходом называется изучаемое в ходе исследования событие, которое можно оценить в виде дихотомических (наступление смерти, развитие инфаркта миокарда и т. п.) или непрерывных (изменение показателя) данных.

76

Смертность в течение первых 35 дней после развития инфаркта миокарда (этот период считается наиболее опасным).

77

Английская фамилия Cochrane в русскоязычной литературе указывается как Кокрейн и Кокран, что создает некоторую путаницу.

78

Персонаж сериала «Доктор Хаус» (США, 2004–2012).

79

В судебной практике США существует установка, согласно которой врачи не могут освобождаться от ответственности за некачественное оказание медицинской помощи на основании того, что они следовали неверным рекомендациям.

80

Оригинальное английское название «forest plot».

81

Систематический обзор, частью которого является упомянутый метаанализ, называется «Антенатальные кортикостероиды для ускорения созревания легкого плода у женщин с высоким риском преждевременных родов» (Antenatal corticosteroids for accelerating fetal lung maturation for women at risk of preterm birth).

82

Приступы бронхиальной астмы возникают в результате сужения бронхов.

83

Участники исследования не знают о том, что именно они принимают в данный момент, но до начала исследования им предоставляется информация о нем, в том числе и описание сути метода, так что все знают, что им придется попеременно принимать препарат и «пустышку».

84

В 2012 году в США вызвало бурную дискуссию внедрение в клиническую практику препарата «Ивакафтор», предназначенного для лечения муковисцидоза. Муковисцидоз – это системное наследственное заболевание, обусловленное генетической мутацией (изменением генетического кода) и характеризующееся поражением желез внешней секреции в сочетании с выраженными нарушениями функций органов дыхания. «Ивакафтор» улучшал дыхательную функцию не у всех пациентов с муковисцидозом, а только в тех случаях, когда мутация гена регулятора трансмембранной проводимости была представлена заменой глицина в 155-м положении на аспарагиновую кислоту (в эти нюансы можно не вникать, важно знать, что подобный тип мутации наблюдается только у 5 % лиц, страдающих муковисцидозом). Сторонники прецизионного подхода расценили появление «Ивакафтора» как большое достижение, а их оппоненты утверждали, что достижение это весьма сомнительное. Во-первых, на разработку «Ивакафтора» было потрачено около двух десятков лет. Во-вторых, «Ивакафтор» получился очень дорогим, стоимость годового лечения в ценах 2012 года составляла 300 000 долларов США. В-третьих, этот препарат не подходил для лечения 95 % пациентов с муковисцидозом (см. Interlandi J. The Paradox of Precision Medicine // Sci Am. 2016. Vol. 314 (4). P. 24–25).

85

6 лет основного обучения плюс 2 года клинической ординатуры.

86

Cullis P., Drohan J., Fraser R. Roadmap for Bringing Personalized Medicine to British Columbians // Summit Partners.

87

Распространенностью заболевания называется процентное отношение количества людей, страдающих данным заболеванием, ко всему количеству обследованных пациентов.

88

Это не шутка, а упоминание о реальном историческом факте. В средневековой европейской медицине исследование мочи пациентов было основным диагностическим методом, а нередко и единственным. Врач мог вообще не встречаться пациентом, выставляя диагноз на основании осмотра мочи, которую ему принесли. Считалось, что моча может «рассказать» не только о том, чем болен человек, но и о его возрасте, поле, темпераменте и прочих индивидуальных особенностях, причем рассказать очень подробно. Налитая в сосуд моча условно делилась на три слоя, верхний слой «рассказывал» о заболеваниях головы, средний – о заболеваниях грудных органов, а нижний – об органах брюшной полости. Средневековые врачи различали более 30 разновидностей мочи по цвету и еще больше по запаху. Оценивался не только естественный запах мочи, но и то, как он изменяется при нагревании. Это была целая «наука», довольно сложная.

89

Но инструкцию, прилагаемую к тест-полоскам, все же придется прочесть, чтобы сделать тест правильно. Исследования тест-полосок, предназначенных для определения беременности, показали, что несоблюдение правил может снижать чувствительность теста на 20–25 %.

90

Название вымышленное.

91

Буквально «когорта» переводится как «огороженное место».

92

Клиника Мэйо (Mayo Clinic) является одним из крупнейших частных медицинских и исследовательских центров мира.

93

Рак легкого, как и вообще рак, – это не одно заболевание, а много разных, имеющих единую причину – неконтролируемое деление клеток.

94

Doll R., Hill A. B. Risk Factors in Cancer Pulmonary // Br. Med. J. 1964. Vol. 1. P. 1399–1410.

95

Doll R., Hill О. Smoking and Carcinoma of the Lung // British Medical Journal. 1950. Sep. 30. P. 739–748.

96

Цит. по: Дойл А.К. Знак четырех // Этюд в багровых томах. Знак четырех. Записки о Шерлоке Холмсе. Москва: Издательство АСТ, 2019. – С. 218.

97

Возьмем хотя бы силденафил, о котором только что было сказано. Кто мог предугадать, что этот препарат будет действовать на пещеристые тела?

98

Имеется в виду выраженное токсическое действие, а не наличие побочных эффектов. Побочные эффекты – это токсичность, с которой можно примириться, потому что польза от препарата больше, чем наносимый им вред.

99

Статистической мощностью теста называется вероятность отклонения основной (или нулевой) гипотезы при проверке статистических гипотез в случае, когда конкурирующая (или альтернативная) гипотеза верна. Чем выше мощность статистического теста, тем меньше вероятность ошибки. Мощность прямо пропорциональна размеру выборки.

100

Гепатотоксичностью (токсичностью для печени) называется свойство химических веществ вызывать структурно-функциональные нарушения печени.

101

Европейская сеть клинических исследовательских инфраструктур (European Clinical Research Infrastructures Network, сокращенно ECRIN) – это общественная некоммерческая организация, которая связывает научных партнеров и сети по всей Европе ради того, чтобы содействовать многонациональным клиническим исследованиям.

102

DIY – сокращение от английского «do it yourself» – «сделай сам».

103

В наши дни биологическим хакингом также называют попытки «взлома» каких-либо биологических процессов в организме, на которые обычно человек влиять не способен. Это делается с целью продления жизни или улучшения каких-то способностей. Но это совсем не то, к чему призывал Рон Карлсон.

104

У диспансеризации населения есть сторонники и противники. Сторонники считают, что профилактика лучше лечения, а противники требуют достоверных доказательств того, что диспансеризация эффективна, что она приносит реальную пользу. Кто прав, пока еще неясно. Проблема ждет своих исследователей.

105

Название вымышленное, права на него принадлежат автору этой книги.

106

Если, конечно, не есть такие «экзотические» продукты, как, например, печень белого медведя, в которой содержится очень много ретинола, известного большинству людей как витамин А.

107

«К сожалению, бесполезное, но при том и безвредное лечение, является наименьшим из зол, которые причиняет обществу разрастающаяся все больше и больше медицинская индустрия. Боль, нарушение жизнедеятельности и все те страдания, которые наносит техническое медицинское вмешательство, в наше время сопоставимы с травмами от дорожных происшествий, производственных травм и даже от военных действий. Это делает медицину самой быстро распространяющейся эпидемией нашего времени. Среди смертельно опасного общественного вредительства только современное неправильное питание вредит бо́льшему количеству людей, нежели ятрогенная болезнь в разных ее проявлениях. В наиболее узком смысле ятрогенная болезнь включает только заболевания, которые бы не появились, если бы не применили тщательное и профессионально рекомендуемое лечение» (Иван Иллич, «Пределы медицины. Медицинская Немезида: экспроприация здоровья», глава 2 «Вред, наносимый врачами»).

108

Этой теме Мишель Фуко посвятил книгу «История безумия в классическую эпоху» (1961), два лекционных курса – «Психиатрическая власть» (1973–1974) и «Ненормальные» (1974–1975), а также ряд отдельных статей.

109

Повышенное содержание холестерина в крови.

110

«Chinese Herbal Medicines for Hypercholesterolemia» – Cochrane Systematic Review.

111

Вот показательная цитата из интервью профессора Юпин Ли, члена Комитета экспертов по отбору и использованию основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения, редактора «Китайского журнала доказательной медицины», главного редактора «Журнала доказательной медицины» и директора научно-исследовательского центра по доказательной медицине при Западно-китайском госпитале Сычуаньского университета (г. Чэнду): «С 1999 года основные ведущие сотрудники Национального бюро традиционной китайской медицины Чжэнцзи Ли и Баоянь Лю готовы использовать доказательный подход и считают его исключительно важным для оказания нам помощи в распространении методов традиционной китайской медицины на международном уровне. Я всегда говорила, что доказательная медицина – метод, который был изначально разработан в целях решения проблем в западной медицине, – может быть принят в Китае только в том случае, если он будет включать этот важный сектор. Именно поэтому Китайская академия традиционной китайской медицины, которая отвечает за надзор за деятельностью в данной области, стала одним из подцентров нашего Совместного онлайнового научного центра доказательной медицины» («Бюллетень Всемирной организации здравоохранения», выпуск 92, номер 3, март 2014 г.).

Другой пример. 7 июня 2017 года в посольстве КНР в РФ был организован специальный прием для российских и китайских представителей, врачей и специалистов традиционной китайской медицины, на котором Посол Китая в России Ли Хуэй в частности сказал, что «китайская медицина не только внесла выдающийся вклад в развитие и процветание китайской нации, но и оказывает активное влияние на прогресс мировой цивилизации; в последние годы ее уникальные возможности в профилактике заболеваний, восстановлении и охране здоровья, лечении редких и сложных болезней получают все большее признание в разных странах мира».

112

Натуропатия (от англ. «naturopathy» – лечение природными средствами) представляет собой разновидность альтернативной медицины, которая основывается на теории о том, что процессы, происходящие в живых организмах, управляются особой естественной энергией, некоей «жизненной силой». Остеопатия рассматривает все заболевания как следствие каких-то анатомических нарушений, которые можно «вправлять» руками специалиста.

113

Стойкость вирусов, с одной стороны, обусловлена простотой их строения. Вирусы представляют собой молекулу, содержащую наследственную информацию, заключенную в защитную оболочку. На такой простой организм, который многие ученые вообще не относят к живым организмам, очень трудно воздействовать. К тому же вирусы размножаются внутри клеток организма, что затрудняет доступ к ним лекарственных средств – клетки служат вирусам защитой.

114

Под «позитивизмом» здесь понимаются результаты исследований, подтверждающие эффективность и безопасность препарата.

115

Многоцентровое клиническое исследование Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S), завершенное в 1994 году, было спонсировано производителем – компанией Merck & Co, одной из крупнейших фармацевтических компаний мира. Целью исследования была оценка влияния препарата «Симвастатин», понижающего уровень холестерина, на смертность и заболеваемость в группе из 4444 пациентов с ишемической болезнью сердца в возрасте от 35 до 70 лет. 2223 пациентам было назначено плацебо, а 2221 пациенту было назначено лечение «Симвастатином», которое проводилось около 5,5 лет. Результаты этого исследования были опубликованы в британском медицинском журнале «Ланцет» (The Scandinavian Simvastatin Survival Study Group (November 19, 1994). “Randomized trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S)”. Lancet. 344: 1383–9).

116

Обратите внимание на то, что в данном абзаце в сжатом и упрощенном виде были даны выводы, сделанные на основании научного анализа клинического исследования. Сказанное не отрицает полезности статинов для тех, кому они реально показаны. Вопрос о назначении лекарственных препаратов решается в индивидуальном порядке лечащим врачом. Самовольное изменение врачебных назначений представляет опасность для здоровья и жизни.

117

Знающие английский язык могут получить удовольствие от чтения этой статьи в оригинале – Kurt Eichenwald, Gina Kolata «A Doctor’s Drug Trials Turn Into Fraud», The New York Times, May 17, 1999. Вот ссылка на нее: https://www.nytimes.com/1999/05/17/business/a-doctor-s-drug-trials-turn-into-fraud.html

118

Слово «джаггернаут», образованное от санскритского слова Джаганнатха, что в переводе означает «владыка Вселенной», используется для описания проявления слепой непреклонной силы или же того, кто неудержимо идет напролом, не обращая внимания на любые препятствия.

119

Не следует путать эту организацию с Всемирной организацией здравоохранения. Всемирная медицинская ассоциация (World Medical Association, или WMA) – это международная независимая конфедерация профессиональных медицинских ассоциаций, которая представляет врачей по всему миру. Всемирная организация здравоохранения (World Health Organization, или WHO) – это специализированное учреждение Организации Объединенных Наций, предназначенное для решения международных проблем здравоохранения.

120

Речь идет об исследованиях Vioxx GI Outcomes Research (VIGOR) и Assessment of Differences between Vioxx and Naproxen To Ascertain Gastrointestinal Tolerability and Effectiveness (ADVANTAGE).

121

Критерии включения указываются далеко не всегда, но если они имеются, то им обязательно нужно уделить пристальное внимание, поскольку они помогают составить представление о достоверности результата. Простой пример – результаты исследования лекарственного препарата, участники которого набирались из разных медицинских учреждений Москвы, будут достовернее результатов аналогичного исследования, в котором участвовали пациенты одной-единственной клиники (при прочих равных условиях, разумеется). Указание критериев включения в научной работе является косвенным (косвенным!) подтверждением ее качества.

122

Если вам хочется знать причину, то вот краткое объяснение. «Каптоприл» относится к группе ингибиторов (подавителей) ангиотензин-превращающего фермента, которые угнетают действие фермента, превращающего биологически неактивное вещество ангиотензин I в гормон ангиотензин II, обладающий сосудосуживающим действием. Этот гормон является компонентом так называемой ренин-ангиотензиновой системы, регулирующей артериальное давление. У представителей негроидной расы активность ренин-ангиотензиновой системы низкая, и потому ингибиторам ангиотензин-превращающего фермента просто нечего делать в их организмах.

123

Следует помнить о том, что иногда рандомизация проводится по гуманистическим соображениям, и исследователи не чувствуют себя виноватыми в том, что тяжело больных пациентов они направили в основную группу, а из пациентов с легкой формой заболевания сформировали контрольную, в которой дается плацебо. На самом деле такой «гуманизм» ничем не лучше подтасовки, сделанной в корыстных целях. Неправильно проведенное исследование дает неверные результаты, а на основании неверных результатов принимаются неверные решения.

124

Pearce J.M., Manyonda I.T., Chamberlain G.V. Term Delivery after Intrauterine Relocation of an Ectopic Pregnancy // British Journal of Obstetrics and Gynaecology. 1994. Aug. Vol. 101 (8). P. 716–717.

125

Pearce J.M., Hamid R.I. Randomised Controlled Trial of the Use of Human Chorionic Gonadotrophin in Recurrent Miscarriage Associated with Polycystic Ovaries // British Journal of Obstetrics and Gynaecology. 1994. Aug. Vol. 101 (8). P. 685–688.

126

Хорионический гонадотропин – гормон, который начинает вырабатываться на ранних сроках беременности.

127

Заболевание, характеризующееся образованием множественных кист в яичниках и гормональными нарушениями.

Content

Кирилл Галанкин
Доказательная медицина
Что, когда и зачем принимать

Предисловие

Часть первая Ознакомительно-историческая

Глава первая Что такое доказательная медицина и как ее следует принимать

Глава вторая Медицинские знания в Древнем мире

Глава третья Великолепная пятерка революционеров

Глава четвертая Пионер Линд

Глава пятая Великая прививочная эпопея и рождение медицинской статистики

Глава шестая Куда заводят мечты

Глава седьмая Лондонский наблюдатель

Глава восьмая Спаситель матерей, или О пользе анализа статистических данных

Глава девятая Экспериментальный роман с опытной медициной

Глава десятая Леди с лампой и ее железные аргументы

Часть вторая Доказательная Общественное устройство и наше место в социуме

Глава одиннадцатая Ее величество статистика

Глава двенадцатая Нюансы рандомизации

Глава тринадцатая Заблуждения заканчиваются там, где начинаются доказательства

Глава четырнадцатая Pro исследования n-of-1, или Иногда и один в поле воин

Глава пятнадцатая Диагностические методы в зеркале доказательной медицины

Глава шестнадцатая Наблюдательные клинические исследования

Глава семнадцатая Клинический сдвиг по фазе

Глава восемнадцатая DIY-медицина

Глава девятнадцатая Медикализация, или Как можно испортить кашу маслом

Глава двадцатая Факир достает из рукава феникса, или Альтернативное большинство против доказательного меньшинства

Глава двадцать первая Без розовых очков

Глава двадцать вторая Правила чтения медицинской литературы

Глава двадцать третья Постскриптум

Примечания